# Lortanda

> Letrozol · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Lortanda
- **Nazwa powszechna:** Letrozolum
- **Substancja czynna:** [Letrozol](https://apteka.online/odpowiedniki/letrozolum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L02BG04
- **Liczba opakowań:** 10
- **Numer pozwolenia:** 20917
- **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto
- **Producent:** Krka, d.d., Novo mesto
TAD Pharma GmbH, Słowenia
Niemcy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/lortanda-tabl-powl-2-5-mg-krka
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormonoterapia/lortanda-tabl-powl-2-5-mg-krka.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/29259/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/29259/characteristic

## Dostępne opakowania (10)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 tabl. | 5909991038496 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 14 tabl. | 5909991038502 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 28 tabl. | 5909991038526 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 30 tabl. | 5909991039158 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 50 tabl. | 5909991039165 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 60 tabl. | 5909991039172 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 84 tabl. | 5909991039189 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 90 tabl. | 5909991039196 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 98 tabl. | 5909991039202 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 100 tabl. | 5909991039257 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Lortanda i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Lortanda i w jaki sposób działa
Lortanda zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Należy on do grupy leków zwanych
inhibitorami aromatazy. Jest to lek hormonalny (endokrynologiczny) wskazany w leczeniu raka piersi.
Wzrost raka piersi często jest pobudzany przez estrogeny, które są żeńskimi hormonami płciowymi.
Lortanda zmniejsza ilość estrogenu poprzez hamowanie aktywności enzymu (aromatazy)
wpływającego na wytwarzanie estrogenów i dlatego może hamować rozrost raka piersi, który do
swojego wzrostu potrzebuje estrogenów. W wyniku takiego działania leku komórki nowotworowe
przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać się do innych części ciała.

W jakim celu stosowany jest lek Lortanda
Lek Lortanda jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, tj. po ustaniu miesiączek.

Lek jest stosowany w zapobieganiu nawrotom raka. Może być stosowany jako pierwsze leczenie przed
operacją raka piersi w przypadku, kiedy natychmiastowa operacja nie jest wskazana lub jako pierwsze
leczenie po operacji raka piersi lub po 5 latach leczenia tamoksyfenem.
Lek Lortanda jest również stosowany po to, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się raka piersi do innych
części ciała pacjentek w zaawansowanym stadium choroby.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku Lortanda
należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lortanda

Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Zalecenia lekarza mogą różnić się od
przedstawionych w niniejszej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Lortanda

- jeśli pacjentka ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
- jeżeli pacjentka nadal miesiączkuje, tzn. jest jeszcze przed menopauzą,
- w czasie ciąży,
- w czasie karmienia piersią.

Nie stosować leku, jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki - należy poradzić się
lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Lortanda należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty:
- jeśli występuje ciężka choroba nerek,
- jeśli występuje ciężka choroba wątroby,
- jeżeli u pacjentki w przeszłości występowała osteoporoza lub złamania kości (patrz także
„Kontrola podczas stosowania leku Lortanda” w punkcie 3).
Jeżeli wystąpi którykolwiek z powyższych stanów, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz
zwróci na to uwagę podczas leczenia lekiem Lortanda.

Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenia ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u pacjentki
wystąpi ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze)
U pacjentek w wieku 65 lat i starszych, lek może być stosowany w tych samych dawkach, co u innych
dorosłych.

Lortanda a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
- Lek Lortanda mogą stosować wyłącznie kobiety po menopauzie, jednakże lekarz powinien
omówić z pacjentką stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, ponieważ nadal istnieje
możliwość zajścia w ciążę podczas stosowania leku Lortanda.
- Nie należy stosować leku Lortanda podczas ciąży lub karmienia piersią, ponieważ lek może
mieć szkodliwy wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
W razie wystąpienia zawrotów głowy, uczucia zmęczenia, senności lub ogólnie złego samopoczucia
nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani posługiwać się narzędziami aż do chwili,
gdy samopoczucie pacjentki będzie znowu prawidłowe.

