# Letrozole Accord

> Letrozol · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Letrozole Accord
- **Nazwa powszechna:** Letrozolum
- **Substancja czynna:** [Letrozol](https://apteka.online/odpowiedniki/letrozolum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BG04
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 28305
- **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/letrozole-accord-tabl-powl-2-5-mg-accord
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/letrozole-accord-tabl-powl-2-5-mg-accord.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48193/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48193/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991527723 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Letrozole Accord i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Letrozole Accord i na czym polega jego działanie
Letrozole Accord zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Letrozol należy do grupy leków
określanych jako inhibitory aromatazy. Jest to lek hormonalny (czyli „endokrynny”) stosowany w leczeniu
raka piersi. Rozrost raka piersi jest często pobudzany przez estrogeny, które są żeńskimi hormonami
płciowymi. Letrozole Accord zmniejsza ilość estrogenu poprzez hamowanie aktywności enzymu
(„aromatazy”) wpływającego na wytwarzanie estrogenów i dlatego może hamować rozrost nowotworów
piersi, które do swojego wzrostu potrzebują estrogenów. W wyniku takiego działania leku komórki
nowotworowe przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać się do innych części ciała.

W jakim celu stosuje się lek Letrozole Accord
Letrozole Accord jest stosowany w celu leczenia raka piersi u kobiet po menopauzie tzn. u kobiet które
przestały miesiączkować.

Letrozol stosuje się w celu zapobiegania nawrotom raka piersi. Może być stosowany jako pierwsze leczenie
przed operacją raka piersi, jeśli wykonanie natychmiastowej operacji nie jest zalecane lub może być
stosowany jako pierwsze leczenie po operacji raka piersi, lub po pięcioletnim leczeniu tamoksyfenem.
Letrozole Accord stosuje się także w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się guza piersi do innych części
ciała u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Letrozole Accord lub przyczyny, z której
został przepisany, należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Letrozole Accord

Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Mogą one być inne niż ogólne informacje zawarte w tej
ulotce.

Kiedy nie stosować leku Letrozole Accord
• Jeśli u pacjentki stwierdzono uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienione w punkcie 6).

• Jeśli pacjentka nadal miesiączkuje, czyli nie przeszła jeszcze menopauzy.
• W przypadku ciąży.
• W przypadku karmienia piersią.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjentki, nie należy stosować tego leku i pacjentka
powinna skontaktować się z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Letrozole Accord należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
• Jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek
• Jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby
• W przypadku, gdy pacjentka cierpiała na osteoporozę (osłabienie lub utrata kości) lub złamania kości
(patrz także punkt „Kontrola podczas leczenia lekiem Letrozole Accord” w punkcie 3).

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjentki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz
weźmie pod uwagę te informacje w czasie leczenia lekiem Letrozole Accord.

Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenie (zerwanie) ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u
pacjentki wystąpi ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie stosować tego leku u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat i starsze)
Lek ten można stosować u osób w wieku powyżej 65 lat w tej samej dawce, co u innych osób dorosłych.

Lek Letrozole Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich stosowanych obecnie lub ostatnio, a także o
lekach, które pacjentka planuje stosować, w tym także o lekach wydawanych bez recepty.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeżeli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub planuje mieć dziecko,
powinna zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
• Lek Letrozole Accord należy stosować wyłącznie wtedy, kiedy pacjentka jest po menopauzie.
Jednak lekarz omówi z pacjentka konieczność stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży,
ponieważ pacjentka może nadla zajść w ciążę podczas leczenie lekiem Letrozole Accord.
• Nie wolno stosować leku Letrozole Accord, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, ponieważ
leczenie może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn:
Jeśli u pacjentki wystąpią zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność lub ogólnie złe samopoczucie, nie
należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, aż do chwili, gdy samopoczucie pacjentki będzie
znowu prawidłowe.

Lek Letrozole Accord zawiera laktozę
Letrozole Accord zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję
niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

### 3. Jak stosować lek Letrozole Accord?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka leku Letrozole Accord przyjmowana raz na dobę.
Przyjmowanie leku Letrozole Accord o tej samej porze każdego dnia ułatwi pamiętanie o zażyciu tabletki.

Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku i zawsze należy ją połykać w całości, popijając
szklanką wody lub innego płynu.

