# Enzalutamide STADA > Enzalutamid · 80 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Enzalutamide STADA - **Nazwa powszechna:** Enzalutamidum - **Substancja czynna:** [Enzalutamid](https://apteka.online/odpowiedniki/enzalutamidum) - **Moc:** 80 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L02BB04 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 28719 - **Podmiot odpowiedzialny:** STADA Arzneimittel AG - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/enzalutamide-stada-tabl-powl-80-mg-stada - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/enzalutamide-stada-tabl-powl-80-mg-stada.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48430/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48430/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 56 tabl. w blistrze | 5909991559649 | Rp | — | Brak danych | — | | 56 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991559656 | Rp | — | Brak danych | — | | 56 tabl. w butelce | 5909991559663 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Enzalutamide Stada i w jakim celu się go stosuje? Lek Enzalutamide Stada zawiera substancję czynną enzalutamid. Lek Enzalutamide Stada stosowany jest u dorosłych mężczyzn w leczeniu raka prostaty: - który nie odpowiada już na terapię hormonalną lub leczenie chirurgiczne mające na celu zmniejszenie stężenia testosteronu lub - który rozprzestrzenił się na inne części ciała i odpowiada na terapię hormonalną lub leczenie chirurgiczne mające na celu zmniejszenie stężenia testosteronu lub - u mężczyzn, którym usunięto wcześniej gruczoł krokowy lub którzy zostali poddani naświetlaniu i mieli szybkie zwiększenie stężenia PSA, ale rak nie rozprzestrzenił się na inne części ciała i odpowiada na terapię hormonalną mającą na celu zmniejszenie stężenia testosteronu. Jak działa lek Enzalutamide Stada Enzalutamide Stada jest lekiem, który działa poprzez blokowanie aktywności hormonów zwanych androgenami (takich jak testosteron). Blokując androgeny, enzalutamid hamuje wzrost i podział komórek raka prostaty. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enzalutamide Stada Kiedy nie przyjmować leku Enzalutamide Stada - jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - w ciąży lub możliwości zajścia w ciążę (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Napad drgawkowy Drgawki zgłaszano u 6 na 1000 osób przyjmujących lek Enzalutamide Stada i u mniej niż 3 na 1000 osób przyjmujących placebo (patrz poniżej „Lek Enzalutamide Stada a inne leki” oraz w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane”). W razie przyjmowania leków, które mogą powodować drgawki lub zwiększyć podatność na występowanie drgawek, patrz poniżej „Lek Enzalutamide Stada a inne leki”. W razie wystąpienia napadu drgawkowego w trakcie leczenia: Należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku Enzalutamide Stada. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów leczonych Enzalutamide Stada rzadko zgłaszano występowanie PRES (rzadko występujący, odwracalny stan obejmujący mózg). Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne zaburzenia widzenia, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz również punkt 4. „Możliwe działania niepożądane”). Ryzyko nowych nowotworów (drugie pierwotne nowotwory złośliwe) Istnieją doniesienia o występowaniu nowych (drugich) przypadków raka, w tym raka pęcherza i okrężnicy, u pacjentów leczonych lekiem Enzalutamide Stada. Jeśli podczas przyjmowania leku Enzalutamide Stada wystąpią objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, pojawi się krew w moczu lub często odczuwana pilna potrzeba oddania moczu, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Trudności z połykaniem związane z postacią leku Zgłaszano występowanie u pacjentów trudności z połykaniem leku zawierającego enzalutamid, w tym przypadki zakrztuszenia się. Trudności z połykaniem i przypadki zakrztuszenia się obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących lek w postaci kapsułki, co może być związane z większym rozmiarem kapsułki. Tabletki należy połykać w całości, popijając je odpowiednią ilością wody. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enzalutamide Stada należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli: - u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła poważna wysypka lub złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenie jamy ustnej po przyjęciu leku Enzalutamide Stada lub innych leków - pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi (np. warfarynę, acenokumarol, klopidogrel) - pacjent stosuje chemioterapię, np. docetaksel - u pacjenta występują choroby wątroby - u pacjenta występują choroby nerek Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli występuje którykolwiek z następujących przypadków: jakiekolwiek choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub pacjent jest w trakcie leczenia tych chorób. Ryzyko zaburzeń rytmu serca może się zwiększyć podczas stosowania leku Enzalutamide Stada. Jeśli pacjent ma uczulenie na enzalutamid może wystąpić wysypka bądź obrzęk twarzy, języka, warg lub gardła. Jeśli stwierdzono uczulenie na enzalutamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku, nie należy przyjmować leku Enzalutamide Stada. W związku z leczeniem lekiem Enzalutamide Stada zgłaszano występowanie poważnej wysypki lub złuszczania skóry, pęcherzy i (lub) owrzodzeń jamy ustnej, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, związanych z tymi ciężkimi reakcjami skórnymi, opisany w punkcie 4, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie leku Enzalutamide Stada. W przypadku którejkolwiek z powyższych sytuacji lub wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza przed przyjęciem tego leku. Dzieci i młodzież Lek ten nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Lek Enzalutamide Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy znać nazwy leków, które się przyjmuje. Należy posiadać przy sobie listę tych leków, aby móc pokazać ją lekarzowi w momencie przepisywania nowego leku. Nie należy rozpoczynać lub przerywać przyjmowania jakiegokolwiek leku przed porozumieniem się z lekarzem, który przepisał lek Enzalutamide Stada. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek z poniższych leków. Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem Enzalutamide Stada mogą zwiększać ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego: - niektóre leki stosowane w leczeniu astmy i innych chorób układu oddechowego (np. aminofilina, teofilina) - leki stosowane w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak depresja i schizofrenia (np. klozapina, olanzapina, rysperydon, zyprazydon, bupropion, lit, chlorpromazyna, mezorydazyna, tiorydazyna, amitryptylina, dezypramina, doksepina, imipramina, maprotylina, mitrazapina) - niektóre leki stowane w leczeniu bólu (np. petydyna) Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu poniższych leków. Leki te mogą wpływać na działanie leku Enzalutamide Stada lub Enzalutamide Stada może wpływać na działanie tych leków. Dotyczy to leków stosowanych w celu: - zmniejszenia stężenia cholesterolu (np. gemfibrozyl, atorwastatyna, symwastatyna) - leczenia bólu (np. fentanyl, tramadol) - leczenia raka (np. kabazytaksel) - leczenia padaczki (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) - leczenia niektórych zaburzeń psychicznych, takich jak poważne stany lękowe lub schizofrenia (np. diazepam, midazolam, haloperydol) - leczenia zaburzeń snu (np. zolpidem) - leczenia chorób serca lub zmniejszenia ciśnienia krwi (np. bisoprolol, digoksyna, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, propranolol, werapamil) - leczenia poważnych chorób związanych ze stanem zapalnym (np. deksametazon, prednizolon) - leczenia zakażenia HIV (np. indynawir, rytonawir) - leczenia zakażeń bakteryjnych (np. klarytromycyna, doksycyklina) - leczenia zaburzeń czynności tarczycy (np. lewotyroksyna) - leczenia dny moczanowej (np. kolchicyna) - leczenia zaburzeń żołądkowych (np. omeprazol) - zapobiegania chorobom serca lub udarom (np. dabigatranu eteksylan) - zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (np. takrolimus) Lek Enzalutamide Stada może wpływać na działanie niektórych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron i sotalol) lub zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca, gdy stosuje się go z niektórymi innymi lekami [np. metadon (stosowany w łagodzeniu bólu i detoksykacji u narkomanów), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne (stosowane w leczeniu ciężkich chorób psychicznych)]. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu jakichkolwiek leków wymienionych powyżej. Dawka leku Enzalutamide Stada lub jakiegokolwiek innego przyjmowanego leku może wymagać zmiany. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Lek Enzalutamide Stada nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lek ten, przyjmowany przez kobiety w ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na nienarodzone dziecko lub ewentualnie powodować poronienie. Nie wolno stosować tego leku, jeśli kobieta jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią. - Lek ten może prawdopodobnie wywierać działanie na płodność u mężczyzn. - Jeśli w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, pacjent podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Jeżeli pacjent podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, należy stosować prezerwatywę, aby chronić nienarodzone dziecko. - Opiekunki pacjentów – patrz punkt 3 „Jak stosować lek Enzalutamide Stada”, gdzie opisano sposób, w jaki należy postępować z lekiem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Enzalutamide Stada może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących lek Enzalutamide Stada zgłaszano drgawki. W przypadku podwyższonego ryzyka wystąpienia drgawek należy zwrócić się do lekarza. Lek Enzalutamide Stada zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Enzalutamide Stada? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Zalecana dawka to 160 mg (cztery tabletki powlekane po 40 mg lub dwie tabletki powlekane po 80 mg), przyjmowane o tej samej porze raz na dobę. Przyjmowanie leku Enzalutamide Stada - Tabletkę należy połknąć w całości, popijając odpowiednią ilością wody. - Tabletek nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć przed połknięciem. - Lek Enzalutamide Stada można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. - Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z lekiem Enzalutamide Stada, Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub zniszczonych tabletek Enzalutamide Stada bez rękawiczek ochronnych. Lekarz może również przepisać inne leki podczas przyjmowania leku Enzalutamide Stada. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Enzalutamide Stada W przypadku przyjęcia większej niż przepisano liczby tabletek, należy przerwać stosowanie leku Enzalutamide Stada i skontaktować się z lekarzem. Może zwiększyć się ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego lub innych działań niepożądanych. Pominięcie przyjęcia leku Enzalutamide Stada - Jeżeli pacjent zapomni przyjąć lek Enzalutamide Stada o ustalonej porze, zazwyczaj stosowaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. - Jeżeli pacjent zapomni przyjąć lek Enzalutamide Stada w danym dniu, zazwyczaj stosowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. - Jeżeli pacjent zapomni przyjąć lek Enzalutamide Stada dłużej niż jeden dzień, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. - Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Enzalutamide Stada Nie należy przerywać leczenia, dopóki nie zdecyduje o tym lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Drgawki Drgawki zgłaszano u 5 na 1000 osób przyjmujących lek Enzalutamide Stada i u mniej niż 3 na 1000 osób przyjmujących placebo. Wystąpienie drgawek jest bardziej prawdopodobne w przypadku przyjmowania większej niż zalecana dawki tego leku, przyjmowania niektórych innych leków oraz w przypadku większego niż zazwyczaj ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Jeśli wystąpi napad drgawkowy, należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy przerwać stosowanie leku Enzalutamide Stada. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) U osób leczonych lekiem Enzalutamide Stada rzadko zgłaszano PRES (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób); jest to rzadko występujący, odwracalny stan mózgu. Jeżeli wystąpią drgawki, nasilający się ból głowy, zaburzenia świadomości, ślepota lub inne zaburzenia widzenia, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Pozostałe działania niepożądane obejmują: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) zmęczenie, przewracanie się, złamanie kości, uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) ból głowy, uczucie lęku, suchość skóry, świąd, zaburzenia pamięci, zablokowanie tętnic w sercu (choroba niedokrwienna serca), powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia), ból brodawki sutkowej, tkliwość piersi, objaw zespołu niespokojnych nóg (niekontrolowana potrzeba poruszania częścią ciała, zazwyczaj nogą), zmniejszenie koncentracji, zapominanie, zmiana w odczuwaniu smaku, trudność w jasnym (racjonalnym) myśleniu Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) omamy, mała liczba białych krwinek, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w badaniu krwi (objaw wskazujący na chorobę wątroby) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców, zmiany w elektrokardiogramie (wydłużenie odstępu QT), trudności z połykaniem tego leku, w tym zakrztuszenie się, rozstrój żołądka w tym nudności, reakcja skórna powodująca wystąpienie na skórze czerwonych plam lub obszarów o tarczowatym wyglądzie, z ciemnoczerwonym środkiem otoczonym bladoczerwonymi pierścieniami (rumień wielopostaciowy), lub inna ciężka reakcja skórna objawiająca się jako czerwonawe, niepodwyższone, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z centralnymi pęcherzami, złuszczanie skóry, owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i oczu, co może być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona), wysypka, wymioty, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, zmniejszenie liczby płytek krwi (co zwiększa ryzyko krwawienia lub siniaków), biegunka, zmniejszenie apetytu Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Enzalutamide Stada? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, butelce i tekturowym pudełku po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie wyjmować pochłaniacza tlenu z butelek. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Enzalutamide Stada Substancją czynną jest enzalutamid. Każda tabletka powlekana leku Enzalutamide Stada 40 mg zawiera 40 mg enzalutamidu. Każda tabletka powlekana leku Enzalutamide Stada 80 mg zawiera 80 mg enzalutamidu. Pozostałymi składnikami są: • Rdzeń tabletki: kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) typu A (zawiera laurylosiarczan sodu i Polisorbat 80), krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian. • Otoczka tabletki: hypromeloza 2910, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), talk. Jak wygląda lek Enzalutamide Stada i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane Enzalutamide Stada 40 mg to żółte, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "40" po jednej stronie, o średnicy 10 mm. Każde opakowanie leku Enzalutamide Stada zawiera 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 112 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Lek Enzalutamide Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci zawierających 112 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane Enzalutamide Stada 80 mg to żółte, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "80" po jednej stronie, o wymiarach 17 mm x 9 mm. Każde opakowanie leku Enzalutamide Stada zawiera 56 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 56 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Lek Enzalutamide Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci), zawierających 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Niemcy Wytwórca PharOS MT Ltd. HF62, Hal Far Industrial Estate BBG3000 Birzebbugia Malta STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Niemcy Stada Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 1190 Wiedeń Austria Clonmel Healthcare Ltd. Waterford Road E91 D768 Clonmel, Co. Tipperary Irlandia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: STADA Pharm Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 44 02-255 Warszawa Tel. +48 22 737 79 20 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria Enzalutamid STADA 40 mg Filmtabletten Enzalutamid STADA 80 mg Filmtabletten Belgia Enzalutamide EG 40 mg filmomhulde tabletten Enzalutamide EG 80 mg filmomhulde tabletten Enzalutamide EG 40 mg Filmtabletten Enzalutamide EG 80 mg Filmtabletten Enzalutamide EG 40 mg comprimés pelliculés Enzalutamide EG 80 mg comprimés pelliculés Chorwacja Enzalutamid STADA 40 mg filmom obložene tablete Enzalutamid STADA 80 mg filmom obložene tablete Cypr Enzalutamide/Stada 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Enzalutamide/Stada 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Czechy Enzalutamid STADA Dania Enzalutamide STADA Estonia Enzalutamide STADA Finlandia Enzalutamide STADA 40 mg