Lortanda zawiera laktozę jednowodną i sód
Jeżeli wcześniej u pacjentki stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, powinna ona przed
przyjęciem tego leku skontaktować się z lekarzem.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Lortanda?
Lek Lortanda należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie
wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku Lortanda to 1 tabletka, raz na dobę. Przyjmowanie tabletki o tej samej porze
każdego dnia ułatwi pamiętanie o przyjęciu leku.

Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletkę należy połknąć w całości,
popijając szklanką wody lub innego płynu.

Jak długo należy przyjmować lek Lortanda
Należy przyjmować lek Lortanda codziennie, tak długo, jak zalecił to lekarz. Pacjentka może
wymagać przyjmowania leku przez kilka miesięcy lub nawet lat. W razie jakichkolwiek pytań
dotyczących czasu trwania leczenia należy porozmawiać z lekarzem.

Kontrola podczas stosowania leku Lortanda
Lek należy przyjmować pod ścisłą kontrolą lekarza. Lekarz będzie regularnie sprawdzać stan
pacjentki, aby stwierdzić, czy wynik leczenia jest właściwy.

Lortanda może powodować zmniejszenie gęstości lub utratę masy kości (osteoporoza) z powodu
zmniejszonego stężenia estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości (sposób
monitorowania osteoporozy) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Lortanda
W razie przyjęcia zbyt dużej ilości leku Lortanda lub w przypadku przyjęcia leku przez inną osobę
należy natychmiast udać się do lekarza lub do szpitala. Należy pokazać opakowanie leku. Może być
konieczne zastosowanie leczenia.

Pominięcie zastosowania leku Lortanda
- Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało ok. 2-3 godzin, dawkę pominiętą należy opuścić i
przyjąć następną w ustalonym czasie.
- W innym przypadku należy przyjąć dawkę tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć
następną dawkę w ustalonym dla niej czasie.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Lortanda
Nie należy przerywać stosowania leku Lortanda bez konsultacji z lekarzem. Patrz również punkt „Jak
długo należy przyjmować lek Lortanda”.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych ma małe do umiarkowanego nasilenie i ustępuje zwykle po kilku
dniach lub tygodniach leczenia.

Niektóre z tych działań, jak na przykład uderzenia gorąca, utrata włosów lub krwawienia z pochwy
mogą być spowodowane brakiem estrogenów w organizmie.

Nie należy niepokoić się po przeczytaniu przedstawionych poniżej działań niepożądanych. Możliwe,
że żadne z nich nie wystąpi.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie
Rzadko lub niezbyt często występujące działania niepożądane (tj. mogą wystąpić u 1 do 100 na
10 000 pacjentek)

- osłabienie, porażenie lub utrata czucia w którejkolwiek części ciała (szczególnie w rękach i
nogach), utrata koordynacji, nudności, zaburzenia mowy lub oddychania (objawy zaburzeń
czynności mózgu, np. udaru),
- nagły, silny ból w klatce piersiowej (objaw zaburzeń czynności serca),
- trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenie, szybkie bicie serca, zasinienie
skóry lub nagły ból ręki, nogi lub stopy (objawy powstania zakrzepu krwi),
- obrzęk i zaczerwienienie wzdłuż żyły, która jest niezwykle wrażliwa i boli przy dotyku,
- wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenie jamy ustnej z powodu zakażeń (brak białych
krwinek),
- ciężkie, utrzymujące się niewyraźne widzenie.
Jeśli wystąpią którekolwiek z wymienionych powyżej objawów, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej objawów podczas stosowania leku Lortanda, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- obrzęk, głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej),
- zażółcenie skóry oraz oczu, nudności, utrata apetytu, ciemno zabarwiony mocz (objawy
zapalenia wątroby),
- wysypka, zaczerwienienie skóry, pęcherze na wargach, oczach lub w jamie ustnej, łuszczenie
skóry, gorączka (objawy zaburzeń skóry).

