# Abiraterone Exeltis > Abirateron · 500 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Abiraterone Exeltis - **Nazwa powszechna:** Abirateroni acetas - **Substancja czynna:** [Abirateron](https://apteka.online/odpowiedniki/abirateroni-acetas) - **Moc:** 500 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L02BX03 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 27358 - **Podmiot odpowiedzialny:** Exeltis Poland Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/abiraterone-exeltis-tabl-powl-500-mg-exeltis - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/abiraterone-exeltis-tabl-powl-500-mg-exeltis.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44684/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44684/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 56 tabl. | 5909991496401 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 tabl. | 5909991496418 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Abiraterone Exeltis w jakim celu się go stosuje? Abiraterone Exeltis zawiera substancję czynną nazywaną octanem abirateronu. Jest stosowany u dorosłych mężczyzn w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami do innych części ciała. Lek Abiraterone Exeltis hamuje wytwarzanie testosteronu w organizmie; to może spowolnić rozwój raka gruczołu krokowego - prostaty. W przypadku stosowania leku Abiraterone Exeltis we wczesnym etapie choroby reagującej na terapię hormonalną, jest on podawany razem z leczeniem zmniejszającym stężenie testosteronu (leczenie supresją androgenową). W trakcie stosowania tego leku, lekarz zaleci także stosowanie innego leku o nazwie prednizon lub prednizolon. Ma to na celu zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia nadciśnienia tętniczego, gromadzenia zbyt dużej ilości wody w organizmie (zastoju płynów) lub zmniejszenia stężenia potasu we krwi. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Abiraterone Exeltis Kiedy nie stosować leku Abiraterone Exeltis - jeśli pacjent ma uczulenie na abirateronu octan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - u kobiet, szczególnie w ciąży. Lek Abiraterone Exeltis stosuje się tylko u mężczyzn; - u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby; - w skojarzeniu z lekiem Ra-223 (stosowany w leczeniu raka gruczołu krokowego). Nie należy stosować tego leku, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Abiraterone Exeltis należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent ma choroby wątroby; - jeśli pacjent ma nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca lub małe stężenie potasu we krwi (małe stężenie potasu we krwi może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca); - jeśli pacjent miał w przeszłości inne choroby serca lub naczyń krwionośnych; - jeśli pacjent ma nieregularny lub szybki rytm serca; - jeśli pacjent ma duszność; - jeśli masa ciała pacjenta zwiększyła się w krótkim czasie; - jeśli pacjent ma obrzęk stóp, kostek lub nóg; - jeśli pacjent przyjmował w przeszłości lek ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego; - konieczność przyjmowania tego leku z prednizonem lub prednizolonem; - możliwy wpływ leczenia na kości; - jeśli pacjent ma duże stężenie cukru we krwi; Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma jakiekolwiek inne choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub jest leczony lekami stosowanymi w tych stanach. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz, ciężkie nudności lub wymioty, które mogą być objawami zaburzeń czynności wątroby. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność wątroby, która może prowadzić do zgonu. Może wystąpić zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie popędu płciowego (libido), osłabienie mięśni i (lub) ból mięśni. Leku Abiraterone Exeltis nie wolno stosować w połączeniu z lekiem Ra-223, ze względu na możliwe zwiększenie ryzyka złamania kości lub zgonu. Jeśli pacjent planuje przyjmować Ra-223 po leczeniu lekiem Abiraterone Exeltis i prednizonem/prednizolonem, należy odczekać 5 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ra-223. W razie wątpliwości czy którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Badania krwi Lek Abiraterone Exeltis może wpływać na czynność wątroby, a pacjent może nie mieć żadnych objawów. Podczas stosowania tego leku, lekarz będzie okresowo zlecał badania krwi w celu sprawdzenia wpływu leku na wątrobę. Dzieci i młodzież Ten lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Jeśli lek Abiraterone Exeltis zostanie przypadkowo połknięty przez dziecko, należy natychmiast udać się do szpitala i zabierać ze sobą ulotkę dla pacjenta, aby pokazać ją lekarzowi na izbie przyjęć. Lek Abiraterone Exeltis a inne leki Przed przyjęciem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to ważne, ponieważ lek Abiraterone Exeltis może nasilać działanie wielu leków, w tym leków nasercowych, uspokajających, niektórych leków przeciwcukrzycowych, leków ziołowych (np. zawierających ziele dziurawca zwyczajnego) i innych. Lekarz może zmienić dawki tych leków. Również inne leki mogą zwiększać lub zmniejszać działanie leku Abiraterone Exeltis. Może to skutkować działaniami niepożądanymi lub brakiem skuteczności leku Abiraterone Exeltis. Supresja androgenowa może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje leki: - stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron i sotalol); - mogące zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca [np. metadon (lek przeciwbólowy i stosowany w leczeniu uzależnień), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne (stosowane w ciężkich zaburzeniach psychicznych)]. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wyżej wymienionych leków. Lek Abiraterone Exeltis z jedzeniem - Tego leku nie wolno zażywać razem z jedzeniem (patrz punkt 3, „Jak stosować lek Abiraterone Exeltis”). - Zażycie leku Abiraterone Exeltis z jedzeniem może spowodować wystąpienie działań niepożądanych. Ciąża i karmienie piersią Leku Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet. - Lek może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku, jeśli jest przyjmowany przez kobietę w ciąży. - Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą, która może zajść w ciążę, należy używać prezerwatywy razem z inną skuteczną metodą antykoncepcji. - Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą będącą w ciąży, należy używać prezerwatywy, by chronić nienarodzone dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, aby ten lek wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów, posługiwania się narzędziami i obsługiwania maszyn. Lek Abiraterone Exeltis zawiera laktozę i sód - Lek Abiraterone Exeltis zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. - Ten lek zawiera 24 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej w dwóch tabletkach, które stanowią dawkę dobową. Odpowiada to 1,2% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. ### 3. Jak stosować lek Abiraterone Exeltis? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jaką dawkę należy stosować Zalecana dawka to 1000 mg (dwie tabletki) raz na dobę. Przyjmowanie leku Abiraterone Exeltis - Lek należy przyjmować doustnie. - Leku Abiraterone Exeltis nie należy przyjmować razem z jedzeniem. Przyjmowanie leku Abiraterone Exeltis z jedzeniem może spowodować, że więcej leku zostanie wchłonięte przez organizm niż jest to konieczne, co może powodować działania niepożądane. - Tabletki leku Abiraterone Exeltis należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek. Lek Abiraterone Exeltis należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu leku Abiraterone Exeltis (patrz punkt 2, „Lek Abiraterone Exeltis z jedzeniem”). - Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. - Tabletek nie należy rozkruszać. - Lek Abiraterone Exeltis przyjmuje się razem z lekiem o nazwie prednizon lub prednizolon. Należy przyjmować prednizon lub prednizolon zgodnie z zaleceniami lekarza. - Prednizon lub prednizolon należy przyjmować codziennie podczas stosowania leku Abiraterone Exeltis. - Dawka stosowanego prednizonu lub prednizolonu może być zmieniona w razie nagłej konieczności. Lekarz poinformuje pacjenta, jeśli będzie konieczna zmiana dawki przyjmowanego prednizonu lub prednizolonu. Nie należy przerywać zażywania prednizonu lub prednizolonu bez konsultacji z lekarzem. Lekarz może przepisać także inne leki pacjentowi, który przyjmuje lek Abiraterone Exeltis i prednizon lub prednizolon. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Abiraterone Exeltis Jeśli pacjent zastosuje więcej leku niż powinien, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala. Pominięcie przyjęcia leku Abiraterone Exeltis - Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Abiraterone Exeltis lub prednizon, lub prednizolon, należy zażyć zwykłą dawkę następnego dnia. - Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Abiraterone Exeltis lub prednizon, lub prednizolon przez okres dłuższy niż jeden dzień, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Przerwanie przyjmowania leku Abiraterone Exeltis Nie należy przerywać przyjmowania leku Abiraterone Exeltis lub prednizonu, lub prednizolonu bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku Abiraterone Exeltis, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast przerwać stosowanie leku Abiraterone Exeltis i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pacjent zauważy którykolwiek z objawów: - Osłabienie siły mięśniowej, drżenie mięśni lub kołatanie serca (palpitacje). Mogą to być objawy małego stężenia potasu we krwi. Inne działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): Obrzęki nóg lub stóp, małe stężenie potasu we krwi, podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby, wysokie ciśnienie krwi, zakażenia dróg moczowych, biegunka. Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): Duże stężenie tłuszczów we krwi, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków), niewydolność serca, szybkie bicie serca, ciężkie zakażenie nazywane posocznicą (sepsą), złamania kości, niestrawność, krew w moczu, wysypka. Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): Zaburzenia czynności nadnerczy (związane z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej), nieprawidłowy rytm serca (arytmia), osłabienie mięśni i (lub) ból mięśni. Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób): Podrażnienie płuc (zwane także alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych). Niewydolność wątroby (zwana też ostrą niewydolnością wątroby). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zawał serca, zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT) i ciężkie reakcje alergiczne z trudnościami w połykaniu lub oddychaniu, obrzękiem twarzy, warg, języka lub gardła lub swędzącą wysypką. Może wystąpić utrata masy kostnej u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego. Lek Abiraterone Exeltis stosowany jednocześnie z prednizonem i prednizolonem może nasilać utratę masy kostnej. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Abiraterone Exeltis? - Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. - Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. - Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. - Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Abiraterone Exeltis - Substancją czynną jest octan abirateronu. Każda tabletka zawiera 500 mg octanu abirateronu, co odpowiada 446 mg abirateronu. - - Pozostałe składniki to: kroskarmeloza sodowa; sodu laurylosiarczan; hypromeloza 2910; celuloza mikrokrystaliczna (krzemowana); krzemionka koloidalna bezwodna; laktoza jednowodna; magnezu stearynian; (patrz punkt 2 „Lek Abiraterone Exeltis zawiera laktozę i sód”. Otoczka tabletki zawiera alkohol poliwinylowy; tytanu dwutlenek (E 171); makrogol 3350; talk; żelaza tlenek żółty (E 172); żelaza tlenek czerwony (E 172); żelaza tlenek czarny (E 172). Jak wygląda lek Abiraterone Exeltis i co zawiera opakowanie - Lek Abiraterone Exeltis to owalne, czerwonobeżowe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „500” po jednej stronie. - Każde opakowanie na 28 dni zawiera 56 tabletek powlekanych. Każde opakowanie na 30 dni zawiera 60 tabletek powlekanych. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Exeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa e-mail: biuro@exeltis.com Wytwórca Laboratorios Liconsa, S.A. Av. Miralcampo 7 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Hiszpania Laboratorios León Farma, S.A. C/ La Vallina s/n Pol. Ind. Navatejera 24193 - Villaquilambre, León Hiszpania Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Francja Abiraterone CRISTERS 500 mg Film-comprimé pelliculé Hiszpania Abiraterona Exeltis 500 mg comprimidos recubiertos con película Holandia Abirateron Leon Farma 500 mg Filmomhulde tabletten Irlandia Abiraterone Rowa 500 mg Fim-coated tablets Polska Abiraterone Exeltis Data ostatniej aktualizacji ulotki: 18.12.2024 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abiraterone Exeltis, 500 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg abirateronu octanu, co odpowiada 446 mg abirateronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 259 mg laktozy i nie więcej niż 12 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Czerwonobeżowa, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „500” na jednej stronie, o przybliżonych wymiarach: 19 mm długości i 11 mm szerokości. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do: • leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z supresją androgenową (ang. Androgen Deprivation Therapy, ADT) (patrz punkt 5.1); • leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu leczenia supresją androgenową, u których nie ma jeszcze wskazań klinicznych do zastosowanie chemioterapii (patrz punkt 5.1); • leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy powinien być przepisywany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki 500 mg) podawana w jednej dawce raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowitą ekspozycję organizmu na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC produkt leczniczy Abiraterone Exeltis stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. W leczeniu mCRPC produkt leczniczy Abiraterone Exeltis stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH). Zalecana obserwacja Należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy badać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca, należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem Abiraterone Exeltis, należy rozważyć utrzymywanie stężenia potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3., w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia produktem Abiraterone Exeltis, aż nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub do wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej tak produktu leczniczego Abiraterone Exeltis, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych wznowienie leczenia może być kontynuowane w zmniejszonej dawce: 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas leczenia, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Child-Pugh. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wykazano około 4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na abirateron po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg abirateronu octanu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie produktu Abiraterone Exeltis należy ocenić z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abiraterone Exeltis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Jednak, nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki muszą być przyjmowane w pojedynczej dawce raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis Należy połykać je w całości, popijając wodą. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Kobiety, które są lub prawdopodobnie mogą być w ciąży (patrz punkt 4.6). - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C w skali Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. - Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Abiraterone Exeltis może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co powoduje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których inne choroby współistniejące mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub zaburzeniami rytmu pochodzenia komorowego oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Produkt Abiraterone Exeltis należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami sercowo naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3. produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association, NYHA) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Abiraterone Exeltis należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy przez 3 miesiące co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w surowicy, zastój płynów (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca oraz korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią występującą podczas leczenia produktem Abiraterone Exeltis stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć przerwanie tego leczenia, jeżeli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, powodujące konieczność przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli podmiotowe i przedmiotowe objawy kliniczne wskazują na wystąpienie hepatotoksyczności, należy natychmiast zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i dokładnie monitorować czynność wątroby. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce tylko po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas leczenia, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających możliwość stosowania produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w tej grupie pacjentów. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności po podaniu dawek wielokrotnych abirateronu octanu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Zastosowanie produktu Abiraterone Exeltis należy ocenić z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abiraterone Exeltis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i piorunującego zapalenia wątroby (ang. hepatitis fulminant), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację wystąpienia objawów niewydolności nadnerczy, w przypadku odstawienia prednizonu lub prednizolonu. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej). U pacjentów stosujących prednizon lub prednizolon narażonych na wyjątkowy stres może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się gorszej odpowiedzi na leczenie. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą, którzy byli leczeni pioglitazonem lub repaglinidem (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy kontrolować stężenie cukru we krwi. Stosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Abiraterone Exeltis stosowanego jednocześnie z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1). Nietolerancja substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera 24 mg sodu w dawce dwóch tabletek, co odpowiada 1,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Możliwe ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt Abiraterone Exeltis, może wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu Abiraterone Exeltis. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi mogącymi powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Skojarzenie abirateronu i prednizonu lub prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 zwiększa ryzyko złamań i trendu w kierunku zwiększenia śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bezobjawowych lub z niewielkimi objawami, i w związku z tym skojarzenie to jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby kolejne leczenie Ra-223 nie było rozpoczęte przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jedzenia na abirateron Podawanie z jedzeniem istotnie zwiększa wchłanianie abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego zażywać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniach klinicznych dotyczących interakcji farmakokinetycznych z udziałem zdrowych osób, które otrzymywały wcześniej ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie w pojedynczej dawce 1000 mg abirateronu octanu powodowało zmniejszenie średniego AUC∞ w osoczu dla abirateronu o 55%. Podczas leczenia należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma leczenia alternatywnego. W innym badaniu klinicznym dotyczącym interakcji farmakokinetycznych z udziałem zdrowych osób,jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Możliwy wpływ na ekspozycję na inne produkty lecznicze Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które biorą udział w metabolizmie leków. W badaniu wpływu abirateronu octanu (w skojarzeniu z prednizonem) na dekstrometorfan podany w pojedynczej dawce, który jest substratem CYP2D6, całkowita ekspozycja na dekstrometorfan (AUC) zwiększyła się około 2,9-krotnie. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się mniej więcej o 33%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produktylecznicze wymagają CYP2D6 do powstania ich czynnych przeciwbólowo metabolitów). W badaniu interakcji lek-lek dotyczącym cytochromu CYP2C8 przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, jeżeli pioglitazon podawano jednocześnie z abirateronu octanem w pojedynczej dawce 1000 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania z substancjami będącymi substratami CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy toksyczności związane z tymi substancjami. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). W warunkach in vitro główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym transporterem. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Supresja androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT i w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Abiraterone Exeltis z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać zaburzenia rytmu typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Abiraterone Exeltis (patrz punkt 5.1). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety mogące zajść w ciążę Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Abiraterone Exeltis u kobiet w ciąży, a produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet mogących zajść w ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy abirateron lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą mogącą zająć w ciążę, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet i jest on przeciwwskazany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet. Płodność Abirateronu octan wpływał na płodność u samców i samic szczurów, ale działania te były całkowicie odwracalne (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Abiraterone Exeltis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie połączonych danych dotyczących działań niepożądanych z badań fazy 3. produktu leczniczego Abiraterone Exeltis, działania niepożądane, które występowały u ≥10% pacjentów to: obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Abiraterone Exeltis może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów wskutek swoich właściwości farmakodynamicznych. W badaniach fazy 3. oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż u pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęki obwodowe) 23% vs. 17%. U pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzano hipokaliemię stopnia 3. i 4. według CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) u odpowiednio 6% vs. 1%, nadciśnienie stopnia 3. i 4. według CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% vs. 5%, oraz zastój płynów (obrzęki obwodowe) stopnia 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchideoktomii, produkt leczniczy Abiraterone Exeltis był podawany w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę w zależności od wskazania). Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane i częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze bardzo często: infekcja dróg moczowych często: posocznica Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często: niewydolność nadnerczy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: hipokaliemia często: hipertriglicerydemia Zaburzenia serca często: niewydolność serca*, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz niezbyt często: inne arytmie częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka często: niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb rzadko: piorunujące zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: miopatia, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych często: krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: obrzęki obwodowe Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: złamania** * Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, lewokomorową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i nieprawidłową czynność wątroby. Następujące działania niepożądane stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2% oraz następujące działania niepożądane u 1% pacjentów: obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia i dławica piersiowa stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania stopnia 4. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u < 1% pacjentów. Większą częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności 2 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Opis wybranych działań niepożądanych Działania dotyczące układu sercowo-naczyniowego Trzy badania fazy 3. przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca jak potwierdzony zawał mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, lub z niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301), lub z niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) według NYHA, lub z frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. Wszyscy pacjenci włączeni do badania (zarówno w grupie otrzymującej aktywne leczenia jak i w grupie placebo) byli leczeni jednocześnie supresją androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego w badaniach 3. fazy u pacjentów stosujących abirateronu octan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących abirateronu octan występowała hepatotoksyczność ze zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3. stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. aktywność AlAT lub AspAT zwiększona > 5-krotnie powyżej GGN lub stężenie bilirubiny zwiększone >1,5-krotnie powyżej GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniu 3011 stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Abiraterone Exeltis. U dziesięciu pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Abiraterone Exeltis przerwano jego stosowanie z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. W badaniu 3011 nie zanotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności. W badaniach fazy 3. u pacjentów, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były zwiększone, bardziej prawdopodobne było zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby niż u pacjentów rozpoczynających leczenie z prawidłowymi wartościami. W razie zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >5-krotnie powyżej GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny >3-krotnie powyżej GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby miało wartości AlAT lub AspAT zwiększone od 15 do 40 razy powyżej GGN i wartości bilirubiny zwiększone od 2 do 6 razy powyżej GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania ich wartości. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi mnogimi przerzutami do wątroby i u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu octanu). W badaniach klinicznych fazy 3. przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby miało miejsce u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadku zgonu z powodu hepatotoksyczności. W badaniach klinicznych, ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było zmniejszane przez wykluczenie pacjentów, którzy wyjściowo mieli zapalenie wątroby lub mieli znaczące odstępstwa od normy wartości badań czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5-raza powyżej GGN, bilirubiny > 1,5-raza powyżej GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia występującymi wtórnie do zaburzeń czynności wątroby. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5-raza powyżej GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5-razy powyżej GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5-raza powyżej GGN. Wystąpienie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych powodowało podejmowanie zdecydowanych działań polegających na przerwaniu leczenia i jego wznowieniu dopiero po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów, u których zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT wynosiło > 20-razy powyżej GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest znany. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Abiraterone Exeltis u ludzi. Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem zaburzeń rytmu, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, kod ATC: L02BX03 Mechanizm działania Abirateronu octan (Abiraterone Exeltis) jest zmieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu 17α-hydroksylazy/C17,20-liazy (CYP17). Enzym ten powstaje i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4). Wrażliwy na androgeny rak gruczołu krokowego reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Supresja androgenowa, taka jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, ale nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie produktem leczniczym Abiraterone Exeltis, jeżeli jest podawany z analogami LHRH (lub po orchidektomii) zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych). Działanie farmakodynamiczne Abiraterone Exeltis zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości mniejszych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub po orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniu klinicznym fazy 3. z udziałem pacjentów, którzy mieli niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem versus 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie stężenia PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 3. fazy (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z mHSPC i mCRPC. Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym mHSPC (w okresie 3 miesięcy przed randomizacją), którzy byli w grupie wysokiego ryzyka na podstawie czynników prognostycznych. Wysokie ryzyko określono jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników ryzyka: (1) wskaźnik Gleasona ≥8; (2) obecność 3 lub więcej zmian w RTG kości; (3) obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych). W ramieniu z czynnym leczeniem podawano produkt Abiraterone Exeltis w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę w uzupełnieniu supresji androgenowej (agonista LHRH lub orchidektomia), która była leczeniem standardowym. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast produktu leczniczego Abiraterone Exeltis i prednizonu. Do badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, zaś do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci stosowali analog LHRH lub wcześniej mieli wykonaną orchidektomię. W grupie badanych leczonych czynnie, produkt Abiraterone Exeltis podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze pozwalają przewidzieć korzystny skutek kliniczny. Dlatego we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów zakończenia leczenia podanych poniżej dla każdego badania. Stosowanie spironolaktonu było zabronione we wszystkich badaniach, gdyż spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA. Badanie 3011 (pacjenci z nowo rozpoznanym mHSPC wysokiego ryzyka) W badaniu 3011 (n=1199) mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Liczba pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w podziale na rasy była następująca: kaukaska 832 (69,4%), azjatycka 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska 25 (2,1%), inna 80 (6,7%), nieznana lub niezgłoszona 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski 3 (0,3%). Stopień sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II-IV NYHA byli wykluczeni z badania. Pacjenci wcześniej leczeni z powodu raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, byli wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych poddanych supresji androgenowej trwającej do 3 miesięcy lub 1 kursowi radioterapii paliatywnej lub leczeniu chirurgicznemu mającemu na celu leczenie objawów wynikających z przerzutów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w zakresie skuteczności były przeżywalność ogółem (OS) i przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej oceny w skali bólu uzyskiwana za pomocą skróconego formularza bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) wyniosła 2,0 w obu grupach: leczonej aktywnie i w grupie placebo. W uzupełnieniu oceny równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z układem szkieletowym (SRE), czasu do następnego leczenia raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólu i czasu do progresji stężenia PSA. Leczenie kontynuowano do progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nieakceptowanej toksyczności lub zgonu. Przeżycie bez progresji radiograficznej definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanym PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich ocenianą w tomografii komputerowej (TK) lub rezonansie magnetycznym (MR) (zgodnie z RECIST 1.1). Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Tabela 2: Przeżycie bez progresji radiograficznej - analiza stratyfikacyjna: populacja z zamiarem leczenia (ITT) (badanie PCR 3011) AA-P Placebo Osoby randomizowane 597 602 Zdarzenie 239 (40,0%) 354 (58,8%) Obserwacja ucięta (ang. censored) 358 (60,0%) 248 (41,2%) Czas do zdarzenia (miesiące) Mediana (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27) Zakres (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+) Wartość pa < 0,0001 Hazard względny (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550) Uwaga: += obserwacja ucięta, NE = brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = osoby, które otrzymywały abirateronu octan i prednizon. a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji sprawności w skali ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian trzewnych (nieobecność lub obecność). b Hazard względny pochodzi ze stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu. Hazard względny <1 na korzyść AA-P. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej; populacja ITT (badanie PCR 3011) Stwierdzono znamienną statystycznie poprawę OS na korzyść AA-P w skojarzeniu z supresją androgenową z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo w skojarzeniu z supresją androgenową (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (patrz Tabela 3 i Wykres 2). Tabela 3: Przeżywalność ogółem pacjentów otrzymujących produkt Abiraterone Exeltis lub placebo w badaniu PCR3011 (analiza z zamiarem leczenia, ITT) Przeżywalność ogółem Abiraterone Exeltis z prednizonem (n=597) Placebo (n=602) Zgony (%) 275 (46%) 343 (57%) Mediana przeżycia (miesiące) 53,3 36,5 (95% CI) Hazard względny (95% CI)1 (48,2; NE) 0,66 (0,56; 0,78) (33,5; 40,0) NE = brak możliwości oceny 1 Hazard względny pochodzi ze stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu. Hazard względny <1 na korzyść produktu Abiraterone Exeltis z prednizonem. Miesiące od randomizacji Odsetek (%) osób bez progresji lub zgonu Liczba osób, których dotyczy ryzyko Abirateronu octan Placebo Abirateronu octan Placebo Wykres 2: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera; populacja ITT z analizy badania PCR3011 Analizy podgrup spójnie wykazują korzyści z leczenia produktem leczniczym Abiraterone Exeltis. Wpływ leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach był korzystny i spójny w całej populacji badanej, z wyjątkiem podgrupy ze sprawnością wynoszącą 2 w skali ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednakże niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia znaczących wniosków. Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżywalności ogółem i rPFS, wykazano korzyści ze stosowania produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w porównaniu z placebo we wszystkich zdefiniowanych prospektywnie drugorzędowych punktach końcowych. Badanie 302 (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii) Do badania włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, i u których nie było jeszcze wskazań klinicznych do zastosowania chemioterapii. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (ang. Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o niewielkim nasileniu. W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Liczby pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w podziale na rasy były następujące: kaukaska 520 (95,4%), czarna 15 (2,8%), azjatycka 4 (0,7%) i inne 6 (1,1%). Stopień sprawności w skali ECOG wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach. Pięćdziesiąt procent pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi. Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe to przeżywalność ogółem i przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Ponadto, oprócz oceny równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano także korzyści w zakresie czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do włączenia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do pogorszenia sprawności w skali ECOG o ≥1 punkt i czasu do progresji PSA, na podstawie Odsetek (%) osób, które przeżyły Liczba osób, których dotyczy ryzyko Abirateronu octan Placebo Abirateronu octan Placebo Miesiące od randomizacji kryteriów PCWG2 (ang. Prostate Cancer Working Group-2). Leczenie było przerywane w momencie stwierdzenia jednoznacznej progresji klinicznej. Leczenie mogło być także przerwane w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej według uznania badacza. Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) oceniano z zastosowaniem sekwencyjnych badań obrazowych definiowanych za pomocą kryteriów PCWG2 (dla zmian kostnych) i modyfikowanych kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (dla zmian w tkankach miękkich). W analizie rPFS wykorzystywano sprawdzaną centralnie radiograficzną ocenę progresji. W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Pomiędzy grupami stwierdzono istotne różnice w rPFS (patrz Tabela 4. i Wykres 3.). Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii Abiraterone Exeltis (n=546) Placebo (n=542) Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) Progresja lub zgon 150 (28%) 251 (46%) Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) nie osiągnięto (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54) Wartość p* Hazard względny** (95% CI)1 < 0,0001 0,425 (0,347; 0,522) NE = nie oceniono * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji w skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Hazard względny < 1 na korzyść produktu leczniczego Abiraterone Exeltis Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii AA = Abiraterone Exeltis Jednak, zbieranie danych osób badanych kontynuowano do daty drugiej analizy pośredniej dla przeżywalności ogółem (ang. Overall survival, OS). Radiograficzny przegląd rPFS przeprowadzony przez badaczy jako kontynuacja analizy czułości przedstawia Tabela 5 i Wykres 4. Sześćset siedem (607) badanych osób miało progresję radiograficzną lub zmarło: 271 (50%) w grupie abirateronu octanu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie abirateronu octanem zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 miesiąca w grupie abirateronu octanu i 8,3 miesiąca w grupie placebo. Tabela 5: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS - ocena badacza) Abiraterone Exeltis (n=546) Placebo (n=542) Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) Progresja lub zgon 271 (50%) 336 (62%) Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) Wartość p* Hazard względny** (95% CI)1 < 0,0001 0,530 (0,451; 0,623) * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji w skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Hazard względny < 1 na korzyść produktu leczniczego Abiraterone Exeltis Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS - ocena badacza) AA = Abiraterone Exeltis Planową analizę pośrednią (ang. interim analysis, IA) dla OS przeprowadzono po zaobserwowaniu 333 zgonów. Badanie zostało odślepione na podstawie ważności obserwowanych korzyści klinicznych, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie produktem Abiraterone Exeltis. Przeżywalność ogółem była większa w grupie leczonej produktem Abiraterone Exeltis niż w grupie placebo, przy 25% zmniejszeniu ryzyka zgonu (HR = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ale dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe, a wyniki pośrednie nie osiągnęły zamierzonego progu znamienności statystycznej (patrz Tabela 4). Po tej analizie pośredniej nadal obserwowano przeżywalność. Planowaną analizę końcową dla OS przeprowadzono po zaobserwowaniu 741 zgonów (mediana obserwacji 49 miesięcy). Zmarło sześćdziesiąt pięć procent (354 z 546) pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano statystycznie znamienną korzyść w zakresie OS dla grupy leczonej produktem Abiraterone Exeltis przy 19,4% zmniejszeniu ryzyka zgonu (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz poprawę mediany OS o 4,4 miesiąca (Abiraterone Exeltis 34,7 miesiąca, placebo 30,3 miesiąca) (patrz Tabela 6 i Rycina 5). Poprawę tę wykazano, mimo że 44% pacjentów w grupie placebo otrzymywało produkt Abiraterone Exeltis jako dalszą terapię. Tabela 6: Badanie 302: Przeżywalność ogółem u pacjentów otrzymujących produkt Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii Abiraterone Exeltis (n=546) Placebo (n=542) Analiza pośrednia przeżywalności Zgony (%) 147 (27%) 186 (34%) Mediana przeżywalności ogółem w miesiącach (95% CI) Nie osiągnięto (NE; NE) 27,2 (25,95; NE) Wartość p* Hazard względny** (95% CI)1 0,0097 0,752 (0,606; 0,934) Końcowa analiza przeżywalności Zgony (%) 354 (65%) 387 (71%) Mediana przeżywalności ogółem w miesiącach (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) Wartość p* Hazard względny** (95% CI)1 0,0033 0,806 (0,697; 0,931) NE = nie oceniono * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji w skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Hazard względny < 1 na korzyść produktu leczniczego Abiraterone Exeltis Wykres 5: Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności pacjentów otrzymujących produkt leczniczyAbiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii, analiza końcowa AA = Abiraterone Exeltis Oprócz zaobserwowanej poprawy przeżywalności ogółem i rPFS, wykazano korzyści z leczenia produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu z placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych w następujący sposób: Czas do progresji PSA na podstawie kryteriów PCWG2: Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 11,1 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 5,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Czas do progresji PSA był w przybliżeniu dwa razy dłuższy w przypadku leczenia produktem Abiraterone Exeltis (HR = 0,488). Odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią PSA był większy w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis niż w grupie placebo (62% w porównaniu z 24%; p < 0,0001). U pacjentów z mierzalną chorobą tkanek miękkich zaobserwowano znacząco większą liczbę całkowitych i częściowych odpowiedzi guza na leczenie produktem Abiraterone Exeltis. Czas do przyjęcia opiatów z powodu bólu nowotworowego: mediana czasu do przyjęcia opiatów z powodu bólu związanego z rakiem prostaty w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 