# Lametta

> Letrozol · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Lametta
- **Nazwa powszechna:** Letrozolum
- **Substancja czynna:** [Letrozol](https://apteka.online/odpowiedniki/letrozolum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BG04
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 10611
- **Podmiot odpowiedzialny:** Vipharm S.A.
- **Producent:** Vipharm S.A., Polska
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/lametta-tabl-powl-2-5-mg-vipharm
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/lametta-tabl-powl-2-5-mg-vipharm.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/12323/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/12323/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991061111 | Rp | 56,81 zł (dopłata od 4,78 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5909991061111 · cena jedn. 1,89 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Nowotwory złośliwe - Rak piersi w II rzucie hormonoterapii; \<2\>Wczesny rak piersi w I rzucie hormonoterapii | \(B\) Bezpłatny do limitu | 56,81 zł | 4,78 zł | 52,03 zł | 52,03 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Lametta i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Lametta i jak działa
Lek Lametta zawiera substancję czynną o nazwie letrozol. Należy ona do grupy leków nazwanych
inhibitorami aromatazy. Jest to lek stosowany w hormonalnym (endokrynologicznym) leczeniu raka
piersi. Rozrost raka piersi jest często pobudzany przez estrogeny, które są żeńskimi hormonami
płciowymi. Lek Lametta zmniejsza ilość estrogenu poprzez hamowanie aktywności enzymu
(aromatazy) wpływającego na wytwarzanie estrogenów i dlatego może hamować rozrost nowotworów
złośliwych piersi, które do swojego wzrostu potrzebują estrogenów. W wyniku takiego działania leku
komórki nowotworowe przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać się do
innych części ciała.

W jakim celu stosuje się lek Lametta
Lek Lametta jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, to znaczy kobiet, które
przestały miesiączkować.

Lek ten jest stosowany w zapobieganiu nawrotom raka piersi. Może być stosowany jako pierwsze
leczenie przed operacją piersi, gdy natychmiastowa operacja nie jest zalecana lub może być stosowany
jako pierwsze leczenie po operacji piersi, lub po pięciu latach leczenia tamoksyfenem. Lek Lametta
jest także stosowany w profilaktyce rozprzestrzeniania się guza piersi do innych części ciała
u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Lametta lub przyczyny, dla której został
przepisany, należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lametta

Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Mogą one być inne niż ogólne informacje zawarte
w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Lametta

– jeśli pacjentka ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
– jeśli pacjentka nadal miesiączkuje, tzn. jest jeszcze przed menopauzą;
– jeśli pacjentka jest w ciąży;
– jeśli pacjentka karmi piersią.

Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, nie stosować leku i poradzić się lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Lametta należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą
– jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek;
– jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby;
– jeśli u pacjentki występuje w wywiadzie osteoporoza lub złamania kości (patrz także punkt 3 „Kontrola
podczas leczenia lekiem Lametta“).

Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz weźmie pod
uwagę te informacje w czasie leczenia lekiem Lametta.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku (65 lat i starsze)
Pacjentki w wieku 65 lat i starsze mogą stosować lek w takich samych dawkach jak inne dorosłe
pacjentki.

Lek Lametta a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować, w tym także o lekach
dostępnych bez recepty.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
• Lek Lametta należy stosować wyłącznie wtedy, kiedy pacjentka jest po menopauzie. Jednak lekarz
omówi z pacjentką konieczność stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży, ponieważ
pacjentka może nadal zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Lametta.
• Nie wolno stosować leku Lametta, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, ponieważ
leczenie może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jeśli u pacjentki wystąpi uczucie zmęczenia, zawroty głowy, senność lub ogólnie złe samopoczucie, nie może
ona prowadzić samochodu, obsługiwać narzędzi i urządzeń mechanicznych, aż do czasu powrotu normalnego
samopoczucia.

Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenia ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u pacjentki
wystąpi ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.

Lek Lametta zawiera laktozę
Lek Lametta zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeśli u pacjentki stwierdzono wcześniej nietolerancję
niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek Lametta zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Lek Lametta zawiera barwnik azowy - żółcień pomarańczową, lak (E 110)
Lek Lametta zawiera barwnik azowy i może powodować reakcje alergiczne.

