# Fulvestrant Zentiva

> Fulwestrant · 250 mg/5 ml · Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Fulvestrant Zentiva
- **Nazwa powszechna:** Fulvestrantum
- **Substancja czynna:** [Fulwestrant](https://apteka.online/odpowiedniki/fulvestrantum)
- **Moc:** 250 mg/5 ml
- **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
- **Droga podania:** domięśniowa
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BA03
- **Liczba opakowań:** 5
- **Numer pozwolenia:** 26214
- **Podmiot odpowiedzialny:** Zentiva, k.s.
- **Producent:** Laboratorios Farmalán, S.A., Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/fulvestrant-zentiva-rozt-amp-250-mg-5-ml-zentiva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/fulvestrant-zentiva-rozt-amp-250-mg-5-ml-zentiva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42199/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42199/characteristic

## Dostępne opakowania (5)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 amp.-strzyk. 5 ml | 5909991441555 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 2 amp.-strzyk. 5 ml | 5909991441562 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 4 amp.-strzyk. 5 ml | 5909991496449 | Rp | — | Brak danych | — |
| 4 amp.-strzyk. 5 ml \(2 x2\) | 5909991496432 | Rp | — | Brak danych | — |
| 6 amp.-strzyk. 5 ml | 5909991441579 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Fulvestrant Zentiva i w jakim celu się go stosuje?
Lek Fulvestrant Zentiva zawiera substancję czynną fulwestrant, która należy do leków blokujących
działanie receptorów estrogenowych. Estrogeny, żeńskie hormony płciowe, mogą czasami mieć
wpływ na rozwój raka piersi.

Fulvestrant Zentiva jest stosowany:
- jako jedyny lek, w leczeniu kobiet po menopauzie z pewnym rodzajem raka piersi zwanym rakiem
piersi z obecnością receptorów estrogenowych, który jest miejscowo zaawansowany lub
rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty) lub
- w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu kobiet z pewnym rodzajem raka piersi zwanym rakiem
piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego
naskórkowego czynnika wzrostu 2, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do
innych części ciała (przerzuty). Kobiety, które nie osiągnęły jeszcze menopauzy będą również
otrzymywać lek zwany agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Gdy lek Fulvestrant Zentiva jest podawany w skojarzeniu z palbocyklibem, ważne jest, by także
przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania palbocyklibu. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących
palbocyklibu należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant Zentiva

Kiedy NIE stosować leku Fulvestrant Zentiva:
- jeśli u pacjentki stwierdzono nadwrażliwość na fulwestrant lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
- jeśli u pacjentki występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Fulvestrant
Zentiva, jeśli kiedykolwiek występowały poniższe problemy zdrowotne:
- jeśli kiedykolwiek stwierdzono choroby nerek lub wątroby.
- jeśli stwierdzono zmniejszoną liczbę płytek krwi (które umożliwiają krzepnięcie krwi) lub
zaburzenia krzepnięcia;
- jeśli kiedykolwiek występowała choroba zakrzepowa.
- jeśli kiedykolwiek występowały problemy dotyczące zmniejszenia wysycenia mineralnego kości
(osteoporoza).
- uzależnienie od alkoholu.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Fulvestrant Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Fulvestrant Zentiva a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka przyjmuje leki przeciwzakrzepowe
(zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi).

Ciąża i karmienie piersią
Leku Fulvestrant Zentiva nie wolno stosować w ciąży. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę powinna
stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Fulvestrant Zentiva i przez 2 lata
po przyjęciu ostatniej dawki.

Nie stosować leku Fulvestrant Zentiva w okresie karmienia piersią.

Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść
w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy się spodziewać, aby lek Fulvestrant Zentiva miał wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, jeśli po przyjęciu tego leku wystąpi uczucie
zmęczenia, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Lek Fulvestrant Zentiva zawiera etanol (alkohol)
Lek Fulvestrant Zentiva zawiera 500 mg etanolu w każdym wstrzyknięciu, co odpowiada 100 mg/ml
(10% m/v). Ta ilość w każdym wstrzyknięciu tego leku odpowiada 13 ml piwa lub 5 ml wina.