Jak długo stosować lek Letrozole Accord
Należy przyjmować lek Letrozole Accord codziennie tak długo jak zalecił lekarz. Może zajść konieczność
przyjmowania leku przez kilka miesięcy, a nawet lat. W razie jakichkolwiek pytań o to, jak długo
przyjmować lek Letrozole Accord, należy zwrócić się do lekarza.

Kontrola podczas leczenia lekiem Letrozole Accord
Ten lek należy zawsze stosować pod dokładnym nadzorem medycznym. Lekarz będzie regularnie
kontrolował stan zdrowia pacjentki, aby sprawdzić czy wynik leczenia jest właściwy.

Lek Letrozole Accord może powodować ścieńczenie lub ubytki w tkance kostnej (osteoporozę) związane ze
zmniejszeniem stężenia estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości pacjentki
(badanie kontrolne w kierunku osteoporozy) przed leczeniem, w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Letrozole Accord
W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Letrozole Accord lub jeśli ktoś przypadkowo
zażył tabletki, należy skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Należy zabrać ze sobą lek.
Może być konieczne leczenie.

Pominięcie zastosowania leku Letrozole Accord
Jeśli zbliża się czas zażycia następnej dawki (np. pozostały 2 do 3 godzin) należy opuścić pominiętą dawkę
i zażyć następną dawkę o stałej porze.
W innym przypadku należy zażyć dawkę tak szybko, jak pacjentka sobie o tym przypomni, a następnie
zażyć następną tabletkę o stałej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie stosowania leku Letrozole Accord
Nie należy przerywać stosowania leku Letrozole Accord, o ile nie zdecydował o tym lekarz (patrz też punkt
„Jak długo stosować lek Letrozole Accord”).

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych ma nasilenie małe lub umiarkowane i najczęściej znika po kilku dniach
lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia
Niektóre z działań niepożądanych, jak uderzenia gorąca, utrata włosów czy krwawienie z pochwy mogą być
spowodowane brakiem estrogenów w organizmie.

Nie należy niepokoić się z powodu wszystkich wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych
leku. Mogą one w ogóle nie wystąpić.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie:
Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentek):
- Trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenia, szybkie tętno, niebieskawe zabarwienie skóry
lub nagły ból ramienia, nogi lub stopy (objawy świadczące o powstaniu skrzepu krwi).
- Zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentek):
- Ciężkie, utrzymujące się zaburzenia widzenia
- Wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniami (brak

białych krwinek)
- Opuchnięcie i zaczerwienienie wzdłuż żyły, niezwykle tkliwe i bolesne po dotknięciu
- Nagły uciskający ból w klatce piersiowej (objaw zaburzeń serca)
- Osłabienie, porażenie lub brak czucia w jakiejkolwiek części ciała (zwłaszcza w ręce lub nodze),
utrata koordynacji, nudności lub trudności z mówieniem bądź oddychaniem (objawy zaburzeń
mózgowych, np. udaru)
- Zapalenie ścięgien (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Należy również natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Letrozole Accord u
pacjentki wystąpi którykolwiek z tych objawów:
− Opuchnięcie głównie twarzy i gardła (objawy reakcji uczuleniowej).
− Żółte zabarwienie skóry lub oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie oczu (objawy
zapalenia wątroby).
− Wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy

Niektóre działania niepożądane występują bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentek)
− Uderzenia gorąca
− Zwiększone stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia)
− Uczucie zmęczenia i osłabienia
− Nasilone pocenie się
− Ogólne złe samopoczucie
− Bóle kości i stawów

Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niektóre działania niepożądane występują często (mogą dotyczyć1 na 10 pacjentek)
− Wysypka skórna
− Ból głowy
− Zawroty głowy
− Zaburzenia układu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka
− Wzmożony apetyt lub utrata apetytu
− Ból mięśni
− Ścieńczenie lub utrata tkanki kostnej (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do
złamań kości (patrz także punkt „Kontrola podczas leczenia lekiem Letrozole Accord w punkcie 3)
− Opuchnięcie ramion, dłoni, stóp i kostek (obrzęk)
− Depresja
− Zwiększenie masy ciała
− Nadmierne wypadanie włosów
− Wzrost ciśnienia (nadciśnienie)
− Ból brzucha
− Suchość skóry
− Krwawienie z dróg rodnych
− Kołatania serca, szybkie tętno
− Sztywność stawów (zapalenie stawów)
− Ból w klatce piersiowej
− Ból kości

Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Inne działania niepożądane występują niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentek)
− Zaburzenia układu nerwowego takie jak lęk, nerwowość, drażliwość, senność, problemy z pamięcią,
senność, bezsenność

− Ból lub pieczenie dłoni lub nadgarstka (zespół cieśni nadgarstka)
− Zaburzenia zmysłów zwłaszcza dotyku, uczucie mrowienia lub drętwienia.
− Zaburzenia oczu takie jak nieostre widzenie, podrażnienie oczu
− Kołatanie serca, szybkie tętno
− Zaburzenia skórne takie jak świąd
− Pokrzywka
− Wydzielina z dróg rodnych lub suchość pochwy
− Ból piersi
− Uczucie pragnienia, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej
− Suchość błon śluzowych
− Zmniejszenie masy ciała
− Zakażenie dróg moczowych, częstsze oddawanie moczu
− Kaszel
− Zwiększenie aktywności enzymów
− Zażółcenie skóry i białkówek oczu
− Wysokie stężenie bilirubiny we krwi (produkt rozkładu czerwonych krwinek)
− Ból guza
− Zapalenie jamy ustnej i warg
− Ogólny obrzęk
− Gorączka
− Duszność

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zakleszczające zapalenie ścięgna – stan, w którym palec lub kciuk zatrzymuje się w zgiętej pozycji.

Jeśli którykolwiek z tych objawów u pacjentki wystąpi w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Letrozole Accord?
• Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
• Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
• Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: „Termin
ważności (EXP)” lub „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
• Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Letrozole Accord
Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.

Pozostałe składniki leku to:
Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hypromeloza typ 2910, karboksymetyloskrobia
sodowa typ A, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.
Otoczka: hypromeloza 6 cp E 464, tytanu dwutlenek E 171, żelaza tlenek żółty E 172, makrogol 400 i talk
E 553b.

Jak wygląda lek Letrozole Accord i co zawiera opakowanie
Tabletki Letrozole Accord 2,5 mg są żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane, gładkie po obu
stronach.

Tabletki Letrozole Accord są pakowane w blistry w opakowaniach zawierających 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84,
90, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
Tel: + 48 22 577 28 00

Wytwórca/ Importer
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Lutomierska 50
95-200 Pabianice

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Holandia

Accord Healthcare Single Member S.A.
64th Km National Road Athens
32009 Lamia
Grecja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego
i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:

Nazwa Państwa
Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego
Cypr Letrozole Accord 2.5 mg film-coated tablets
Estonia Letrozole Accord 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Litwa Letrozole Accord 2.5 mg plèvele dengtos tabletés
Malta Letrozole 2.5mg film-coated Tablets
Polska Letrozole Accord
Rumunia Letrozol Accord 2.5 mg comprimate filmate
Zjednoczone Królestwo
(Irlandia Północna) Letrozole 2.5 mg film-coated Tablets

Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2024

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Letrozole Accord, 2,5mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana
Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, gładkie po obu stronach.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania
• Leczenie wspomagające wczesnoinwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie
z dodatnim receptorem hormonu.
• Przedłużone leczenie u kobiet po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym
rakiem piersi, które przeszły wcześniejsze, standardowe leczenie wspomagające
tamoksyfenem trwające 5 lat.
• Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego stadium raka piersi
u kobiet po menopauzie.
• Zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub
wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu
nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu
antyestrogenowym.
• Leczenie neoadjuwantowe HER-2 ujemnego raka piersi z dodatnim receptorem dla
hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim
leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Pacjentki dorosłe w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu leczniczego Letrozole Accord to 2,5 mg na dobę.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub z rakiem piersi z przerzutami leczenie
produktem leczniczym Letrozole Accord należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów
świadczących o progresji nowotworu.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem
leczniczym Letrozole Accord powinno być kontynuowane przez okres 5 lat lub do momentu
wystąpienia nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń
nastąpi jako pierwsze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol
przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Letrozole Accord może być
kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia
nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenie produktem
leczniczym Letrozole Accord oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką
dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Letrozole Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Letrozole
Accord u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i brak jest
zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Letrozole Accord
u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi
≥ 10ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności
nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Zmiana dawki nie jest konieczna u pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością
wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugha). Brak wystarczających danych dotyczących
pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (C w skali Chilg-Pugha) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4
i 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Letrozole Accord należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez
posiłku.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak
jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować
pominiętej dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie
należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających
dawkę zalecaną 2,5 mg zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji
ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1.
• Stan przed menopauzą
• Ciąża (patrz punkt 4.6)
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie przedmenopauzalnym, przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Letrozole Accord należy zbadać stężenie
hormonu luteinizującego (LH), enzymu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt
leczniczy Letrozole Accord mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie produktu leczniczego Letrozole Accord nie było badane u wystarczającej liczby
pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego
Letrozole Accord należy rozważyć dokładnie stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego
zastosowania u każdej pacjentki.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugha)
AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu
z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny pozostawać pod dokładnym
nadzorem (patrz punkt 5.2).

