# Clarzole

> Letrozol · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Clarzole
- **Nazwa powszechna:** Letrozolum
- **Substancja czynna:** [Letrozol](https://apteka.online/odpowiedniki/letrozolum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BG04
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 17198
- **Podmiot odpowiedzialny:** Actavis Group PTC ehf.
- **Producent:** S.C. Sindan-Pharma S.R.L., Rumunia
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/clarzole-tabl-powl-2-5-mg-actavis
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/clarzole-tabl-powl-2-5-mg-actavis.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/23178/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/23178/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909990799923 | Rp | 56,70 zł (dopłata od 4,67 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — |
| 60 tabl. | 5909990799930 | Rp | — | Brak danych | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5909990799923 · cena jedn. 1,89 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Nowotwory złośliwe - Rak piersi w II rzucie hormonoterapii; Wczesny rak piersi w I rzucie hormonoterapii; \<2\>W leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym | \(B\) Bezpłatny do limitu | 56,70 zł | 4,67 zł | 52,03 zł | 52,03 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Clarzole i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Clarzole i jak działa
Lek Clarzole zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Należy ona do grupy leków zwanych
inhibitorami aromatazy. Jest stosowany w hormonalnym (czyli endokrynnym) leczeniu raka piersi.
Rozrost raka piersi jest często pobudzany przez estrogeny, które są żeńskimi hormonami płciowymi.
Lek Clarzole zmniejsza ilość estrogenu poprzez hamowanie aktywności enzymu (aromatazy)
wpływającego na wytwarzanie estrogenów i dlatego może hamować rozrost nowotworów złośliwych
piersi, które do swojego wzrostu potrzebują estrogenów. W wyniku takiego działania leku, komórki
nowotworowe przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać się do innych części
ciała.

W jakim celu stosuje się lek Clarzole
Lek Clarzole jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, to znaczy kobiet, które
przestały miesiączkować.

Lek ten jest stosowany w zapobieganiu nawrotom raka piersi. Może być stosowany jako pierwsze
leczenie przed operacją piersi, gdy natychmiastowa operacja nie jest zalecana lub może być stosowany
jako pierwsze leczenie po operacji piersi, lub po pięciu latach leczenia tamoksyfenem. Lek Clarzole
jest także stosowany w profilaktyce rozprzestrzeniania się guza piersi do innych części ciała
u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi.

W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Clarzole lub przyczyny, dla której
został przepisany, należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Clarzole

Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Mogą one być inne niż ogólne informacje
zawarte w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Clarzole
- jeśli pacjentka ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienione w punkcie 6)
- jeśli pacjentka nadal miesiączkuje, tzn. jest jeszcze przed menopauzą
- jeśli pacjentka jest w ciąży
- jeśli pacjentka karmi piersią.

Nie stosować leku, jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki - należy poradzić się
lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Clarzole należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
- jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek
- jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby
- w przypadku osteoporozy lub gdy u pacjentki wystąpiły wcześniej złamania kości (patrz
“Kontrola podczas leczenia lekiem Clarzole” w punkcie 3).
Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz
weźmie pod uwagę te informacje w czasie leczenia lekiem Clarzole.

Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenia ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u pacjentki
wystąpi ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Pacjentki w wieku 65 lat i starsze mogą stosować lek w takich samych dawkach jak inne dorosłe
pacjentki.

Lek Clarzole a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
- Lek Clarzole należy stosować wyłącznie wtedy, kiedy pacjentka jest po menopauzie. Nie
mniej jednak lekarz omówi z pacjentką konieczność stosowania skutecznej metody
zapobiegania ciąży, ponieważ pacjentka może nadal zajść w ciążę podczas leczenia
lekiem Clarzole.
- Nie wolno stosować leku Clarzole, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, ponieważ
leczenie może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli u pacjentki wystąpią zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność lub ogólnie złe samopoczucie,
nie może ona prowadzić pojazdów, obsługiwać narzędzi i maszyn, aż do chwili, gdy samopoczucie
pacjentki będzie znowu prawidłowe.

Lek Clarzole zawiera laktozę
Clarzole zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję
niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek Clarzole zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Clarzole?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka powlekana leku Clarzole przyjmowana raz na dobę.
Przyjmowanie leku Clarzole o tej samej porze każdego dnia, ułatwi pamiętanie o zażyciu tabletki.

Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku i należy ją połykać w całości popijając
szklanką wody lub innego płynu.

