# Etruzil

> Letrozol · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Etruzil
- **Nazwa powszechna:** Letrozolum
- **Substancja czynna:** [Letrozol](https://apteka.online/odpowiedniki/letrozolum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BG04
- **Liczba opakowań:** 8
- **Numer pozwolenia:** 15602
- **Podmiot odpowiedzialny:** Egis Pharmaceuticals PLC
- **Producent:** Rottendorf Pharma GmbH
Synthon B.V.
Synthon Hispania S.L., Niemcy
Holandia
Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/etruzil-tabl-powl-2-5-mg-egis
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/etruzil-tabl-powl-2-5-mg-egis.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/18232/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/18232/characteristic

## Dostępne opakowania (8)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909990710201 | Rp | 61,05 zł (dopłata od 9,02 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — |
| 90 tabl. | 5909990710256 | Rp | 156,10 zł (dopłata od 0,00 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — |
| 50 tabl. | 5909990710225 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 56 tabl. | 5909991326234 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. | 5909990710232 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 84 tabl. | 5909990710249 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 98 tabl. | 5909990710263 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 100 tabl. | 5909990710270 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5909990710201 · cena jedn. 2,03 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Nowotwory złośliwe - Rak piersi w II rzucie hormonoterapii; \<2\>Wczesny rak piersi w I rzucie hormonoterapii; \<3\>W leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym | \(B\) Bezpłatny do limitu | 61,05 zł | 9,02 zł | 52,03 zł | 52,03 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

### 90 tabl. — EAN 5909990710256 · cena jedn. 1,73 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Nowotwory złośliwe - Rak piersi w II rzucie hormonoterapii; Wczesny rak piersi w I rzucie hormonoterapii; \<2\>W leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym | \(B\) Bezpłatny do limitu | 156,10 zł | 0,00 zł | 156,10 zł | 156,10 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Etruzil i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Etruzil i jak działa
Lek Etruzil zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Należy ona do grupy leków zwanych
inhibitorami aromatazy. Jest stosowana w hormonalnym (czyli endokrynologicznym) leczeniu raka piersi.
Wzrost raka piersi jest często stymulowany przez estrogeny, czyli żeńskie hormony płciowe. Etruzil
zmniejsza ilość estrogenu poprzez blokowanie enzymu (aromatazy) uczestniczącego w wytwarzaniu
estrogenów i dlatego może hamować wzrost raka piersi, który do swojego rozwoju potrzebuje estrogenów.
W rezultacie komórki nowotworowe przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać
się do innych części ciała.

W jakim celu stosuje się lek Etruzil
Lek Etruzil jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, czyli u kobiet, które przestały
miesiączkować.

Lek jest stosowany w celu zapobiegania nawrotom raka piersi. Może być stosowany jako pierwsze
leczenie przed operacją raka piersi, gdy natychmiastowa operacja nie jest zalecana, lub może być
stosowany po operacji raka piersi jako pierwsze leczenie lub po pięciu latach leczenia tamoksyfenem.
Lek Etruzil jest także stosowany w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się guza piersi do innych części
ciała u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Etruzil lub przyczyny, dla której został
przepisany, należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Etruzil

Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Zalecenia te mogą się różnić od ogólnych informacji
zawartych w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Etruzil
• jeśli pacjentka ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6.),
• jeśli pacjentka nadal miesiączkuje, czyli nie przeszła menopauzy,
• jeśli pacjentka jest w ciąży,
• jeśli pacjentka karmi piersią.
Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, nie należy stosować leku i należy poradzić się
lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Etruzil należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty
• jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek,
• jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby,
• jeśli pacjentka ma w wywiadzie osteoporozę lub złamania kości (patrz także “Kontrola podczas
leczenia lekiem Etruzil w punkcie 3.)
Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz
weźmie te informacje pod uwagę prowadząc leczenie lekiem Etruzil.

Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenia ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u pacjentki wystąpi
ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.

Dzieci i młodzież (poniżej 18. roku życia)
Nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Pacjentki w wieku 65 lat i starsze mogą stosować lek w takich samych dawkach jak inne dorosłe
pacjentki.

Etruzil a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio,
także o lekach, które pacjentka planuje przyjmować, w tym również o lekach dostępnych bez recepty.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
• Etruzil można stosować wyłącznie wtedy, kiedy pacjentka jest po menopauzie. Lekarz powinien
jednak porozmawiać z pacjentką o stosowaniu skutecznej metody zapobiegania ciąży, ponieważ w
czasie leczenia lekiem Etruzil pacjentka nadal może zajść w ciążę.
• Nie wolno stosować leku Etruzil jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, ponieważ lek może
mieć szkodliwy wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli wystąpią zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność lub ogólnie złe samopoczucie, nie należy
prowadzić samochodu, pracować z użyciem narzędzi ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu
powrotu prawidłowego samopoczucia.

Etruzil zawiera laktozę
Jeśli u pacjentki stwierdzano wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, przed zastosowaniem leku
pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem.

Etruzil zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Etruzil?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to jedna tabletka leku Etruzil przyjmowana raz na dobę. Przyjmowanie leku Etruzil
codziennie o tej samej porze sprawi, że łatwiej będzie pamiętać o przyjmowaniu leku.

Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletkę należy połykać w całości i
popijać szklanką wody lub innego płynu.

Jak długo stosować lek Etruzil
Codzienne przyjmowanie leku Etruzil należy kontynuować tak długo, jak to zaleci lekarz. Być może
konieczne będzie przyjmowanie leku przez kilka miesięcy lub nawet przez kilka lat. W razie
jakichkolwiek pytań dotyczących tego, jak długo przyjmować lek Etruzil, należy zwrócić się do lekarza.

Kontrola podczas leczeniem lekiem Etruzil
Lek można stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Lekarz będzie regularnie kontrolował
stan zdrowia pacjentki, aby sprawdzić czy leczenie przynosi odpowiednie efekty.

Etruzil może powodować ścieńczenie lub ubytki kości (osteoporozę) na skutek zmniejszania stężenia
estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości pacjentki (rodzaj badania w kierunku
osteoporozy) przed leczeniem, w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Etruzil
Jeśli pacjentka przyjęła większą niż zalecana dawkę leku Etruzil lub jeśli ktoś inny przypadkowo zażył
tabletki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do szpitala. Należy pokazać
opakowanie leku. Być może konieczne będzie leczenie.