kalvopäällysteiset tabletit Enzalutamide STADA 80 mg kalvopäällysteiset tabletit Francja ENZALUTAMIDE EG 40 mg, comprimé pelliculé ENZALUTAMIDE EG 80 mg, comprimé pelliculé Grecja Enzalutamide/Stada Hiszpania Enzalutamida STADA 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG Enzalutamida STADA 80 mg comprimidos recubiertos con película EFG Holandia Enzalutamide CF 40 mg, filmomhulde tabletten Enzalutamide CF 80 mg, filmomhulde tabletten Irlandia Enzalutamide Clonmel 40 mg film-coated tablets Enzalutamide Clonmel 80 mg film-coated tablets Islandia Enzalutamide STADA 40 mg filmuhúðaðar töflur Enzalutamide STADA 80 mg filmuhúðaðar töflur Litwa Enzalutamide STADA 40 mg plėvele dengtos tabletės Enzalutamide STADA 80 mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Enzalutamide EG 40 mg comprimés pelliculés Enzalutamide EG 80 mg comprimés pelliculés Łotwa Enzalutamide STADA 40 mg apvalkotās tabletes Enzalutamide STADA 80 mg apvalkotās tabletes Malta Enzalutamide Clonmel 40 mg film-coated tablets Enzalutamide Clonmel 80 mg film-coated tablets Niemcy Enzalutamid AL 40 mg Filmtabletten Enzalutamid AL 80 mg Filmtabletten Norwegia Enzalutamide STADA Polska Enzalutamide STADA Portugalia Enzalutamida Stada Rumunia Enzalutamidă Stada 40 mg comprimate filmate Enzalutamidă Stada 80 mg comprimate filmate Szwecja Enzalutamide STADA Słowenia Enzalutamid STADA 40 mg filmsko obložene tablete Enzalutamid STADA 80 mg filmsko obložene tablete Słowacja Enzalutamide STADA 40 mg Enzalutamide STADA 80 mg Węgry Enzalutamide STADA 40 mg filmtabletta Enzalutamide STADA 80 mg filmtabletta Włochy Enzalutamide EG Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide STADA, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamide STADA, 80 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "40" po jednej stronie, o średnicy 10 mm. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "80" po jednej stronie, o wymiarach 17 mm x 9 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest wskazany w: • w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1) • leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); • leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castrationresistant prostate cancer, CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); • leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); • leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamide Stada z analogiem LHRH lub bez analogu LHRH. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamide Stada z lub bez analogu LHRH leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/mL u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/mL u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamide Stada o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając odpowiednią ilością wody, z jedzeniem lub bez jedzenia. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie #### 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując enzaludtamid tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania enzalutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Enzalutamide Stada w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkty 4.8 i 5.1). Produkt leczniczy Enzalutamide Stada w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Dysfagia związana z postacią produktu Zgłaszano występowanie trudności z połykaniem enzalutamidu u pacjentów, w tym przypadki zakrztuszenia się. Trudności z połykaniem oraz przypadki zakrztuszenia się najczęściej zgłaszano w odniesieniu do enzalutamidu w postaci kapsułek, co może być związane z ich większym rozmiarem. Pacjentom należy zalecić połykanie tabletek w całości oraz popijanie ich odpowiednią ilością wody. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na Cmax. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1). Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: • leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) • antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) • leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) • leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) • leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) • leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) • betablokery (np. bisoprolol, propranolol) • blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) • glikozydy nasercowe (np. digoksyna) • kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) • leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) • leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) • leki immunosupresyjne (np. takrolimus) • inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) • statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) • hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy Cmax zmniejszyło się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i enzalutamidu. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Stężenie digoksyny w osoczu oznaczono zwalidowaną metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią masową. Wartości AUC i Cmax digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Zakłócenia wyników badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych enzalutamidem, niezależnie od leczenia digoksyną, w teście immunochemiluminescencyjnym z użyciem mikrocząstek (CMIA) obserwowano fałszywie podwyższone wyniki stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego wartości stężenia digoksyny w osoczu uzyskane w teście CMIA należy interpretować z ostrożnością i potwierdzać innym testem, zanim dokona się jakichkolwiek zmian dawkowania digoksyny. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość Cmax zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamide Stada może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane i częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana*: zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często: lęk Niezbyt często: omamy wzrokowe Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych Niezbyt często: napady drgawkowe¥ Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia serca Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty #### 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana*: dysfagia∞, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: suchość skóry, świąd Częstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: złamania‡ Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia, zmęczenie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo często: upadek * Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. ## Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii. ∞ Zgłaszano występowanie dysfagii, w tym przypadki zakrztuszenia się. Większość zgłoszeń w obydwu przypadkach, dotyczyło produktu w postaci kapsułek, co może być związane z ich większym rozmiarem (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro, enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych Enzalutamidem w połączeniu z ADT i 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii. U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen, PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). W badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. fazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785CL0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej. W grupach otrzymujących aktywne leczenie enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review, BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/mL, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/mL powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. Pacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/mL w porównaniu z > 10 ng/mL), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/mL w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/mL w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/mL), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. Decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. Punktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival, MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Enzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Enzalutamid w połączeniu z ADT (N = 355) Placebo w połączeniu z ADT (N = 358) Enzalutamid w monoterapii (N = 355) Czas przeżycia bez przerzutów1 Liczba zdarzeń (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7) Mediana, miesiące (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (85,1; NR) NR (NR, NR) Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87) Wartość p dla porównania z placebo w połączeniu z ADT5 p < 0,0001 -- p = 0,0049 Czas do progresji PSA6 Liczba zdarzeń (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4) Mediana, miesiące (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49) Wartość p dla porównania z placebo w połączeniu z ADT5 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego Liczba zdarzeń (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7) Mediana, miesiące (95% CI)3 NR (NR, NR) 76,2 (71,3; NR) NR (NR, NR) Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71) Wartość p dla porównania z placebo w połączeniu z ADT5 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Całkowity czas przeżycia8 Liczba zdarzeń (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8) Mediana, miesiące (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17) Wartość p dla porównania z placebo w połączeniu z ADT5 p = 0,01539 -- p = 0,23049 NR = Nieosiągnięte. ### 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. ### 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). ### 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. ### 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. ### 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. ### 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. ### 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. ### 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. ### 9. Wynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamid w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W dwóch badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Enzalutamid z ADT (N = 574) Placebo z ADT (N = 576) Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie Liczba zdarzeń (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Mediana w miesiącach (95% CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,39 (0,30; 0,50) Wartość p2 p < 0,0001 NR = nieosiągnięte ### 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. ### 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2). Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 miesięcy, stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. Większość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 3). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Enzalutamid (N = 933) Placebo (N = 468) Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas przeżycia bez przerzutów Liczba zdarzeń (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Mediana, miesiące (95% CI)1 36,6 (33,1, NR) 14,7 (14,2; 15,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,29 (0,24; 0,35) Wartość p3 p < 0,0001 Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności Całkowity czas przeżycia4 Liczba zdarzeń (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Mediana, miesiące (95% CI)1 67,0 (64,0; NR) 56,3 (54,4; 63,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,734 (0,608; 0,885) Wartość p3 p = 0,0011 Czas do progresji PSA Liczba zdarzeń (%) 208 (22,3) 324 (69,2) Mediana, miesiące (95% CI)1 37,2 (33,1, NR) 3,9 (3,8; 4,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,07 (0,05; 0,08) Wartość p3 p < 0,0001 Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego Liczba zdarzeń (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Mediana, miesiące (95% CI)1 39,6 (37,7, NR) 17,7 (16,2; 19,7) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,21 (0,17; 0,26) Wartość p3 p < 0,0001 NR = nieosiągnięte ### 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. ### 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. ### 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). ### 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. Rycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 5). Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. 6). Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. Stałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 - 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). U około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression- free survival, rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). Analiza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 4). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. Pięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Enzalutamid (N = 872) Placebo (N = 845) Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa Liczba zgonów (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR) Wartość p1 p < 0,0001 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,71 (0,60; 0,84) Zaktualizowana analiza czasu przeżycia Liczba zgonów (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2) Wartość p1 p = 0,0002 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,77 (0,67; 0,88) 5-letnia analiza czasu przeżycia Liczba zgonów (%) 689 (79) 693 (82) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8) Wartość p1 p = 0,0008 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,835 (0,75; 0,93) NR = nieosiągnięte ### 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. ### 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Rycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). Wcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. Różnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego - o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. Analiza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). Mediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Pacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 - 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399) Zgony (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) 18,4 (17,3; NR) 13,6 (11,3; 15,8) Wartość p1 p < 0,0001 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,63 (0,53; 0,75) NR = nieosiągnięte ### 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). ### 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) ECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analiza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Objawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. Mediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. Projekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t1/2) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). Enzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzaludtamidu w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (Cmax) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. Po podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (enzalutamidu160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości Cmax w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. Badania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro. Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. W warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro. W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). Badania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości Cmin w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 mikromol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang. calculated creatinine clearance, CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i Cmax enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a Cmax zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast Cmax zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i Cmax u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a Cmax zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast Cmax zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. Rasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię i hipertrofię/hiperplazję związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo. W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC24h: około 317 μg.h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC24h: około 322 μg.h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A (zawiera laurylosiarczan sodu i Polisorbat 80) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie wyjmować pochłaniacza tlenu z butelek. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane 40 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 112 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 112 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane 80 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 56 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 56 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Stada. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, produkt leczniczy Enzalutamide Stada może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek produktu leczniczego Enzalutamide Stada bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Enzalutamid STADA tabletki powlekane 40 mg: 28718 Enzalutamid STADA tabletki powlekane 80 mg: 28719 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.10.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 09/2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.