Jak długo stosować lek Clarzole
Należy przyjmować lek Clarzole codziennie i tak długo, jak to zalecił lekarz. Może zajść konieczność
przyjmowania leku przez kilka miesięcy, a nawet lat. W razie jakichkolwiek pytań o to, jak długo
przyjmować lek Clarzole, należy zwrócić się do lekarza.

Kontrola podczas leczenia lekiem Clarzole
Ten lek należy zawsze stosować pod ścisłym nadzorem medycznym. Lekarz będzie regularnie
kontrolował stan zdrowia pacjentki, aby sprawdzić czy wynik leczenia jest właściwy.

Lek Clarzole może powodować ścieńczenie lub ubytki w tkance kostnej (osteoporozę) związane
ze zmniejszeniem stężenia estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości
pacjentki (badanie kontrolne w kierunku osteoporozy) przed leczeniem, w trakcie i po zakończeniu
leczenia.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Clarzole
Jeśli zastosowano większą niż przepisana dawkę leku Clarzole lub jeśli ktoś przypadkowo zażył
tabletki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy pokazać
opakowanie leku. Może być konieczne leczenie.

Pominięcie zastosowania leku Clarzole
- Jeśli zbliża się czas zażycia następnej dawki (np. pozostały 2 do 3 godzin) należy opuścić
pominiętą tabletkę i zażyć następną dawkę o stałej porze.
- W innym przypadku należy zażyć dawkę tak szybko, jak pacjentka sobie o tym przypomni,
a następnie zażyć następną tabletkę o stałej porze.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Clarzole
Nie należy przerywać stosowania leku Clarzole, o ile nie zdecydował o tym lekarz (patrz , punkt „Jak
długo stosować lek Clarzole”).

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość spośród obserwowanych działań niepożądanych ma nasilenie małe do umiarkowanego
i generalnie ujawniają się one w okresie od kilku dni do kilku tygodni leczenia.

Niektóre z nich, jak uderzenia gorąca, wypadanie włosów czy krwawienia z pochwy, mogą być
konsekwencją niedoboru estrogenów w organizmie.

Nie należy niepokoić się z powodu wszystkich wymienionych poniżej możliwych działań
niepożądanych leku. Mogą one w ogóle nie wystąpić.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie:
Niezbyt częste (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób)
- osłabienie, porażenie lub brak czucia w jakiejkolwiek części ciała (zwłaszcza w ręce lub nodze),
utrata koordynacji, nudności lub trudności z mówieniem bądź oddychaniem (objawy zaburzeń
mózgowych, np. udaru)
- nagły uciskający ból w klatce piersiowej (objaw zaburzeń serca)
- opuchnięcie i zaczerwienienie wzdłuż żyły, niezwykle tkliwe i bolesne po dotknięciu
- wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniami (brak
białych krwinek)
- ciężkie, utrzymujące się zaburzenia widzenia
- zapalenie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Rzadkie (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenia, szybkie tętno, niebieskawe
zabarwienie skóry lub nagły ból ramienia, nogi lub stopy (objawy świadczące o powstaniu
skrzepu krwi)
- zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi.

Należy również natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Clarzole u pacjentki
wystąpi którykolwiek z tych objawów:
- opuchnięcie, głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej)
- żółte zabarwienie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy
zapalenia wątroby)
- wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w ustach,
łuszczenie się skóry, gorączka (objawy zaburzeń skóry).

Inne działania niepożądane

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- uderzenia gorąca
- zwiększone stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia)
- uczucie zmęczenia
- nasilone pocenie się
- ból kości i stawów.
Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Częste (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób)
- wysypka skórna
- ból głowy
- zawroty głowy
- złe samopoczucie ogólne
- zaburzenia układu pokarmowego takie, jak: nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia,
biegunka
- wzmożony apetyt lub utrata apetytu
- ból mięśni
- ścieńczenie lub utrata tkanki kostnej (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do
złamań kości (patrz „Kontrola podczas leczenia lekiem Clarzole” w punkcie 3)
- opuchnięcie ramion, dłoni, stóp i kostek (obrzęk)
- depresja
- zwiększenie masy ciała
- łysienie
- wzrost ciśnienia krwi (nadciśnienie)

