# Enzalutamid Sandoz

> Enzalutamid · 80 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Enzalutamid Sandoz
- **Nazwa powszechna:** Enzalutamidum
- **Substancja czynna:** [Enzalutamid](https://apteka.online/odpowiedniki/enzalutamidum)
- **Moc:** 80 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BB04
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 28177
- **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/enzalutamid-sandoz-tabl-powl-80-mg-sandoz
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/enzalutamid-sandoz-tabl-powl-80-mg-sandoz.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48195/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48195/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 56 tabl. | 5909991528454 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Enzalutamid Sandoz i w jakim celu się go stosuje?
Enzalutamid Sandoz zawiera substancję czynną enzalutamid. Enzalutamid Sandoz stosowany jest
u dorosłych mężczyzn w leczeniu raka prostaty
- który nie odpowiada już na terapię hormonalną lub leczenie chirurgiczne mające na celu
zmniejszenie stężenia testosteronu
lub
- który rozprzestrzenił się na inne części ciała i odpowiada na terapię hormonalną lub leczenie
chirurgiczne mające na celu zmniejszenie stężenia testosteronu
lub
- którym usunięto wcześniej gruczoł krokowy lub którzy zostali poddani naświetlaniu i mieli
szybki wzrost stężenia PSA, ale rak nie rozprzestrzenił się na inne części ciała i odpowiada na
terapię hormonalną mającą na celu zmniejszenie stężenia testosteronu.

Jak działa Enzalutamid Sandoz
Enzalutamid Sandoz jest lekiem, który działa poprzez blokowanie aktywności hormonów zwanych
androgenami (takich jak testosteron). Blokując androgeny, enzalutamid hamuje wzrost i podział
komórek raka prostaty.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem Enzalutamid Sandoz

Kiedy nie przyjmować Enzalutamid Sandoz
- jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
- w ciąży lub możliwości zajścia w ciążę (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”)

2 NL/H/5454/001-002/IB/007

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Napad drgawkowy
Drgawki zgłaszano u 6 na 1000 osób przyjmujących enzalutamid i u mniej niż 3 na 1000 osób
przyjmujących placebo (patrz poniżej „Lek Enzalutamid Sandoz a inne leki” oraz w punkcie 4
„Możliwe działania niepożądane”).

W razie przyjmowania leków, które mogą powodować drgawki lub zwiększyć podatność na
występowanie drgawek, patrz poniżej „Lek Enzalutamid Sandoz a inne leki”.

W razie wystąpienia napadu drgawkowego w trakcie leczenia:
Należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku
Enzalutamid Sandoz.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko zgłaszano występowanie PRES (ang. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome) (rzadko występujący, odwracalny stan obejmujący mózg).
Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne
zaburzenia widzenia, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz również punkt 4.
„Możliwe działania niepożądane”).

Ryzyko nowych nowotworów (drugie pierwotne nowotwory złośliwe)
Istnieją doniesienia o występowaniu nowych (drugich) przypadków raka, w tym raka pęcherza
i okrężnicy, u pacjentów leczonych enzalutamidem.

Jeśli podczas przyjmowania leku Enzalutamid Sandoz wystąpią objawy krwawienia z przewodu
pokarmowego, pojawi się krew w moczu lub często odczuwana pilna potrzeba oddania moczu, należy
jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.

Przed rozpoczęciem przyjmowania Enzalutamid Sandoz należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli:
- kiedykolwiek wystąpiła poważna wysypka lub złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenie
jamy ustnej po przyjęciu leku Enzalutamid Sandoz lub innych leków
- pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi (np. warfarynę,
acenokumarol, klopidogrel)
- pacjent stosuje chemioterapię, np. docetaksel
- u pacjenta występują choroby wątroby
- u pacjenta występują choroby nerek

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli występuje którykolwiek z następujących przypadków:
jakiekolwiek choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub
pacjent jest w trakcie leczenia tych chorób. Ryzyko zaburzeń rytmu serca może się zwiększyć podczas
stosowania Enzalutamid Sandoz.

Jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid może wystąpić wysypka bądź obrzęk twarzy, języka, warg
lub gardła. Jeśli stwierdzono uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku, nie należy przyjmować leku Enzalutamid Sandoz.

W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano występowanie poważnej wysypki lub złuszczania
skóry, pęcherzy i (lub) owrzodzeń jamy ustnej, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. Jeśli wystąpi
którykolwiek z objawów, związanych z tymi poważnymi reakcjami skórnymi, opisanych w punkcie 4,
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie leku Enzalutamid Sandoz.

W przypadku którejkolwiek z powyższych sytuacji lub wątpliwości, należy zwrócić się do
lekarza przed przyjęciem tego leku.

3 NL/H/5454/001-002/IB/007

Dzieci i młodzież
Lek ten nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Enzalutamid Sandoz a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy znać nazwy leków, które się
przyjmuje. Należy posiadać przy sobie listę tych leków, aby móc pokazać ją lekarzowi w momencie
przepisywania nowego leku. Nie należy rozpoczynać lub przerywać przyjmowania jakiegokolwiek
leku przed porozumieniem się z lekarzem, który przepisał Enzalutamid Sandoz.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek z poniższych leków. Leki te
przyjmowane jednocześnie z Enzalutamid Sandoz mogą zwiększać ryzyko wystąpienia napadu
drgawkowego:
- niektóre leki stosowane w leczeniu astmy i innych chorób układu oddechowego (np.
aminofilina, teofilina)
- leki stosowane w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak depresja i schizofrenia
(np. klozapina, olanzapina, rysperydon, zyprazydon, bupropion, lit, chlorpromazyna,
mezorydazyna, tiorydazyna, amitryptylina, dezypramina, doksepina, imipramina, maprotylina,
mirtazapina)
- niektóre leki stosowane w leczeniu bólu (np. petydyna)

Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu poniższych leków. Leki te mogą wpływać na działanie
leku Enzalutamid Sandoz lub Enzalutamid Sandoz może wpływać na działanie tych leków.