Jest mało prawdopodobne, aby ilość alkoholu zawarta w tym leku miała wpływ na dorosłych i
młodzież.
Alkohol zawarty w tym leku może wpływać na działanie innych leków. Jeśli pacjentka przyjmuje inne
leki, należy porozmawiać o tym z lekarzem lub farmaceutą.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przed zastosowaniem tego leku powinna powiadomić o
tym lekarza lub farmaceutę.

Jeśli pacjentka jest uzależniona od alkoholu, przed zastosowaniem tego leku powinna powiadomić o
tym lekarza lub farmaceutę.

Lek Fulvestrant Zentiva zawiera alkohol benzylowy
Lek Fulvestrant Zentiva zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce,
co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Lek Fulvestrant Zentiva zawiera benzylu benzoesan
Lek Fulvestrant Zentiva zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co
odpowiada 150 mg/ml.

### 3. Jak stosować lek Fulvestrant Zentiva?
Lek Fulvestrant Zentiva zostanie podany przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek zostanie powoli
wstrzyknięty domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek.

Zazwyczaj stosowana dawka to 500 mg fulwestrantu (dwa wstrzyknięcia po 250 mg/5 ml), podawane
raz na miesiąc oraz dodatkowa dawka 500 mg podana po 2 tygodniach od pierwszej dawki.

W razie dalszych wątpliwości jak stosować ten lek, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub
pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych należy niezwłocznie zwrócić się
po pomoc medyczną:
- reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które
mogą być objawami reakcji anafilaktycznej,
- choroba zakrzepowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*,
- zapalenie wątroby,
- niewydolność wątroby.

Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy powiadomić
lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- objawy w miejscu podania leku, takie jak ból i (lub) stan zapalny,
- zmiany aktywności enzymów wątrobowych (w badaniu krwi)*,
- nudności (uczucie mdłości),
- uczucie osłabienia, zmęczenia*,
- ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe
- uderzenia gorąca,
- wysypka skórna,
- reakcje uczuleniowe (alergiczne), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła.

Wszystkie pozostałe działania niepożądane:

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób)
- bóle głowy,
- wymioty, biegunka lub utrata apetytu*,
- zakażenie układu moczowego,
- bóle pleców*,
- zwiększone stężenie bilirubiny (barwnik wytwarzany przez wątrobę),
- choroba zakrzepowo-zatorowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*,
- zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość),

- krwawienia z pochwy,
- ból w dolnej części pleców promieniujący do nogi z jednej strony ciała (rwa kulszowa),
- nagłe osłabienie, drętwienie, mrowienie lub utrata ruchomości w nodze, zwłaszcza z jednej strony
ciała, nagłe trudności z chodzeniem lub utrzymaniem równowagi (neuropatia obwodowa).

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób)
- gęste, białawe upławy z pochwy i grzybica pochwy (zakażenie),
- zasinienie i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia,
- zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, enzymu wątrobowego oznaczanego
w badaniach krwi,
- zapalenie wątroby,
- niewydolność wątroby,
- drętwienie, mrowienie i ból,
- reakcje anafilaktyczne.

* Obejmuje działania niepożądane, w przypadku których wpływ produktu Fulvestrant Zentiva nie
może zostać oceniony z powodu istnienia choroby zasadniczej.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02 222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Zentiva?
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i etykiecie
ampułko-strzykawki po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C - 8˚C).

Należy ograniczyć przechowywanie leku w temperaturze innej niż 2°C do 8°C. Należy unikać
przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią
temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur
zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania
(przechowywać i transportować w stanie schłodzonym 2°C do 8°C). Przekroczenie właściwej
temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu a 28 dniowy okres
nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności produktu Fulvestrant Zentiva. Ekspozycja na
temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w
temperaturze poniżej -20°C.

Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Personel medyczny jest odpowiedzialny za właściwe przechowywanie, sposób użycia i zniszczenie
opakowania po zużytym leku Fulvestrant Zentiva.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fulvestrant Zentiva
- Substancją czynną leku jest fulwestrant. Każda ampułko-strzykawka (5 ml) zawiera 250 mg
fulwestrantu.
- Pozostałe składniki to: etanol 96%, alkohol benzylowy, benzylu benzoesan i olej rycynowy
oczyszczony.

Jak wygląda lek Fulvestrant Zentiva i co zawiera opakowanie

Lek Fulvestrant Zentiva to przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór w ampułko-strzykawce
z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polistyrenu zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką
zabezpieczającą w tekturowym pudełku, zawierającej 5 ml roztworu do wstrzyknięcia. W celu podania
zalecanej miesięcznej dawki 500 mg należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek.

