# Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki > Estradiol + Noretysteron · 1 mg + 0,5 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki - **Nazwa powszechna:** Estradioli valeras + Norethisteroni acetas - **Substancja czynna:** [Estradiol + Noretysteron](https://apteka.online/odpowiedniki/estradioli-valeras) - **Moc:** 1 mg + 0,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** G03FA01 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 14066 - **Podmiot odpowiedzialny:** Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/cliovelle-1-mg-0-5mg-tabletki-tabl-1-mg-0-5-mg-dr - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/cliovelle-1-mg-0-5mg-tabletki-tabl-1-mg-0-5-mg-dr.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/17931/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/17931/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909990067794 | Rp | 23,63 zł (dopłata od 12,30 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 30 tabl. | 5909990067800 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 84 tabl. | 5909990067824 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 tabl. | 5909990067831 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909990067794 · cena jedn. 0,84 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 23,63 zł | 12,30 zł | 11,33 zł | 16,19 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Cliovelle i w jakim celu się go stosuje? Cliovelle jest Hormonalną Terapią Zastępczą HTZ (ang. HRT, Hormone Replacement Therapy). Zawiera dwa typy hormonów żeńskich, estrogen i progestagen. Lek Cliovelle jest stosowany u kobiet w okresie pomenopauzalnym przez przynajmniej 1 rok od ostatniej naturalnej menstruacji. Cliovelle jest stosowany w celu: Złagodzenia objawów pojawiających się po menopauzie W czasie menopauzy spada ilość estrogenu produkowanego w ciele kobiety. Powoduje to objawy takie jak: uczucie gorąca na twarzy, szyi, w klatce piersiowej, „uderzenie gorąca”. Cliovelle łagodzi te objawy. Cliovelle może zostać zalecone pacjentce tylko gdy objawy znacznie utrudniają codzienne życie. Zapobieganie osteoporozie Po menopauzie u niektórych kobiet rozwija się kruchość kości (osteoporoza). Wszystkie dostępne opcje należy przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Jeśli pacjentka jest narażona na zwiększone ryzyko złamań z powodu osteoporozy i inne leki nie są odpowiednie, można stosować Cliovelle w celu zapobieżenia osteoporozie po menopauzie. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cliovelle Historia choroby i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ jest związane z ryzykiem, które należy uwzględnić, decydując czy rozpoczynać tę terapię lub czy ją kontynuować. Doświadczenie zdobyte w leczeniu kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu choroby lub usunięcia jajnika) jest ograniczone. Jeśli pacjentka jest leczona na przedwczesną menopauzę, ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy omówić problem z lekarzem. Zanim pacjentka rozpocznie (lub wznowi) HTZ, lekarz prowadzący powinien przeprowadzić wywiad na temat chorób pacjentki i jej rodziny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania lekarskiego. Może to dotyczyć badania piersi i/lub innych narządów wewnętrznych, jeśli to konieczne. Jeśli pacjentka rozpoczyna stosowanie Cliovelle, powinna regularnie poddawać się kontrolnym badaniom lekarskim (przynajmniej raz w roku). Podczas tych badań pacjentka powinna dyskutować z lekarzem na temat korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia Cliovelle. Należy wykonywać regularne badania okresowe piersi według zaleceń lekarza. Kiedy nie stosować leku Cliovelle Jeśli którakolwiek z podanych niżej sytuacji zachodzi w twoim przypadku. Jeśli nie jesteś pewna, skonsultuj się z lekarzem, zanim weźmiesz Cliovelle. Nie bierz Cliovelle: - jeśli masz lub kiedykolwiek miałaś raka piersi bądź jesteś o niego podejrzewana; - jeśli chorujesz na raka wrażliwego na estrogeny, takiego jak rak śluzówki macicy (endometrium) bądź jesteś o niego podejrzewana; - jeśli masz niewyjaśnionego pochodzenia krwawienia z pochwy; - jeśli masz nieleczoną nadmiernie pogrubioną śluzówkę macicy (hiperplazja endometrium); - jeśli masz lub kiedykolwiek miałaś zakrzepicę żylną (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zator płucny); - jeśli cierpisz na zaburzenia krzepliwości krwi (takie jak niedobór białka C, białka S, antytrombiny); - jeśli masz lub ostatnio miałaś schorzenie wywołane przez skrzepy krwi w naczyniach, takie jak atak serca, wylew, dusznica bolesna; - jeśli cierpisz lub kiedykolwiek doświadczałaś schorzeń wątroby lub twoje wyniki badania wątroby nie wróciły do normy; - jeśli cierpisz na rzadką