Niektóre działania niepożądane występują bardzo często. Te działania niepożądane mogą wystąpić
u więcej niż 10 na 100 pacjentek.
- uderzenia gorąca,
- zwiększenie stężenia cholesterolu (hipercholesterolemia),
- uczucie zmęczenia,
- nasilone pocenie,
- bóle kości i stawów (artralgia).
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niektóre działania niepożądane występują często. Te działania niepożądane mogą wystąpić u 1 do
10 na 100 pacjentek.
- kołatanie serca, przyspieszenie akcji serca,
- sztywność stawów (zapalenie stawów),
- ból w klatce piersiowej,
- wysypka skórna,
- ból głowy,
- zawroty głowy,
- ogólne złe samopoczucie (uczucie ogólnego rozbicia),
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, biegunka,
- zwiększenie lub utrata apetytu,
- bóle mięśni,
- utrata gęstości lub masy kości (osteoporoza) prowadzące w niektórych przypadkach do
złamań kości (patrz również „Kontrola podczas stosowania leku Lortanda” w punkcie 3),
- obrzęki ramion, rąk, stóp, kostek,
- depresja,
- zwiększenie masy ciała,
- utrata włosów,
- podwyższone ciśnienie krwi (nadciśnienie),
- bóle brzucha,
- suchość skóry,
- krwawienie z pochwy.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niektóre działania niepożądane występują niezbyt często. Działania te mogą wystąpić u 1 do 10 na
1000 pacjentek.
- zaburzenia nerwowe, takie jak: lęk, nerwowość, drażliwość, ospałość, zaburzenia pamięci,
senność, bezsenność,
- ból lub uczucie palenia dłoni lub nadgarstka (zespół cieśni nadgarstka),
- zaburzenia czucia, szczególnie dotyku,
- zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu,
- zaburzenia skóry, np. jak świąd (pokrzywka),
- zażółcenie skóry i oczu,
- wysokie stężenie bilirubiny we krwi (produkt rozpadu krwinek czerwonych),
- upławy lub suchość pochwy,
- ból piersi,
- gorączka,
- zwiększone pragnienie, zaburzenia smaku, suchość w ustach,
- suchość błon śluzowych,
- zmniejszenie masy ciała,
- zakażenia dróg moczowych, częste oddawanie moczu,
- kaszel,
- zwiększenie aktywności enzymów,
- zapalenie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Działania niepożądane występujące rzadko
- zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania
- palec zatrzaskujący, stan, w którym palec lub kciuk pozostaje w zgiętej pozycji.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Lortanda?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie
„EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Lortanda
- Substancją czynną leku jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hypromeloza (typ 2910),
celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), krzemionka koloidalna
bezwodna i magnezu stearynian w rdzeniu tabletki oraz hypromeloza (6 cp), tytanu dwutlenek
(E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), makrogol 400 i talk w otoczce tabletki.
Patrz punkt 2 „Lortanda zawiera laktozę jednowodną i sód”.

Jak wygląda lek Lortanda i co zawiera opakowanie
Żółte, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6 mm, gładkie po obu stronach.

Opakowania: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych w blistrach, w
tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

Wytwórca
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 22.11.2019 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lortanda, 2,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6 mm, gładkie po obu stronach.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie uzupełniające inwazyjnego raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania u
kobiet po menopauzie, w którym stwierdzono obecność receptorów hormonalnych.
- Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi po
wcześniejszym standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u
kobiet po menopauzie.
- Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego, hormonozależnego raka piersi u kobiet po
menopauzie.
- Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie naturalnej lub wywołanej
sztucznie, leczonych uprzednio lekami o działaniu przeciwestrogenowym, u których wystąpił
nawrót lub progresja choroby nowotworowej.
- Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi, z receptorami dla hormonów, u
kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a
natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności letrozolu u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku
Zalecana dawka produktu leczniczego Lortanda wynosi 2,5 mg, raz na dobę. Nie ma konieczności
dostosowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem
leczniczym Lortanda należy prowadzić do czasu wystąpienia wyraźnej progresji procesu
nowotworowego.

W leczeniu uzupełniającym i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu
leczniczego Lortanda należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby
nowotworowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć zastosowanie schematu sekwencyjnego
(letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata; patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lortanda może być kontynuowane przez
4-8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli odpowiedź na leczenie
jest niewystarczająca, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lortanda i ustalić termin
operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lortanda u dzieci i młodzieży. Nie ustalono
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne
są jedynie ograniczone dane i nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest ≥10 ml/min, nie jest konieczne
dostosowanie dawki produktu leczniczego Lortanda. Nie ma wystarczających danych dotyczących
pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (A lub B w skali Childa-Pugha) nie
ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Lortanda.
Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) wymagają ścisłego
nadzoru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Lortanda należy przyjmować doustnie, podczas posiłków lub niezależnie od
posiłków.