Lek Fulvestrant Zentiva posiada 5 rodzajów opakowań: opakowanie zawierające 1 szklaną ampułkostrzykawkę, opakowanie zawierające 2 szklane ampułko-strzykawki, opakowanie zawierające 2 x 2
szklane ampułko-strzykawki, opakowanie zawierające 4 szklane ampułko-strzykawki, opakowanie
zawierające 6 szklanych ampułko-strzykawek. W zestawie znajduje się także odpowiednio jedna,
dwie, cztery lub sześć igieł z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) do połączenia z każdą
ampułko-strzykawką.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Zentiva, k.s.,
U kabelovny 130
Dolní Měcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

Wytwórca
Laboratorios Farmalán, S.A.
Calle La Vallina, s/n, Edificio 2
Polígono Industrial Navatejera
Villaquilambre
24193 León
Hiszpania

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami :

Estonia, Polska, Włochy Fulvestrant Zentiva
Francja Fulvestrant Zentiva 250 mg,
solution injectable en seringue pré-remplie
Holandia Fulvestrant Zentiva 250 mg

oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Litwa Fulvestrant Zentiva 250 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Niemcy Fulvestrant Zentiva 250 mg Injektionslösung in einer fertigspritze
Wielka Brytania Fulvestrant Zentiva 250 mg solution for injection in pre-filled syringe

Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2021

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego

Fulvestrant Zentiva 500 mg (2 x 250 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań) powinien być podawany przy
użyciu dwóch ampułko-strzykawek, patrz punkt 3.

Instrukcja podawania

Uwaga – Nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem zabezpieczającym (BD Safetyglide
Safety Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem.
Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Dotyczy obydwu strzykawek:
- Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.
- Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide).
- Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia
obecności cząstek stałych i zmiany barwy.
- Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A)
i ostrożnie przekręcać ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (patrz Rysunek 1).

Rysunek 1.

- Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać
końcówki strzykawki (B) (patrz Rysunek 2).

Rysunek 2.

Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego
umocowania (patrz Rysunek 3).
- Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.
- Podczas dokręcania igły należy postępować tak, by nie uszkodzić jej ostrego końca.
- Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania.
- Zdjąć osłonkę z igły.
- Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.

Rysunek 3.

- Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy
(miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej
powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rysunek 4).

Rysunek 4.

Natychmiast po podaniu leku należy jednym ruchem palca uruchomić system osłaniający igłę przez
popchnięcie jego dźwigni (patrz Rysunek 5).

UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie
potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek 5.

Usuwanie pozostałości
Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki leku
lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fulvestrant Zentiva, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml zawiera 250 mg fulwestrantu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu (w 5 ml):
Etanol 96% (alkohol), 500 mg
Alkohol benzylowy, 500 mg
Benzylu benzoesan, 750 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek stałych.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Fulwestrant jest wskazany:
- w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo
zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie:
o wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub
o z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem
z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem
z grupy antyestrogenów.
- w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka
piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej
ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal
growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne
(patrz punkt 5.1).

U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem
należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang.
luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorosłe pacjentki (w tym pacjentki w podeszłym wieku)
Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką
500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką
Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego
trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami
LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
<30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentek (patrz
punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby
Nie ma konieczności zmiany dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w tej grupy pacjentek fulwestrant należy stosować ostrożnie
ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących
stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4
i 5.2).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do
18 lat nie zostały ustalone. Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe
jest ustalenie dawkowania.

Sposób podawania
Fulwestrant należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1 do 2 minut), domięśniowo w
dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).

Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze
względu na bliskość nerwu kulszowego.

Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze
skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe.
Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu
(patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując fulwestrant pacjentkom z grupy ryzyka.

W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa
kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas
podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego
(patrz punkty 4.2 i 4.8).

Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku
z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub
w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także
z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Interakcje z testami przeciwciał estradiolu
Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki
testów wykrywających poziom estradiolu a opartych na przeciwciałach oraz może powodować
fałszywie dodatnie wyniki wskazujące na wysoki poziomu estradiolu.