Pominięcie przyjęcia leku Etruzil
• Jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić
pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę o stałej porze. W innym razie należy przyjąć pominiętą
dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni, a potem przyjąć następną tabletkę o
stałej porze.
• Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Etruzil
Nie należy przerywać stosowania leku Etruzil, o ile nie zaleci tego lekarz. Patrz też punkt powyżej „Jak
długo stosować lek Etruzil”.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i zwykle ustępuje po kilku
dniach lub tygodniach leczenia.

Niektóre z objawów niepożądanych, jak uderzenia gorąca, utrata włosów czy krwawienie z pochwy, mogą
być spowodowane brakiem estrogenów w organizmie.

Nie trzeba się obawiać przedstawionej listy możliwych objawów niepożądanych. Możliwe, że nie
wystąpią żadne z tych objawów.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne:

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować do 1 na 100 pacjentek) lub rzadkie działania
niepożądane (mogą występować do 1 na 1000 pacjentek)
• Osłabienie, porażenie lub utrata czucia w dowolnej części ciała (szczególnie w ręce lub w nodze),
brak koordynacji ruchów, nudności lub trudności w mówieniu lub oddychaniu (objawy choroby
mózgu, np. udaru mózgu).
• Nagły uciskający ból w klatce piersiowej (objaw choroby serca).
• Trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenie, szybkie bicie serca, zasinienie skóry
lub nagły ból ręki, nogi lub stopy (objawy wskazujące na możliwość powstania zakrzepu krwi).
• Obrzęk i zaczerwienienie wzdłuż przebiegu żyły, z silną tkliwością lub bólem przy dotyku.
• Wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenia jamy ustnej z powodu infekcji (brak białych krwinek).
• Ciężkie, długo utrzymujące się zaburzenia ostrości widzenia.
W razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi.

Należy również natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Etruzil u pacjentki
wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
• Opuchnięcie, głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej)
• Zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy zapalenia
wątroby)
• Wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w jamie ustnej,
łuszczenie się skóry, gorączka (objawy choroby skóry).

Niektóre działania niepożądane występują bardzo często. Mogą one występować częściej niż u 1 na 10
pacjentek.
• Uderzenia gorąca
• Zwiększone stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia)
• Zmęczenie
• Nasilone pocenie się
• Bóle kości i stawów
Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie bardzo nasilony, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Niektóre działania niepożądane występują często. Mogą one występować do 1 na 10 pacjentek.
• Wysypka skórna
• Bóle głowy
• Zawroty głowy
• Złe samopoczucie
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka
• Zwiększenie lub zmniejszenie apetytu
• Bóle mięśni
• Ścieńczenie lub utrata tkanki kostnej (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do
złamań kości (patrz również „Kontrola podczas leczenia lekiem Etruzil” w punkcie 3.)
• Opuchnięcie rąk, dłoni, stóp, kostek (obrzęk)

• Depresja
• Zwiększenie masy ciała
• Wypadanie włosów
• Zwiększenie ciśnienia tętniczego (nadciśnienie)
• Bóle brzucha
• Suchość skóry
• Krwawienie z dróg rodnych
• Kołatania serca, przyspieszona akcja serca
• Sztywność stawów (zapalenie stawów)
• Ból w klatce piersiowej
Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie bardzo nasilony, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane występują niezbyt często. Mogą one występować do 1 na 100 pacjentek.
• Zaburzenia układu nerwowego takie jak lęk, nerwowość, rozdrażnienie, senność, problemy z
pamięcią, nadmierna senność, bezsenność
• Ból lub uczucie pieczenia w rękach lub nadgarstkach (zespół cieśni nadgarstka)
• Zaburzenia zmysłów, zwłaszcza dotyku
• Zaburzenia oczu takie jak nieostre widzenie, podrażnienie oczu
• Zaburzenia skórne, takie jak świąd (pokrzywka)
• Wydzielina z dróg rodnych lub suchość pochwy
• Ból piersi
• Gorączka
• Wzmożone pragnienie, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej
• Suchość błon śluzowych
• Zmniejszenie masy ciała
• Zakażenie dróg moczowych, częstsze oddawanie moczu
• Kaszel
• Zwiększenie aktywności enzymów
• Zażółcenie skóry i oczu
• Wysokie stężenie bilirubiny (produktu rozpadu krwinek czerwonych) we krwi
• Zapalenie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości)

Inne działania niepożądane występują rzadko. Mogą one występować u 1 na 1000 pacjentek.
Zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości)

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (nie można określić częstości na podstawie
dostępnych danych)
„Palec trzaskający”, stan, w którym palec zostaje zablokowany w pozycji zgięcia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Etruzil?
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po
oznaczeniu: termin ważności. Dwie pierwsze cyfry wskazują miesiąc a cztery ostatnie cyfry wskazują rok.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Etruzil
• Substancją czynną leku jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
• Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna (E460), skrobia żelowana,
kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian (E572), krzemionka
koloidalna bezwodna (E551).
Składniki otoczki tabletki to: makrogol, talk (E553b), hypromeloza (E464), tytanu dwutlenek (E171),
żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Etruzil i co zawiera opakowanie
Tabletka leku Etruzil jest to żółta, okrągła tabletka powlekana, z napisem L9OO po jednej stronie i 2,5 po
drugiej stronie.

Etruzil jest dostępny w blistrach, po 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek w pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapeszt
Keresztúri út 30-38.
Węgry

Wytwórcy
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

Synthon Hispania SL.
C/Castelló,1,
Poligono Las Salinas
08330 Sant Boi de Llobregat

Barcelona
Hiszpania

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Holandia Etruzil 2.5 mg, filmomhoulde tabletten
Bułgaria Etruzil 2.5 mg филмирани таблетки
Republika Czeska Etruzil 2,5 mg, potahované tablety
Węgry Etruzil 2.5 mg filmtabletta
Polska Etruzil
Rumunia Etruzil 2.5 mg comprimate filmate
Słowacja Etruzil

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04.03.2021

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etruzil, 2,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 61,5 mg jednowodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Żółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, z napisem L9OO po jednej stronie i 2,5 po drugiej
stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym
stadium zaawansowania, z obecnością receptorów hormonalnych.
• Przedłużone leczenie uzupełniające hormononozależnego inwazyjnego raka piersi u kobiet po
menopauzie, które otrzymywały wcześniej standardową terapię uzupełniającą tamoksyfenem
przez 5 lat.
• Leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym, hormonozależnym
rakiem piersi
• Zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie naturalnej lub wywołanej sztucznie,
leczonych wcześniej antyestrogenami, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby.
• Leczenie neoadjuwantowe u kobiet po menopauzie z HER2-ujemnym rakiem piersi z
obecnością receptorów hormonalnych, które nie kwalifikują się do chemioterapii i u których nie
ma wskazań do natychmiastowej operacji.