23,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001). Czas do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej: mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej wyniosła 25,2 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 16,8 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001). Czas do pogorszenia wyniku oceny w skali ECOG o ≥ 1 punkt: mediana czasu do pogorszenia wyniku oceny w skali ECOG o ≥ 1 punkt wyniosła 12,3 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 10,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053). Następujące punkty końcowe badania wykazały statystycznie istotną różnicę na korzyść leczenia produktem Abiraterone Exeltis: Odpowiedź obiektywna: Odpowiedź obiektywną zdefiniowano jako odsetek pacjentów z mierzalną chorobą, którzy uzyskali całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wyjściowa wielkość węzła chłonnego musiała wynosić ≥ 2 cm, aby uznać go za mierzalny). Odsetek pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 16% w grupie placebo (p < 0,0001). Ból: Leczenie produktem Abiraterone Exeltis znacząco zmniejszyło ryzyko progresji w zakresie średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p = 0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesiąca w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 18,4 miesiąca w grupie placebo. Czas do pogorszenia punktacji w FACT-P (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate) (wynik całkowity): Leczenie produktem Abiraterone Exeltis zmniejszyło ryzyko pogorszenia punktacji w FACT-P (wynik całkowity) o 22% w porównaniu z placebo (p = 0,0028). Mediana czasu do pogorszenia punktacji w FACT-P (wynik całkowity) wyniosła 12,7 miesiąca w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 8,3 miesiąca w grupie placebo. Badanie 301 (pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię) Do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. W badaniu nie było wymogu, aby pacjent miał progresji choroby w trakcie leczeniu docetakselem, ponieważ toksyczność tej chemioterapii mogła prowadzić do przerwania leczenia. Pacjenci kontynuowali leczenie do progresji PSA (potwierdzone zwiększenie o 25% w porównaniu do wartości wyjściowej/najniższej u danego pacjenta) wraz ze zdefiniowaną w protokole progresją radiograficzną oraz progresją objawową lub kliniczną. Z badania wykluczono pacjentów leczonych wcześniej ketokonazolem z powodu raka gruczołu krokowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była przeżywalność ogółem. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 69 lat (zakres 39-95). Liczba pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w podziale na rasy wynosiła: kaukaska 737 (93,2%), czarna 28 (3,5%), azjatycka 11 (1,4%) i inna 14 (1,8%). Jedenaście procent pacjentów włączonych do badania miało wynik sprawności w skali ECOG równy 2; 70% miało radiologiczne objawy progresji choroby z progresją lub bez progresji w zakresie PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden kurs chemioterapii cytotoksycznej, a 30% otrzymało dwa kursy. Przerzuty do wątroby występowały u 11% pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis. W planowej analizie przeprowadzonej po wystąpieniu 552 zgonów stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis wykazano znamienną statystycznie poprawę mediany przeżywalności ogółem (patrz Tabela 7). Tabela 7: Przeżywalność ogółem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Abiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii Abiraterone Exeltis (n=797) Placebo (n=398) Pierwotna analiza przeżywalności Zgony (%) 333 (42%) 219 (55%) Mediana przeżywalności w miesiącach (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) Wartość pa Hazard względnyb (95% CI)1 <0,0001 0,646 (0,543; 0,768) Zaktualizowana analiza przeżywalności Zgony (%) 501 (63%) 274 (69%) Mediana przeżywalności ogółem w miesiącach (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) Hazard względny (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859) a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji w skali sprawności ECOG (0-1 vs. 2), punktacji bólu (nieobecny vs. obecny), liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs. 2) i rodzaju progresji choroby (tylko PSA vs. radiograficzna). b Hazard względny pochodzi ze stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu. Hazard względny < 1 na korzyść produktu leczniczego Abiraterone Exeltis We wszystkich punktach czasowych oceny po początkowych kilku miesiącach leczenia, odsetek żyjących pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis był większy w porównaniu z odsetkiem pacjentów otrzymujących placebo (patrz Wykres 6) Wykres 6: Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności pacjentów otrzymujących produkt leczniczyAbiraterone Exeltis lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz otrzymujących analogi LHRH, lub po wcześniejszej orchidektomii AA = Abiraterone Exeltis Analizy przeżywalności w podgrupach zgodnie wykazały korzyści z leczenia produktem Abiraterone Exeltis (patrz Wykres 7). Wykres 7: Przeżywalność ogółem w podgrupach: hazard względny i 95% przedział ufności AA = Abiraterone Exeltis; BPI = skala bólu; CI = przedział ufności; ECOG = skala sprawności ECOG; HR = hazard względny; NE = brak możliwości oceny % przeżywających Oprócz zaobserwowanej poprawy przeżywalności ogółem, wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania wskazywały na znamienną statystyczną korzyść z leczenia produktem Abiraterone Exeltis po dostosowaniu do testów wielokrotnych, w następujący sposób: Pacjenci leczeni produktem Abiraterone Exeltis mieli znacznie większy całkowity wskaźnik odpowiedzi w zakresie PSA (definiowany jako zmniejszenie o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (38% w porównaniu z 10%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA wyniosła 10,2 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 6,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001). Mediana przeżycia bez progresji radiograficznej wyniosła 5,6 miesiąca u pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis i 3,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001). Ból Odsetek pacjentów, u których ból uległ złagodzeniu był znamiennie statystycznie większy w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (44% vs. 27%, p = 0,0002). Osoba odczuwająca złagodzenie bólu została zdefiniowana jako pacjent, u którego w ciągu ostatnich 24 godzin nastąpiło zmniejszenie wskaźnika największego nasilenia bólu (BPI-SF) o co najmniej 30% w porównaniu do wartości wyjściowych bez obserwowanego zwiększenia wskaźnika stosowania leków przeciwbólowych w dwóch kolejnych ocenach w odstępie czterech tygodni. W zakresie łagodzenia bólu analizowano tylko pacjentów z wyjściową wartością wskaźnika bólu ≥ 4 i co najmniej jedną oceną wartości wskaźnika bólu uzyskaną później (n = 512). U mniejszego odsetka pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła progresja bólu po 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącach (35% vs. 46%). Progresję bólu zdefiniowano jako zwiększenie wskaźnika największego nasilenia bólu (BPI-SF) o ≥ 30% w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu ostatnich 24 godzin bez zmniejszenia wskaźnika stosowania leków przeciwbólowych obserwowanego podczas dwóch kolejnych wizyt, lub zwiększenie o ≥ 30% wskaźnika stosowania leków przeciwbólowych obserwowane podczas dwóch kolejnych wizyt. Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesiąca w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu z 4,7 miesiąca w grupie otrzymujących placebo. Zdarzenia dotyczące układu szkieletowego Mniejszy odsetek pacjentów w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis miał zdarzenia w zakresie układu szkieletowego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%) i 18 miesiącach (35% vs. 40%). Czas do pierwszego zdarzenia w 25. percentylu w zakresie układu szkieletowego był dwukrotnie dłuższy w grupie leczonych produktem Abiraterone Exeltis w porównaniu z grupą kontrolną: 9,9 miesiąca w porównaniu do 4,9 miesiąca. Zdarzenie w zakresie układu szkieletowego zdefiniowano jako patologiczne złamanie, ucisk na rdzeń kręgowy, paliatywne napromienianie kości lub operację kości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Abiraterone Exeltis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę abirateronu badano po podaniu abirateronu octanu osobom zdrowym, pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz osobom bez raka z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. In vivo, abirateronu octan jest szybko przekształcany do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1) Wchłanianie Po podaniu doustnym, na czczo abirateronu octanu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny. Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo, powoduje zwiększenie średniej ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron w zakresie AUC nawet 10-krotne i nawet 17-krotne w zakresie Cmax, w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie produktu Abiraterone Exeltis z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji na lek. W związku z tym produktu Abiraterone Exeltis nie wolno przyjmować z jedzeniem. Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis musi być przyjmowany w pojedynczej dawce raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis musi być przyjęty co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis. Tabletki muszą być połknięte w całości i popite wodą (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie z białkami ludzkiego osocza dla 14C-abirateronu wyniosło 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 L, co wskazuje, że abirateron jest w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek obwodowych. Metabolizm Po doustnym podaniu 14C-abirateronu octanu w kapsułkach, abirateronu octan jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi, w tym sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu głównie w wątrobie. Większość radioaktywności we krwi (około 92%) jest związana z obecnością metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrywanych metabolitów, każdy z 2 głównych metabolitów, abirateronu siarczan i abirateronu N-tlenku siarczan, odpowiada za około 43% całkowitej radioaktywności. Eliminacja Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób. Po podaniu doustnym 1000 mg 14C-abirateronu octanu około 88% radioaktywnej dawki jest wykrywane w kale, a około 5% w moczu. Głównymi związkami obecnymi w kale są niezmieniony abirateronu octan i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę abirateronu octanu zbadano u osób z występującymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na abirateron po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1000 mg zwiększyła się odpowiednio o około 11% i 260% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania abirateronu był wydłużony do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu badano u osób z występującymi wcześniej ciężkimi (n= 8) zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyło się o około 600%, a frakcja wolna leku zwiększyła się o 80% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abirateronu octanu należy rozważyć zachowując ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści wyraźnie przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4). Abirateronu octanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). W przypadku wystąpienia hepatotoksyczność w trakcie leczenia, konieczne może być wstrzymanie leczenia i dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Porównano farmakokinetykę abirateronu octanu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych stabilnemu schematowi hemodializy i w dobranej grupie kontrolnej osób z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na abirateron po pojedynczej dawce 1000 mg podanej doustnie u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie zwiększyła się. Nie ma konieczności zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Jednak, nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z rakiem prostaty i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów zaleca się ostrożność. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wszystkich badaniach toksyczności na zwierzętach stężenie krążącego testosteronu było znacznie zmniejszone. W efekcie zaobserwowano zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rodnych, nadnerczach, przysadce mózgowej i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych i narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie zmiany hormonalne związane z leczeniem były odwracalne lub ustępowały po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji. W badaniach płodności u samców i samic szczurów, abirateronu octan zmniejszał płodność w sposób całkowicie odwracalny w ciągu 4 do 16 tygodni po odstawieniu abirateronu octanu. W badaniu toksyczności rozwojowej na szczurach, abirateronu octan wpływał na ciążę, w tym powodował zmniejszenie masy płodu i przeżywalności. Zaobserwowano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, jednak octan abirateronu nie był teratogenny. W tych badaniach wpływu na płodność i toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu. Poza zmianami w narządach rozrodczych obserwowanymi we wszystkich badaniach toksykologicznych na zwierzętach, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Abirateronu octan nie wykazał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości na szczurach, abirateronu octan zwiększał częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach. Uważa się, że jest to związane z farmakologicznym działaniem abirateronu i jest to działanie specyficzne dla szczurów. Abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, abirateron, stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, zwłaszcza dla ryb. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Hypromeloza 2910 Celuloza mikrokrystaliczna (krzemowana) Krzemionka koloidalna bezwodna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga żadnych szczególnych warunków przechowywania. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Każde opakowanie zawiera 56 tabletek powlekanych. Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3). ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Exeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa e-mail: biuro@exeltis.com ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 27358 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.09.2022 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 12.09.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.