# Tolvaptan Sandoz > Tolvaptan · 30 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Tolvaptan Sandoz - **Nazwa powszechna:** Tolvaptanum - **Substancja czynna:** [Tolvaptan](https://apteka.online/odpowiedniki/tolvaptanum) - **Moc:** 30 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** C03XA01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 29626 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/diuretyki/tolvaptan-sandoz-tabl-30-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/diuretyki/tolvaptan-sandoz-tabl-30-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/52311/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/52311/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909991597023 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Tolvaptan Sandoz i w jakim celu się go stosuje? Lek Tolvaptan Sandoz zawiera substancję czynną o nazwie tolwaptan, który hamuje działanie wazopresyny, hormonu uczestniczącego w powstawaniu torbieli w nerkach pacjentów z autosomalnie dominująca postacią zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD). Lek Tolvaptan Sandoz, blokując działanie wazopresyny, spowalnia tworzenie się torbieli w nerkach pacjentów z ADPKD, łagodzi objawy choroby i zwiększa wydalanie moczu. Tolvaptan Sandoz jest lekiem stosowanym w leczeniu choroby zwanej „autosomalnie dominująca postać zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek” (ADPKD). Choroba ta powoduje wzrost wypełnionych płynem torbieli w nerkach, które uciskają otaczające tkanki i ograniczają czynność nerek, co może doprowadzić do ich niewydolności. Lek Tolvaptan Sandoz stosowany jest w leczeniu ADPKD u dorosłych pacjentów ze stadium 1. do 4. przewlekłej choroby nerek i oznakami szybko postępującej choroby. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Tolvaptan Sandoz Kiedy nie przyjmować leku Tolvaptan Sandoz • jeśli pacjent ma uczulenie na tolwaptan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub ma uczulenie na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę); • jeśli pacjent został poinformowany, że ma zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi, która nie pozwala na leczenie tolwaptanem; • jeśli nerki pacjenta nie pracują (brak produkcji moczu); • jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan, którym towarzyszy bardzo mała objętość krwi (np. ciężkie odwodnienie lub krwawienie); • jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan zwiększający stężenie sodu we krwi; • jeśli pacjent nie zdaje sobie sprawy, że jest spragniony • jeśli pacjentka jest w ciąży; • jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Tolvaptan Sandoz należy omówić to z lekarzem: • jeśli pacjent ma chorobę wątroby; • jeśli pacjent nie jest w stanie pić wystarczających ilości wody (patrz punkt „Picie dostatecznej ilości wody” poniżej) lub musi ograniczyć podaż płynów; • jeśli pacjent ma trudności z oddawaniem moczu (np. ma powiększony gruczoł krokowy); • jeśli pacjent ma zbyt dużą lub za małą ilość sodu we krwi; • jeśli pacjent miał kiedyś uczulenie na benzoazepinę, tolwaptan lub na inne pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • jeśli pacjent ma cukrzycę; • jeśli pacjenta poinformowano, że ma dużą ilość związku zwanego kwasem moczowym we krwi (który może spowodować napad dny moczanowej); • jeśli u pacjenta występuje zaawansowana choroba nerek. Ten lek może spowodować zaburzenia czynności wątroby. W związku z tym należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na chorobę wątroby, takie jak: • nudności, • wymioty, • gorączka, • zmęczenie, • utrata apetytu, • ból brzucha, • ciemny kolor moczu, • żółtaczka (zażółcenie skóry lub oczu), • swędzenie skóry, • objawy grypopodobne (ból mięśni i stawów w połączeniu z gorączką). Podczas leczenia tym lekiem lekarz zleci pacjentowi wykonywanie comiesięcznych badań krwi w celu kontroli ewentualnych zmian czynności wątroby. Picie dostatecznej ilości wody Ten lek powoduje utratę wody, ponieważ zwiększa objętość wydalanego moczu. Taka utrata wody może wywoływać niepożądane objawy, takie jak suchość w jamie ustnej i pragnienie, a nawet cięższe działania niepożądane, takie jak problemy dotyczace nerek (patrz punkt 4). W związku z tym ważne, aby pacjent miał dostęp do wody i mógł wypijać dostateczne ilości płynów, gdy odczuwa pragnienie. Przed zaśnięciem pacjent musi wypić 1 lub 2 szklanki wody, nawet jeśli nie odczuwa pragnienia, musi też pić wodę po każdym oddaniu moczu w ciągu nocy. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli u pacjenta ograniczona jest prawidłowa podaż płynów lub zwiększone ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Ponadto z powodu zwiększonego wydalania moczu ważne, aby pacjent miał zawsze dostęp do toalety. Dzieci i młodzież Nie podawać tego leku dzieciom ani młodzieży (w wieku poniżej 18 lat), ponieważ nie badano jego stosowania w tych grupach wiekowych. Tolvaptan Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach dostępnych bez recepty. Następujące leki mogą nasilać działanie leku Tolvaptan Sandoz: • amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir i fosamprenawir (stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV/AIDS), • aprepitant (stosowany w celu uniknięcia nudności i wymiotów podczas chemioterapii), • kryzotynib i imatynib (stosowane w leczeniu raka), • ketokonazol, flukonazol lub itrakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) • antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, • werapamil (stosowany w leczeniu chorób serca i w przypadku wysokiego ciśnienia krwi), • cyprofloksacyna (antybiotyk), • diltiazem (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i bólu w klatce piersiowej). Następujące leki mogą zmniejszać działanie leku Tolvaptan Sandoz: • fenytoina lub karbamazepina (stosowane w leczeniu padaczki), • ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna (stosowane w leczeniu gruźlicy), • ziele dziurawca (tradycyjny lek ziołowy stosowany w celu poprawy nieznacznie pogorszonego nastroju lub łagodnego lęku). Lek Tolvaptan Sandoz może nasilać działanie następujących leków: • digoksyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca i niewydolności serca), • dabigatran (lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi), • sulfasalazyna (lek stosowany w leczeniu choroby zapalnej jelit lub reumatoidalnego zapalenia stawów), • metformina (lek stosowany w leczeniu cukrzycy). Lek Tolvaptan Sandoz może zmniejszać działanie następujących leków: • analogi wazopresyny, takie jak desmopresyna (stosowana w celu zwiększenia ilości czynników krzepnięcia krwi lub w celu kontrolowania produkcji moczu lub moczenia nocnego). Te leki mogą wpływać na leczenie lekiem Tolvaptan Sandoz lub lek Tolvaptan Sandoz może wpływać na działanie tych leków: • leki moczopędne (stosowane w celu zwiększania produkcji moczu). Leki takie, przyjmowane razem z lekiem Tolvaptan Sandoz, mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych spowodowanych utratą wody lub mogą powodować problemy dotyczace nerek. • leki moczopędne i inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi. Leki takie, przyjmowane razem z lekiem Tolvaptan Sandoz, mogą zwiększyć ryzyko niskiego ciśnienia krwi w razie wstawania z pozycji siedzącej lub leżącej. • leki zwieszające stężenie sodu we krwi lub zawierające duże ilości soli (np. tabletki rozpuszczalne w wodzie czy leki na niestrawność). Leki takie mogą nasilić działanie leku Tolvaptan Sandoz. Istnieje ryzyko, że może to doprowadzić do zbyt dużego stężenia sodu we krwi pacjenta. Stosowanie łącznie takich leków i leku Tolvaptan Sandoz przez pacjenta może być jednak nadal właściwe. Lekarz zdecyduje o najlepszym schemacie leczenia pacjenta. Stosowanie leku Tolvaptan Sandoz z jedzeniem i piciem Nie wolno pić soku grejpfrutowego podczas leczenia tym lekiem. Ciąża i karmienie piersią Nie wolno przyjmować tego leku, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować metodę antykoncepcji o dużej niezawodności podczas stosowania tego leku. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektórzy pacjenci mogą odczuwać zawroty głowy, osłabienie lub zmęczenie podczas leczenia lekiem Tolvaptan Sandoz. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi ani maszyn. Lek Tolvaptan Sandoz zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Tolvaptan Sandoz zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Tolvaptan Sandoz? Lek Tolvaptan Sandoz może być przepisywany tylko przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu ADPKD. Ten lek należy zawsze przyjmować według zaleceń lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dawka Dobowa dawka leku Tolvaptan Sandoz jest rozdzielona na dwie dawki, jedną większą i jedną mniejszą. Większą dawkę należy przyjąć rano po przebudzeniu i co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Mniejszą dawkę przyjmuje się 8 godzin później. Możliwe zestawy dawek to: 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 90 mg + 30 mg Zwykle leczenie rozpoczyna się od dawki 45 mg przyjmowanej rano i dawki 15 mg 8 godzin później. Lekarz może stopniowo zwiększać dawkę do maksymalnego skojarzenia 90 mg po przebudzeniu i 30 mg 8 godzin później. Lekarz będzie regularnie sprawdzać, jak pacjent toleruje przepisane zestawy dawek, aby określić najlepsze dawkowanie dla danego pacjenta. Należy zawsze przyjmować największy tolerowany zestaw dawek przepisany przez lekarza. Jeżeli pacjent przyjmuje inne leki, które mogłyby nasilić działanie leku Tolvaptan Sandoz, może otrzymać mniejsze dawki. W takim przypadku lekarz może przepisać tabletki leku Tolvaptan Sandoz zawierające 30 mg lub 15 mg tolwaptanu do stosowania raz na dobę, rano. Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości bez żucia, popijając szklanką wody. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Druga dawka może być przyjmowana razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tolvaptan Sandoz W wypadku zastosowania większej liczby tabletek niż przepisał lekarz, należy wypić dużo wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Należy pamiętać o zabraniu ze sobą opakowania leku, aby uniknąć wątpliwości dotyczących przyjętego leku. Jeśli pacjent przyjmie większą dawkę pod koniec dnia, będzie musiał w nocy częściej chodzić do toalety. Pominięcie przyjęcia leku Tolvaptan Sandoz Jeśli pacjent zapomniał przyjąć lek, należy go przyjąć jak najszybciej, gdy sobie to przypomni, tego samego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć lek poprzedniego dnia, w następnym dniu należy przyjąć zwykłą dawkę leku. NIE należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych indywidualnych dawek. Przerwanie przyjmowania leku Tolvaptan Sandoz Jeśli pacjent przerwie przyjmowanie tego leku, torbiele w nerkach mogą zacząć rosnąć tak szybko, jak przed podjęciem leczenia lekiem Tolvaptan Sandoz. Z tego względu można przerwać stosowanie tego leku tylko, jeśli pacjent zauważy działania niepożądane wymagające pilnej pomocy lekarskiej (patrz punkt 4) lub tak zadecyduje lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poważne działania niepożądane: Jeśli pacjent zauważy którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, może być konieczna natychmiastowa pomoc medyczna. Należy przerwać przyjmowanie leku Tolvaptan Sandoz i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala, jeśli: • pacjent ma trudności z oddawaniem moczu; • u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg lub języka, swędzenie, uogólniona wysypka, ciężki świszczący oddech lub duszności (objawy reakcji alergicznej). Lek Tolvaptan Sandoz może spowodować zaburzenia czynności wątroby. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nudności, wymioty, gorączka, zmęczenie, utrata apetytu, ból brzucha, ciemny kolor moczu, żółtaczka (zażółcenie skóry lub oczu), swędzenie skóry lub ból mięśni lub stawów w połączeniu z gorączką. Inne działania niepożądane: Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) • pragnienie (wymagające picia dużych ilości wody), • ból głowy, • zawroty głowy, • biegunka, • suchość w jamie ustnej, • zwiększona potrzeba oddawania moczu, oddawania moczu w nocy lub częstszego oddawania moczu, • męczliwość. Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów) • odwodnienie, • duże stężenia sodu, kwasu moczowego i cukru we krwi, • zmniejszenie łaknienia, • zmiany smaku, • dna moczanowa, • zaburzenia snu, • omdlenie, • mocne bicie serca, • duszność, • ból brzucha, • uczucie pełnego lub rozdętego brzucha lub dyskomfortu w brzuchu, • zaparcie, • zgaga, • nieprawidłowa czynność wątroby, • suchość skóry, • wysypka, • świąd, • pokrzywka, • ból stawów, • skurcze mięśni, • ból mięśni, • ogólne osłabienie, • podwyższona aktywność enzymów wątrobowych we krwi, • zmniejszenie masy ciała • zwiększenie masy ciała. Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów) • zwiększenie stężenia bilirubiny (substancji powodującej zażółcenie skóry lub oczu) we krwi. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • reakcje alergiczne (patrz wyżej), • uogólniona wysypka • ostra niewydolność wątroby • zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu, którego aktywność jest miarą czynności mięśni i serca) we krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Tolvaptan Sandoz? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności (EXP)” i „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Tolvaptan Sandoz • Substancją czynną leku jest tolwaptan. Każda tabletka Tolvaptan Sandoz o mocy 15 mg zawiera 15 mg tolwaptanu. Każda tabletka Tolvaptan Sandoz o mocy 30 mg zawiera 30 mg tolwaptanu. Każda tabletka Tolvaptan Sandoz o mocy 45 mg zawiera 45 mg tolwaptanu. Każda tabletka Tolvaptan Sandoz o mocy 60 mg zawiera 60 mg tolwaptanu. Każda tabletka Tolvaptan Sandoz o mocy 90 mg zawiera 90 mg tolwaptanu. • Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna (patrz punkt 2), celuloza mikrokrystaliczna (typ 101), powidon (K29/32), kroskarmeloza sodowa oraz magnezu stearynian. Jak wygląda lek Tolvaptan Sandoz i co zawiera opakowanie Tabletki leku Tolvaptan Sandoz o różnej mocy różnią się kształtem i wytłoczonym napisem: Tabletka 15 mg: biała do białawej, trójkątna, z wytłoczonym napisem „C6” po jednej stronie. Tabletka 30 mg: biała do białawej, okrągła, z wytłoczonym napisem „C7” po jednej stronie. Tabletka 45 mg: biała do białawej, kwadratowa, z wytłoczonym napisem „C8” po jednej stronie. Tabletka 60 mg: biała do białawej, beczułkowata, z wytłoczonym napisem „C9” po jednej stronie. Tabletka 90 mg: biała do białawej, pięciokątna, z wytłoczonym napisem „C10” po jednej stronie. Lek ten dostarczany jest w następujących wielkościach opakowań: Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki: opakowania zawierające 7 tabletek lub 28 tabletek, w tekturowym pudełku. Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki: opakowania zawierające 7 tabletek lub 28 tabletek, w tekturowym pudełku. Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki + Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki: opakowania (blistry), w tekturowym pudełku, zawierające 14 tabletek (7 tabletek o większej mocy + 7 tabletek o mniejszej mocy), 28 tabletek (14 tabletek o większej mocy + 14 tabletek o mniejszej mocy) lub 56 tabletek (28 tabletek o większej mocy + 28 tabletek o mniejszej mocy). Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki + Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki: opakowania (blistry), w tekturowym pudełku, zawierające 14 tabletek (7 tabletek o większej mocy + 7 tabletek o mniejszej mocy), 28 tabletek (14 tabletek o większej mocy + 14 tabletek o mniejszej mocy) lub 56 tabletek (28 tabletek o większej mocy + 28 tabletek o mniejszej mocy). Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki + Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki: opakowania (blistry), w tekturowym pudełku, zawierające 14 tabletek (7 tabletek o większej mocy + 7 tabletek o mniejszej mocy), 28 tabletek (14 tabletek o większej mocy + 14 tabletek o mniejszej mocy) lub 56 tabletek (28 tabletek o większej mocy + 28 tabletek o mniejszej mocy). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa +48 22 209 70 00 Wytwórca Coripharma ehf. Reykjavíkurvegur 78-80 220 Hafnarfjörður Islandia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria Tolvaptan Sandoz 15 mg – Tabletten Tolvaptan Sandoz 30 mg – Tabletten Tolvaptan Sandoz 45 mg + 15 mg – Tabletten Tolvaptan Sandoz 60 mg + 30 mg – Tabletten Tolvaptan Sandoz 90 mg + 30 mg – Tabletten Polska Tolvaptan Sandoz Holandia Tolvaptan Sandoz 15 mg, tabletten Tolvaptan Sandoz 30 mg, tabletten Tolvaptan Sandoz 15 mg + 45 mg, tabletten Tolvaptan Sandoz 30 mg + 60 mg, tabletten Tolvaptan Sandoz 30 mg + 90 mg, tabletten ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki Tolvaptan Sandoz, 15 mg tabletki; 45 mg, tabletki Tolvaptan Sandoz, 30 mg tabletki; 60 mg, tabletki Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki; 90 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 38 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 77 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 115 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 153 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 230 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki Biała do białawej, trójkątna (oś podłużna: 6 mm; oś poprzeczna: 6 mm), z wytłoczonym napisem „C6” po jednej stronie. Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki Biała do białawej, okrągła (średnica: 8 mm), z wytłoczonym napisem „C7” po jednej stronie. Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki Biała do białawej, kwadratowa (długość boku: 9 mm), z wytłoczonym napisem „C8” po jednej stronie. Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki Biała do białawej, beczułkowata (oś podłużna: 11 mm; oś poprzeczna: 7 mm), z wytłoczonym napisem „C9” po jednej stronie. Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki Biała do białawej, pięciokątna (oś podłużna: 11 mm; oś poprzeczna: 12 mm), z wytłoczonym napisem „C10” po jednej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tolvaptan Sandoz jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji zaburzeń czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD, ang. autosomal dominant polycystic kidney disease) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Tolvaptan Sandoz należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych całkowita dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później). Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu w schemacie dawek podzielonych (60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu aby kontrolować, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i (lub) masy ciała, w celu kontroli ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tolvaptan Sandoz w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5 (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób: Podzielona dawka dobowa tolwaptanu Dawka zmniejszona (raz na dobę) 90 mg + 30 mg 30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg) 60 mg + 30 mg 30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg) 45 mg + 15 mg 15 mg Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób: Podzielona dawka dobowa tolwaptanu Zmniejszona dawka podzielona 90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg 45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 mL/minutę ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę. Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów ze stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 mL/minutę/1,73 m2). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Tolvaptan Sandoz. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i (lub) przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i (lub) przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (BT, ang. bilirubin-total). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą placebo, obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było odwracalne, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy. Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były odwracalne po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany, obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych, związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i (lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Tolvaptan Sandoz, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka). Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub BT, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Tolvaptan Sandoz można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby pozwalającą na dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Tolvaptan Sandoz i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, BT i fosfatazy alkalicznej (AP). Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Tolvaptan Sandoz. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Tolvaptan Sandoz w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności aminotransferaz oraz całkowite odstawienie leku w razie znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz i (lub) utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (BT > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby. Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Tolvaptan Sandoz w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność aminotransferaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych płynów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych płynów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii. Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy kontolować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. Zaleca się uważną kontrolę masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami zaburzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z rozrostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu. Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy kontrolować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu kontroli ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia). Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dL) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dL) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%). Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i (lub) dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano odwracalne zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem. Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m2). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Tolvaptan Sandoz zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 440% i zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (Cmax) 248%. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (Cmax). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza Cmax i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych produktów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD. Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu. Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [Cmax] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUCτ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości Cmax i AUCt rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy dotyczącym tolwaptanu (np. rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania dotyczącego tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania tolwaptanu razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Tolvaptan Sandoz jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tolvaptan Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginianowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”. Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania polidypsja odwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia, hiperglikemia, dna moczanowa Zaburzenia psychiczne bezsenność Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy zaburzenia smaku, omdlenia Zaburzenia serca kołatanie serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, suchość w jamie ustnej ból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowa przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby ostra niewydolność wątroby1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchość skóry, wysypka, świąd, pokrzywka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych nykturia, częstomocz, wielomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie, pragnienie astenia Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała zwiększenie stężenia bilirubiny zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi 1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia BT (>2 × GGN). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienie/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i (lub) elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z powodu dużego powinowactwa do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%). ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1. PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym, głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu, stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu, stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach. Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV, ang. total kidney volume) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną, szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 mL i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 mL/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby. Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 mL/minutę/1,73 m2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration, CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 mL (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 mL/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce istotne statystycznie. Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, opioidowych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia tętniczego; 4) Nasilenie albuminurii. Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (ryzyko względne, [HR, ang. hazard ratio] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (HR 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii. TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem przedłużonym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie. Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 mL/minutę/1,73 m2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM) (3,15 mL/minutę/1,73 m2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 mL/minutę/1,73 m2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te wskazują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek, oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia. Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, pozwalające wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2, ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy typu withdrawal o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia. W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 mL/minutę/1,73 m2, u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 mL/minutę/1,73 m2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 mL/minutę/1,73 m2/rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy. U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 mL/minutę/1,73 m2 (CKDEPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 mL. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 mL/minutę/1,73 m2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 mL/minutę/1,73 m2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 mL/minutę/1,73 m2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 mL/minutę/1,73 m2 do poniżej 60 mL/minutę/1,73 m2) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 mL/minutę/1,73 m2). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001). Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 mL/minutę/1,73 m2, co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 mL/minutę/1,73 m2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 mL/minutę/1,73 m2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3.a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 mL/minutę/1,73 m2). Z góry określona analiza w podgrupach wskazuje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego tolwaptan w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥ 300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, niemal wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą. W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości Cmax wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa A lub B w skali ChildaPugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnymi lub umiarkowanymi (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 mL/minutę/1,73 m2. Zmniejszenie eGFR(wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (mL/minutę/1,73 m2) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę. Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Powidon (K29/32) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA w tekturowym pudełku. Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA w tekturowym pudełku. Tolvaptan Sandoz, 15 mg, tabletki + Tolvaptan Sandoz, 45 mg, tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym 7 tabletek o mocy 15 mg i 7 tabletek o mocy 45 mg. 28 tabletek w 2 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 15 mg i 7 tabletek o mocy 45 mg. 56 tabletek w 4 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 15 mg i 7 tabletek o mocy 45 mg. Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki, + Tolvaptan Sandoz, 60 mg, tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek 60 mg. 28 tabletek w 2 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek o mocy 60 mg. 56 tabletek w 4 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek o mocy 60 mg. Tolvaptan Sandoz, 30 mg, tabletki + Tolvaptan Sandoz, 90 mg, tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek o mocy 90 mg. 28 tabletek w 2 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek o mocy 90 mg. 56 tabletek w 4 blistrach z folii Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, w tekturowym pudełku, zawierającym po 7 tabletek o mocy 30 mg i 7 tabletek o mocy 90 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa Polska ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tolvaptan Sandoz 15 mg tabletki Tolvaptan Sandoz 30 mg tabletki Tolvaptan Sandoz 15 mg tabletki + Tolvaptan Sandoz 45 mg tabletki Tolvaptan Sandoz 30 mg tabletki + Tolvaptan Sandoz 60 mg tabletki Tolvaptan Sandoz 30 mg tabletki + Tolvaptan Sandoz 90 mg tabletki ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.