Etanol
Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej ampułko-strzykawce, co jest
równoważne 100 mg/ml (10% w/v). Ilość alkoholu w każdym wstrzyknięciu tego produktu
leczniczego jest równoważna 13 ml piwa lub 5 ml wina.
Dawka 500 mg tego produktu leczniczego (2 ampułko-strzykawki) podana dorosłej kobiecie o masie
ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 14,3 mg/kg mc., co może spowodować
zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około
2,4 mg/100 ml (patrz załącznik 1 do raportu EMA/CHMP/43486/2018). Dla porównania, u osoby
dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie
około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić
do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane.

Alkohol benzylowy
Lek zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułkostrzykawce. Alkohol benzylowy może
powodować reakcje alergiczne.

Dzieci i młodzież
Fulwestrant nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazują, że
fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad
interakcją z ryfampicyną (induktorem CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4), nie
stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma
konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami
o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP3A4.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod
antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża
Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach
i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez
łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną
liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania fulwestrantu
zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku
uszkodzenia płodu i utraty ciąży.

Karmienie piersią
Należy przerwać karmienie piersią jeśli konieczne jest leczenie fulwestrantem. Fulwestrant przenika
do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet
karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego
piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia
piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność
Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fulwestrant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Jednak ze względu na częste występowanie astenii w trakcie stosowania
fulwestrantu, pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną
ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w
ruchu.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Monoterapia
W tym punkcie przedstawiono informacje o wszystkich działaniach niepożądanych uzyskane podczas
badań klinicznych, badań po wprowadzeniu fulwestrantu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W
zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej
opisywanych działań niepożądanych należą: odczyny w miejscu podania, astenia, nudności i
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna).

W Tabeli 1, podane kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały zdefiniowane
w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej przyjmującej
fulwestrant 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg

[CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie
D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie
D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg. W przypadku
różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON,
przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w
oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego
przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy
danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania i klasyfikacją układów
i narządów (ang. System Organ Class, SOC). Częstość występowania określono następująco: bardzo
często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy
o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania fulwestrantu w monoterapii

Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Często Zakażenia dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często Zmniejszona liczba płytek krwie

Zaburzenia układu
immunologicznego
Bardzo często Reakcje nadwrażliwoście
Niezbyt
często
Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Często Jadłowstręta

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorącae
Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaa
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Bardzo często Nudności

Często Wymioty, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
(AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)a

Często Zwiększone stężenie bilirubinya

Niezbyt
często
Niewydolność wątrobyc,f, zapalenie wątrobyf,
zwiększona aktywność gamma-GTf

Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo często Wysypkae

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe

Często Ból pleców

Często Krwotok z pochwye

a Obejmuje działania niepożądane, dla których nie można określić dokładnego udziału
fulwestrantu ze względu na chorobę podstawową.
b Termin “odczyny w miejscu podania” nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania,
krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból, neuropatia obwodowa.
c Działania nie obserwowano w trakcie dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1,
FINDER 2, NEWEST). Częstość obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności
dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych
badaniach klinicznych), co odpowiada kategorii „niezbyt często”.
d Obejmuje: ból stawów, rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni i ból kończyn.
e Różnice w częstości między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON.
f Działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.

Opis wybranych działań niepożądanych
Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które
otrzymały co najmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu oraz 232 pacjentek, które otrzymały co najmniej
jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

Ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe
W badaniu FALCON liczba pacjentek, które zgłosiły zdarzenie niepożądane w postaci bólu stawów
i bólów mięśniowo-szkieletowych, wyniosła w grupie otrzymującej fulwestrant 65 (31,2%) i w grupie
otrzymującej anastrozol 48 (24,1%). Spośród 65 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant 40%
(26/65) zgłaszało ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe w pierwszym miesiącu leczenia, zaś
66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie
zgłosiła zdarzeń stopnia ≥3 wg CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) lub
wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania dawki leku bądź zakończenia leczenia
z powodu tych zdarzeń niepożądanych.

Leczenie skojarzone z palbocyklibem
Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na
danych uzyskanych od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi
z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji HER2, uczestniczących
w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥20%) zdarzeniami
niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, które zgłaszały pacjentki otrzymujące fulwestrant w
skojarzeniu z palbocyklibem były: neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności,
niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%)
zdarzeniami niepożądanymi o stopniu nasilenia ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość,
zakażenia, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia.

W tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane z badania PALOMA3.
Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej
fulwestrant z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant i placebo. Mediana
czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie fulwestrant + palbocyklib, wyniosła 10,8 miesiąca.

Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Niezbyt
często
Kandydoza pochwyf, obfite upławyf

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Asteniaa, odczyny w miejscu podaniab

Często Neuropatia obwodowae, zapalenie nerwu
kulszowegoe
Niezbyt
często
Krwotok w miejscu podaniaf, krwiak w miejscu
podaniaf, nerwobólc,f

Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane w badaniu PALOMA 3 (N=517)

Klasyfikacja układów i narządów
Częstość
Preferowany termina

Fulwestrant + palbocyklib
(N=345)
Fulwestrant + placebo
(N=172)
Wszystkich
stopni (n%)
Stopnia ≥3.
(%)
Wszystkich
stopnie(n%)
Stopnia ≥3.
(%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często
Zakażeniab 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często
Neutropeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0
Leukopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Niedokrwistośće 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Małopłytkowośćf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0
Niezbyt często
Gorączka neutropeniczna 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często
Zmniejszony apetyt 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Zaburzenia układu nerwowego
Często
Zaburzenia smaku 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0
Zaburzenia oka
Często
Nasilone łzawienie 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0
Niewyraźne widzenie 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0
Suchość oka 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Krwawienie z nosa 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Nudności 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Zapalenie jamy ustnejg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0
Biegunka 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Wymioty 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często
Łysienie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Wysypkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0
Często
Suchość skóry 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często
Zmęczenie 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Gorączka 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0
Często
Astenia 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Badania diagnostyczne
Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)

Często
Zwiększenie aktywności AlAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N=liczba pacjentek,
NA=nie dotyczy
a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1.
b Zakażenia obejmują wszystkie PT, które należą do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w
klasyfikacji układów i narządów.
c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofilów.
d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenia, zmniejszona liczba krwinek białych.
e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
zmniejszenie wartości hematokrytu.
f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszona liczba płytek krwi.
g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie
czerwieni warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony
śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej
i gardła, zapalenie jamy ustnej.
h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze
świądem, wysypka z rumieniem, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, trądzikopodobne
zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne.

Opis wybranych działań niepożądanych
Neutropenia
U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w ramach badania PALOMA3
neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, neutropenię stopnia 3. zgłoszono
u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię 4. stopnia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie
otrzymującej fulwestrant i placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia odnotowano u 6 (3,5%)
pacjentek. Nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii 3. i 4. stopnia w grupie przyjmującej
fulwestrant i placebo.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia
pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512),
a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną
odnotowano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant z palbocyklibem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

#### 4.9 Przedawkowanie

Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W razie
przedawkowania zaleca się podtrzymujące leczenie objawowe. Badania na zwierzętach nie wskazują,

aby stosowanie fulwestrantu w większych dawkach wywoływało objawy inne niż wynikające
z bezpośredniego lub pośredniego działania antyestrogenowego (patrz punkt 5.3).

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny Kod ATC:
L02BA03

Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne
Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER) o powinowactwie
porównywalnym z estradiolem. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów bez nawet
częściowego działania agonistycznego (estrogenopodobnego). Mechanizm działania polega na
zmniejszeniu ilości (ang. down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.
W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że
w porównaniu z placebo fulwestrant znacząco zmniejsza ilość (down-regulation) białka receptora
estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe. Stwierdzono także znaczące
zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności
estrogenowej. Wykazano również, że w neoadjuwantowym leczeniu guzów piersi u kobiet po
menopauzie fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora
estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg.

