# Fulvestrant Cipla

> Fulwestrant · 250 mg · Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Fulvestrant Cipla
- **Nazwa powszechna:** Fulvestrantum
- **Substancja czynna:** [Fulwestrant](https://apteka.online/odpowiedniki/fulvestrantum)
- **Moc:** 250 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
- **Droga podania:** domięśniowa
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BA03
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 28481
- **Podmiot odpowiedzialny:** Cipla Europe NV
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/fulvestrant-cipla-rozt-amp-250-mg-cipla
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/fulvestrant-cipla-rozt-amp-250-mg-cipla.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46861/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46861/characteristic

## Dostępne opakowania (4)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 amp.-strzyk. 5 ml ¦ 1 igła | 5909991549602 | Rp | — | Brak danych | — |
| 2 amp.-strzyk. 5 ml ¦ 2 igły | 5909991549619 | Rp | — | Brak danych | — |
| 4 amp.-strzyk. 5 ml ¦ 4 igły | 5909991549633 | Rp | — | Brak danych | — |
| 6 amp.-strzyk. 5 ml ¦ 6 igieł | 5909991549626 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Fulvestrant Cipla i w jakim celu się go stosuje?
Lek Fulvestrant Cipla zawiera substancję czynną fulwestrant, która należy do leków blokujących
działanie receptorów estrogenowych. Estrogeny, żeńskie hormony płciowe, mogą czasami mieć
wpływ na rozwój raka piersi.

Fulvestrant Cipla jest stosowany:
- jako jedyny lek, w leczeniu kobiet po menopauzie z pewnym rodzajem raka piersi zwanym
rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, który jest miejscowo zaawansowany lub
rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty) lub
- w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu kobiet z pewnym rodzajem raka piersi zwanego
rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora
ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, który jest miejscowo zaawansowany lub
rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty). Kobiety, które nie osiągnęły jeszcze
menopauzy będą również otrzymywać lek zwany agonistą hormonu uwalniającego hormon
luteinizujący (LHRH).

Gdy Fulvestrant Cipla jest podawany w skojarzeniu z palbocyklibem, ważne jest, by także przeczytać
ulotkę dołączoną do opakowania z palbocyklibem. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących
palbocyklibu należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

### 2. Informacje ważne przed podaniem leku Fulvestrant Cipla

Kiedy NIE podawać leku Fulvestrant Cipla
- jeśli pacjent ma uczulenie na fulwestrant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6)
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
- jeśli u pacjentki występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed leczeniem lekiem Fulvestrant Cipla,
jeśli kiedykolwiek występowały poniższe problemy zdrowotne:
- jeśli kiedykolwiek stwierdzono choroby nerek lub wątroby
- jeśli stwierdzono zmniejszoną liczbę płytek krwi (które umożliwiają krzepnięcie krwi) lub skazę
krwotoczną
- jeśli kiedykolwiek występowała choroba zakrzepowa
- jeśli kiedykolwiek występowały problemy dotyczące zmniejszenia wysycenia mineralnego
kości (osteoporoza)
- uzależnienie od alkoholu

Dzieci i młodzież
Lek Fulvestrant Cipla nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Fulvestrant Cipla a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki
zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi).

Ciąża i karmienie piersią
Leku Fulvestrant Cipla nie wolno podawać kobietom w ciąży. Kobiety, które mogą zajść w ciążę,
powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Fulvestrant Cipla i przez 2 lata
po przyjęciu ostatniej dawki.

Podczas leczenia lekiem Fulvestrant Cipla nie wolno karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie stwierdzono, aby lek Fulvestrant Cipla wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych lub obsługę urządzeń mechanicznych. Jeśli po zastosowaniu leku Fulvestrant Cipla
wystąpi uczucie zmęczenia, nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn.

Lek Fulvestrant Cipla zawiera 500 mg alkoholu (etanol) na wstrzyknięcie, co odpowiada 100 mg/ml
(10% wagowo-objętościowo). Ta ilość w każdym wstrzyknięciu tego leku odpowiada 13 ml piwa lub
5 ml wina.

Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież. Może
powodować pewne działanie u młodszych dzieci, na przykład uczucie senności.
Alkohol w tym leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki,
powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed
zastosowaniem tego leku.

Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty przed
zastosowaniem tego leku.

Lek Fulvestrant Cipla zawiera 500 mg alkoholu benzylowego na jedno wstrzyknięcie, co
odpowiada 100 mg/ml.
Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Lek Fulvestrant Cipla zawiera 750 mg benzoesanu benzylu na jedno wstrzyknięcie, co odpowiada
150 mg/ml.