Nie wykazano skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonalnych.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku
Zalecana dawka leku Etruzil wynosi 2,5 mg raz dziennie. U pacjentek w podeszłym wieku nie ma
konieczności modyfikowania dawki.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub z obecnością przerzutów leczenie produktem
leczniczym Etruzil należy kontynuować do czasu ewidentnej progresji choroby nowotworowej.

W leczeniu uzupełniającym lub przedłużonym leczeniu uzupełniającym terapię produktem leczniczym
Etruzil należy kontynuować przez 5 lat lub do czasu wystąpienia wznowy nowotworu, w zależności
od tego co nastąpi jako pierwsze.

W leczeniu uzupełniającym można też rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2
lata a następnie tamosyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W leczeniu neoadjuwantowym terapię produktem leczniczym Etruzil można kontynuować przez 4 do
8 miesięcy, aby uzyskać optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, leczenie
produktem leczniczym Etruzil należy przerwać i zaplanować operację i (lub) omówić z pacjentką inne
możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu Etruzil u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa
stosowania ani skuteczności produktu Etruzil u dzieci i młodzieży do 17. roku życia. Dostępne dane są
ograniczone i nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu leczniczego Etruzil u pacjentek z zaburzoną
czynnością nerek z klirensem kreatyniny ≥10 ml/min. Dostępne dane dotyczące niewydolności nerek z
klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min są niewystarczające (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikowania dawki. Produkt leczniczy Etruzil u pacjentek z łagodnym lub
umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A lub B według skali Childa-Pugha).
Dostępne dane dotyczące pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby są niewystarczające.
Pacjentki z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według Childa-Pugha) wymagają
ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Etruzil należy przyjmować doustnie. Lek można przyjmować z posiłkiem lub
niezależnie od posiłku.

Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas
przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu
dawkowania. Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych
przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie
pola AUC (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
• Kobiety przed menopauzą
• Ciąża (patrz punkt 4.6)
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

#### 4.4 Specialne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyzcące stosowania

Menopauza
U pacjentek, u których nie ma pewności, czy są po menopauzie, przed włączeniem leczenia
produktem leczniczym Etruzil należy określić aktywność hormonu luteinizującego (luteinising
hormone; LH), hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone; FSH) i (lub) estradiolu.
Tylko kobiety po menopauzie mogą otrzymywać leczenie produktem leczniczym Etruzil.

Zaburzenia czynności nerek

Etruzil nie został przebadany u wystarczającej liczby osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż
10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Etruzil u takich chorych należy starannie rozważyć
potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według Childa-Pugha) ekspozycja
układowa i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji były około 2-krotnie większe w porównaniu
ze zdrowymi ochotnikami. W związku z tym takie pacjentki wymagają ścisłej kontroli (patrz punkt
5.2).

Wpływ na kości
Etruzil jest silnym lekiem zmniejszającym stężenia estrogenów. U kobiet z wywiadem osteoporozy i
(lub) złamań kostnych, lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed włączeniem
leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego należy formalnie ocenić gęstość
mineralną kości i prowadzić dalszą kontrolę w czasie i po leczeniu letrozolem. W razie potrzeby
należy włączyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i prowadzić staranną obserwację. W leczeniu
uzupełniającym można też rozważyć leczenie sekwencyjne (letrozol przez 2 lata a natępnie
tamoksyfen przez 3 lata) w zależności od profilu bezpieczeństwa u pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i
5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia
pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz
punkt 4.8)

Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Etruzil z tamoksyfenem, innymi
lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogeny , gdyż wymienione substancje mogą
osłabiać farmakologiczne działanie letrozolu (patrz punkt 4.5).

Laktoza
Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy Etruzil nie powinien być stosowany u pacjentów z
rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm letrozolu przebiega częściowo z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby
niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ
silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Jak dotąd nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem produktu leczniczego Etruzil w
połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem.
Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe i leki zawierające estrogeny mogą osłabiać farmakologiczne
działanie letrozolu. Poza tym wykazano, że jednoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu może
prowadzić do znacznego zmniejszenia stężeń letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego
stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 2A6 i w umiarkowanym stopniu 2C19, ale
kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane. Zaleca się jednak ostrożność w razie jednoczesnego
stosowania letrozolu z produktami leczniczymi, których eliminacja jest zależna przede wszystkim od
tych izoenzymów i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym
Produkt leczniczy Etruzil można stosować jedynie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono
przebycie menopauzy (patrz punkt 4.4). W związku z tym, że istnieją doniesienia o wznowieniu
czynności jajników w czasie leczenia produktem leczniczym Etruzil, pomimo wyraźnego stanu
pomenopauzalnego na początku terapii, jeśli to konieczne, lekarz powinien omówić z pacjentką
odpowiednie metody antykoncepcji.

Ciąża
Doświadczenie ze stosowaniem leku u ludzi, opisujące pojedyncze przypadki wad wrodzonych
(sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe) wskazuje, że lek stosowany w czasie ciąży
może powodować wady rozwojowe. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na
reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Etruzil jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Etruzil jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu produkcji estrogenów poprzez
hamowanie aromatazy. U kobiet przed menopauzą hamowanie syntezy estrogenów prowadzi na
drodze sprzężenia zwrotnego do wzrostu stężeń gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenia
FSH pobudzają wzrost pęcherzyków i mogą indukować owulację.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Etruzil ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. W związku z tym, że w czasie stosowania Etruzil obserwowano zmęczenie i zawroty głowy,
a w niezbyt częstych przypadkach opisywano senność, w czasie prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania urządzeń mechanicznych zaleca się ostrożność.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania reakcji niepożądanych po letrozolu określono głównie na podstawie danych
zebranych z badań klinicznych.