Bezpieczeństwo kliniczne i skuteczność w zaawansowanym raku piersi
Monoterapia
Badanie kliniczne III fazy ukończyło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi,
z nawrotem w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego albo z progresją
choroby po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Badanie objęło 423 pacjentki, u
których nastąpił nawrót albo progresja w trakcie leczenia antyestrogenowego (podgrupa AE) oraz 313
pacjentek z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI). Celem
badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg
(n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od
progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceniające skuteczność
leczenia objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR)
i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności leczenia
podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM:
pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty
końcowe.
Zmienna Sposób oceny;
porównanie
leczenia

Fulwestrant
500 mg
(N=362)

Fulwestrant
250 mg
(N=374)

Porównanie grup
(fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg)
Współczynnik
ryzyka
95%
CI
Wartość
p
PFS Mediana
czasu
przeżycia
[miesiące] wg
K-M;
współczynnik
ryzyka
Wszystkie
pacjentki
6,5 5,5 0,80 0,68,
0,94
0,006

-Podgrupa AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62,
0,94
0,013

-Podgrupa AI (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67,
1,08
0,195

OSb Mediana
czasu
przeżycia
[miesiące] wg
K-M;
współczynnik
ryzyka
Wszystkie
pacjentki
26,4 22,3 0,81 0,69,
0,96
0,016c

-Podgrupa AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63,
0,99
0,038c

-Podgrupa AI (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67,
1,11
0,241c

Zmienna Sposób oceny;
porównanie
leczenia

Fulwestrant
500 mg
(N=362)

Fulwestrant
250 mg
(N=374)

Porównanie grup
(fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg)
Bezwzględna
różnica w %
95%
CI

ORRd % pacjentek
z OR;
bezwzględna
różnica w %

Wszystkie
pacjentki
13,8 14,6 -0,8 -5,8,
6,3
-Podgrupa AE (n=296) 19,1 -1,0 -8,2,
9,3
-Podgrupa AI (n=205)a 8,3 -1,0 -5,5,
9,8
CBRe % pacjentek
z CB;
bezwzględna
różnica w %

Wszystkie
pacjentki
45,6 39,6 6,0 -1,1,
13,3
-Podgrupa AE (n=423) 45,1 7,3 -2,2,
16,6
-Podgrupa AI (n=313)a 32,3 3,9 -6,1,
15,2
a Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas
leczenia antyestrogenowego. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające.
b Wartość OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości
wyników.
c Nominalna wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych pomiędzy
wstępną analizą całkowitego przeżycia przy 50% dojrzałości wyników i zaktualizowaną analizą
przeżycia przy 75% dojrzałości wyników.
d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie
odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była
ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant
w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w dawce 250 mg).
e Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub stabilną chorobą ≥24 tygodni.
PFS: przeżycie wolne od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź
obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie;
K-M: krzywe Kaplana-Meiera; CI: przedział ufności, IA: inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie pozorowane badanie trzeciej fazy
z podwójnie ślepą próbą, porównujące fulwestrant o mocy 500 mg z anastrozolem o mocy 1 mg
u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub
rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462
pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 500 mg
fulwestrantu lub do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu.
Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo
zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby
i obecności zmian możliwych do oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tym badaniu było przeżycie
wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi na
leczenie w guzach litych RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite
(OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości
pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U 55% pacjentek
występowały przerzuty do narządów miąższowych przed rozpoczęciem badania. Łącznie 17,1%
pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej, a u 84,2% pacjentek
możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.

W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie
pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów miąższowych
(n=208) wartość HR wyniosła 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w
porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów
miąższowych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w
porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON
przedstawiono w tabeli 4. i na rycinie 1.

Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego
i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności
(ocena badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) - badanie
FALCON

Fulwestrant
500 mg
(N=230)

Anastrozol
1 mg
(N=232)
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla
PFS
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,0486
Mediana PFS [miesiące (95% CI)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6)
Liczba zdarzeń OS* 67 (29,1%) 75 (32,3%)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla
OS
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,4277
ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%)
Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla ORR OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,7290
Mediana DoR (miesiące) 20,0 13,2
CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)
Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla CBR OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,3045
* (31% dojrzałość danych) - nieostateczna analiza OS

** u pacjentek ze zmianami mierzalnymi

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena
badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) - badanie FALCON

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentek obarczonych ryzykiem:

FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0
ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0