Pominiętą dawkę produktu leczniczego należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak
nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę i powrócić do
zwykłego schematu dawkowania. Nie należy podwajać dawki, ponieważ po podaniu dawek dobowych
przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie
pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2).

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych
wymienionych w punkcie 6.1
- Stan endokrynologiczny przed menopauzą
- Ciąża (patrz punkt 4.6)
- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lortanda należy oznaczyć stężenie hormonu
luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy
Lortanda mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym
niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lortanda należy dokładnie rozważyć u tych
pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Childa-Pugha), ekspozycja
ogólnoustrojowa i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji podwoiły się w porównaniu do
zdrowych ochotników. Z tego powodu pacjentki takie powinny znajdować się pod ścisłą kontrolą
(patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości
Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów. Pacjentki, u których stwierdzono w
wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy,
powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia
uzupełniającego, wykonane densytometryczne badanie gęstości kości oraz powinny być
monitorowane podczas leczenia letrozolem i po zakończeniu leczenia. Jeśli jest to właściwe, należy
wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii
uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem,
a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem) w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki
(patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Zapalenie i zerwanie ścięgna
Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia
pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz
punkt 4.8).

Inne ostrzeżenia
Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami
przeciwestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą
osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Laktoza
Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,
niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ
silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania letrozolu w skojarzeniu z
estrogenami oraz innymi lekami przeciwnowotworowymi (z wyjątkiem tamoksyfenu). Tamoksyfen,
inne leki przeciwestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie
farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że równoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu
znacząco zmniejsza stężenie letrozolu w osoczu. Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z
tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami.

W warunkach in vitro letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie 2C19 cytochromu
P450, jednakże znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność

w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są eliminowane głównie przez wyżej
wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym
Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są one po
menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek
podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili
rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy
jest to konieczne.

Ciąża
Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi odnotowano pojedyncze przypadki wad
wrodzonych (zrośnięcie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować
wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny
wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Letrozol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania letrozolu oraz jego metabolitów do mleka kobiet karmiących
piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt.

Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Działanie farmakologiczne letrozolu polega na zmniejszeniu produkcji estrogenów w wyniku
hamowania aromatazy. U kobiet przed menopauzą hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do
zwrotnego zwiększenia stężenia gonadotropin (LH, FSH). Zwiększenie stężenia FSH stymuluje
wzrost pęcherzyków i może indukować owulację.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po
zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a także (niezbyt często)
zgłaszano senność. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących
letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie
uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło
podczas pierwszych kilku tygodni leczenia.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca,
hipercholesterolemia, ból stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie i nudności.

Ponadto ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu, są:
zdarzenia dotyczące kości, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-

naczyniowe (w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość
występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie
danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano działania niepożądane
wymienione w Tabeli 1.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania. Najczęściej
występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często od ≥1% do
≤10%, niezbyt często od ≥0,1% do ≤1%, rzadko od ≥0,01% do ≤0,1%, bardzo rzadko <0,01%,
częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenia dróg moczowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: Ból nowotworowy1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje anafilatyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hipercholesterolemia
Często: Jadłowstręt, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Często: Bóle głowy, zawroty głowy
Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym
parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, incydent naczyniowomózgowy, zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia oka
Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca
Często: Kołatanie serca1
Niezbyt często: Tachykardia, zdarzenia niedokrwienne serca (w tym nowe przypadki lub
nasilenie istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca interwencji zabiegowej,
zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: Uderzenia gorąca
Często: Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: Zapalenie zakrzepowe żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchownych i głębokich)
Rzadko: Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności, niestrawność1, zaparcia, bóle brzucha, biegunka, wymioty
Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych
Częstość nieznana: Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Zwiększone pocenie
Często: Łysienie, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa,
łuszczycopodobna i pęcherzykowa), sucha skóra
Niezbyt często: Świąd, pokrzywka
Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień
wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Bóle stawów
Często: Bóle mięśni, bóle kostne1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów
Niezbyt często: Zapalenie ścięgna
Rzadko: Zerwanie ścięgna
Częstość nieznana: Palec zatrzaskujący
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Częste oddawanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: Krwawienie z pochwy
Niezbyt często: Upławy, suchość pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często: Obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej
Niezbyt często: Obrzęk uogólniony, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie,
gorączka
Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała
1Działania niepożądane zgłaszano jedynie w przypadku leczenia nowotworów z przerzutami.