Dotyczy to leków stosowanych w celu:
- zmniejszenia stężenia cholesterolu (np. gemfibrozyl, atorwastatyna, symwastatyna)
- leczenia bólu (np. fentanyl, tramadol)
- leczenia raka (np. kabazytaksel)
- leczenia padaczki (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)
- leczenia niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak poważne stany lękowe lub schizofrenia
(np. diazepam, midazolam, haloperydol)
- leczenia zaburzeń snu (np. zolpidem)
- leczenia chorób serca lub zmniejszenia ciśnienia krwi (np. bisoprolol, digoksyna, diltiazem,
felodypina, nikardypina, nifedypina, propranolol, werapamil)
- leczenia poważnych chorób związanych ze stanem zapalnym (np. deksametazon, prednizolon)
- leczenia zakażenia wirusem HIV (np. indynawir, rytonawir)
- leczenia zakażeń bakteryjnych (np. klarytromycyna, doksycyklina)
- leczenia zaburzeń czynności tarczycy (np. lewotyroksyna)
- leczenia dny moczanowej (np. kolchicyna)
- leczenia zaburzeń żołądkowych (np. omeprazol)
- zapobiegania chorobom serca lub udarom (np. dabigatranu eteksylan)
- zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (np. takrolimus)

Lek Enzalutamid Sandoz może wpływać na działanie niektórych leków stosowanych w leczeniu
zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron i sotalol) lub zwiększać ryzyko
wystąpienia zaburzeń rytmu serca, gdy stosuje się go z niektórymi innymi lekami [np. metadon
(stosowany w łagodzeniu bólu i detoksykacji u narkomanów), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki
przeciwpsychotyczne (stosowane w leczeniu ciężkich chorób psychicznych)].

Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek leków wymienionych powyżej. Dawka
leku Enzalutamid Sandoz lub jakiegokolwiek innego przyjmowanego leku może wymagać zmiany

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
- Enzalutamid Sandoz nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lek ten, przyjmowany przez
kobiety w ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na nienarodzone dziecko lub ewentualnie

4 NL/H/5454/001-002/IB/007

powodować poronienie. Nie wolno stosować tego leku, jeśli kobieta jest w ciąży, może zajść w
ciążę lub karmi piersią.
- Lek ten może prawdopodobnie wywierać działanie na płodność u mężczyzn.
- Jeśli w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, pacjent podejmuje
stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną
skuteczną metodę antykoncepcji. Jeżeli pacjent podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży,
należy stosować prezerwatywę trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia,
aby chronić nienarodzone dziecko.
- Opiekunowie pacjentów – patrz punkt 3 „Jak stosować lek Enzalutamid Sandoz”, gdzie opisano
sposób, w jaki należy postępować z lekiem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Enzalutamid Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących lek Enzalutamid Sandoz zgłaszano drgawki.
W przypadku podwyższonego ryzyka wystąpienia drgawek należy zwrócić się do lekarza.

Enzalutamid Sandoz zawiera laktozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Enzalutamid Sandoz zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się
za „wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować Enzalutamid Sandoz?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza.

Zalecana dawka to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane
o mocy 80 mg), przyjmowane o tej samej porze raz na dobę.

Przyjmowanie leku Enzalutamid Sandoz
- Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą.
- Tabletek nie należy dzielić, kruszyć lub żuć przed połknięciem.
- Lek Enzalutamid Sandoz można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
- Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z lekiem
Enzalutamid Sandoz. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać
uszkodzonych lub zniszczonych tabletek Enzalutamid Sandoz bez rękawiczek ochronnych.

Lekarz może również przepisać inne leki podczas przyjmowania leku Enzalutamid Sandoz.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki Enzalutamid Sandoz
W przypadku przyjęcia większej niż przepisano liczby kapsułek miękkich, należy przerwać
stosowanie leku Enzalutamid Sandoz i skontaktować się z lekarzem. Może zwiększyć się ryzyko
wystąpienia napadu drgawkowego lub innych działań niepożądanych.

Pominięcie przyjęcia Enzalutamid Sandoz
- Jeżeli pacjent zapomni przyjąć Enzalutamid Sandoz o ustalonej porze, zazwyczaj stosowaną
dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe.
- Jeżeli pacjent zapomni przyjąć Enzalutamid Sandoz w danym dniu, zazwyczaj stosowaną
dawkę należy przyjąć następnego dnia.

5 NL/H/5454/001-002/IB/007

- Jeżeli pacjent zapomni przyjąć Enzalutamid Sandoz dłużej niż jeden dzień, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania Enzalutamid Sandoz
Nie należy przerywać leczenia, dopóki nie zdecyduje o tym lekarz.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Napad drgawkowy
Drgawki zgłaszano u 6 na 1000 osób przyjmujących enzalutamid i u mniej niż 3 na 1000 osób
przyjmujących placebo.

Wystąpienie drgawek jest bardziej prawdopodobne w przypadku przyjmowania większej niż zalecana
dawki tego leku, przyjmowania niektórych innych leków oraz w przypadku większego niż zazwyczaj
ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego.

Jeśli wystąpi napad drgawkowy, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz
zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku Enzalutamid Sandoz.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U osób leczonych enzalutamidem rzadko zgłaszano PRES (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000
osób); jest to rzadko występujący, odwracalny stan mózgu. Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból
głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne zaburzenia widzenia, należy jak najszybciej
skontaktować się z lekarzem.