### 3. Jak stosować lek Lametta?
Lek Lametta należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy
ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Zalecana dawka leku Lametta to jedna tabletka raz na dobę doustnie. Przyjmowanie leku Lametta o tej samej
porze każdego dnia ułatwi pamiętanie o zażyciu tabletki.

Tabletkę możną przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletkę należy połknąć w całości i popić szklanką
wody lub innego płynu.

Jak długo stosować lek Lametta
Lek Lametta należy przyjmować codziennie tak długo, jak zaleci lekarz. Może wystąpić konieczność
stosowania leku przez kilka miesięcy, a nawet lat. Jeśli pacjentka ma pytania dotyczące stosowania leku
Lametta, powinna porozmawiać z lekarzem.

Kontrola podczas stosowania leku Lametta
Ten lek należy zawsze stosować pod ścisłym nadzorem medycznym. Lekarz będzie regularnie
kontrolował stan zdrowia pacjentki, aby sprawdzić czy wynik leczenia jest właściwy.
Lek Lametta może powodować ścieńczenie lub ubytki w tkance kostnej (osteoporozę) związane ze
zmniejszeniem stężenia estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości pacjentki
(badanie kontrolne w kierunku osteoporozy) przed leczeniem, w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Lametta
Jeśli zastosowano większą niż przepisana dawkę leku Lametta lub jeśli ktoś inny przypadkowo zażył tabletki,
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy pokazać opakowanie leku.
Może być konieczna pomoc medyczna.

Pominięcie przyjęcia leku Lametta
− Jeśli zbliża się czas zażycia następnej dawki (np. pozostały 2 do 3 godzin), należy opuścić
pominiętą dawkę i zażyć następną o stałej porze.
− W innym przypadku należy zażyć dawkę od razu, gdy pacjentka sobie o tym przypomni, a następnie zażyć
następną tabletkę o stałej porze.
− Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Lametta
Nie należy przerywać stosowania leku Lametta bez porozumienia z lekarzem. Patrz także punkt „Jak długo
stosować lek Lametta”.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W większości obserwowane działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych i mijały po kilku dniach do
kilku tygodni po zakończeniu leczenia.

Niektóre z działań niepożądanych, jak uderzenia gorąca, utrata włosów czy krwawienie z pochwy mogą być
spowodowane brakiem estrogenów w organizmie.

Nie należy niepokoić się z powodu wszystkich wymienionych poniżej możliwych działań
niepożądanych leku. Mogą one w ogóle nie wystąpić.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie.
Te działania niepożądane występują rzadko lub niezbyt często (tzn. mogą wystąpić u 1 do 100 na 10 000
pacjentek):
− osłabienie, porażenie lub brak czucia w jakiejkolwiek części ciała (zwłaszcza w ręce lub nodze), utrata
koordynacji ruchowej, nudności lub trudności w mówieniu lub oddychaniu (objaw zaburzenia czynności

mózgu, np. udaru);
− nagły, uciskający ból w klatce piersiowej (objawy zaburzenia serca);
− trudności w oddychaniu, ból klatki piersiowej, omdlenie, szybkie tętno, zasinienie skóry lub nagły ból
ręki, nogi lub stopy (objawy wskazujące na możliwość powstania zakrzepu w naczyniu krwionośnym);
− obrzęk i zaczerwienienie wzdłuż żyły, z silną tkliwością i wrażliwością bólową na dotyk;
− wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenie jamy ustnej spowodowane zakażeniami (brak lub
zmniejszenie liczby białych krwinek);
− ciężkie, utrzymujące się zaburzenia widzenia;
− zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi.

Należy również natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Lametta u pacjentki
wystąpi którykolwiek z tych objawów:
− opuchnięcie, głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej);
− żółte zabarwienie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy
zapalenia wątroby);
− wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w ustach,
łuszczenie się skóry, gorączka (objawy zaburzeń skóry).