- ból brzucha
- suchość skóry
- krwawienie z dróg rodnych
- kołatania serca, szybkie tętno
- sztywność stawów (zapalenie stawów)
- ból w klatce piersiowej
Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w stopniu ciężkim, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niezbyt częste (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób)
- zaburzenia układu nerwowego takie jak lęk, nerwowość, drażliwość, senność, problemy
z pamięcią, uczucie senności, bezsenność
- ból lub pieczenie dłoni lub nadgarstka (zespół cieśni nadgarstka)
- zaburzenia zmysłów, zwłaszcza dotyku
- zaburzenia oczu takie jak nieostre widzenie, podrażnienie oczu
- zaburzenia skórne takie jak świąd (pokrzywka)
- wydzielina z dróg rodnych lub suchość pochwy
- ból piersi
- gorączka
- pragnienie, zaburzenia smaku, suchość jamy ustnej
- zapalenie jamy ustnej i warg
- suchość błon śluzowych
- zmniejszenie masy ciała
- zakażenie dróg moczowych, częstsze oddawanie moczu
- kaszel
- zwiększenie aktywności enzymów
-. zażółcenie skóry i białkówek oczu
- wysokie stężenie bilirubiny we krwi (produkt rozkładu czerwonych krwinek)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zakleszczające zapalenie ścięgna – stan, w którym palec lub kciuk zatrzymuje się w zgiętej
pozycji.

Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w stopniu ciężkim, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Clarzole?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po: EXP.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Clarzole
− Substancją czynną leku jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
− Pozostałe składniki to:
− Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ
A), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.
Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, talk, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza
tlenek żółty (E 172).

Jak wygląda lek Clarzole i co zawiera opakowanie

Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane są żółte, okrągłe, soczewkowate.
Lek jest dostępny w opakowaniach:
Blistry: 30, 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Actavis Group PTC ehf.
Dalshraun 1
220 Hafnarfjörður
Islandia

Wytwórca
S.C. Sindan – Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
011171 Bucharest
Rumunia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego:
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., ul. Emilii Plater 53, 00-113 Warszawa, tel. (22) 345 93 00.

Data ostatniej aktualizacji ulotki: maj 2023 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana leku zawiera 2,5 mg letrozolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 58,4 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane są żółte, okrągłe, soczewkowate.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

− Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi
z receptorami dla hormonów.
− Przedłużone leczenie uzupełniające horomonozależnego, inwazyjnego raka piersi u kobiet po
menopauzie, po uprzednim standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym
5 lat.
− Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po
menopauzie.
− Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub
wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które
uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym.
− Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet
po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa
operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku
Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolem
należy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym

Clarzole należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej,
w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez
2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Clarzole może być kontynuowane przez
4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej
odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Clarzole oraz wyznaczyć termin
operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież
Letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa
stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są
ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania letrozolu u pacjentek z zaburzeniami czynności
nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących
pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki letrozolu u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych
zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych
dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Clarzole należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.
Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak, jeśli
zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętej
dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować
podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mg
zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Stan przed menopauzą.
− Ciąża (patrz punkt 4.6).
− Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Clarzole należy zbadać stężenie hormonu
luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Clarzole
mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek
Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej
10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Clarzole, u tych pacjentek należy dokładnie
rozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres
półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych
ochotników. Takie pacjentki powinny, dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości
Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie
osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć
ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia
uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia
letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i
starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia
sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności
od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia
pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz
punkt 4.8).

Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami
antyestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać
działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze
Laktoza
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce powlekanej, to znaczy lek
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,
niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ
silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami
lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki
antyestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne
letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne
zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z
tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie,
2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez
wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym
Produkt leczniczy Clarzole powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie
potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu

czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku
pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie
metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Ciąża
Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki
wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować
wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy
wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3
i 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez
hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów
skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH
stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Clarzole wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ w
czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy oraz niezbyt często
zgłaszano występowanie senności.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących
letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie
uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło
w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia
gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są:
zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowonaczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo- zatorowe). Częstość
występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania
niepożądane, wymienione w Tabeli 1:

Tabela 1
Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej
występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100
do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000);
częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: Ból nowotworowy1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hipercholesterolemia
Niezbyt często: Zmniejszony apetyt, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego
Często: Bóle głowy, zawroty głowy
Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie
bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar
mózgowy, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka
Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca
Często Kołatanie serca1
Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub
nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia
chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca)

Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: Uderzenia gorąca
Często: Nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchniowych i głębokich)
Rzadko: Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności, niestrawność1, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty
Niezbyt często: Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia,
żółtaczka
Częstość nieznana: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Zwiększona potliwość
Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka
plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i
pęcherzykowa), suchość skóry