Reakcje niepożądane występowały nawet u 1/3 leczonych letrozolem pacjentek mających przerzuty
nowotworowe i u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające lub przedłużone
leczenie uzupełniające. Większość reakcji niepożądanych występowała w pierwszych tygodniach
leczenia.

Do najczęstszych reakcji niepożądanych opisywanych w badaniach klinicznych należą: uderzenia
gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, nasilone poty i nudności.

Inne istotne reakcje niepożądane, jakie mogą występować podczas leczenia letrozolem są to: zdarzenia
dotyczące kości, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w
tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstości występowania tych reakcji
niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych

Częstość występowania reakcji niepożądanych po letrozolu określono głównie na podstawie danych
zebranych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano następujące
działania niepożądane, wymienione w tabeli 1.

Tabela 1.
Działania niepożądane uszeregowano według częstości ich występowania, jako pierwsze wymieniając
te, które występują najczęściej, wykorzystując następujące kategorie: bardzo często ≥1/10, często
≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1000 do <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1000, bardzo rzadko
<1/10 000, częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości
występowania).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenie układu moczowego

Nowotwory, łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)
Niezbyt często: Ból guza1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hipercholesterolemia
Często: Brak łaknienia, zwiększenie łaknienia

Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego
Często: Bóle głowy, zawroty głowy
Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym
parestezje i osłabienie czucia), zaburzenia smaku, zdarzenia mózgowonaczyniowe, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka
Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, nieostre widzenie

Zaburzenia serca
Często: Kołatanie serca1
Niezbyt często: Tachykardia, incyenty niedokrwienia serca (pojawienie się nowej lub
zaostrzenie istniejącej dławicy piersiowej, dławica wymagająca leczenia
chirurgcznego, zawał mięśnia serca i niedokrwienie mięśnia serca)

Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: Uderzenia gorąca
Często: Nadciśnienie
Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchownych i głęboich)
Rzadko: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności, niestrawność1, zaparcie, bóle brzucha, biegunka, wymioty
Niezbyt często: Suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia,
żółtaczka
O nieznanej częstości: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tanki podskórnej
Bardzo często: Zwiększona potliwość
Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, plamisto-grudkowa,
łuszczycopodobna, pęcherzykowa), suchość skóry
Niezbyt często: Świąd skóry, pokrzywka
O nieznanej częstości: Obrzęk naczynioruchowy, marwtica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień
wielopostaciowy

Zaburzenia układu mięśniowo-szieletowego i tkanki łącznej
Bardzo często: Bóle stawów
Często: Bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów
Niezbyt często: Zapalenie ścięgna
Rzadko: Zerwanie ścięgna
Nieznana: Palec zatrzaskujący,

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Częstsze oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: Krwawienie z dróg rodnych
Niezbyt często: Wydzielina z pochwy, suchość w pochwie, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Zmęczenie (w tym osłabienie, złe samopoczucie)
Często: Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej
Niezbyt często: Ogólny obrzęk, gorączka, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie

Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z
przerzutami
Niektóre działania niepożądane w czasie leczenia uzupełniającego były opisywane z istotnie różną
częstością. Poniższe tabele dostarczają informacji o istotnych różnicach w występowaniu reakcji
niepożądanych podczas monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem oraz
terapią sekwencyjną letrozolem i tamoksyfenem:

Tabela 2. Uzupełniająca monoterapia letrozolem w porównaniu z monoterapią
tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice w częstości
występowania

Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość
występowania
n=2448 n=2447

Podczas leczenia
(mediana 5 lat)
Jakikolwiek czas
po randomizacji
(mediana 8 lat)

Podczas
leczenia
(mediana 5 lat)

Jakikolwiek
czas po
randomizacji
(mediana 8 lat)
Złamania kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia serca 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Hiperplazja
endometrium/ rak
endometrium

0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Dowolny czas” obejmuje
czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania.
Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności.

Tabela 3. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z letrozolem w monoterapii – zdarzenia
niepożądane wykazujące istotne różnice w częstości występowania

Letrozol, monoterapia Letrozol-> tamoksyfen Tamoksyfen-> letrozol
n=1535 n=1527 n=1541
5 lat 2 lata->3 lata 2 lata-> 3 lata
Złamania kości 10% 7,7%* 9,7%
Zaburzenia
proliferacyjne
endometrium

0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**
Krwawienie z dróg
rodnych
6,3% 9,6%** 12,7%**

* Istotnie mniej przy monoterapii letrozolem
** Istotnie więcej niż przy monoterapii letrozolem
Uwaga: Okres zgłaszania obejmował okres w czasie leczenia lub w ciągu 30 dni po zakończeniu
leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w tabeli 2., zgłaszano następujące
zdarzenia niepożądane podczas stosowania odpowiednio letrozolu i tamoksyfenu (mediana czasu
leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica wymagająca leczenia operacyjnego (1,0% w porównaniu z
1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie (5,6% w porównaniu z 5,7%);
zdarzenie mózgowo-naczyniowe i (lub) przemijający napad niedokrwienny mózgu (2,1% w
porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym podczas stosowania odpowiednio letrozolu (mediana czasu
leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu podawania 3 lata) opisywano: dławicę wymagającą leczenia
operacyjnego (0,8% w porównaniu z 0,6 %); pojawienie się nowej lub zaostrzenie istniejącej dławicy
piersiowej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia serca (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenie
zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar mózgu i (lub) przemijający napad
niedokrwienny mózgu* (1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * występowały w obu ramionach badania z częstością różniącą się w sposób
istotny statystycznie.

Działania niepożądane dotyczące układu szieletowego
Dane na temat bezpieczeństwa dotyczącego układu kostnego przedstawiono w tabeli 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie
większej liczby chorych leczonych letrozolem (złamania kości 10,4%, osteoporoza 12,2%) niż u
chorych w ramieniu placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu leczenia wynosiła 5 lat dla
letrozolu i 3 lata dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

#### 4.9 Przedawkowanie

Opisano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane żadne specyficzne leczenie przedawkowania. Postępowanie powinno polegać na
leczeniu objawowym i podtrzymującym.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i leki powiązane:
inhibitor aromatazy, kod ATC: L02BG04.