Pozostałe działania niepożądane obejmują:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
zmęczenie, przewracanie się, złamanie kości, uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi.

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób):
ból głowy, uczucie lęku, suchość skóry, świąd, zaburzenia pamięci, zablokowanie tętnic w sercu
(choroba niedokrwienna serca), powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia), ból brodawki
sutkowej, tkliwość piersi, objaw zespołu niespokojnych nóg (niekontrolowana potrzeba poruszania
częścią ciała, zazwyczaj nogą), zmniejszenie koncentracji, zapominanie, zmiana w odczuwaniu
smaku, trudności w jasnym (racjonalnym) myśleniu.

Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób):
omamy, mała liczba białych krwinek, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w badaniu krwi
(oznaka problemów z wątrobą).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców, zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT),
rozstrój żołądka, w tym nudności, reakcja skórna powodująca wystąpienie na skórze czerwonych plam
lub obszarów o tarczowatym wyglądzie, z ciemnoczerwonym środkiem otoczonym bladoczerwonymi
pierścieniami (rumień wielopostaciowy), lub inna poważna reakcja skórna objawiająca się jako
czerwonawe, niewyniesione, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z centralnie położonymi
pęcherzami, złuszczanie skóry, owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i oczu, co
może być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona), wysypka,

6 NL/H/5454/001-002/IB/007

wymioty, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, zmniejszenie liczby płytek krwi (co zwiększa
ryzyko krwawienia lub siniaków), biegunka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać Enzalutamid Sandoz?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, tekturowym etui,
blistrze i butelce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera Enzalutamid Sandoz

- Substancją czynną leku jest enzalutamid.
Enzalutamid Sandoz 40 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 40 mg
enzalutamidu.
Enzalutamid Sandoz 80 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 80 mg
enzalutamidu.
- Pozostałe składniki:
• rdzeń tabletki: octano-bursztynian hypromelozy, laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa,
celuloza mikrokrystaliczna, magnezu sterynian
• otoczka tabletki: hypermeloza typ 2910, makrogol 6000, talk, tytanu dwutlenek (E 171),
żelaza tlenek żółty (E 172).

Jak wygląda Enzalutamid Sandoz i co zawiera opakowanie

Enzalutamid Sandoz 40 mg, tabletki powlekane to żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „EN” na jednej stronie i „40” na drugiej stronie, średnica:
11 mm.

Enzalutamid Sandoz 80 mg, tabletki powlekane: to żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „EN” na jednej stronie i „80” na drugiej stronie, długość:
17 mm; szerokość: 9 mm.

7 NL/H/5454/001-002/IB/007

Lek pakowany jest w blistry PVC/PVDC/Aluminium lub do butelki z HDPE ze środkiem
pochłaniającym wilgoć (żelem krzemionkowym), zamykanej polipropylenową zakrętką z
zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, z wkładką zgrzewaną indukcyjnie, w tekturowym pudełku.

Enzalutamid Sandoz 40 mg, tabletki powlekane jest pakowany w tekturowe pudełka zawierające 28
lub 112 tabletek powlekanych (w blistrze lub w blistrze umieszczonym w tekturowym etui), 28 x 1 lub
112 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) lub 112 tabletek
powlekanych (w butelce).
Enzalutamid Sandoz 80 mg, tabletki powlekane jest pakowany w tekturowe pudełka zawierające 14
lub 56 tabletek powlekanych (w blistrze lub w blistrze umieszczonym w tekturowym etui), 14 x 1 lub
56 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) lub 56 tabletek powlekanych
(w butelce).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50C
02-672 Warszawa

Wytwórca
Lek Pharmaceuticals, d.d.
Verovskova Ulica 57
Lublana1526
Słowenia

Lek Pharmaceuticals d.d.
Trimlini 2D; 9220
Lendava
Słowenia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do:
Polska
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Holandia Enzalutamide Sandoz 40 mg, filmomhulde tabletten
Enzalutamide Sandoz 40 mg, filmomhulde tabletten
Austria Enzalutamid Sandoz 40 mg - Filmtabletten
Enzalutamid Sandoz 80 mg -Filmtabletten
Bułgaria Enzalutamide Sandoz 40 mg filmcoatedtablets
Ензалутамид Сандоз 40 mg, филмирани таблетки
Cypr Enzalutamide/Sandoz
Niemcy Enzalutamid HEXAL 40 mg, Filmtabletten, ENR: 7013025
Enzalutamid HEXAL 80 mg, Filmtabletten, ENR: 7013026
Dania Enzalutamide Sandoz