Niektóre działania niepożądane występują bardzo często. Te działania niepożądane mogą wystąpić częściej
niż u 10 na 100 pacjentek.
− uderzenia gorąca;
− zwiększone stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia);
− uczucie zmęczenia;
− nasilone pocenie się;
− ból kości i stawów.
Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niektóre działania niepożądane występują często. Te działania niepożądane mogą wystąpić u 1 do 10 na 100
pacjentek.
− wysypka skórna;
− bóle głowy;
− zawroty głowy;
− ogólne złe samopoczucie;
− zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie,
biegunka;
− zwiększenie lub utrata apetytu;
− bóle mięśni;
− ścieńczenie lub utrata tkanki kostnej (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do złamań kości
(patrz także punkt 3 „Kontrola podczas stosowania leku Lametta”);
− obrzęk ramion, rąk, stóp, kostek;
− depresja;
− zwiększenie masy ciała;
− łysienie;
− zwiększenie ciśnienia krwi (nadciśnienie);
− ból brzucha;
− suchość skóry;
− krwawienie z dróg rodnych;
− kołatania serca, przyspieszona akcja serca;
− sztywność stawów (zapalenie stawów);
− ból w klatce piersiowej.

Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie ciężki, należy poinformować o tym lekarza.

Inne działania niepożądane występują niezbyt często. Te działania niepożądane mogą wystąpić u 1 do 10 na
1 000 pacjentek.
− zaburzenia układu nerwowego, takie jak lęk, nerwowość, drażliwość, ospałość, zaburzenia pamięci, senność,
bezsenność;
− ból lub uczucie pieczenia dłoni lub w nadgarstku (zespół cieśni nadgarstka);
− zaburzenia czucia, zwykle czucia dotyku;
− zaburzenia oka, takie jak niewyraźne widzenie, podrażnienie oka;
− zaburzenia skóry, takie jak świąd (pokrzywka);
− wydzielina z dróg rodnych lub suchość pochwy;
− bóle piersi;
− gorączka;
− pragnienie, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej;
− zmiany zapalne błon śluzowych w jamie ustnej;
− suchość błon śluzowych;
− zmniejszenie masy ciała;
− zakażenia układu moczowego, częstsze oddawanie moczu;
− kaszel;
− zwiększenie aktywności enzymów;
− zażółcenie skóry i oczu;
− wysokie stężenie bilirubiny (produktu rozpadu krwinek czerwonych) we krwi;
− zapalenie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania
Palec trzaskający, stan w którym palec lub kciuk pacjentki pozostaje w pozycji zgiętej.

Jeśli którykolwiek z tych objawów będzie ciężki, należy poinformować o tym lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Lametta?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ºC.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Lametta

Substancją czynną leku jest letrozol.
Jedna tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu.
Pozostałe składniki to:
− rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, laktoza
jednowodna, skrobia kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa, magnezu stearynian;
− otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, talk, żółcień
chinolinowa, lak (E 104), żółcień pomarańczowa, lak (E 110), indygokarmin, lak (E 132).

Jak wygląda lek Lametta i co zawiera opakowanie
Lek Lametta ma postać tabletek powlekanych barwy zielonej.
Tekturowe pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych opakowanych w blistry.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: +48 22 679 51 35
fax: +48 22 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LAMETTA, 2,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 59,85 mg laktozy oraz
żółcień pomarańczową, lak (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana
Zielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi
z receptorami dla hormonów.

• Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym
rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym
tamoksyfenem trwającym 5 lat.

• Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po
menopauzie.

• Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub
wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które
uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym.

• Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po
menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa
operacja nie jest wskazana.

Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla
hormonów.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku
Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg jeden raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie
dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem
leczniczym Lametta należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji
procesu nowotworowego.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym
Lametta należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej,
w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata,
a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lametta może być kontynuowane przez
4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej
odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Lametta oraz wyznaczyć termin
operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Lametta nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono
bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lametta u dzieci i młodzieży
w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzoną czynnością nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Lametta u pacjentek
z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających
danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest
mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentki z zaburzoną czynnością wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Lametta u pacjentek z łagodnymi
do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh).
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Lametta należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli
zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić pominiętą
dawkę i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy stosować podwójnej dawki,
ponieważ po zastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg na dobę, obserwowano
ponad proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
• Stan przed menopauzą
• Ciąża (patrz punkt 4.6)
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lametta należy zbadać stężenie hormonu

luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Lametta
mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie letrozolu nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny
poniżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lametta należy dokładnie rozważyć
stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres
półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych
ochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości
Letrozol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono
w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy
powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub
przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój
osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. W odpowiednich przypadkach, należy
wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii
uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia
letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa
u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia
pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz
punkt 4.8).

Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Lametta z tamoksyfenem, innymi
lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać
działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Zawartość laktozy
Produkt leczniczy Lametta zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany
u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Zawartość sodu
Produkt leczniczy Lametta zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

Zawartość barwnika azowego
Ze względu na zawartość barwnika azowego, produkt leczniczy Lametta może powodować reakcje
alergiczne.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,
niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ
silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub
innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki
antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu.
Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne

zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu
z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie,
2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez
ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym
Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po
menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek
podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili
rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy
jest to konieczne.

Ciąża
Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki
wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), wykazano, że letrozol może
powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały
szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.
Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez
hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów
skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH
stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po
zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano
senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących
letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie
uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło
w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia
gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są:
zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowonaczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania
tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania
niepożądane:

Tabela 1
Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej
występujące podano jako pierwsze.
Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często
(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana
(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: Ból nowotworowy(1)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hipercholesterolemia
Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Często: Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:
Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe
odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica),
zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia oka
Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca
Często: Kołatania serca(1)

Niezbyt często:
Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe
przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy, dławica
wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia

sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: Uderzenia gorąca
Często: Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchownych i głębokich)

Rzadko: Zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny
mózgu
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, niestrawność(1), zaparcia, ból brzucha,
biegunka
Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej(1), suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,
hiperbilirubinemia, żółtaczka
Częstość nieznana: Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Zwiększona potliwość

Często:
Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka
plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany
łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry
Niezbyt często: Świąd, pokrzywka

Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka,
rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Bóle stawów

Często: Bóle mięśni, bóle kostne(1), osteoporoza, złamania kości,
zapalenie stawów
Niezbyt często: Zapalenie ścięgna
Rzadko: Zerwanie ścięgna
Częstość nieznana: Palec trzaskający
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: Krwawienia z dróg rodnych
Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)

Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: Obrzęk ogólny, gorączka, suchość błon śluzowych,
pragnienie
Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała
(1) Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu
uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości
występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu
z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie
sekwencyjne letrozol-tamoksyfen:

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem –
zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość
występowania
Tamoksyfen, częstość
występowania
N=2448 N=2447

Podczas leczenia
(mediana czasu
obserwacji 5 lat)

W dowolnym
czasie po
randomizacji
(mediana czasu
obserwacji
8 lat)

Podczas
leczenia
(mediana czasu
obserwacji
5 lat)

W dowolnym
czasie po
randomizacji
(mediana
obserwacji
8 lat)
Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Zdarzenia zakrzepowozatorowe
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Hiperplazja endometrium
/rak endometrium
0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Uwaga: „Podczas leczenia“ obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „W dowolnym czasie po
randomizacji“ obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badania.

Różnice opierają się na współczynniku ryzyka oraz na 95%-wym przedziale ufności.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia
niepożądane wykazujące istotne różnice

Monoterapia
letrozolem
Letrozol ->
tamoksyfen
Tamoksyfen->
letrozol

N=1535 N=1527 N=1541
5 lat 2 lata -> 3 lat 2 lata -> 3 lat
Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%
Zaburzenia proliferacyjne
endometrium
0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**

Krwawienia z dróg
rodnych
6,3% 9,6%** 12,7%**

* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem
** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem
Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące
zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia
wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0%
w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6%
w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1%
w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat)
i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego
(0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4%
w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny*
(1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca
Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym przedstawiono
w Tabeli 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem
wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż
u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła
5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie
objawowe oraz podtrzymujące.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitory aromatazy.
Kod ATC: L02B G04

Działanie farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi na
leczenie w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest
stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie
w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede
wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać
biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze
zahamowanie aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę poprzez kompetencyjne
wiązanie się z kompleksem aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to zmniejszenia biosyntezy
estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

U zdrowych kobiet po menopauzie, letrozol podawany jednorazowo w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg,
zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do
wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78h.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5,0 mg
zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkich
leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg
i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy
wykrywalności, co wskazuje na zmniejszenie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek.
Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich
pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano
zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową
letrozolu 0,1-5,0 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniu kortyzolu, aldosteronu,
11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej
osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami
0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania
wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia
uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.