Oddziaływanie na kości
Produkt leczniczy Letrozole Accord silnie obniża poziom estrogenu. Kobiety, u których
stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie zwiększonego
ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia
uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być
monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli
jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je
monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia
sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem),
w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan
zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące
zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8).

Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Letrozole Accord
z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen,
ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt leczniczy Letrozole Accord nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem
laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,
niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenie letrozolu w osoczu.
Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Nie ma dowodów klinicznych na działanie produktu leczniczego Letrozole Accord
w połączeniu z innymi estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem
tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą
osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie

tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy
unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami
antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, ze letrozol hamuje izoenzym 2A6 cytochromu P450, a w
umiarkowanym stopniu również izoenzym 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest
nieznane. Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenyzmy i które mają wąski indeks
terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym
Produkt leczniczy Letrozole Accord powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których
wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia
o wznowieniu czynności jajników u pacjentek w trakcie leczenia produktem leczniczym
Letrozole Accord, mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili
rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody
antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Ciąża
Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze
przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt
leczniczy Letrozole Accord może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie
ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Letrozole Accord jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży
(patrz punkty 4.3 i 5.3 ).

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Produkt leczniczy Letrozole Accord jest przeciwwskazany do stosowania w okresie
karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów
poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy
estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei
zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Letrozole Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub
obsługi maszyn, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i
zawroty głowy, a jednym z niezbyt często występujących działań niepożądanych jest senność.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozole Accord
została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek
otrzymujących produkt leczniczy Letrozole Accord w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz
u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie
uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni
leczenia.

Do najczęściej obserwowanych w badaniach klinicznych działań niepożądanych należały
uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, nudności, nasilone pocenie się
i uczucie zmęczenia.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu
produktu leczniczego Letrozole Accord są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza
i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowonaczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych
podano w Tabeli 1.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego Letrozole Accord
została ustalona głównie na podstawie badan klinicznych.

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano następujące działania
niepożądane produktu leczniczego Letrozole Accord, przedstawiono je poniżej w Tabeli 1.

Tabela 1

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są
wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10); często
(≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000);
bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie dróg moczowych

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często: Ból nowotworowy(1)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana: Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Hipercholesterolemia

Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: Depresja

Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle, zawroty głowy

Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie
bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku,
incydent mózgowo-naczyniowy, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka

Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często: Kołatanie serca1

Niezbyt często: Tachykardia, incydent niedokrwienny serca (w tym nowe przypadki
lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia
chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia
sercowego)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: Uderzenia gorąca

Często: Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchownych i głębokich)

Rzadko: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, zawał mózgowo-naczyniowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, niestrawność1, zaparcia, biegunka, ból brzucha

Niezbyt często: Suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia,
żółtaczka

Nieznana: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: Zwiększona potliwość

Często: Nadmierne wypadanie włosów, wysypka (w tym wysypka
rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca
zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry

Niezbyt często: Świąd, pokrzywka

Nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka,
rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często: Bóle stawów

Często: Bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie
stawów

Niezbyt często: Zapalenie ścięgna

Rzadko: Zerwanie ścięgna

Częstość
nieznana:
Zakleszczające zapalenie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: Krwawienie z dróg rodnych

Niezbyt często: Upławy, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)

Często: Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: Obrzęk ogólny, gorączka, suchość błon śluzowych, pragnienie

Badania diagnostyczne

Często: Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała
1 Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniąca się częstością w leczeniu
uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach
w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w
porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami
otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozol-tamoksyfen.