8 NL/H/5454/001-002/IB/007

Estonia Enzalutamide Sandoz
Hiszpania Enzalutamida Sandoz 40 mg, comprimidos recubiertos con película, EFG
Enzalutamida Sandoz 80 mg, comprimidos recubiertos con película, EFG
Finlandia Enzalutamide Sandoz 40 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Enzalutamide Sandoz 80 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Francja ENZALUTAMIDE SANDOZ 40 mg, comprimé pelliculé
ENZALUTAMIDE SANDOZ 80 mg, comprimé pelliculé
Grecja Enzalutamide/Sandoz
Chorwacja Enzalutamid Sandoz 40 mg filmom, obložene tablete
Enzalutamid Sandoz 80 mg filmom, obložene tablete
Węgry Enzalutamid Sandoz 40 mg, filmtabletta
Enzalutamid Sandoz 80 mg, filmtabletta
Islandia Enzalutamide Sandoz
Irlandia Enzalutamide Rowex, 40 mg film-coated tablets
Enzalutamide Rowex, 80 mg film-coated tablets
Włochy Enzalutamide Sandoz
Litwa Enzalutamide Sandoz 40 mg plėvele, dengtos tabletės
Enzalutamide Sandoz 80 mg plėvele, dengtos tabletės
Łotwa Enzalutamide Sandoz 40 mg, apvalkotās tablets
Enzalutamide Sandoz 80 mg, apvalkotās tabletes
Malta Enzalutamide Sandoz 40 mg film, coated tablets
Enzalutamide Sandoz 80 mg film, coated tablets
Norwegia Enzalutamide Sandoz
Polska Enzalutamid Sandoz
Rumunia Enzalutamidă Sandoz 40 mg, comprimate filmate
Enzalutamidă Sandoz 80 mg, comprimate filmate
Szwecja Enzalutamide Sandoz
Słowenia Enzalutamid Sandoz 40 mg filmsko obložene tablete
Enzalutamid Sandoz 80 mg filmsko obložene tablete
Słowacja Enzalutamid Sandoz 40 mg filmom obalené tablety
Enzalutamid Sandoz 80 mg filmom obalené tablety

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02/2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

1 NL/H/5454/001-002/IA/11

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 116 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej
stronie i "40" po drugiej stronie; średnica 11 mm.

Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane
Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej
stronie i "80" po drugiej stronie; długość: 17 mm; szerokość: 9 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest wskazany:
• w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie
nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego
wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) bez
przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt
5.1);

• w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu
krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych
mężczyzn (patrz punkt 5.1);

• w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castrationresistant prostate cancer, CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);

2 NL/H/5454/001-002/IA/11

• w leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub
występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których
chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1);

• w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu
leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka
gruczołu krokowego.

Dawkowanie
Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki
powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej.

U pacjentów z CRPC lub mHSPC, niekastrowanych chirurgicznie, należy w trakcie leczenia
kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący
(LHRH).

Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamid
Sandoz z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt
leczniczy Enzalutamid Sandoz z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA
jest niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA
wzrosło do ≥ 2,0 ng/mL u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/mL u
pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie
PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1).

W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz o zwykłej porze,
przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym
dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania
niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do
stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione,
zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8
Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli
konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę
enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych
inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed
rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania
enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

3 NL/H/5454/001-002/IA/11

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC
lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać,
kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia.
Przecinanie, kruszenie i żucie tabletki może powodować nieprzyjemny smak w ustach. Naruszenie
powłoki leku może skutkować szybką degradacją substancji czynnej, a także może powodować
podrażnienia skóry u pacjentów lub ich opiekunów. Może również powodować zmiany we wchłanianiu
leku i prowadzić do niedokładnego dawkowania.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
#### 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko napadu drgawkowego
Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8).
Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy
podejmować w każdym przypadku indywidualnie.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
(ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym,
odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie,
ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu
towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem
obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES
zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz.

Drugie pierwotne nowotwory
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu
złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej
zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo,
były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy
(0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%).

Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem
zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy,
takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie
stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). Wprowadzając leczenie
enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać
stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu

4 NL/H/5454/001-002/IA/11

enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże
znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie
skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi,
pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest stosowany jednocześnie
z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak
warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego
(ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ
enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania
enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej
obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie
stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak
również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć.

Istniejące choroby układu krążenia
Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego
(w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów
z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association), z wyjątkiem
przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)
wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu
nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz
tym pacjentom.

Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT
U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz
u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed
rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do
ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Stosowanie w czasie chemioterapii
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii.
Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę
podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości
występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

Ciężkie reakcje skórne
Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous
adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być
śmiertelne. Przepisując produkt leczniczy, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych
i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych.

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję,
enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie
alternatywne.

Reakcje nadwrażliwości
Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub
obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8)

5 NL/H/5454/001-002/IA/11

Enzalutamid Sandoz w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka
Wyniki badania EMBARK wskazują, że enzalutamid w monoterapii i w połączeniu z leczeniem
deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP
wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Enzalutamid w połączeniu z leczeniem deprywacją
androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia, z wyjątkiem sytuacji, gdy dodanie
leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem

Enzalutamid Sandoz zawiera laktozę
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Enzalutamid Sandoz zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy
produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid
Inhibitory CYP2C8
CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu.
Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę),
zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax
enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu
AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie
jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli
konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy
zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Inhibitory CYP3A4
CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym podaniu itrakonazolu,
silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano
zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego
enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie
nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4.

Induktory CYP2C8 i CYP3A4
Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w
dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy
enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na Cmax. Nie ma konieczności
dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz
oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4.

Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze

Indukcja enzymów
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego
spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są
substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące
i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia
tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i
jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs –
glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane mogą być również niektóre nośniki,, np. białko oporności
wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i polipeptyd transportujący
aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1).

6 NL/H/5454/001-002/IA/11

Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym
induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na
dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem
gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%,
zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat
CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem
pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego
wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m2 pc. podawane we wlewie co
3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang.
geometric mean ratio) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90%
CI: 0,834; 1,11)].

Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez
metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta
a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub
stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje
podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów
leczonych jednocześnie induktorami enzymów.

Niektóre z produktów leczniczych, których może to dotyczyć:

• leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol)
• antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)
• leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)
• leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)
• leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)
• leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)
• betablokery (np. bisoprolol, propranolol)
• blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)
• glikozydy nasercowe (np. digoksyna)
• kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon)
• leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir)
• leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)
• leki immunosupresyjne (np. takrolimus)
• inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)
• statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)
• hormony tarczycy (np. lewotyroksyna)

Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od
rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne
efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące
substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia
możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania
aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich
dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz
punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu
przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne
stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych.