Niezbyt często: Świąd, pokrzywka
Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień
wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Bóle stawów
Często: Bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów
Niezbyt często: Zapalenie ścięgna
Rzadko: Zerwanie ścięgna
Częstość nieznana: Zakleszczające zapalenie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: Krwawienia z dróg rodnych
Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)
Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej
Niezbyt często: Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka

Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała

1 Działania niepożądane produktu zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu
uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości
występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z
pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie
sekwencyjne letrozolem- tamoksyfenem:

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią
tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość
występowania

N=2448 N=2447
Podczas
leczenia
(Mediana 5l)

W dowolnej
chwili po
randomizacji
(Mediana 8l)

Podczas
leczenia
(Mediana 5l)

W dowolnej
chwili po
randomizacji
(Mediana 8l)

Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Zdarzenia zakrzepowozatorowe
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Hiperplazja endometrium
/rak endometrium
0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnej chwili” oznacza
okres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestrzaniu stosowania badanego leku.
Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia
niepożądane wykazujące istotne różnice

Monoterapia
letrozolem
Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol

N=1535 N=1527 N=1541
5 lat 2 lata -> 3 lata 2 lata -> 3 lata
Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%
Zaburzenia
proliferacyjne
endometrium

0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**
Krwawienia z dróg
rodnych
6,3% 9,6%** 12,7%**

*Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem.
**Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem.
Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące
zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania
leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0%
w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6%
w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1%
w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat)
i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego
(0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4%
w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny*
(1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca
Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem
wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek

z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat
w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.
Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane:
inhibitor aromatazy, kod ATC: L02B G04.

Działanie farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze
strony nowotworu w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i
jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w
wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównie
androstenedion i testosteron - w estron i estradiol. Dlatego zatrzymanie biosyntezy estrogenów w
tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze
zahamowanie aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce
wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszenia
biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie występuje.
U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany letrozol w pojedynczej dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg,
obniża stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75% - 78% i 78% w stosunku do
wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg
obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75%-95% w stosunku do wartości
podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w
wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności,
co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie
produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano
zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową
letrozolu 0,1 mg - 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu,
aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu oraz ACTH w osoczu, ani w aktywności
reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi
dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia
wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia
uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.

Nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu u
zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu dawki pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, jak
również u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką od 0,1 do 5 mg, nie stwierdzono zmian
w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie
prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w
osoczu pacjentek ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i
T3.

Leczenie uzupełniające
Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem,
w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla
hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:

A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol
przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survivalDFS); drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. -
Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free
survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby
układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do
wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy
W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem
danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).
Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji
o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące
i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność
całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie
obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna
Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu oberwacji 60 miesięcy
Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p

Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p
Przeżycie bez choroby
(pierwszorzędowy) –
zdarzenia (definicja
protokołu2)

351 428 0.81
(0.70,0.93)
#### 0.003 585 664 0.86
(0.77,0.96)
#### 0.008 Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy)
Liczba zgonów

166 192 0.86
(0.70,1.06)
330 374 0.87
(0.75,1.01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności
1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)
W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii
letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup
monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia
uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy
czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol
N=2463
Tamoksyfen
N=2459
HR1
(95% CI)
Wartość
p
Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy)2 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01
Czas do odległych przerzutów
(drugorzędowy)
301 342 0,86 (0.74, 1,01) 0,06

Przeżywalność całkowita
(drugorzędowy) - zgony
393 436 0,89 (0.77, 1,02) 0,08

Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)
Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)
1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii
(tak/nie).
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)
Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie
postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być
lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS
związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem
stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia
w analizie STA)

n Liczba
zdarzeń1
HR2 (97.5%
przedział
ufności)

Wartość p
w modelu
Coxa
[Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie
innym niż pierś, po zmianie leczenia/ po ponad dwóch latach.
2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii.