chorobę krwi zwaną „porfirią” przekazywaną z pokolenia na pokolenie - (dziedziczoną); - jeśli pacjent ma uczulenie na estradiolu walerianian, noretysteronu octan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli podczas przyjmowania Cliovelle wystąpią po raz pierwszy którekolwiek z wymienionych warunków, natychmiast przerwij stosowanie Cliovelle i bezzwłocznie skonsultuj się ze swoim lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Zanim rozpoczniesz leczenie, powiedz swojemu lekarzowi, jeśli kiedykolwiek doświadczyłaś któregokolwiek z następujących problemów, ponieważ mogą one powrócić lub pogorszyć się podczas przyjmowania Cliovelle. Jeśli tak jest, powinnaś częściej poddawać się badaniom lekarskim. Problemy te to: - mięśniaki wewnątrzmaciczne; - przerost śluzówki macicy na zewnątrz narządu (endometrioza) lub nadmierny rozrost śluzówki macicy w wywiadzie (przerost śluzówki - hiperplazja endometrium); - zwiększone ryzyko powstawania skrzepów krwi (patrz „Skrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica)”); - zwiększone ryzyko wystąpienia raka wrażliwego na estrogeny (np. posiadanie matki, siostry lub babki chorujących na raka piersi); - wysokie ciśnienie krwi; - zaburzenia wątroby, takie jak łagodny guz wątroby; - cukrzyca; - kamienie żółciowe; - migrena lub silne bóle głowy; - choroba systemu immunologicznego mająca wpływ na wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy SLE); - epilepsja; - astma; - choroba mająca wpływ na błonę bębenkową (otoskleroza); - wysoki poziom tłuszczu (trójglicerydów) we krwi; - zatrzymywanie płynów z powodu problemów z sercem lub nerkami - dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Przerwij stosowanie Cliovelle i natychmiast skontaktuj się z lekarzem jeśli zaobserwujesz którąkolwiek z następujących sytuacji, stosując HTZ: - każdy z problemów opisanych powyżej jako „Nie bierz Cliovelle”; - żółknienie skóry i białek oczu (żółtaczka). Mogą to być sygnały choroby wątroby; - opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu lub pokrzywka, wraz z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy; - znaczne podwyższenie ciśnienia krwi (objawami mogą być bóle głowy, męczliwość, zawroty głowy); - migrenowe bóle głowy występujące po raz pierwszy; - zajście w ciążę; - wystąpienie objawów skrzepu krwi takich jak: - bolesne obrzmienie i zaczerwienienie nóg, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. Więcej informacji pod „Skrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica)”. Uwaga: Cliovelle nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli od ostatniego krwawienia miesięcznego minęło mniej niż 12 miesięcy lub masz mniej niż 50 lat, w celu uniknięcia ciąży może być konieczna dodatkowa antykoncepcja. Należy skontaktować się z lekarzem w tej sprawie. HTZ i rak Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (przerost endometrium) i rak śluzówki macicy (rak endometrium) Terapia HTZ polegająca na stosowaniu tylko estrogenu zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia śluzówki macicy (przerost endometrium) i raka śluzówki macicy (raka endometrium). Obecność progestagenu w Cliovelle chroni cię przed tym dodatkowym ryzykiem. Nieregularne krwawienia Mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamy krwi w czasie pierwszych 3-6 miesięcy przyjmowania Cliovelle. Jednakże, jeśli nieregularne krwawienia: - trwają dłużej niż 6 pierwszych miesięcy, - zaczynają się później niż 6 miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania Cliovelle, - trwają po zaprzestaniu stosowania Cliovelle, skonsultuj się z lekarzem najszybciej, jak to możliwe. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Dodatkowo kontroluj piersi. Kontaktuj się z lekarzem w przypadku zmian takich jak: - marszczenie skóry, - zmiany sutka, - jakiekolwiek grudki wyczuwalne lub widoczne. Dodatkowo, zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są oferowane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powiadomić pielęgniarkę, personel medyczny, którzy faktycznie wykonują badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Skrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica) Ryzyko zakrzepów w naczyniach żylnych jest 1,3 do 3 razy większe w przypadku kobiet stosujących HTZ niż u tych, które jej nie stosują, zwłaszcza podczas pierwszego roku stosowania terapii. Zakrzepy krwi mogą być groźne i jeżeli zakrzep trafi do płuc może spowodować ból w klatce piersiowej, bezdech, zasłabnięcie, a nawet śmierć. Z wiekiem wzrasta prawdopodobieństwo pojawienia się skrzepu krwi w naczyniach żylnych oraz jeżeli jedna z poniższych sytuacji zachodzi w twoim przypadku. Poinformuj swojego lekarza, jeśli któraś z poniższych sytuacji