### 3. Jak podawać lek Fulvestrant Cipla?
Lekarz lub pielęgniarka powoli wstrzyknie lek Fulvestrant Cipla domięśniowo, przy czym każde
wstrzyknięcie zostanie podane w inny pośladek.

Zalecana dawka to 500 mg fulwestrantu (dwa wstrzyknięcia 250 mg/5 ml), podawane raz na miesiąc
oraz dodatkowa dawka 500 mg podana po 2 tygodniach od pierwszej dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych należy koniecznie i
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem:
- reakcje uczuleniowe (nadwrażliwość), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które
mogą być objawami reakcji anafilaktycznych
- choroba zakrzepowo-zatorowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*
- zapalenie wątroby
- niewydolność wątroby

Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy powiadomić
lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- objawy w miejscu podania leku, tj. ból i (lub) stan zapalny
- zmiany aktywności enzymów wątrobowych (w badaniu krwi)*
- nudności
- uczucie osłabienia, zmęczenie*
- ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe
- uderzenia gorąca
- wysypka skórna
- reakcje uczuleniowe (nadwrażliwość), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła

Wszystkie pozostałe działania niepożądane:

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób)
- bóle głowy
- wymioty, biegunka lub utrata apetytu*
- infekcje układu moczowego
- bóle pleców*
- zwiększone stężenie bilirubiny (barwnik wytwarzany przez wątrobę)
- choroba zakrzepowo-zatorowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*
- zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość)
- krwawienia z pochwy
- ból w dolnej części pleców promieniujący do nogi z jednej strony ciała (rwa kulszowa)
- nagłe osłabienie, drętwienie, mrowienie lub utrata ruchomości w nodze, zwłaszcza z jednej
strony ciała, nagłe trudności z chodzeniem lub utrzymaniem równowagi (neuropatia obwodowa)

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób)
- gęste, białawe upławy z pochwy i kandydoza pochwy (zakażenie)
- zasinienie i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia

- wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, enzymu wątrobowego oznaczanego w
badaniach krwi
- zapalenie wątroby (hepatitis)
- niewydolność wątroby
- drętwienie, mrowienie i ból
- reakcje anafilaktyczne

* Obejmuje działania niepożądane, w przypadku których wpływ produktu Fulvestrant Cipla nie może
zostać oceniony z powodu istnienia choroby zasadniczej.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

### 5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Cipla?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub etykiecie na
strzykawce po skrócie: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać i transportować w stanie schłodzonym (2°C – 8°C).

Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C – 8°C. Należy unikać
przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią
temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C – 8°C). Jeśli zakres temperatur
zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania
(przechowywać i transportować w lodówce 2°C – 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury
przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może
być przekroczony przez okres ważności produktu Fulvestrant Cipla. Ekspozycja na temperaturę poniżej
2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej
−20°C.

Przechowywać ampułko-strzykawkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Personel medyczny jest odpowiedzialny za właściwe przechowywanie, sposób użycia i zniszczenie
opakowania po zużytym leku Fulvestrant Cipla.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Leków nie należy wyrzucać do
kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki,
których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fulvestrant Cipla
- Substancją czynną jest fulwestrant. Jedna ampułko-strzykawka (5 ml) zawiera 250 mg
fulwestrantu.
- Pozostałe składniki to: etanol (96 procent), alkohol benzylowy (E1519), benzoesan benzylu i
olej rycynowy oczyszczony.

Jak wygląda lek Fulvestrant Cipla i co zawiera opakowanie
Lek Fulvestrant Cipla to przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór w ampułko-strzykawce
zawierającej 5 ml roztworu do wstrzyknięć. W celu podania zalecanej miesięcznej dawki 500 mg
należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek.

Lek Fulvestrant Cipla posiada cztery rodzaje opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułkostrzykawkę, opakowanie zawierające 2 ampułko-strzykawki, opakowanie zawierające 4 ampułkostrzykawki i opakowanie zawierające 6 ampułko-strzykawek. W opakowaniu znajduje się również
jedna, dwie, cztery lub sześć igieł z systemem osłaniającym (BD Safety Glide), do podawania leku.

Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Cipla Europe NV
De Keyserlei 58-60, Box-19
2018 Antwerpia
Belgia

Wytwórca
Laboratorios Farmalán, S.A.
Calle La Vallina s/n, Edificio 2
Polígono Industrial Navatejera
24193, Villaquilambre, León
Hiszpania

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Nazwa Państwa
Członkowskiego
Nazwa leku

Holandia Fulvestrant Leon Farma 250 mg oplossing voor injectie in een
voorgevulde spuit
Francja Fulvestrant Farmalan 250 mg solution injectable en seringue préremplie
Austria Fulvestrant AptaPharma 250 mg Injektionslösung in einer
Fertigspritze
Słowenia Fulvestrant AptaPharma 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni
injekcijski brizgi
Chorwacja Fulvestrant AptaPharma 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj
štrcaljki
Węgry Fulvestrant AptaPharma 250 mg oldatos injekció előretöltött
fecskendőben
Niemcy Fulvestrant Cipla 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Republika Czeska Fulvestrant Cipla
Polska Fulvestrant Cipla
Rumunia Fulvestrant Cipla 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Data ostatniej aktualizacji ulotki: <{miesiąc RRRR}>.

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Fulvestrant Cipla 500 mg (2 × 250 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań) powinien być podawany przy
użyciu dwóch ampułko-strzykawek (patrz punkt 3).

Instrukcja podawania

Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide™ Safety
Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości
należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Dotyczy obu strzykawek:
- Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.
- Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide).
- Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia
obecności cząstek stałych i zmiany barwy.
- Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie
przekręcić sztywną plastikową nasadkę w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (patrz
rysunek nr 1).

Rysunek nr 1

- Usunąć sztywną plastikową nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności
nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2).

Rysunek nr 2

- Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego
umocowania (patrz rysunek nr 3).
- Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.
- Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca.
- Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania.
- Zdjąć nasadkę z igły.
- Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.

Rysunek nr 3

- Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce
na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co
dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz rysunek nr 4).

Rysunek nr 4

Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego
dźwigni (patrz rysunek nr 5).

UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie
potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek nr 5

Usuwanie pozostałości
Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki
produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fulvestrant Cipla, 250 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka 5 ml zawiera 250 mg fulwestrantu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu (na 5 ml)
Etanol 96% (alkohol), 500 mg
Alkohol benzylowy (E1519), 500 mg
Benzoesan benzylu, 750 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, wolny od widocznych cząstek.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Fulwestrant jest wskazany:
• w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo
zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie:
- wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub
- z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy
antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy
antyestrogenów.
• w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka
piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej
ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth
factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz
punkt 5.1).

U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem
należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang.
luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dorosłe pacjentki (także starsze pacjentki)
Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500
mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką
Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego
trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami

LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30
ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby. Jednak u tej grupy pacjentek fulwestrant należy stosować ostrożnie ze względu na
możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u
pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do
18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest
ustalenie dawkowania.

Sposób podawania
Fulwestrant należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1–2 minuty), domięśniowo w dwóch
kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).

Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górnoboczną okolicę pośladka ze
względu na bliskość nerwu kulszowego.

Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Ze względu na domięśniową drogę podania fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą
krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe.
Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu
(patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, stosując fulwestrant u pacjentek z grupy ryzyka.

W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa
kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas
podawania fulwestrantu w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego
(patrz punkty 4.2 i 4.8).

Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z
mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w
skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z
Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Interakcje z testami wykrywającymi przeciwciała przeciwko estradiolowi
Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z
testami określającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może wskazywać na
fałszywie wysoki poziom estradiolu.

Etanol
Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanol) na wstrzyknięcie, co odpowiada 100 mg
(10% wagowo-objętościowo). Ta ilość w każdym wstrzyknięciu tego leku odpowiada 13 ml piwa lub
5 ml wina.

Dawka 500 mg tego (dwie strzykawki) leku podana (dorosłemu o masie ciała 70 kg) spowoduje
narażenie na etanol wynoszące 14,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu
we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 2,4 mg/100 ml (patrz załącznik 1 do raportu
EMA/CHMP/43486/2018).
Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi
wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić
do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane.

Alkohol benzylowy
Ten produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy jako substancję pomocniczą, która może
powodować reakcje alergiczne.

Dzieci i młodzież
Fulwestrant nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.1).

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP 3A4) wykazują, że
fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad
interakcją z ryfampicyną (działa pobudzająco na CYP 3A4) i ketokonazolem (działa hamująco na
CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym
nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami
o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP 3A4.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia
produktem Fulvestrant Cipla i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża
Fulvestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach
i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez
łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę
nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania fulwestrantu zostanie

stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia
płodu i utraty ciąży.