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią
tamoksyfenem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość
występowania
Tamoksyfen, częstość
występowania
n=2448 n=2447
Podczas
Leczenia
(Mediana 5l)

W dowolnej
chwili po
randomizacji
(Mediana 8l)

Podczas
leczenia
(Mediana
5l)

W dowolnej
chwili po
randomizacji
(Mediana 8l)
Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Zdarzenia zakrzepowozatorowe
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia
sercowego
1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazja
endometrium/ rak
endometrium

0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnej chwili” oznacza

okres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestaniu stosowania badanego leku.
Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem - zdarzenia
niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol -
monoterapia
Letrozol >
tamoksyfen
Tamoksyfen >
letrozol
n=1535 n=1527 n=1541
5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata -> 3 lata
Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%
Zaburzenia
proliferacyjne
endometrium

0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercholesterolemia 52,5 % 44,2%* 40,8%*
Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**
Krwawienia z dróg
rodnych
6,3% 9,6%** 12,7%**

* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią Letrozole Accord
** Istotnie więcej w porównaniu z monoterpaią Letrozole Accord
Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu

Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano
następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie
czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia
chirurgicznego (1,0% w porównaniu do 1,0%), niewydolność serca (1,1% w porównaniu do
0,6%), nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%), udar naczyniowo-mózgowy i (lub)
przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym – odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu
leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą
leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%), nowe przypadki dusznicy lub nasilenie
istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%), zawał mięśnia sercowego (1,0% w
porównaniu z 0,7%), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%), udar i
(lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwoma grupami
leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca
Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz
Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych
letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4 %, a osteoporoza
12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania
leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu

medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za
pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; należy zastosować
leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki
powiązane: inhibitor aromatazy Kod ATC: L02B G04

Działania farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla
odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od
obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie,
estrogeny powstają głównie wskutek działania enzymu aromatazy, który przekształca
androgeny nadnerczowe - głównie androstendion i testosteron - na estron i estradiol .
Zablokowanie biosyntezy estrogenu w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej
można zatem osiągnąć poprzez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę, konkurując o
miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza - cytochrom P450, co w
konsekwencji prowadzi do obniżenia poziomu biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach,
w których występuje aromataza.

U zdrowych kobiet po menopauzie jednorazowe dawki 0,1 mg, 0,5 mg, i 2,5 mg letrozolu
obniżają poziom estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75-78% i o 78% w stosunku
do poziomu podstawowego. Maksymalne obniżenie poziomu ww. hormonów obserwuje się
po upływie 48-78 godzin.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dobowe dawki od 0,1 mg do 5 mg
letrozolu obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95%
w stosunku do poziomu podstawowego u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu
dawek 0,5 mg i większych, wiele wartości charakteryzujących poziom estronu i siarczanu
estronu jest poniżej poziomu wykrywalności w testach, co wskazuje na skuteczniejsze
hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów
utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie
zaobserwowano zaburzeń steroidogenezy w nadnerczach. Nie wykryto znaczących klinicznie

zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i
hormonu kortykotropowego (ACTH) w osoczu ani aktywności reniny w osoczu u pacjentek
po menopauzie leczonych dobową dawką letrozolu od 0,1 do 5 mg. Test stymulacji ACTH
przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,
1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy
kortyzolu. Leczenie uzupełniające glukokortykoidami i mineralokortykoidami nie jest zatem
konieczne.

Nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu
krwi zdrowych kobiet po menopauzie, którym podawano pojedyncze dawki letrozolu
0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, ani zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi pacjentek po
menopauzie leczonych dobowymi dawkami od 0,1 mg do 5 mg, co świadczy o tym, że
blokada biosyntezy estrogenu nie prowadzi do kumulacji androgenicznych prekursorów.
Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani tez czynności tarczycy
ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi
posiadającym receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup
terapii:

A. tamoksyfen przez 5 lat
B. letrozol przez 5 lat
C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
D. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free
survival –DFS), drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych
przerzutów (ang. time do distant metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych
(ang. – distant disease-free survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. – overall
survival- OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival –
SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy.
W tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA)
z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą
leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej
24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia
medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4 dla
tamoksyfenu.