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu
uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości
występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z

pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie
sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem:

Tabela 2. Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z tamoksyfenem
stosowanym w monoterapii - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania
n=2448 n=2447
Podczas leczenia
(mediana 5 lat)
Jakikolwiek
czas po
randomizacji
(mediana 8
lat)

Podczas leczenia
(mediana 5 lat)
Jakikolwiek czas
po randomizacji
(mediana 8 lat

Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Zdarzenia zakrzepowozatorowe
2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia
sercowego
1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazja
endometrium/rak
endometrium

0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Dowolny czas” obejmuje czas
obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania.
Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności.

Tabela 3. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z leczeniem letrozolem w monoterapii -
zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol
w monoterapii
Letrozol -
> tamoksyfen
Tamoksyfen -
> Letrozol
n=1535 n=1527 n=1541
5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata
Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%
Zaburzenia
proliferacyjne
endometrium

0,7% 3,4%** 1,7%**

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*
Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**
Krwawienie z pochwy 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Znamiennie mniej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii
** Znamiennie więcej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii
Uwaga! Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia

Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane dotyczące serca
W leczeniu uzupełniającym oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2 zgłaszano następujące
działania niepożądane:
odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60
miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca interwencji zabiegowej (1,0% vs. 1,0%); niewydolność
serca (1,1% vs. 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs. 5,7%); incydent naczyniowo-mózgowy i (lub)
przemijający napad niedokrwienny (2,1% vs. 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia
- 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia - 3 lata): dusznica wymagająca interwencji
zabiegowej (0,8% vs. 0,6%); pojawienie się po raz pierwszy lub nasilenie dusznicy (1,4% vs. 1,0%);
zawał mięśnia sercowego (1,0% vs. 0,7%); incydent zakrzepowo-zatorowy* (0,9% vs. 0,3%); udar i
(lub) przemijający incydent niedokrwienny* (1,5% vs. 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane dotyczące układu kostnego
Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kości w leczeniu uzupełniającym patrz Tabela 2.
W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem
wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u
pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat
w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie
objawowe oraz podtrzymujące.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i ich
pochodne: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04.

Działanie farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem terapii nowotworów w
przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i stosowane jest
leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania
aromatazy, enzymu, który przekształca androgeny nadnerczowe, przede wszystkim androstendion i
testosteron, w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w
tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności
aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę przez kompetycyjne
wiązanie z grupą hemową cytochromu P-450 będącego podjednostką kompleksu enzymatycznego

aromatazy, co skutkuje zmniejszeniem biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których
występuje aromataza.

Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i
estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w
stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w ciągu 48-78
godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol podawany w dawkach
dobowych od 0,1 mg do 5 mg zmniejszał u wszystkich leczonych pacjentek stężenie estradiolu,
estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Po
zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu
przypadkach poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy
estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres
leczenia u tych wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano
zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie
leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych
zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w
osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12
tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie
wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczna
suplementacja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg
letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.
Podobnie u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie
wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy
estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na
stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego ocenianą za pomocą
oznaczenia TSH, T4 i testu wychwytu T3.