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem
porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do
przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol →
Tamoksyfen
Letrozol

Liczba pacjentek
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu)
Współczynnik ryzyka1 (99% CI)

1,04 (0,85, 1,27)
Letrozol →
Tamoksyfen
Tamoksyfen2

Liczba pacjentek
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu)
Współczynnik ryzyka1 (99% CI)

0,92 (0,75, 1,12)
1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii
tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa
stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu
porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości
(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia
letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego
punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana)
w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy
w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9)
wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa
lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania
złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%
po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również
po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia
cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie
znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu
kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5 100 kobiet po menopauzie, chorych na raka
piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu
terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy
otrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres
pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub
raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)
wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w
porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu
obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do
przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56;
1.19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało
odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić
terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria
włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie

letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na
letrozol po (mediana) 31 miesięcach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej
tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej
62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji 28 miesiące Mediana czasu obserwacji 62 miesiące

Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR
n=2582 n=2586 (95% CI)2
wartość p
n=2582 n=2586 (95% CI)2
wartość p
Przeżycie bez choroby3
Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75
(0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89)
0,00003
Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Przeżycie bez choroby3, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny
Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89
(4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03)
Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Odległe przerzuty
Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88
(0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)
Przeżywalność całkowita

Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13
(0,56; 1,19) (0,95; 1,36)
Zgony4 -- -- -- 2365 1706 0,78
(9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96)
HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności
1 W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo
(60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło
na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach
nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.
2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii
uzupełniającej.
3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,
odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.
4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka
zmiana miała miejsce) w grupie placebo.
5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.
6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z
witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie
otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica
wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca
3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą
otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub
którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy
leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z
obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet
otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w
pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i
suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak
występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo,
były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po
menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce
2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili
rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania
T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia
chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych
odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie
otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym
(letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w
porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w
porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii
oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych
letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie
klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne,
w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia
pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet
wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji
choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia
leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9:

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna Wskaźnik Letrozol
N=453
Tamoksyfen
N=454
Czas do progresji
choroby
Mediana
(95% CI dla mediany)
Wskaźnik ryzyka (HR)
(95% CI dla HR)
p

#### 9.4 miesięcy
(8.9, 11.6 miesięcy)
#### 6.0 miesięcy
(5.4, 6.3 miesięcy)
#### 0.72 (0.62, 0.83)
<0.0001
Wskaźnik
obiektywnej
odpowiedzi na
leczenie (ORR)

CR+PR

(95% CI dla
wskaźnika)
Iloraz szans (95% CI
ilorazu szans)
p

145 (32%)

(28, 36%)

95 (21%)

(17, 25%)

#### 1.78 (1.32, 2.40)
#### 0.0002 Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie
otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii
uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od

głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy
dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich
oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do
narządów miąższowych.
Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji
choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie
całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy
(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że
mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w
przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica
nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia,
można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu
Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem
było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie
pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg
i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia
letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do
wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)
oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w
całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy
między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol
w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do
czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003)
i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn
Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna
biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzina
na czczo, w porównaniu do 2 godziny po posiłku; a średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ±
18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Ponieważ uznano, że
niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia,
letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.

Dystrybucja
Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie
letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu
znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony
związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim
zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi
dynamicznej wynosi około l,87±0,47 l/kg.

Metabolizm
Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą
eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego

przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do
przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych
metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej
eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C
zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a
3,8±0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin
(84,7±7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9%
stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% niezmieniony letrozol.

Eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg na
dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są
około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2
razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po
podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po
podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym
poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje
kumulacja letrozolu.

Liniowość/ nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych
do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do
5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadpropocjonalny wzrost
wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasycenia
metabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach we
wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1–5,0 mg na dobę).

Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny
klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po
podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu na
niewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych
badań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie
AR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak
statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie
stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol był
stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niepożądanego
wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma konieczności
dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są
ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średnie
wartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B wg skali ChildPugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez
zaburzenia czynności wątroby. W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu letrozolu
8 mężczyznom z marskością wątroby (C wg skali Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8)
stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem
ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu
leczniczego, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów
świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc.
stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej
toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.

W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach i
psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku.
Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników łączenia się
w pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in
vivo.

W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano
obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich
zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych
nowotworów piersi.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów związanych z
leczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstości
występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek
letrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, co
może być spowodowane zwiększonym poziomem lutropiny wynikającym ze spadku poziomu
estrogenu w układzie krążenia.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym
podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano
zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia
kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad
rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych
(zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i
4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem
farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały
znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy

Talk
Makrogol 3350
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

5 lat

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Al
Pojemniki plastikowe (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci
(HDPE/PP/LDPE lub PP)

Wielkości opakowań:
Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100 i 120 tabletek powlekanych.
Pojemniki plastikowe: 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.
Dalshraun 1
220 Hafnarfjörður
Islandia

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.08.2010
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02.11.2017

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Maj 2023 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.