Karmienie piersią
W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią.
Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do
mleka kobiet karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u
karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie
karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fulwestrant nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak w trakcie stosowania
fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane,
powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i
obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Monoterapia
W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane
podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po rejestracji produktu lub pochodzące ze
zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w
monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu podania
leku, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza
alkaliczna).

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w
oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej stosującej fulwestrant
w dawce 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg
[CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie
D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie
D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg. W przypadku
różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON,
przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w poniższej tabeli są
podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowoskutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla
zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła
6,5 miesiąca.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych
układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
<1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej grupie o określonej częstości występowania
działania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem
w monoterapii

Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby płytek krwie
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwoście
Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Anoreksjaa
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorącae
Często Żylna choroba zakrzepowozatorowaa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności
Często Wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych (AlAT, AspAT,
fosfataza zasadowa)a
Często Zwiększenie stężenia bilirubinya
Niezbyt często Niewydolność wątrobyc, f, zapalenie
wątrobyf, zwiększenie aktywności
gamma-glutamylotranspeptydazy
(GGTP)f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypkae
Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe
i stawówd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Często Bóle plecówa

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwye
Niezbyt często Kandydoza pochwyf, obfite białe
upławyf
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Bardzo często Asteniaa, reakcje w miejscu podaniab
Często Neuropatia obwodowae, rwa
kulszowae
Niezbyt często Krwotok z miejsca podaniaf, krwiak
w miejscu podaniaf, nerwobólc, f
a Dotyczy działań niepożądanych, dla których dokładny zakres udziału fulwestrantu nie może być
określony z powodu istnienia choroby podstawowej.
b Termin reakcje w miejscu podania nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania i krwiak
w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból i neuropatia obwodowa.
c Zdarzenia nie obserwowano podczas dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1,
FINDER 2, NEWEST). Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę
95% przedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba
pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada przedziałowi „niezbyt często” dla
częstości występowania zdarzeń niepożądanych.
d Obejmuje: ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny.
e Kategoria częstości różni się między danymi ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa a badaniem
FALCON.
f Tego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.

Opis wybranych działań niepożądanych

Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które
otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej
jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów
W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów
mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie
fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy
otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu
leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z
pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia
dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.

Leczenie skojarzone z palbocyklibem
Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na
danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi
z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego
czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1).
Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u
pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia,
zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka,
małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3
były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT,
małopłytkowość i uczucie zmęczenia.

W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3.
Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej
fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus
placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w
skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca.

Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517)

Klasyfikacja układów i narządów
Częstość występowania
Preferowana terminologiaa

Fulwestrant + palbocyklib
(N=345)
Fulwestrant + placebo
(N=172)
Wszystkich
stopni
nasilenia
n (%)

Stopnia ≥3. n
(%)

Wszystkich
stopni
nasilenia
n (%)

Stopnia
≥3. n (%)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często
Klasyfikacja układów i narządów
Częstość występowania
Preferowana terminologiaa

Fulwestrant + Palbocyklib
(N=345)
Fulwestrant + placebo
(N=172)
Wszystkich
stopni
nasilenia
n (%)

Stopnia ≥3. n
(%)

Wszystkich
stopni
nasilenia
n (%)

Stopnia
≥3. n (%)

Bardzo często
Zakażeniab 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często
Neutropeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0
Leukopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Niedokrwistośće 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Małopłytkowośćf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0
Niezbyt często
Gorączka neutropeniczna 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często
Zmniejszenie apetytu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Zaburzenia układu nerwowego
Często
Zaburzenia smaku 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0
Zaburzenia oka
Często
Nasilone łzawienie 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0
Nieostre widzenie 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0
Suchość oka 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Krwawienie z nosa 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Nudności 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Zapalenie jamy ustnejg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0
Biegunka 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Wymioty 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często
Łysienie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Wysypkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0
Często
Suchość skóry 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często
Uczucie zmęczenia 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Gorączka 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0
Często
Osłabienie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Badania diagnostyczne
Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Często
Zwiększenie aktywności AlAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba
pacjentów; NA=nie dotyczy
a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1.
b Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfikacji
układów i narządów.
c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów.
d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek.
e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
zmniejszenie wartości hematokrytu.
f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi.

g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie
czerwieni warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony
śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła,
zapalenie jamy ustnej.
h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze
świądem, wysypkę z rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądzikopodobne
zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne.