Leczenie uzupełniające
Badanie BIG 1-98
Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem,
w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, w którym stwierdzono
receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:
A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol
przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-Free Survival
– DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang.
Time to Distant Metastasis – TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant Disease-Free
Survival – DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall Survival – OS), przeżycie bez choroby
układowej (ang. Systemic Disease-Free Survival – SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do
wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy
W Tabeli 4 przedstawiono wyniki pierwszorzędowej analizy głównej (PCA) z uwzględnieniem
danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).
Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji
o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i
czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4. Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita
po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna

Mediana czasu obserwacji
26 miesięcy
Mediana czasu obserwacji
60 miesięcy
Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p

Letrozol
N=4003
Tamoksyfen
N=4007
HR1
(95% CI)
p
Okres przeżycia bez
choroby
(pierwszorzędowy) -
zdarzenia
(definicja protokołu2)

351 428 0,81

(0,70; 0,93)
0,003

585 664 0,86

(0,77; 0,96)
0,008

Przeżywalność
całkowita
(drugorzędowy)
Liczba zgonów

166 192 0,86
(0,70; 1,06)
330 374 0,87
(0,75; 1,01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności
1 Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)
W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii
letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem z uwzględnieniem wyłącznie grup
monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia
uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5. Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy
czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol
n=2463
Tamoksyfen
n=2459
Współczynnik
ryzyka1
(95% CI)

Wartość
P

Przeżycie wolne od choroby
(pierwszorzędowy)2
626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01

Czas do odległych przerzutów
(drugorzędowy)
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06

Przeżywalność całkowita
(drugorzędowy) - zgony
393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08

Analiza ucięta DFS3
626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Analiza ucięta OS3
393 419 0,81 (0,70; 0,93)

Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony
wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA)
Analiza leczenia sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie
postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być
lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS
związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6. Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem
stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie
STA)

N Liczba
zdarzeń1
Współczynnik
ryzyka2
(97,5%
przedział
ufności)

Wartość p w
modelu Coxa

[Letrozol →] Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
1Definicja protokołu z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie
innym niż pierś po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach
2Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem
porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7. Analizy leczenia sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia
bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol→ Tamoksyfen Letrozol
Liczba pacjentek 1540 1546
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS
(definicja protokołu)
330 319

Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol→Tamoksyfen Tamoksyfen2
Liczba pacjentek 1540 1548
Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS
(definicja protokołu)
330 353

Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii
tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa
stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w celu porównania
wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i
profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem
przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.
Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego
punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w
grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w
ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score - 1,9)
wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa
lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania
złamań - 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%
po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po
kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu
całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę
na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)
W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu,
kontrolowanym placebo (MA-17) z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka
piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym pacjentki po ukończeniu
terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy
otrzymującej letrozol lub placebo.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby definiowane jako okres
pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub
raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie
wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)
wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w
porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu
obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do
przeżywalności całkowitej (letrozol 51 zgonów; placebo 62 zgony; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI
0,56; 1,19).

W konsekwencji po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało
odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić
terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria
włączenia (bez objawów choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie
letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na
letrozol po 31 (mediana) miesiącach (zakres od 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii
uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40
miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62
miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8. Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji wynosząca 28 miesięcy1 Mediana czasu obserwacji
wynosząca 62 miesiące
Letrozol
n=2582
Placebo
n=2586
HR
(95% CI)2
Wartość p

Letrozol
n=2582
Placebo
n=2586
HR
(95% CI)2
Wartość p
Przeżycie bez choroby3
Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45; 0,76)
0,00003

(8,1%)

(11,1%)
0,75
(0,63;
0,89)
Wskaźnik 4-letniego
DFS
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%

Przeżycie bez choroby3
, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny
Zdarzenia 122 193 (7,5%) 0,62 344 402 0,89

(4,7%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77;
1,03)
Wskaźnik 5-letniego
DFS
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Odległe przerzuty
Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44; 0,84)

(5,5%)

(6,5%)
0,88
(0,70;
1,10)
Przeżywalność całkowita
Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56; 1,19)

(9,1%)

(9,0%)
1,13
(0,95;
1,36)
Zgony4 - - - - - - 2365
(9,1%)