Dwa badania kliniczne III fazy ukończyło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi
z nawrotem choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego lub
z progresją choroby podczas leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U 77% pacjentek
biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi.
W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu podawanego
co miesiąc w dawce 250 mg i anastrozolu (inhibitora aromatazy) podawanego codziennie w dawce
1 mg. Stwierdzono, że fulwestrant w comiesięcznej dawce 250 mg jest co najmniej tak skuteczny, jak
anastrozol w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na
leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między obiema grupami
w odniesieniu do żadnego z punktów końcowych badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym
badania był czas wolny od progresji choroby. Łączna analiza wyników obu badań wykazała, że
progresja choroby wystąpiła u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant i u 85% pacjentek
otrzymujących anastrozol. W tej analizie współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce
250 mg z anastrozolem w odniesieniu do czasu wolnego od progresji choroby wyniósł 0,95 (95% CI
0,82 do 1,10). Odsetek obiektywnych odpowiedzi dla fulwestrantu 250 mg wynosił 19,2%, w
porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. Mediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca
u pacjentek otrzymujących fulwestrant i 27,6 miesiąca u pacjentek leczonych anastrozolem.
Współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 250 mg z anastrozolem pod względem czasu do
wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Leczenie skojarzone palbocyklibem
Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie
III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu
z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z placebo
u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo
zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją
wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do

Leczenie Fulwestrant 500 mg (N=230) ---------- Anastrozol 1 mg (N=232)

progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub
w chorobie rozsianej.

Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji
choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub
podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby
zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant
w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.
Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię
hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny
w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych.
Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki
z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało
ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi
niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń
chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego
badania.

Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby,
nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub
wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako
pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.

Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy
otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych
danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego
badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy
białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie
pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym.
Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy
terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad
połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów
miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego
rozpoznania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według
kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie
radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo
stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego
bólu.

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza
w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki
przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135) wykazując
statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą
aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy, przeprowadzono końcową analizę
OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę
w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu
z fulwestrantem a grupą otrzymująca placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był
statystycznie znamienny przy określonym wcześniej poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1-
stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zradnomizowanych
pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia
po progresji choroby.

Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu
PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach
2 i 3.

Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja
zgodna z zaplanowanym leczeniem)

Aktualizacja analizy
(data odcięcia danych: 23 października 2015 r.)
Fulwestrant + palbocyklib
(N=347)
Fulwestrant + placebo
(N=174)
Przeżycie wolne od progresji
choroby
Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

Współczynnik ryzyka (95%
CI) i wartość p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001

Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (zmiany mierzalne)
[% (95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)

CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej
(data odcięcia danych: 13 kwietnia 2018r.)
Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Mediana [miesiące (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Współczynnik ryzyka (95%
CI) i wartość p†
0,814 (0,644, 1,029)
p=0,0429†
CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek; OR=odpowiedź obiektywna
Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i
niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1.
*Statystycznie nieistotne.
† 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność
przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według
randomizacji.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena
badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) – badanie PALOMA3
(data odcięcia danych: 23 października 2015r.)

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo

Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu
z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych
w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w
okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie
pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach
miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi
(HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii
wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95%
CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie
leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z
zaplanowanym leczeniem) – badanie PALOMA3 (data odcięcia danych: 13
kwietnia 2018r.)

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo

Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów
miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych
lub bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

Przerzuty do narządów miąższowych Brak przerzutów do narządów
miąższowych
Fulwestrant
+palbocyklib
(N=206)

Fulwestrant+placebo
(N=105)
Fulwestrant
+palbocyklib
(N=141)

Fulwestrant+placebo
(N=69)

OR [%
(95% CI)]
35,0 13,3 13,5 14,5
(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)
TTR*,
Mediana
3,8 5,4 3,7 3,6

[miesiące (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)
(zakres)]
*Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych
odpowiedzi.
N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej
odpowiedzi ze strony guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30
Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka
piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu
z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło
kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie podczas udziału w badaniu.
Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym
a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych

względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny
wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z
leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z
2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie
Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco
na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym
z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie
wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na
błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie
pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.

Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w
dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany
grubości błony śluzowej macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na
niekorzystny wpływ na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych
dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy.

W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych
u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie stwierdzono
znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą
fulwestrant i placebo.

Wpływ na kości
Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie
neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce
500 mg jak i w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów
metabolizmu kości w surowicy.

Dzieci i młodzież
Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek
dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego fulwestrant we
wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci
i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz
parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat
z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym
z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce
4 mg/kg masy ciała co miesiąc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów
końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych
oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń
fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u
pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień
dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym
działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około
5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu
stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC
475 [33,4%] ng.dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym

wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego
stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu
domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie
zależna od dawki.