U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg
letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.
Podobnie, u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką 0,1-5,0 mg, nie stwierdzono zmian
w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie
prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH
w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4
i T3.

Leczenie uzupełniające
Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 byłowieloośrodkowym, prowadzonym metoda podwójnie ślepej próby badaniem,
w którym zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi
posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:
A. tamoksyfen przez 5 lat
B. letrozol przez 5 lat
C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival -
DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. -
Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free
survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby
układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do
wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy
W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem
danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).
Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji
o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące
i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po
czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna
Mediana czasu obserwacji 26
miesięcy
Mediana czasu obserwacji 60
miesięcy
Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p

Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p
Przeżycie bez choroby
(pierwszorzędowy) -
zdarzenia (definicja
protokołu2)

351 428 0,81
(0,70; 0,93)
0,003

585 664 0,86
(0,77; 0,96)
0,008

Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy)
Liczba zgonów

166 192 0,86

(0,70; 1,06)

330 374 0,87

(0,75; 1,01)
HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności
1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi
pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny
niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)
W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii
letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup
monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia
uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy
czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol
N=2463
Tamoksyfen
N=2459
HR1
(95% CI)
Wartość p

Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy)2 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01

Czas do odległych przerzutów
(drugorzędowy)
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06

Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy) - zgony

393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08

Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)
Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)
Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie
postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być
lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS
związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby z letrozolem
stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)

N Liczba
zdarzeń1 HR2 (97,5% przedział
ufności)
Wartość p
w modelu Coxa
[Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol

1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie
innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach
2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem
porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia
bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol →
Tamoksyfen
Letrozol

Liczba pacjentek 1540 1546
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS
(definicja protokołu)
330 319

Współczynnik ryzyka1
(99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol →
Tamoksyfen Tamoksyfen2
Liczba pacjentek 1540 1548
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS
(definicja protokołu)
330 353

Współczynnik ryzyka1
(99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)

Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)

626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii
tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa
stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu
porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości
(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia
letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego
punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana)
w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy
w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9)
wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa
lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania
złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%
po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po
kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu
całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę
na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu
kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie chorych na raka
piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, po ukończeniu terapii
uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy
otrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres
pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub
raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)
wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42%
w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę
letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu
do przeżywalności całkowitej: letrozol - 51 zgonów; placebo - 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI
0,56; 1.19.

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało
odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić
terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria
włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie
letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na
letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej
tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej
62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)
Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy1 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
wartość p

Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
wartość p
Przeżycie bez choroby3
Zdarzenia 92
(3,6%)

(6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003

(8,1%)

(11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)

Wskaźnik 4-
letniego DFS
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%

Przeżycie bez choroby3
, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny
Zdarzenia 122
(4,7%)

(7,5%)
0,62
(0,49; 0,78)

(13,3%)

(15,5%)
0,89
(0,77; 1,03)
Wskaźnik 5-
letniego DFS
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Odległe przerzuty
Zdarzenia 57
(2,2%)

(3,6%)
0,61
(0,44; 0,84)

(5,5%)

(6,5%)
0,88
(0,70; 1,10)
Przeżywalność całkowita
Zgony 51
(2,0%)

(2,4%)
0,82
(0,56; 1,19)

(9,1%)

(9,0%)
1,13
(0,95; 1,36)
Zgony4

(9,1%)

(6.6%)
0,78
(0,64; 0,96)
HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo
(60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji)
przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych
tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii
uzupełniającej.

Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,
odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.

Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana
miała miejsce) w grupie placebo.

Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.

Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu
z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie
otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica
wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca
3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą
otrzymującą letrozol a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub
którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy
leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym
z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet
otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół
w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca

i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak
występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo,
były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po
menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce
2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili
rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania
T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia
chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych
odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie
otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym
(letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34%
w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol
w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii
oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych
letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie
klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne,
w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia
pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet
wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji
choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia
leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9:

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące
Zmienna Wskaźnik Letrozol
N=453
Tamoksyfen
N=454
Czas do progresji
choroby
Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy

(95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy)
Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72
(95% CI dla HR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Wskaźnik biektywnej
odpowiedzi na
leczenie (ORR)

CR+PR 145 (32%) 95 (21%)

(95% CI dla wskaźnika) (28,36%) (17,25%)
Iloraz szans 1,78
(95% CI ilorazu szans) (1,32; 2,40)
p 0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie
otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii
uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od
głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy
dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich
oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do
narządów miąższowych.

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji
choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie

całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy
(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że
mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami
w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53,
różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu
przeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu
Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem
było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie
pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg
i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia
letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do
wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)
oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic
w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy
między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol
w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do
czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003)
i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn
Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia
bezwzględna biodostępność: 99,9%).
Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax= 1 godzina na czczo,
w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax=129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l
po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Ponieważ uznano, że niewielki
wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może
być przyjmowany bez względu na czas posiłku.

Dystrybucja
Letrozol wiąże się w z białkami osocza krwi w ok. 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie
letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu.
Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu
stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol
jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji
w stanie równowagi stacjonarnej wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm
Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą
eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego
przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do
przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych
metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej
eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C
zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2  7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu,

a 3,8  0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu
216 godzin (84,7  7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronianowej metabolitu karbinolu,
około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% letrozol w postaci niezmiennej.

Eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji letrozolu z osocza wynosi ok. 2 - 4 dni. Po podaniu
dawki 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie
stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg,
natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie
stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość
farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym
stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można wnioskować, że nie
występuje kumulacja letrozolu.

Liniowość lub nieliniowość
Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek
do 10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres
dawek: od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponad
proporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobnie
z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym
osiągane były po 1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg).

Szczególne populacje pacjentek
Pacjentki w podeszłym wieku
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny
klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po
podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W uzupełnieniu do powyższego badania oceniającego wpływ
zaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych
z dwóch głównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr)
[zakres w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min]
nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie
stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniu
drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lub
zaburzenie czynności nerek.

W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek
(klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentów
z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie
wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali ChildPugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez
zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym
podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8)
stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem
ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie
wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących

o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc,
stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów letrozol powodował objawy umiarkowanej
toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.

Badanie toksyczności przewlekłej (do 12 miesięcy) przeprowadzono na szczurach i psach.
Zaobserwowane objawy mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku.
W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level - NOAEL) wyniosła
0,3 mg/kg mc.

Doustne podanie letrozolu samicom szczura powodowało zmniejszenie liczby kryć i występowania
ciąży oraz zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka.

Nie wykazano genotoksyczności w badaniach dotyczących działania mutagennego letrozolu,
prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach nie
zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic
szczurów, po wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstości
występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.

W trwającym 104 tygodnie badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na myszach nie
stwierdzono występowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem
letrozolu. U samic stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów
warstwy ziarnistej osłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu. Uważa się, że guzy te są
związane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu i mogą być spowodowane
zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego, wynikającym ze ze zmniejszenia stężenia
krążących estrogenów.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym
podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano
zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia
kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad
rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych
(zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3
i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem
farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje
miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Karboksymetyloskrobia sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka (Opadry II Green):
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350
Talk
Żółcień chinolinowa, lak (E 104)
Żółcień pomarańczowa, lak (E 110)
Indygokarmin, lak (E 132)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
30 tabletek powlekanych

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: +48 22 679 51 35
fax: +48 22 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10611

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.07.2013 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.