Rezultat dzialania farmakodynamicznego
W przypadkach, gdy wzrost tkanki guza zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie stymulacji
wzrostu nowotworu przez estrogeny jest niezbędnym warunkiem uzyskania odpowiedzi nowotworu na
leczenie. Stosuje się wówczas terapię endokrynologiczną. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają
głównie pod wpływem działania enzymu - aromatazy, która przekształca androgeny nadnerczowe,
przede wszystkim androstendion i testosteron, do estronu i estradiolu. Supresję biosyntezy estrogenów
w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można więc uzyskać poprzez specyficzne
zahamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę poprzez
kompetycyjne wiązanie się z hemem cytochromu P450 aromatazy prowadząc do zmniejszenia
biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których jest obecny.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg hamują
stężenia estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do stanu
wyjściowego. Maksymalną supresję uzyskuje się w okresie 48-78 godzin.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dobowe dawki 0,1 mg do 5 mg zmniejszają
stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w stosunku do wartości
wyjściowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych wiele

wyników oznaczeń estronu i siarczanu estronu znajduje się poniżej progu detekcji w wykonywanych
testach, co wskazuje na silniejszą supresję estrogenów po zastosowaniu tych dawek. U wszystkich
tych chorych supresja estrogenów utrzymywała się przez cały okres leczenia.

Letrozol hamuje aktywność aromatazy w sposób wysoce specyficzny. Nie obserwowano zaburzenia
steroidogenezy w nadnerczach. Nie stwierdzano istotnych klinicznie zmian w zakresie stężeń
kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu ani w
zakresie aktywności reninowej osocza u kobiet po menopauzie leczonych dobowymi dawkami
letrozolu od 0,1 mg do 5 mg. Test stymulacji ACTH, przeprowadzany po 6 i 12 tygodniach leczenia
dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał żadnego zmniejszenia
produkcji aldosteronu lub kortyzolu. Nie ma więc potrzeby suplementacji glikokortykoidów ani
mineralokortykoidów.

Nie zauważono żadnych zmian w osoczowych stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu)
u zdrowych kobiet po menopauzie po pojedynczych dawkach letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg ani w
osoczowych stężeniach androstendionu u pacjentek po menopuazie leczonych dobowymi dawkami od
0,1 mg do 5 mg, co wskazuje, że blokada biosyntezy estrogenów nie powoduje akumulacji
prekursorów androgenów. Letrozol nie powoduje u chorych zmian w stężeniu LH i FSH w osoczu ani
nie wpływa na czynność tarczycy, ocenianą na podstawie TSH, T4 i testu wychwytu T3.

Leczenie uzupełniające
Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 było to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe badanie, w którym ponad 8000 kobiet po
menopauzie z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptora hormonalnego rozdzielono losowo do
jednej z następujących grup leczenia:

A. tamoksyfen przez 5 lat
B. letrozol przez 5 lat
C. tamoskyfen przez 2 lata a następnie letrozol przez 3 lata
D. letrozol przez 2 lata a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby (disease-free survival; DFS);
drugorzędowymi punktami końcowymi w ocenie skuteczności były: czas do pojawienia się
przerzutów odległych (time to distant metastasis; TDM), przeżycie bez przerzutów odłegłych (distant
disease-free survival; DDFS), całkowite przeżycie (overall survival; OS), przeżycie bez choroby
układowej (systemic disease-free survival; SDFS), inwazyjny rak w drugiej piersi i czas do wznowy
raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności dla mediany okresu obserwacji 26 i 60 miesięcy
Dane w tabeli 4. są to wyniki pierwszorzędowej analizy głównej (Primary Core Analysis; PCA)
uzyskane na podstawie danych z ramion monoterapii (A i B) i 2 ramion, w których zmieniano leczenie
(C i D), dla mediany czasu leczenia 24 miesiące i mediany czasu obserwacji 26 miesięcy oraz dla
mediany czasu leczenia 32 miesiące i mediany czasu obserwacji 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego DFS wynosiły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4. Pierwszorzędowa analiza główna: przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite,
mediana obserwacji 26 miesięcy i 60 miesięcy (populacja wyodrębniona zgodnie z
zamiarem leczenia [intention-to-treat; ITT])

Pierwszorzędowa analiza główna
Mediana okresu obserwacji 26
miesięcy
Mediana okresu obserwacji 60
miesięcy
Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI )
P

Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
P

Przeżycie bez
choroby (DFS)
(pierwszorzędowy)-
Zdarzenia
(definicja wg
protokołu2)

351 428 0,81
(0,70;0,93)
0,003

585 664 0,86
(0,77;0,96)
0,008

Przeżycie całkowite
(OS)
(drugorzędowy)
Liczba zgonów

166 192 0,86
(0,70;1,06)
330 374 0,87
(0,75;1,01)

HR = hazard względny (hazard ratio); CI = przedział ufności (confidence interval)
1 Logarytmiczny test rang, stratyfikacja według opcji randomizacji i stosowania chemioterapii
(tak/nie)
2 Zdarzenia DFS: wznowa miejscowa, odległy przerzut, inwazyjny rak w drugiej piersi, drugi
nowotwór złośliwy (inny niż nowotwór piersi), zgon z jakiegokolwiek powodu bez
wcześniejszego zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej96 miesięcy (tylko ramiona monoterapii)
Uaktualnione długoterminowe wyniki analizy skuteczności letrozolu w monoterapii w porównaniu z
tamoksyfenem w monoterapii z uwzględnieniem wyłącznie ramion monoterapii (Monotherapy Arms
Analysis; MAA) (mediana czasu leczenia uzupełniającego: 5 lat) przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza ramion monoterapii (MAA): przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite
dla mediany okresu obserwacji 73 miesiące (populacja wyodrębniona zgodnie z
zamiarem leczenia [ITT])

Letrozol
n=2463
Tamoksyfen
n=2459
Hazard
względny1
(95% CI)

Wartość P

Zdarzenia decydujące o przeżyciu bez
choroby (DFS) (pierwszorzędowy)2
626 698 0,87 (0,78;
0,97)
0,03

Czas do wystąpienia przerzutów
odległych (drugorzędowy)
301 342 0,86 (0,74;
1,01)
0,045

Przeżycie całkowite (OS)
(drugorzędowy) – zgony
393 436 0,89 (0,77;
1,02)
0,08

Analiza ucięta przeżycia bez choroby
(DFS)3
626 649 0,83 (0,74;
0,92)
Analiza ucięta przeżycia całkowitego
(OS)3
393 419 0,81 (0,70;
0,93)
1 Logarytmiczny test rang, stratyfikacja według opcji randomizacji i stosowania chemioterapii
(tak/nie)

Zdarzenia DFS: wznowa miejscowa, odległy przerzut, inwazyjny rak w drugiej piersi, drugi
nowotwór złośliwy (inny niż nowotwór piersi), zgon z jakiegokolwiek powodu bez
wcześniejszego zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Obserwacje w ramieniu tamoksyfenu zakończone w dniu selektywnej zmiany leczenia na
letrozol.