Dystrybucja
Fulwestrant ulega rozległej i szybkiej dystrybucji w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji
w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), wskazuje, że lek znajduje się głównie
w przestrzeni pozanaczyniowej.
Fulwestrant silnie wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim
z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano
interakcji dotyczących konkurencyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania
z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).

Metabolizm
Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian
biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity
(włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub
porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek
wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym
izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w
warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na
podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu
cytochromu CYP450.

Eliminacja
Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede
wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens,
11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres
półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania
i wynosi około 50 dni.

Szczególne grupy pacjentów
Z przeprowadzonych badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego
u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-
127 kg) lub u pacjentek różnych ras.

Zaburzenia czynności nerek
Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę
fulwestrantu w stopniu istotnym klinicznie.

Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi i
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu
pojedynczej dawki. W badaniu stosowano dużą dawkę o krótkim działaniu podawaną domięśniowo.
W grupie pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne
zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania.
Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u kobiet otrzymujących fulwestrant będzie dobrze
tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt
w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune
Albrighta (patrz punkt 5.1). Otrzymywały one flulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała
co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym

(Cmin,ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUCss wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020)
ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości stężeń fulwestrantu w stanie
stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów
dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność po podaniu jednorazowym (ostrą).

Referencyjny produkt leczniczy oraz fulwestrant w innych postaciach był dobrze tolerowany przez
wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje
obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji
pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że
zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki
kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały,
że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują
objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na
żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci.
U niektórych psów, które przyjmowały lek długotrwale (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic
obejmujące różne tkanki.

W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on
na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [ podanie doustne],
zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku
stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy
zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi.

Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego.

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w
dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego.
Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone
przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym
patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały
poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu.
Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy
miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego).

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu)
wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów
po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów
z komórek Leydiga w jądrach u samców. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po
podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną
częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i
złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez
obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej
ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością,
oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest
związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia
gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym
wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu
zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań
niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etanol 96%
Alkohol benzylowy
Benzylu benzoesan
Olej rycynowy oczyszczony

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać
z innymi lekami.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C - 8˚C).

Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać
przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią
temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur
zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania
(przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury
przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może
być przekroczony w ciągu 2 lat ważności fulwestrantu (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę
poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze
poniżej -20°C.

Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zestaw zawierający ampułko-strzykawkę składa się z:

Jednej ampułko-strzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polistyrenu
zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką zabezpieczającą w tekturowym pudełku,
zawierającej 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań.
W opakowaniu znajduje się również jedna igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do
podawania produktu leczniczego.

lub
Dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu,
zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku,
zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda.
W opakowaniu znajdują się również dwie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do
podawania produktu leczniczego.

lub

2 x dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu,
zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowych pudełkach,
zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda.
W każdym opakowaniu znajdują się również po dwie igły z systemem zabezpieczającym (BD
SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego.

lub
Czterech ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu,
zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku,
zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda.
W opakowaniu znajdują się również cztery igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do
podawania produktu leczniczego.

lub

Sześciu ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu,
zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku,
zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda.
W opakowaniu znajduje się również sześć igieł z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do
podawania produktu leczniczego.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja podawania

Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania
wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.

UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli fulwestrant jest podawany w górno-boczną okolicę
pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).

Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide
Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania
pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Dotyczy obydwu strzykawek:
- Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.
- Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide).
- Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu
wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.
- Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i
ostrożnie przechylać do przodu i do tyłu, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej
ściągnięcie, nie przekręcać (patrz Rysunek 1).

Rysunek 1.

- Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać
końcówki strzykawki (B) (patrz Rysunek 2).

Rysunek 2.

- Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego
umocowania (patrz Rysunek 3).
- Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.
- Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca.
- Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania.
- Zdjąć nasadkę z igły.
- Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.

Rysunek 3.

- Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy
(miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej
powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rysunek 4).

Rysunek 4.

- Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do
przodu jego dźwigni (patrz Rysunek 5).

UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie
potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek 5.

Usuwanie pozostałości
Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki
produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz
punkt 5.3).

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
Dolní Měcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 26214

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.01.2021r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01/2021

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.