(6,6%)
0,78
(0,64,
0,96)
HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności
1W chwili odślepienia badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60%
pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na
leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie
uwzględniono selektywnych zmian leczenia.
2Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii
uzupełniającej.
3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,
odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.
4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana
miała miejsce) w grupie placebo.
5 Mediana czasu obserwacji wynosząca 62 miesiące.
6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) wynosząca 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z
witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie
otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica
wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca
3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą
otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub
którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy
leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z
obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet
otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w
pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i
suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak
występującym znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe
Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po
menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5
mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania
badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0,
z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego
oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w
grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej
tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35%

w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z
tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z
35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02) zostało poddanych terapii oszczędzającej
pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz
u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono jedno kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne.
Jego celem było porównanie letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg w roli
leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych
kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia
progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do
niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9. Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna Wskaźnik Letrozol

n=453

Tamoksyfen

n=454
Czas progresji choroby Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy
(95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy)
Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72
(95% CI dla HR) (0,62; 0,83)
p<0,0001
Wskaźnik obiektywnej
odpowiedzi na leczenie
(ORR)

CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95% CI dla wskaźnika) (28, 36%) (17, 25%)
Iloraz szans 1,78
(95% CI ilorazu szans) (1,32; 2,40)
p=0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie
otrzymującej letrozol niezależnie od wcześniejszego stosowania przeciwestrogenowej terapii
uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od
głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesiąca
dla letrozolu i 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich,
natomiast u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych mediana wynosiła 8,3 miesiąca dla
letrozolu i 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu.
Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji
choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie
całkowicie zakończone do 36. miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy
(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że
mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w
przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53; różnica
była nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia
można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem
było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie
pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i
octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia
letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do
wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)
oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w
całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy
między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w
dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do
czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i
przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak sutka u mężczyzn
Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (mediana bezwzględnej
biodostępności: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana Tmax. 1
godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax. 129 ± 20,3 nmol/litr
na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje
niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z
klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku.

Dystrybucja
Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie
letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu
znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony
związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest mała. Letrozol jest szybko i w szerokim
zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi
około 1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm
Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu karbinolu jest główną drogą
eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna w porównaniu z wątrobowym
przepływem krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP 3A4 i CYP 2A6 cytochromu P450 są
zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit.
Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie
wydalanie letrozolu z moczem i kałem odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W
ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym
ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9%
w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ±
7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa
nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej.

Eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5
mg na dobę stan stacjonarny występuje w ciągu od 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie
stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg,
natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym przewidywane na

podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość
farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie
stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można
wnioskować, że nie występuje kumulowanie się letrozolu.

Liniowość lub nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych
do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg
(zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie,
nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z
wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2
miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1-5,0 mg/dobę).

Szczególne grupy pacjentek
Pacjentki w podeszłym wieku
Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny
klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po
podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu,
przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie
AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu
AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak
statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie
stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi
z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia
czynności nerek.

Biorąc to pod uwagę, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności
nerek (CLcr ≥10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <10
ml/min) są nieliczne.

Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby średnie
wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali ChildaPugha) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie jak u osób bez
zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym
podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8)
stwierdzono, że wartości AUC i T1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem
ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano
na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub
specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg
mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100
mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności.

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach (trwających do 12
miesięcy) najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom
farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No Adverse Effect
Level - NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Podawanie doustnych dawek letrozolu samicom szczura spowodowało zmniejszenie się liczby ciąż
względem incydentów kopulacji zwierząt oraz zwiększenie ilości utraty zarodków przed implantacją.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in
vivo.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach nie
stwierdzono nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic szczurów po
wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstości występowania
łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.

W badaniu rakotwórczego działania letrozolu na myszy trwającym 104 tygodnie, u samców nie
odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano
zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po zastosowaniu
wszystkich badanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z
farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem
stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym
podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano
zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia
kręgów szyjnych i (lub) trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania
wad rozwojowych u królików.
Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy
estrogenów), czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem
farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje
miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

### 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hypromeloza (typ 2910)
Celuloza mikrokrystaliczna
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:
Hypromeloza 6 cp
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Makrogol 400
Talk

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 20917

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.01.2013 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.12.2017 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

##### 22.11.2019 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.