Analiza leczenia sekwencyjnego (Sequential Treatments Analysis; STA)
Analiza leczenia sewencyjnego (STA) ma odpowiedzieć na drugie podstawowe pytanie postawione w
badaniu BIG-1, czyli: czy sekwencyjne leczenie tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od
monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie przeżycia bez choroby (DFS), przeżycia
całkowitego (OS), przeżycia bez choroby układowej (SDFS) i przeżycia bez przerzutów odłegłych
(DDFS) po zmianie leczenia w stosunku do monoterapii (Tabela 6).

Tabela 6. Analiza przeżycia bez choroby dla leczenia sekwencyjnego (STA) z letrozolem
jako pierwszym lekiem endokrynologicznym (populacja STA, w której zmieniono
leczenie)

N Liczba
zdarzeń1
Hazard
względny2
(97,5%
przedział
ufności)

Wartość P w
modelu Cox
modelu Coxa
[Letrozol
→]tamoksyfen
1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72

Letrozol 1463 249
1 Zgodnie z definicją podaną w protokole, z uwzględnieniem drugiego nowotworu złośliwego
poza rakiem płuc, po zmianie leczenia / powyżej 2 lat
2 Skorygowano względem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie re przeżycia bez choroby (DFS), przyżycia całkowitego
(OS), przeżycia bez choroby układowej (SDFS) i przeżycia bez przerzutów odłegłych (DDFS) w
żadnym z porównań par w analizie STA po randomizacji (tabela 7.).

Tabela 7. Analizy przeżycia całkowitego dla leczenia sekwencyjnego po randomizacji
(Sequential Treatments Analyses from randomisation; STA-R) (populacja STAR ITT)

Letrozol → tamoksyfen Letrozol
Liczba pacjentek 1540 1546
Liczba pacjentek ze
zdarzeniami DFS (według
definicji w protokole)

330 319

Hazard względny1
(99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → tamoksyfen Tamoksyfen2
Liczba pacjentek 1540 1548
Liczba pacjentek ze
zdarzeniami DFS (według
definicji w protokole)

330 353

Hazard względny1
(99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)

Skorygowano względem stosowania chemoterapii (tak/nie).

Po rozkodowaniu w 2005 roku 626 (40%) pacjentki z ramienia tamoksyfenu zostały
selektywnie przestawionych na leczenie letrozolem.

Badanie D2407
Badanie D2407 jest to otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe, porejestracyjne badanie
bezpieczeństwa skonstruowane w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i
tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (bone mineral density; BMD) i stężenia lipidów w
surowicy. W sumie 262 pacjentki zostały rozdzielone losowo albo do leczenia letrozolem przez 5 lat,
albo do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata z następczym leczeniem letrozolem przez 3 lata.
Po 24 miesiącach stwierdzono istotną statystycznie różnicę w zakresie pierwszorzędowego punktu
końcowego; w grupie letrozolu stwierdzono zmniejszenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa
(L2-L4) o 4,1% (mediana) w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.
W ciągu 2 lat leczenia u żadnej pacjentki z prawidłową wyjściową BMD nie doszło do rozwoju
osteoporozy a w okresie lecznia osteoporoza rozwinęła się tylko u 1 pacjentki z obecną wyjściowo
osteopenią (wskaźnik T -1,9) (ocena centralna).

Wyniki dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla kręgosłupa lędźwiowego, jednak
były mniej wyraźne.

Między ocenianymi ramionami leczenia nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania
złamań – 15% w ramieniu letrozolu, 17% w ramieniu tamoksyfenu.

Mediana stężeń cholesterolu całkowitego w ramieniu tamoksyfenu zmniejszyła się o 16% po 6
miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi a spadek ten utrzymywał się na kolejnych
wizytach aż do 24. miesiąca.W ramieniu letrozolu stężenia cholesterolu całkowitego były względnie
stałe przez cały czas badania, wykazując statystycznie istotną różnicę na korzyść tamoksyfenu w
każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z randomizacją (MA-17)
ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym
statusie receptorowym, które ukończyły terapię uzupełniającą tamoksyfenem (4,5 do 6 lat),
rozdzielono losowo na okres 5 lat albo do grupy otrzymującej letrozol, albo do grupy otrzymującej
placebo letrozolu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, zdefiniowane jako okres od
randomizacji do wystąpienia wznowy miejscowej, przerzutów odległych lub raka drugiej piersi, w
zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło jako pierwsze.

Pierwsza planowa analiza pośrednia, przeprowadzona po okresie obserwacji około 28 miesięcy
(mediana) (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez co najmniej 38 miesięcy) wykazała, że
letrozol istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu raka piersi, o 42% w porównaniu z placebo (hazard
względny [hazard ratio; HR] 0,58; 95% przedział ufności [confidence intreval; CI] 0,45; 0,76;
p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano
istotnej różnicy w odniesieniu do przeżycia całkowitego: Letrozol 51 zgonów; placebo 62 zgony; HR
0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

W związku z tym po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej badanie zostało odkodowane i
kontynuowane jako próba otwarta, a pacjentki z ramienia placebo można było przestawić na letrozol
stosowany przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby
w chwili rozkodowania badania) zdecydowało się na zmianę terapii na letrozol. Ostateczna analiza
objęła 1551 kobiet, które przestawiono z placebo na letrozol po okresie czasu od ukończenia
uzupełniającej terapii tamoksyfenem wynoszącym 31 miesięcy (mediana; zakres od 12 do 106
miesięcy). Mediana długości leczenia letrozolem po zmianie terapii wynosiła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona dla mediany okresu obserwacji 62 miesiące potwierdziła
istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi podczas stosowania letrozolu.