Opis wybranych działań niepożądanych
Neutropenia
U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3
neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3.
stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u
40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172)
neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania
neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia
pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a
mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u
3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwesrtantu u ludzi. W przypadku
przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych
na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane
należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym
(patrz punkt 5.3).

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC:
L02BA 03

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna
Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z
estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet
częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na

zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.
W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że
fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora
estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w
znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak
wewnętrznej aktywności estrogenowej. W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u
kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu
ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce
250 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia
Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym
rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia
uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do
badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia
antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do
progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). Celem tego
badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg
(n=362) i fulwestrantu w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas
wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu
ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u
których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM,
dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM:
pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty
końcowe.

Zmienna Sposób oceny;
porównanie
Fulwestrant
500 mg
Fulwestrant
250 mg
Porównanie między grupami
(Fulwestrant 500 mg / Fulwestrant 250 mg)
leczenia (N=362) (N=374) Współczynnik
ryzyka
95% CI Wartość p

PFS Mediana
wyznaczona na
postawie wykresu
K-M w miesiącach;
Współczynnik
ryzyka
Wszystkie pacjentki 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006
Podgrupa AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013
Podgrupa IA (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195
OSb Mediana
wyznaczona na
podstawie
wykresu K-M
w miesiącach;
Współczynnik
ryzyka
Wszystkie
pacjentki
26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c

Podgrupa AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
Podgrupa IA (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
Zmienna Sposób oceny;
porównanie
Fulwestrant Fulwestrant Porównanie między grupami
500 mg 250 mg (Fulwestrant 500 mg / Fulwestrant 250 mg)

leczenia (N=362) (N=374) Bezwzględna
różnica w %
95% CI

ORRd % pacjentek
z odpowiedzią
obiektywną;
Bezwzględna
różnica odsetka
w %
Wszystkie pacjentki 13,8 14,6 −0,8 −5,8; 6,3
Podgrupa AE (n=296) 18,1 19,1 −1,0 −8,2; 9,3
Podgrupa IA (n=205)a 7,3 8,3 −1,0 −5,5; 9,8
CBRe % pacjentek z
korzyścią
kliniczną;
Bezwzględna
różnica odsetka
w %
Wszystkie pacjentki 45,6 39,6 6,0 −1,1; 13,3
Podgrupa AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 −2,2; 16,6
Podgrupa IA (n=313)a 36,2 32,3 3,9 −6,1; 15,2
a Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas
leczenia lekami z grupy antyestrogenów. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są
rozstrzygające.
b OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników.
c Wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych (dwa testy: przy 50% i 75%
dojrzałości wyników).
d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie
odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była
ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem
w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem w dawce 250 mg).
e Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub korzyścią kliniczną ≥24 tygodni.
PFS: czas wolny od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź
obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie; KM: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności, IA; inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe
badanie trzeciej fazy porównujące fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem 1 mg u kobiet po
menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem
piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki były
sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce
500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana
według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej
chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa
do oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od
progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Najważniejsze
drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek
odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości
pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U pięćdziesięciu pięciu
procent (55,0%) pacjentek przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty do narządów
miąższowych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby
zaawansowanej; u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.

W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie
pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów miąższowych
(n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu
z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych
(n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu
z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały
przedstawione w Tabeli 4. i na Rycinie 1.

Tabela 4. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny
skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności
(ocena badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) – badanie FALCON

Fulwestrant
500 mg
(N=230)

Anastrozol
1 mg
(N=232)
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
i wartość p dla PFS
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,0486
Mediana PFS [miesiące (95%
CI)]
16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)

Liczba zdarzeń OS* 67 (29,1%) 75 (32,3%)
Współczynnik ryzyka (95%
CI) i wartość p dla OS
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,4277
ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%)
Iloraz szans (95% CI)
i wartość p dla ORR
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,7290
Mediana DoR (miesiące) 20,0 13,2
CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)
Iloraz szans (95% CI) i
wartość p dla CBR
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,3045
*(31% dojrzałość danych) - nieostateczna analiza OS
**u pacjentek ze zmianami mierzalnymi

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena
badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) ─ badanie FALCON

Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z
zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu
hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby podczas leczenia
hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%)
biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi.
W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu podawanego
w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy, podawanego raz na dobę w dawce
1 mg. Stwierdzono, że fulwestrant podawany w dawce 250 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak
skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu wolnego od progresji choroby, obiektywnej
odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z
punktów końcowych badania w obu badanych grupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym
badania był czas wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach
wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant obserwowano progresję w porównaniu z
85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach
wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce 250 mg do anastrozolu pod
względem czasu wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95,14% CI 0,82 do 1,10). Obiektywny
odsetek odpowiedzi dla fulwestrantu w dawce 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla
anastrozolu. Mediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych
fulwestrantem i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla
porównania 250 mg fulwestrantu do anastrozolu pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił
1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Leczenie skojarzone palbocyklibem
Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie
III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu
z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z
placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo
zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją
wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do
progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub
w chorobie rozsianej.

Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji
choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub

podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby
zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant
w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.
Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię
hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny
w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych.
Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki z
chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało
ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi
niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń
chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego
badania.

Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby,
nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub
wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako
pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.

Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy
otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych
danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego
badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy
białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie
pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym.
Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy
terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad
połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów
miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego
rozpoznania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według
kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie
radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego
(OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu
końcowego dotyczącego bólu.

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza
w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki
przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135) wykazując
statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą
aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS
na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę w medianie
OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a
grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny
przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1- stronny). W grupie leczonej
placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie
palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby.

Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu
PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach
2 i 3.

Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja
zgodna z zaplanowanym leczeniem)

Aktualizacja analizy
(data ucięcia danych: 23 października 2015 r.)
Fulwestrant + palbocyklib
(N=347)
Fulwestrant + placebo
(N=174)
Przeżycie wolne od
progresji choroby
Mediana [miesiące (95%
CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik ryzyka (95%
CI) i wartość p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (zmiany mierzalne) [%
(95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej
(data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.)
Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Mediana [miesiące (95%
CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Współczynnik ryzyka (95%
CI) i wartość p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek OR=odpowiedź obiektywna
Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i
niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1.
* Nieznamienne statystycznie.
† 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność
przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według
randomizacji.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena
badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) – badanie PALOMA3 (data
ucięcia danych: 23 października 2015 r.)

Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z
palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w
oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w
okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie
pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach
miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi
(HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii
wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95%
CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie
leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z
zaplanowanym leczeniem) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 13 kwietnia
2018 r.)

Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów
miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub
bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

Przerzuty do narządów miąższowych Brak przerzutów do narządów
miąższowych
Fulwestrant +
palbocyklib
(N=206)

Fulwestrant +
placebo
(N=105)

Fulwestrant +
palbocyklib
(N=141)

Fulwestrant +
placebo
(N=69)
OR [% (95%
CI)]
35,0
(28,5; 41,9)
13,3
(7,5; 21,4)
13,5
(8,3; 20,2)
14,5
(7,2; 25,0)
TTR*, Mediana
[miesiące
(zakres)]

3,8
(3,5; 16,7)
5,4
(3,5; 16,7)
3,7
(1,9; 13,7)
3,6
(3,4; 3,7)

*Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych
odpowiedzi. N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do
pierwszej odpowiedzi ze strony guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30
Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka
piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z
palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło
kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w
badaniu.

Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a
pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych
względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny
wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z
leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8
miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie
Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco
na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z
udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie
wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego
etynyloestradiolu na błonę śluzową macicy podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie
pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.

Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, z zastosowaniem
zarówno fulwestrantu w dawce 500 mg, jak i fulwestrantu w dawce 250 mg, nie spowodowało
znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego.
Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi.
Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy.

W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u
pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono
znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą
fulwestrant i placebo.

Wpływ na kości
Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie
neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, z zastosowaniem zarówno
fulwestrantu w dawce 500 mg, jak i fulwestrantu w dawce 250 mg, nie spowodowało znaczącej
klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy.

Dzieci i młodzież
Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek
dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we
wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz
parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z
przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z
zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg
masy ciała co miesiąc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych
istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz
zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości
minimalnych stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom
stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych
doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5–letniej obserwacji nie są jeszcze
dostępne.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu
fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po mniej więcej 5
dniach. Podawanie fulwestrantu, w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu
stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC
475 [33,4%] ng×dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym

wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego
stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu
domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie
zależna od dawki.