Tabela 4. Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność
całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji
o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna
Mediana czasu obserwacji 26
miesięcy
Mediana czasu obserwacji 60
miesięcy

Letrozo
l
n=4003

Tamoksyfe
n
n=4007

HR1
(95%
CI),
p

Letrozo
l
n=4003

Tamoksyfe
n n=4007
HR1
(95% CI),
p

Przeżycie bez
choroby
(pierwszorzędowy
) – zdarzenie
(definicja
protokołu2)

351 428 0,81
(0,70
;
0,93)
0,003

585 664 0,86
(0,77;0,96
)
0,008

Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy)
Liczba zgonów

166 192 0,86
(0,70
;
1,06)

330 374 0,87
(0,75;
1,01)

HR= współczynnik ryzyka, CI= przedział ufności
1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii).
W tabeli 5 przedstawiono aktualizacje wyników długotrwałej analizy skuteczności
monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem
wyłącznie grup monoterapii (ang. Monoteraphy Arms Analysis – MAA) (mediana czasu
leczenia uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita
przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol
n=1535
Tamoksyfen
n= 2459
Współczynnik
ryzyka HR1
(95% CI)

Wartość p

Zdarzenia DFS
(pierwszorzędowy)2
626 698 0,87 (0,78;0,97) 0,01

Czas do odległych
przerzutów
(drugorzędowy)

301 342 0,86 (0,74;1,01) 0,06

Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy) -
zgony

393 436 0,89 (0,77;1,02) 0,08

Analiza ucięta
DFS3
626 649 0,83 (0,74;0,92)

Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70;0,93)
1 Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.
3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ukończone w dniu selektywnej zmiany na leczenie
letrozolem.

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA)
Analiza leczenia sekwencyjnego ma dostarczyć odpowiedzi na drugie pytanie postawione

w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze
od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SFDS lub
DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem
stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia
w analizie STA)

n Liczba
zdarzeń 1
Współczynnik
ryzyka HR2
(97,5%
przedział
ufności)

Wartość p
w modelu
Coxa

ǀLetrozol
ǀ→
Tamoksyfen

1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72

Letrozol 1464 249

1 Definicja protokołu z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie
innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach.
2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii.

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA
względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy leczenia sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do
przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol→Tamoksyfen Letrozol

Liczba pacjentek 1540 1546
Liczba pacjentek ze
zdarzeniami DFS (definicja
protokołu)
330 319

Współczynnik ryzyka 1
(90%CI) 1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol → Tamoksyfen Tamoksyfen 2

Liczba pacjentek 1540 1548
Liczba pacjentek ze
zdarzeniami DFS (definicja
protokołu)
330 353

Współczynnik ryzyka 1
(90%CI) 0,92 (0,75; 1,12)

1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)

2 624 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii
tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem
bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku
do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem
na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262
pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia
tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do
pierwszorzędowego punktu końcowego ; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło
się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana)
w grupie tamoksyfenu.

U żadnej pacjentki z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju
osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem
badania (wskaźnik punktowy -1,9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena
danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa
lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy między terapiami w odniesieniu do częstości występowania
złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła
się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten
obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej
letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas
badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym
punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym
badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), przeprowadzonym na grupie ponad 5100 kobiet
po menopauzie z rakiem piersi z receptorem dodatnim lub o nieznanym statusie
receptorowym, pacjentki, które po zakończeniu leczenia tamoksyfenem (od 4,5 do 6 lat)
pozostały wolne od choroby, przypisano losowo do grupy leczonej letrozolem lub do grupy
placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres
pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych
przerzutów lub raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)
wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42%
w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003).
Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej
różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62;
współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu
zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo

można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60 %
pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia)
wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet,
które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106
miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia
letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62
miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu
letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (Zmodyfikowana populacja
ITT)
Średni czas obserwacji - 28
miesięcy
Średni czas obserwacji - 62
miesiące