Tabela 8. Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite (populacja ITT po modyfikacji)

Mediana okresu obserwacji 28
miesięcy
Mediana okresu obserwacji 62
miesiące
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
Wartość P

Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
Wartość P
Przeżycie bez choroby3
Zdarzenia
92 (3,6%) 155
(6,0%)
0,58
(0,45;0,76)
0,00003

209 (8,1%) 286
(11,1%)
0,75
(0,63;0,89)

Wskaźnik 4-letniego
DFS
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%

Przeżycie bez choroby3
, z uwzględnieniem wszystkich zgonów
Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89

(4,7%) (7,5%) (0,49;0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77;1,03)
Wskaźnik 5-letniego
DFS
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Przerzuty odległe
Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44, 0,84)

(5,5%)

(6,5%)
0,88
(0,70;
1,10)
Przeżycie całkowite
Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56, 1,19)
236 (9,1%) 232
(9,0%)
1,13
(0,95;
1,36)
Zgony4 - - - - - - 2365
(9,1%)

(6,6%)
0,78
(0,64;
0,96)

HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności

W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo
(60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło
na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach
nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów chłonnych i wcześniejszej
chemioterapii uzupełniającej.

Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,
przerzut odległy lub rak drugiej piersi.

Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana
miała miejsce) w grupie placebo.

Mediana okresu obserwacji 62 miesiące.

Mediana okresu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli dokonano zmiany) 37 miesięcy.

W części badania MA-17, poświęconej ocenie kości, w której pacjentki otrzymywały wapń w
skojarzeniu z witaminą D, w grupie letrozolu stwierdzono większy spadek BMD w stosunku do
wartości wyjściowej niż w grupie placebo. Jedyna różnica istotna statystycznie wystąpiła po 2 latach i
dotyczyła BMD kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD w grupie letrozolu wynosiła 3,8% w
porównaniu z 2% w grupie placebo).

W części badania MA-17 poświęconej ocenie lipidów nie stwierdzono istotnych różnic między
letrozolem a placebo ani w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego ani w zakresie stężeń innych
frakcji lipidowych.

W najnowszej części badania poświęconej ocenie jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic
między leczonymi grupami w zakresie wyników kwestionariusza SF-36 uzyskanych całościowo dla
komponenty oceniającej stan fizyczny, całościowo dla komponenty oceniającej stan psychiczny i
indywidualnie dla poszczególnych domen. W skali MENQOL istotnie więcej kobiet w ramieniu
letrozolu niż w ramieniu placebo niepokoiło się (głównie w pierwszym roku leczenia) objawami
związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Objawem, który
niepokoił większość pacjentek w obu ramionach badania, były bóle mięśni, z różnicą istotną
statystycznie na korzyść placebo.

Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono podwójnie ślepe badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek z rakiem piersi po
menopauzie, które losowo rozdzielono na okres 4 miesięcy albo do leczenia letrozolem w dawce 2,5
mg, albo do leczenia tamoksyfenem. W chwili rozpoczęcia badania u wszystkich pacjentek
stwierdzano nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami estrogenowymi
(ER) i (lub) progesteronowymi (PgR) i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia

chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych
odpowiedzi w ramieniu letrozolu w porównaniu z 36% w ramieniu tamoksyfenu (p<0,001). Wyniki te
zostały potwierdzone badaniem ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem
25%, p=0,04) oraz mammograficznym (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001).
W sumie 45% pacjentek z grupy letrozolu w porównaniu z 35% pacjentek z grupy tamoksyfenu
(p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś. W 4-miesięcznym okresie
przedoperacyjnym u 12% pacjentek leczonych letrozolem i u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem
nastąpiła progresja choroby, stwierdzana w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono 1 kontrolowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne porównujące letrozol w dawce
2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg, jako leki pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z
zaawansowanym rakiem piersi. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad
tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy)
oraz w zakresie całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czasu do niepowodzenia leczenia i
korzyści klinicznych.
Wyniki zestawiono w tabeli 9.:

Tabela 9. Wyniki dla mediany okresu obserwacji 32 miesiące

Zmienna Statystyka Letrozol
N=453
Tamoksyfen
N=454
Czas do progresji Mediana
(95%CI dla mediany)
9,4 miesięcy
(8,9; 11,6
miesięcy)

6,0 miesięcy
(5,4; 6,3 miesięcy)

Hazard względny (HR)
(95% CI dla HR)
P

0,72
(0,62; 0,83)
p< 0,0001
Wskaźnik
obiektywnych
odpowiedzi na
leczenie (objective
response rate; ORR)

Pełna odpowiedź na
leczenie (complete
response; CR) +
częściowa odpowiedź
na leczenie (partial
response; PR)

(95% CI dla
wskaźnika)

145 (32%)

(28; 36%)

95 (21%)

(17; 25%)

Iloraz szans (odds
ratio; OR)
(95% CI dla OR)
P

1,78
1,32; 2,40)

P=0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie
otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii
uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od
głównej lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu
i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz 8.3
miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów
miąższowych.

Konstrukcja badania umożliwiała pacjentkom przejście na drugi lek w momencie progresji choroby
lub przerwanie udziału w badaniu. Około 50% pacjentek przeszło do drugiego ramienia badania, a
zmiany leczenia praktycznie zostały zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia
wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na
letrozol.

Stosowanie letrozolu w terapii pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi zapewniło medianę
całkowitego przeżycia na poziomie 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku
stosowania tamoksyfenu (P = 0,53 w logarytmicznym teście rang, różnica nieistotna). Brak korzyści
ze stosowania letrozolu w odniesieniu do przeżycia całkowitego można wyjaśnić naprzemmiennym
układem badania.

Leczenie drugiego rzutu
Przeprowadzono 2 dobrze kontrolowane badania kliniczne porównujące 2 dawki letrozolu (0,5 mg i
2,5 mg) odpowienio z octanem megestrolu i z aminoglutetymidem u kobiet po menopauzie z
zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg a
octanem megestrolu (P = 0,07). Statystycznie istotne różnice na korzyść letrozolu 2,5 mg w
porównaniu z octanem megestrolu zaobserwowano w odniesieniu do wskaźnika całkowitej
obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w porównaniu z 16%, P = 0,04) oraz czasu do
niepowodzenia leczenia (P = 0,04). Całkowite przeżycie nie różniło się istotnie między ramionami
badania (P = 0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie różnił się istotnie między grupą leczoną
letrozolem w dawce 2,5 mg a grupą leczoną aminoglutetymidem (P = 0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg
wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w zakresie czasu do wystąpienia
progresji (P = 0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (P = 0,003) i przeżycia
całkowitego (P = 0,002).