Dystrybucja
Fulwestrant jest rozlegle i szybko rozmieszczany w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w
stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w
przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się
przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości
(HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie
określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).

Metabolizm
Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian
biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity
(włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub
porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek
wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym
izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w
warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na
podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu
cytochromu CYP450.

Eliminacja
Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede
wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens,
11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres
półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i
wynosi około 50 dni.

Specjalne grupy pacjentów
Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań III fazy wynika, że nie
ma różnic w farmakokinetyce fulwestrantu stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych
(pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras.

Zaburzenia czynności nerek
Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu.

Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u uczestniczek z łagodnymi do
umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu
pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu
podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej
więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych
uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących
fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C
według skali Child-Pugh).

Dzieci i młodzież:
Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30.
dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem
McCune Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki otrzymywały flulwestrant domięśniowo w dawce 4
mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu
w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły
odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng×hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone,
wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się

odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą.

Referencyjny produkt leczniczy i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez
wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje
obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji
pomocniczych leku.
Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było
bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która
zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu
wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy
związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński
układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych
psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące
różne tkanki.

W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on
na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne],
zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku
stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy
zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego.

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w
dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego.
Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone
przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym
patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały
poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu.
Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy
miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego).

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu)
wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów
po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów
z komórek Leydiga w jądrach u samców. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po
podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną
częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i
złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez
obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej
ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością,
oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest
związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia
gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym
wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu
zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

Ocena ryzyka dla środowiska
Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań
niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

#### 6.0 DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etanol (96%)
Alkohol benzylowy (E1519)
Benzoesan benzylu
Olej rycynowy, oczyszczony

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z
innymi lekami.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i transportować w stanie schłodzonym (2°C – 8°C).

Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać
przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią
temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur
zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania
(przechowywać i transportować w stanie schłodzonym, w temperaturze 2°C – 8°C). Przekroczenie
właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-
dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności fulwestrantu (patrz punkt 6.3).
Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on
przechowywany w temperaturze poniżej −20°C.

W celu ochrony przed światłem należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zestaw zawierający igłę z systemem osłaniającym składa się z:

Jednej ampułko-strzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu
i elastomerowym stoperem tłoka oraz ze sztywną plastikową nasadką, zawierającej 5 ml roztworu
fulwestrantu do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem osłaniającym (BD
SafetyGlide), do podawania leku.

lub z:

Dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu
i elastomerowym stoperem tłoka oraz ze sztywną plastikową nasadką, zawierających po 5 ml roztworu
fulwestrantu do wstrzykiwań każda. W opakowaniu znajdują się również 2 igły z systemem
osłaniającym (BD SafetyGlide), do podawania leku.

lub z:

Czterech ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu
i elastomerowym stoperem tłoka oraz ze sztywną plastikową nasadką, zawierających po 5 ml roztworu
fulwestrantu do wstrzykiwań każda. W opakowaniu znajdują się również 4 igły z systemem
osłaniającym (BD SafetyGlide), do podawania leku.

lub z:

Sześciu ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu
i elastomerowym stoperem tłoka oraz ze sztywną plastikową nasadką, zawierających po 5 ml roztworu
fulwestrantu do wstrzykiwań każda. W opakowaniu znajduje się również 6 igieł z systemem
osłaniającym (BD SafetyGlide), do podawania leku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Instrukcja podawania

Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania
wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.

UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli fulwestrant jest podawany w górnoboczną okolicę
pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).

Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide™
Safety Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania
pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Dotyczy obu strzykawek:

• Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.
• Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide).
• Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia
obecności cząstek stałych i zmiany barwy.
• Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie
przekręcić sztywną plastikową nasadkę w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (patrz
rysunek nr 1).

Rysunek nr 1

• Usunąć sztywną plastikową nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności
nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2).

Rysunek nr 2

• Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego
umocowania (patrz rysunek nr 3).
• Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.
• Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca.
• Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania.
• Zdjąć nasadkę z igły.
• Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.

Rysunek nr 3

• Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce
na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co
dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz rysunek nr 4).

Rysunek nr 4

• Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu
jego dźwigni (patrz rysunek nr 5).

UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie

potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek nr 5

Usuwanie pozostałości
Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki
produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt
5.3).

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Cipla Europe NV
De Keyserlei 58-60, Box-19
2018 Antwerpia
Belgia

### 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.