Letrozol Placebo HR (95%
CI)2
Letrozol Placebo HR (95%
CI)2

N=2582 N=2586 Wartość
P
N=2582 N=2586 Wartość
P

Przeżycie wolne od choroby3

Zdarzenia 92 (3,6%) 155
(6,0%)
0,58 (0,45,
0,76)

0,00003

(8,1%)

(11,1%)
0,75
(0,63,
0,89)

#### 0.001 Wskaźnik
4-letniego
DFS

94.4% 89,8% 94,4% 91,4%

Przeżycie wolne od choroby (w tym przypadki
zgonów z jakiejkolwiek przyczyny)

Zdarzenia 122
(4,7%)

(7,5%)
0,62 (0,49,
0,78)

(13,3%)

(15,5%)
0,89
(0,77,
1,03)

Wskaźnik
5-letniego
DFS

90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Przerzuty odległe

Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44,
0,84)

(5,5%)

(6,5%)
0,88
(0,70,
1,10)

Przeżycie ogółem (OS)

Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56,
1,19)

(9,1%)

(9,0%)
1,13
(0,95,
1,36)

Zgony 4 -- -- -- 236
(9,1%)5

(6,6%)6
0,78
(0,64,
0,96)
HR = wskaźnik ryzyka; CI = przedział ufności
1 Z pierwszych analiz dokonanych po rozkodowaniu badania w 2003 roku wynika, że 1551 pacjentek
z grupy placebo (60% osób uprawnionych do zmiany terapii - grupa wolna od choroby) po 31
miesiącach od randomizacji zostało włączonych do grupy, w której podawano letrozol. W analizie tej
pominięto przypadki osób, które zgodnie z protokołem miały zostać włączone do grupy, w której
stosowano monoterapię letrozolem (populacja ITT).
2 Podziału dokonano na podstawie stanu receptora, węzłów chłonnych oraz wcześniej stosowanej
chemioterapii wspomagającej.
3 Definicja DFS wg protokołu: lokoregionalny nawrót, przerzuty odległe, rak drugiej piersi.
4 Analiza eksploracyjna, obserwacje zakończone w momencie zmiany terapii (jeśli zmiana terapii miała
miejsce) – w grupie placebo.
5 Średni czas obserwacji wyniósł 62 miesięcy.
6 Średni czas obserwacji przed włączeniem pacjentów do innej grupy (o ile takie włączenie nastąpiło)
wynosił 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu
z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy
w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie
istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana
zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą
2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą
otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego
lub którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic
pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego
pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL
znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było
zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem
estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem
u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie
otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po
menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol
w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące.
W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium
zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie
kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny
klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol
w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen
(p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35%
w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w
porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej
letrozol w porównaniu z 35% pacjentek otrzymujących tamoksyfen (p=0,02), zostało
poddanych terapii oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące
u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem
wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono jedno kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie
kliniczne w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako
leczenia pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub
przerzutowym rakiem piersi. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad
tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium
pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia
leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna Wskaźnik Letrozol
n=453
Tamoksyfen
n=454
Czas do progresji
choroby
Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy
(95% CI dla
mediany)
(8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy)

Wskaźnik ryzyka
(HR)
0,72

(95% CI dla HR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Wskaźnik
obiektywnej
odpowiedzi na
leczenie (ORR)

CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95% CI dla
wskaźnika)
(28, 36%) (17, 25%)

Iloraz szans 1,78
(95% CI ilorazu
szans)
(1,32; 2,40)

p 0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy
w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej
terapii uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol,
niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby
wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą
ograniczoną do tkanek miękkich oraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla
tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych.

Plan badania pozwalał na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji
choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były
prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła
17 miesięcy (zmiana letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na
letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało,
że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30
miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang
wyniosła 0,53, różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do
całkowitego okresu przeżycia można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu
Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 i 2,5 mg) z octanem megestrolu i
aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych

z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych
wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg
i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę
leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono
w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24%
w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04).
Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach
(p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej
różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem
(p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad
aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do
wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn
Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia
bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm obniża nieznacznie szybkość wchłaniania
(średnia tmax: 1 godzina na czczo - 2 godziny po jedzeniu, średnia Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na
czczo a 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedzeniu), ale zakres wchłaniania (AUC) nie zmienia się.
Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z
klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.