Rak piersi u mężczyzn
Nie badano stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia absolutna
biodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie spowalnia wchłanianie leku (mediana tmax wynosiła 1
godz. na czczo i 2 godz. po posiłku a średnie Cmax 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po
posiłku), ale wielkość wchłaniania (pole pod krzywą osoczowego stężenia leku w czasie; AUC) się nie
zmienia. Uważa się, że ten niewielki wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku nie ma znaczenia
klinicznego i w związku z tym letrozol można podawać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Dystrybucja
Letrozol wiąże się z białkami osocza w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w
erytrocytach wynosi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrolozu znakowanego 14C za
około 82% radioaktywności w osoczu odpowiadał niezmieniony związek. Ekspozycja układowa na
metabolity jest więc niewielka. Letrozol ulega szybkiej i intensywnej dystrybucji do tkanek.
Rzeczywista objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 1,87±0,47 l/kg.

Metabolizm
Klirens metaboliczny do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest głównym szlakiem
eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/godz.), ale stosunkowo powolnym w porównaniu z wątrobowym
przepływem krwi (około 90 l/godz.). Wykazano, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne
do przekształcania letrozolu do jego metabolitu. Powstawanie mniej istotnych, niezidentyfikowanych
metabolitów i bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w
całkowitej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego 14C u
zdrowych ochotniczek po menopauzie 88,2 ± 7,6% radioaktywności stwierdzano w moczu a 3,8 ±
0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności stwierdzanej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7
± 7,8% dawki) przypisuje się glukuronidowi karbinolu, około 9% 2 niezidentyfikowanym
metabolitom a 6% niezmienionemu letrozolowi.

Eliminacja
Rzeczywisty półokres eliminacji z osocza w fazie terminalnej wynosi około 4 dni. Po codziennym
podawaniu 2,5 mg stan równowagi dynamicznej jest osiągany w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w
osoczu w stanie równowagi dynamicznej są około 7 razy większe od stężeń oznaczonych po
pojedynczej dawce 2,5 mg i około 1,5 do 2 razy większe od wartości w stanie równowagi dynamicznej
przewidywanych na podstawie stężeń oznaczonych po pojedynczej dawce, co wskazuje na nieznaczną
nielinearność farmakokinetyki letrozolu przy codziennym podawaniu dawki 2,5 mg. W związku z
tym, że stężenia w stanie równowagi dynamicznej utrzymują się w czasie, można wyciągnąć wniosek,
że ciągła akumulacja letrozolu nie ma miejsca.

Liniowość lub nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych
do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg
(zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie,
nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z
wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1 -
2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1 – 5,0 mg/dobę).

Szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu obejmującym 19 ochotników z różnego stopnia upośledzeniem czynności nerek (24-
godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce letrozolu po
pojedynczej dawce 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń
czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem
danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny
(CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu
AR/BC3:10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi
stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i
AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na
niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Biorąc to pod uwagę, nie ma
konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10
ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są
nieliczne.

Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby
średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (stopień B
wg Childa-Pugha) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal mieściły się w zakresie
stwierdzanym u osób bez upośledzenia funkcji wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę
letrozolu po pojedynczej dawce doustnej u 8 mężczyzn z marskością wątroby i ciężkim
upośledzeniem czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha) z wynikami uzyskanymi u zdrowych
ochotników (N=8) stwierdzono zwiększenie AUC i t1/2 odpowiednio o 95% i 187%. W związku z
tym u chorych z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby letrozol należy podawać ostrożnie i po
starannym wyważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka u każdego indywidualnego pacjenta.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnych przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na standardowych gatunkach
zwierząt nie uzyskano dowodów na toksyczność układową lub w narządach docelowych.

Letrozol wykazywał toksyczność ostrą niewielkiego stopnia u gryzoni otrzymujących dawki do 2000
mg/kg. U psów letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg.

W badaniach toksyczności dawek powtarzanych u szczurów i psów, trwających do 12 miesięcy,
główne zaobserwowane efekty można przypisać farmakologicznemu działaniu związku. Poziom
dawkowania niepowodujący efektów niepożądanych wynosił u obu gatunków 0,3 mg/kg.
Podawanie doustnych dawek letrozolu samicom szczura spowodowało zmniejszenie się liczby ciąż
względem incydentów kopulacji się zwierząt oraz zwiększenie ilości utraty zarodków przed
implantacją.
Badania potencjału mutagennego letrozolu in vitro i in vivo nie wykazały genotoksyczności.

W trwającym 104 tygodnie badaniu karcynogenności u szczurów nie zaobserwowano u samców
żadnych nowotworów związanych z lekiem. U samic szczura przy wszystkich poziomach dawkowania
stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów sutka.

W badaniu rakotwórczego działania leku na myszy trwającym 104 tygodnie, u samców nie
odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano
zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po zastosowaniu
wszystkich badanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z
farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem
stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu.

U ciężarnych samic szczura i królika, którym podawano doustnie letrozol w dawkach
odpowiadających dawkom klinicznym, letrozol wykazywał toksyczne działanie na zarodek i płód.
U szczurów, u których uzyskano żywe płody, stwierdzano zwiększoną częstość występowania wad
rozwojowych, w tym kopulastej czaszki i zrostu kręgów szyjnych. U królików nie obserwowano
zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Nie wiadomo, czy jest to to pośrednie
następstwo farmakologicznych właściwości letrozolu (hamowanie biosyntezy estrogenów) czy
bezpośrednie działanie leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do zmian związanych ze znanym farmakologicznym
działaniem leku i jest to jedyna kwestia bezpieczeństwa, zauważona w badaniach na zwierzętach
mająca znaczenie dla stosowania leku u człowieka.

### 6. DANE FARACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna (61,5 mg)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Skrobia żelowana, kukurydziana
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Magnezu stearynian (E572)
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Otoczka tabletki
Makrogol (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hypromeloza (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PVC/Aluminium.
Wielkości opakowań: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych w tekturowym
pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapeszt, Keresztúri út 30-38.
Węgry

### 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 15602

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.05.2009
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9.09.2013

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

04.03.2021

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.