Substraty CYP1A2 i CYP2C8
Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub
Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się
o 20%, podczas gdy Cmax zmniejszyło się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o
11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów
leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz.

7 NL/H/5454/001-002/IA/11

Substraty P-gp
Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp.
Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z
udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę
digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem
(jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w
dawce dobowej 160 mg). Stężenie digoksyny w osoczu oznaczono zwalidowaną metodą chromatografii
cieczowej z tandemową spektrometrią masową. Wartości AUC i Cmax digoksyny zwiększyły się
odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem leczniczym
Enzalutamid Sandoz stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące
substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania
dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu.

Zakłócenia wyników badań laboratoryjnych
U pacjentów leczonych enzalutamidem, niezależnie od leczenia digoksyną, w teście
immunochemiluminescencyjnym z użyciem mikrocząstek (CMIA) obserwowano fałszywie podwyższone
wyniki stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego wartości stężenia digoksyny w osoczu uzyskane w teście
CMIA należy interpretować z ostrożnością i potwierdzać innym testem, zanim dokona się jakichkolwiek
zmian dawkowania digoksyny

Substraty BCRP
W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na
rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP),
u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny
przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55
dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny
zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość Cmax zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania
dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP.

Substraty MRP2, OAT3 i OCT1
Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie)
oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów
organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje
możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić
jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz z produktami o znanym działaniu
wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade
de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol,
dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami
przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid
Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach
klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i produkt leczniczy
Enzalutamid Sandoz nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet
w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3
i 6.6).

8 NL/H/5454/001-002/IA/11

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie
leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z
kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez
3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi
stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały
szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ciąża
Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet,
które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6).

Karmienie piersią
Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do
mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt
5.3).

Płodność
Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców
szczura i psa (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym
napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia
zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze,
złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca
oraz napady drgawkowe.

Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów
otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem.

U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
(patrz punkt 4.4).

W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości
występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do
< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10
000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie
każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po
wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu

9 NL/H/5454/001-002/IA/11

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane i częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, neutropenia
Częstość nieznana*: trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk
języka, obrzęk warg, obrzęk gardła
Zaburzenia psychiczne Często: lęk
Niezbyt często: omamy wzrokowe
Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata
pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku,
zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji
poznawczych,
Niezbyt często: napady drgawkowe¥
Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej
encefalopatii
Zaburzenia serca Często: choroba niedokrwienna serca†
Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT
(patrz punkty 4.4 i 4.5)
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie
tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana*: nudności, wymioty,
biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów
wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: suchość skóry, świąd
Częstość nieznana*: rumień wielopostaciowy,
zespół Stevensa-Johnsona, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej Bardzo często: złamania‡
Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni,
osłabienie mięśni, ból pleców
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej# ,
tkliwość piersi#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia, zmęczenie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo często: upadek
* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid
do obrotu.

¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy,
napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy.
Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu.
† Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna
niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych
u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3.
fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia
sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia
sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych.
‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości.
## Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii

Opis wybranych działań niepożądanych
Napad drgawkowy
W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród
5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%)
otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane

10 NL/H/5454/001-002/IA/11

niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki
jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań
klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki
ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego.
W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania
napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6%
napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił
napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca.
Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać
z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro, enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z
kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność.

Choroba niedokrwienna serca
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca
wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 1,5%
pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych
enzalutamidem w połączeniu z ADT i 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT
wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu.

W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych
enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii.
U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta
leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca,
która doprowadziła do zgonu.

Ginekomastia
W badaniu EMBARK ginekomastię (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%)
pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów
leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano
u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3
pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii.

Ból brodawki sutkowej
W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 11 spośród 353
(3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%)
pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. lub wyższego
nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub
enzalutamidem w monoterapii.

Tkliwość piersi
W badaniu EMBARK tkliwość piersi (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%)
pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów
leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano
u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem
w monoterapii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

11 NL/H/5454/001-002/IA/11

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem
i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia.
W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny,
kod ATC: L02BB04

Mechanizm działania
Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania
sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia
androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp
choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego
umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem
przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania
sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z
receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz
wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów
androgenowych oraz w komórkach raka prostaty opornych na leczenie antyandrogenami. Leczenie
enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz
regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty
receptorów androgenowych.

Działanie farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było
nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych,
odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen,
PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo.

W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej
nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek
odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do
wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do
3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001).

W badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano
chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi
całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości
początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9%
(różnica = 61,2%, p < 0,0001).

W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej
przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło
≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą
historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50%
proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej
chemioterapii lub ją otrzymali.

W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami,
u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek
potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%)

12 NL/H/5454/001-002/IA/11

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3%
(różnica = 50,0%, p <0,0001).

W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów
otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA
(zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami
otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo,
wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. fazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM),
MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego,
u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub
pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC
z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM
włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER
włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skutecznośćw grupie pacjentów z mHSPC określono w
randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-
0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu
klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC
wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej
orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej.

W grupach otrzymującej aktywne leczenie, enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W
pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w
grupach kontrolnych otrzymywali placebo, a stosowanie prednizonu nie było wymagane.

Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują
korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż
do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z
badań.

Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR HSPC bez przerzutów wysokiego ryzyka)

Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których
zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg
raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę
w monoterapii w otwartej próbie (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N =
358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej definitywne leczenie
w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia
(ang. curative intent). Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej
niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review, BICR) i wysokie ryzyko nawrotu
biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli
mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/mL, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez
radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2
ng/mL powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli
wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie
oceny badacza, zostali wyłączeni z badania.

Pacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/mL w porównaniu z > 10 ng/mL), czasu do
podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz
wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem
wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne
(< 0,2 ng/mL) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy
wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/mLw przypadku pacjentów po wcześniejszej prostatektomii lub ≥
5,0 ng/mL w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA
były wykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/mL), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do

13 NL/H/5454/001-002/IA/11

momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. Decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia
podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny
centralnej wykonanej po uzyskaniu wyników wstępnego badania lokalnego

W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania
choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat
(zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3%
stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9
miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów przeszło wcześniejszą definitywną terapię w postaci
prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym
brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało
punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. Punktacja statusu sprawności w skali ECOG (ang. Eastern
Cooperative Oncology Group Performance Status) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w
przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free
survival, MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT
w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez
przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu
w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej.

Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do
pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym
wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do
otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania
placebo w połączeniu z ADT.

Enzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w
porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2

Tabela 1 Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT,
placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK
(analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Enzalutamid
w połączeniu z ADT
(N = 355)

Placebo w połączeniu
z ADT
(N = 358)

Enzalutamid w
monoterapii
(N = 355)
Czas przeżycia bez przerzutów1
Liczba zdarzeń (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7)
Mediana, miesiące (95%
CI)3 NR (NR, NR) NR (85,1; NR) NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka
względem placebo
w połączeniu z ADT (95%
CI)4

0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87)

Wartość p dla
porównania z placebo
w połączeniu
z ADT5

p < 0,0001 -- p = 0,0049

Czas do progresji PSA6
Liczba zdarzeń (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4)
Mediana, miesiące (95%
CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR)

14 NL/H/5454/001-002/IA/11

Współczynnik ryzyka
względem placebo
w połączeniu z ADT (95%
CI)4

0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49)

Wartość p dla porównania
z placebo w połączeniu
z ADT5
p < 0,0001 -- p < 0,0001

Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego
Liczba zdarzeń (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7)
Mediana, miesiące (95%
CI)3 NR (NR, NR) 76,2 (71,3; NR) NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka
względem placebo
w połączeniu z ADT (95%
CI)4

0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71)

Wartość p dla porównania
z placebo w połączeniu
z ADT5
p < 0,0001 -- p < 0,0001

Całkowity czas przeżycia8
Liczba zdarzeń (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8)
Mediana, miesiące (95%
CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka
względem placebo
w połączeniu z ADT (95%
CI)4

0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17)

Wartość p dla porównania
z placebo w połączeniu
z ADT5
p = 0,01539 -- p = 0,23049

NR = Nieosiągnięte.
### 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy.
### 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon).
### 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.
### 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego
PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej.
### 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego
PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej.
### 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.
### 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia
raka gruczołu krokowego.
### 8. Na podstawie wcześniej zaplanowanej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r.
i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy.
### 9. Wynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001.

15 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem
w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza
zgodna z zamiarem leczenia)

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem w ramach
monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z
zamiarem leczenia)

Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia
testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania
leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do
wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości
kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po
rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się
ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem.

16 NL/H/5454/001-002/IA/11

Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami)

Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej
enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT
(ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali
enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576).

Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi
dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi
w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich).
Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy,
nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim
schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. dnia badania klinicznego
a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono
pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym
zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek
czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia.

W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania
choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu
grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5%
rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania.
Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii
docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą
objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów
nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6
cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone.

Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS)
oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego
obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny,
od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co
nastąpi wcześniej.

Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z
rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS
zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych
bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia
rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo
w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Enzalutamid z ADT
(N = 574)
Placebo z ADT
(N = 576)
Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie
Liczba zdarzeń (%) 91 (15,9) 201 (34,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,39 (0,30; 0,50)
Wartość p2 p < 0,0001
NR = nieosiągnięte.
### 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya.
### 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu
(tak lub nie).

17 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej
z zaplanowanym leczeniem)

Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do
rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do
<0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego
przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną
poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo.

Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu, oceniającym skuteczność był
całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu
przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie
zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu
z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001).
Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana
mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4)

18 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES
(analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów)

Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka,
bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH
lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do
podwojenia stężenia PSA ≤10 mies., stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów
w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR).

Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do
umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty
lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie
lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego
i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego
(tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid).

Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na
dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu
do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 albo ≥ 6 mies.) oraz
stosowania leków działających na kości (tak albo nie).
W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania
choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie
enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. Większość pacjentów (około 71%) uczestniczących
w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności
według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. Metastasis-free
survival, MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub
zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od
tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi
ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej
terapii przeciwnowotworowej (ang. time to first use of new antineoplastic therapy, TTA), całkowity czas
przeżycia (ang. overall survival, OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do
pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki
przedstawiono poniżej (tabela 4).

W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego
progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35),
p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu
w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS
uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między
innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka
Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku
działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 5).

Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza
populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Enzalutamid
(N = 933)
Placebo
(N=468)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia bez przerzutów
Liczba zdarzeń (%) 219 (23,5) 228 (48,7)

19 NL/H/5454/001-002/IA/11

Mediana, miesiące (95% CI)1 36,6 (33,1, NR) 14,7 (14,2; 15,0)
Współczynnik ryzyka
(95% CI)2
0,29 (0,24; 0,35)

Wartość p3 p < 0,0001
Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności
Całkowity czas przeżycia4
Liczba zdarzeń (%) 288 (30,9) 178 (38,0)
Mediana, miesiące (95% CI)1 67,0 (64,0; NR) 56,3 (54,4; 63,0)
Współczynnik ryzyka
(95% CI)2
0,734 (0,608; 0,885)

Wartość p3 p = 0,0011
Czas do progresji PSA
Liczba zdarzeń (%) 208 (22,3) 324 (69,2)
Mediana, miesiące (95% CI)1 37,2 (33,1, NR) 3,9 (3,8; 4,0)
Współczynnik ryzyka
(95% CI)2
0,07 (0,05; 0,08)

Wartość p3 p < 0,0001
Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego
Liczba zdarzeń (%) 142 (15,2) 226 (48,3)
Mediana, miesiące (95% CI)1 39,6 (37,7, NR) 17,7 (16,2; 19,7)
Współczynnik ryzyka
(95% CI)2
0,21 (0,17; 0,26)

Wartość p3 p < 0,0001
NR = nieosiągnięte
### 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.
### 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną)
stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego
stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość
<1 wskazuje na przewagę enzalutamidu.
### 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do
podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego
stosowania leków działających na kości (tak, nie).
### 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r.

20 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu
PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466
zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów
zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi
do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) =
0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła
odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent
pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co
najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas
przeżycia.

Rycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER
(analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego
progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do

21 NL/H/5454/001-002/IA/11

wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu
w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo.

W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania
nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p <
0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła
39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2;
19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 7).

Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia
przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym
leczeniem)

Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali
wcześniej chemioterapii)

Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami,
u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii
przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na
dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem
końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych
oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4
miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI:
5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich
określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze
stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez
przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów
leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68
zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia
zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca
w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. 8).

22 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE
(analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej
chemioterapii)

Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej
nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej
enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid
w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej
enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57),
p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji
radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, czas, po którym wystąpiły powikłania ze strony
układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny,
cokolwiek nastąpiło pierwsze. Stałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej
zdefiniowanych podgrupach pacjentów.

Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią)

Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych
chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce
160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do
udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną
niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty
lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie
lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z
umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie
kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej,
zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii
lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania
choroby były zrównoważone. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 - 93), a rozkład rasowy był
następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana.
Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%)
pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym,
według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form) (najmocniejszy ból
w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów
wynosiła 2-3 (łagodne objawy). U około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała
mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba).

23 NL/H/5454/001-002/IA/11

Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia
i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression-free survival,
rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści:
czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek
miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego, odpowiedź PSA (≥50%
zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACTP.

Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją
według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i
(lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach
miękkich). Analiza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie.

We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po
zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę
całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR
= 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu
784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (tabela 5). Zaktualizowana
analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo,
którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie.

Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego
wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu
z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28%
pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. Pięcioletni wskaźnik czasu
przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia
placebo.

Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu
PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Enzalutamid
(N = 872)
Placebo
(N = 845)
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Liczba zgonów (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28;0; NR)
Wartość p1 p < 0,0001

Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,71 (0,60; 0,84)
Zaktualizowana analiza czasu przeżycia
Liczba zgonów (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2)
Wartość p1 p = 0,0002
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,77 (0,67; 0,88)
5-letnia analiza czasu przeżycia
Liczba zgonów (%) 689 (79) 693 (82)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9;33.8)
Wartość p1 p = 0,0008
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,835 (0,75; 0,93)
NR = nieosiągnięte
### 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank.
### 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.
Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu.

24 NL/H/5454/001-002/IA/11

Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej
analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Rycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i
95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym
leczeniem)

We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami
terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu

25 NL/H/5454/001-002/IA/11

[HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych
enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej
enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo
wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano
we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan
czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona
w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). Wcześniej zdefiniowana analiza
rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie
radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi
ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI:
0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4
miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów.

Rycina 11: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej
w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również
statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów
końcowych.

Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla
pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35
(95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u
których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7)
w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. Różnica bezwzględna w
obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid
i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite
odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów
otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych
enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo.

Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu
kostnoszkieletowego - o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu

26 NL/H/5454/001-002/IA/11

kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka
gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia
przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. Analiza obejmowała 587 zdarzeń ze strony
układu kostnoszkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79
zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń
(7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%)
to zabiegi chirurgiczne kości.

Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA
(zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami
otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001).
Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów
leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI:
0,15; 0,20), p < 0,0001].

Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p <
0,0001). Mediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej
enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię)
Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio
docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym
kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199
pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie
enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom
pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła
10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Pacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym
kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie
radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnoszkieletowego) i rozpoczęcia nowego,
układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub
wycofania z badania.
Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie
rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 - 92). Rozkład rasowy był
następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan
czynnościowy według skali ECOG u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U
28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. Brief Pain
Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu
ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%)
wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku
badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia
PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku
badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany.

Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek
(patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z
istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty
niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według
NYHA (ang. New York Heart Association) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne
klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika
serca).

Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów,
wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących
enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz ryc. 12 i 13).

27 NL/H/5454/001-002/IA/11

Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu
AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399)
Zgony (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)
(95% CI)
18,4 (17,3; NR) 13,6 (11,3; 15,8)

Wartość p1 p < 0,0001
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,63 (0,53; 0,75)
NR = nieosiągnięte

### 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG
(0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4).
### 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka.
Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu.

Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM
(analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem)

28 NL/H/5454/001-002/IA/11

ECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form;
PSA: ang. Prostate Specific Antigen

Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i
95% przedział ufności

Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty
końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas,
po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były
znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych.

Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą
kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) dla tkanek miękkich
oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla
pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40
(95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analiza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji
oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją
zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach
oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach.

Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów
leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9%
(p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i
3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

29 NL/H/5454/001-002/IA/11

Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostnoszkieletowego, wynosiła 16,7
miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących
placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Objawy ze strony układu kostnego zdefiniowano
jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia
kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała
448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii
kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia
przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości.

Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym
CRPC)

Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego
CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24-tygodniowym,
wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. Mediana rPFS
(czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania)
wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang.
overall survival, OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu
do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6).
U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI:
5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9).
U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca
(95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).
Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była
niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. Projekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania
pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy
optymalnie podawać enzalutamid i abirateron.

Pacjenci w podeszłym wieku
W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid,
3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat
i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w
podeszłym wieku a młodszymi.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz
punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem
makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach
nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach
kaprylokapronianów.

Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn.
Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t1/2) enzalutamidu
wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu.
Enzalutamid podawany codziennie, doustnie, kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do
pojedynczej dawki. Dobowe wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do
minimalnego wynosił 1,25). Enzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w

30 NL/H/5454/001-002/IA/11

wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje
się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu.

Wchłanianie
Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych
ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzalutamidu - tabletki powlekane,
a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie
farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze,
średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (Cmax) wynosi 2 godziny
(zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne i jego aktywnego metabolitu w stanie
stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich.
Po podaniu doustnym enzalutamidu w postaci kapsułek miękkich (w dawce 160 mg na dobę) u
pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości Cmax w osoczu w stanie stacjonarnym dla
enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23%
współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV).

W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na
przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP.

Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych
enzalutamid podawano niezależnie od posiłków.

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi
110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w
organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. Badania na gryzoniach wskazują, że
enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg.

Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit
wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim
stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń
białkowych w warunkach in vitro.

Metabolizm
Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne
metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego
(nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8
i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu
aktywnego metabolitu. W warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do
metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w
metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był
metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro.

W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem
CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt
4.5).

Eliminacja
Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h.
Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14C, 84,6% substancji radioaktywnej
wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego
metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39%
dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu).

Badania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub
OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP.

31 NL/H/5454/001-002/IA/11

Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników
w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1.

Liniowość
Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości
Cmin w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów
pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po
osiągnięciu stanu stacjonarnego.

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło >177 μmol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań
klinicznych. Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których
wartości klirensu kreatyniny (ang. calculated creatinine clearance, CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min
(obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki.

Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w
krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest
mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej
hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej.

Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub
na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres
półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością
wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną
dystrybucją tkankową.

Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6),
umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B
lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie
kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i Cmax enzalutamidu
u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u
pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a Cmax
zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o
5% natomiast Cmax zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu
AUC i Cmax u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o
14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14%
a Cmax zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło
się o 34% natomiast Cmax zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością
wątroby w grupie kontrolnej.

Rasa
Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu
o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem
gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak
wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras.

Pacjenci w podeszłym wieku
Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie
ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu.

32 NL/H/5454/001-002/IA/11

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania
zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań
płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13
oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie
rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4
tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w
organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią
prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub)
hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały
hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i
hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w
odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U
obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną
enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia.
U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w
histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie.

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity
przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu
znakowanego izotopem węgla 14C w dawce 30 mg/kg mc.(dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana
u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona
mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27.
Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72
godzin po podaniu.

W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity
przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14C w dawce 30
mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku
stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki
badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura
poprzez mleko i są następnie eliminowane.

Enzalutamid wykazywał nie genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo.
W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie
wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do
20 mg/kg mc. na dobę (AUC24h: około 317 μg h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej
podobny do ekspozycji klinicznej (AUC24h: około 322 μg h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących
dawkę 160 mg na dobę.

Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości
występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak
gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg
moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic
i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia
grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka
pęcherza moczowego u ludzi.

Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro.

33 NL/H/5454/001-002/IA/11

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Octano-bursztynian hypromelozy
Laktoza jednowodna
Kroskarmeloza sodowa
Celuloza mikrokrystaliczna
Magnezu sterynian

Otoczka tabletki
Hypermeloza typ 2910
Makrogol 6000
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku

Butelka z HDPE ze środkiempochłaniającym wilgoć (żelem krzmionkowym), zamykana
polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, z wkładką zgrzewaną indukcyjnie, w
tekturowym pudełku

Wielkość opakowań dla 40 mg, tabletki powlekane
Blister:
• 28 i 112 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui)
• 28 x 1 i 112 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych)

Butelka:
• 112 tabletek powlekanych

Wielkość opakowań dla 80 mg, tabletki powlekane
Blister:
• 14 i 56 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui)
• 14 x 1 i 56 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych)
Butelka:
• 56 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

34 NL/H/5454/001-002/IA/11

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym
Enzalutamid Sandoz. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy,
enzalutamid może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w
ciążę nie powinny dotykać połamanych lub uszkodzonych tabletek bez środków ochronnych, np.
rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Tabletek powlekanych nie należy
żuć, przecinać ani kruszyć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50C
02-672 Warszawa

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

40 mg: Pozwolenie nr: 28176
80 mg: Pozwolenie nr: 28177

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

##### 28.08.2025 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.