Dystrybucja
Wiązanie letrozolu z białkami osocza kształtuje się na poziomie 60% i są to głównie
albuminy (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% jego stężenia
w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C około 82%
radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na
metabolity jest zatem niska. Letrozol jest szybko rozprowadzany do odległych tkanek.
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm
Przemiana metaboliczna do nieaktywnego farmakologicznie metabolitu karbinolu jest główną
drogą wydalania letrozolu (CLm= 2,1 l/h), przebiega on jednak względnie wolno
w porównaniu do przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). Izoenzymy cytochromu P450,
3A4 i 2A6 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie mniej
ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz wydalanie z moczem i kałem odgrywają
niewielką rolą w ogólnym wydalaniu letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg
letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie,
stwierdzono obecność 88,2 ± 7,6% dawki radioaktywnej w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co
najmniej 75% dawki radioaktywnej, która została wydalona z moczem w ciągu 216 godzin
(84,7 ± 7,8% dawki) była obecna w postaci glukuronidów, około 9% stanowiły dwa nieznane
metabolity, a 6% stanowił letrozol w postaci niezmienionej.

Eliminacja
Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Przy
dobowej dawce 2,5 mg stężenie stacjonarne osiągane jest po upływie 2-6 tygodni. Stężenie
stacjonarne w osoczu jest około 7 razy wyższe niż stężenie po podaniu pojedynczej dawki 2,5

mg, natomiast 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości przewidywane na podstawie stężenia
mierzonego po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na umiarkowanie nieliniową
farmakokinetykę letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ze względu na fakt, iż stężenie
utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres stosowania leku, można wnioskować,
że nie dochodzi do kumulacji letrozolu w organizmie.

Liniowość/nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek
doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg
(zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się
nieco ponadpropocjonalny wzrost wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być
spowodowana efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi
osiągano po 1 do 2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1–
5,0 mg na dobę).

Szczególne populacje pacjentek
Pacjentki w podeszłym wieku
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-
godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na
farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego
badania oceniającego wpływ letrozolu na niewydolność nerek, przeprowadzono analizę
współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań (Badanie AR/BC2 oraz
Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2 zakres: 19 do
187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie
istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie
stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym
letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały
niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma
konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥
10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu, obejmującym uczestników o zróżnicowanym stopniu zaburzeń
czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością
wątroby (B w skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u zdrowych badanych, ale nadal
pozostawały w zakresie obserwowanym u badanych bez zaburzeń czynności wątroby.
W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej
dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(C w skali Chld-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono,
że wartość AUC i t 0,5 zwiększyły się odpowiednio o 95 % i 187%. Dlatego u pacjentek
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Letrozole Accord powinien
być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka
do korzyści.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku,
jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów
świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do
2 000 mg/kg mc. stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował
objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.

W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na
szczurach i psach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom
farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect
level) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników
łączenia się w pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in
vitro i in vivo.

W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie
zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U
samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości
występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów
związanych z leczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od
dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika
dla wszystkich badanych dawek letrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym
hamowaniem syntezy estrogenu, co może być spowodowane zwiększonym poziomem
lutropiny wynikającym ze spadku poziomu estrogenu w układzie krążenia.
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po
doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły,
obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym
kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano
zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to
pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy
wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym
działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach
tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hypromeloza Typ 2910
Celuloza mikrokrystaliczna
Karboksymetyloskrobia sodowa Typ A
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka (Opadry 03B82927 yellow):
Hypromeloza 6 cp E 464
Tytanu dwutlenek E 171

Żelaza tlenek żółty E 172
Makrogol 400
Talk E 553b

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister składający się z przezroczystej folii z polichlorku winylu (PVC) o grubości 250 μm
pokrytej polichlorkiem winylidenu (PVdC) o gramaturze 90 g/m2 i zwykłej folii aluminiowej
o grubości 25 μm.

Tabletki Letrozole Accord są pakowane w blistry w opakowaniach zawierających 10, 14, 28,
30, 50, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć
zgodnie z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.