ma zastosowanie w twoim przypadku: - przez dłuższy czas nie możesz chodzić z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego, zranienia lub choroby (patrz pkt 3 „W przypadku zabiegu chirurgicznego”); - masz dużą nadwagę (BMI > 30 kg/m2); - cierpisz na jakiekolwiek problemy z krzepnięciem krwi, wymagające długotrwałego leczenia lekiem stosowanym do zapobiegania zakrzepom krwi; - jeśli którykolwiek z twoich bliskich krewnych kiedykolwiek miał skrzep krwi w nodze, płucach lub innym narządzie; - chorujesz na toczeń rumieniowaty układowy SLE (systemic lupus erythematosus); - chorujesz na raka. Objawy skrzepu krwi patrz „Przerwij stosowanie Cliovelle i natychmiast skontaktuj się z lekarzem”. Porównanie Obserwując kobiety w wieku ok. 50 roku życia niestosujące terapii HTZ w okresie 5-letnim, średnio u 4-7 z nich na 1000 można spodziewać się wystąpienia skrzepu krwi w naczyniu żylnym. W przypadku kobiet ok. 50 roku życia stosujących terapię estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat będzie od 9-12 przypadków na 1000 osób stosujących (tj. 5 dodatkowych przypadków). Choroba serca (zawał) Brak dowodów, że HTZ zapobiega zawałowi serca. Kobiety po 60 roku życia stosujące terapię estrogenowo-progestagenową są niewiele bardziej zagrożone rozwojem choroby serca niż kobiety niestosujące HTZ. Udar Ryzyko udaru jest ok. 1,5 razy większe wśród stosujących HTZ niż u osób niestosujących terapii. Liczba dodatkowych przypadków udaru związanych ze stosowaniem HTZ wzrasta z wiekiem. Porównanie Obserwując kobiety w wieku ok. 50 roku życia niestosujące terapii HTZ, u średnio 8 na 1000 można spodziewać się udaru w okresie 5 lat. W przypadku kobiet ok. 50 roku życia stosujących HTZ obserwuje się 11 przypadków na 1000 osób stosujących, w okresie 5-letnim (tj. dodatkowe 3 przypadki). Inne warunki Terapia HTZ nie chroni przed utratą pamięci. Istnieją dowody wskazujące na wyższe ryzyko utraty pamięci u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ po ukończeniu 65 lat. Poradź się lekarza. Lek Cliovelle a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Cliovelle. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: - leków na epilepsję (takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina); - leków na gruźlicę (takie jak rifampicyna, ryfabutyna); - leków na infekcję HIV (takie jak newirapina, efawirenz, telaprewir, rytonawir i nelfinawir); - produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (St. John’s wort - Hypericum perforatum). HTZ może wpływać na działanie niektórych innych leków: - leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może zwiększyć częstotliwość napadów. - Schematy leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Cliovelle zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Cliovelle jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Cliovelle może zwiększać lub zmniejszać siłę działania innych leków: - efekt działania cyklosporyny (np. używanej do zapobiegania odrzucenia przeszczepu, leczenia symptomów reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycy) może zostać zwiększony. Leki zawierające ketokonazol (lek przeciwgrzybiczy) mogą powodować wzrost działania leku Cliovelle. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym także lekach możliwych do kupienia bez recepty, lekach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Lekarz udzieli stosownych wskazówek. Badania laboratoryjne Jeśli będziesz poddawana badaniu krwi, poinformuj lekarza lub personel laboratoryjny o tym, że stosujesz Cliovelle, ponieważ lek ten może wpłynąć na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Cliovelle stosuje się wyłącznie u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Jeśli zajdziesz w ciążę, przestań brać Cliovelle i skontaktuj się ze swoim lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono żadnego wpływu leku na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Cliovelle zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak stosować lek Cliovelle? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę, nie robiąc przerw między poszczególnymi opakowaniami (blistrami) leku. Pierwszą tabletkę przyjmuje się z blistra oznaczonego dniem tygodnia, w którym rozpoczyna się przyjmowanie tabletek Cliovelle (np. „Pn”, jeśli ma to miejsce w poniedziałek). Następnie codziennie przyjmuje się jedną tabletkę zgodnie z kierunkiem strzałki do czasu opróżnienia całego blistra. Po czym kolejnego dnia należy rozpocząć nowy blister. Tabletki należy połykać, popijając je dużą ilością wody, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Twój lekarz prowadzący będzie przepisywał, lecząc twoje objawy, najniższą konieczną dawkę leku i zalecał jej przyjmowanie przez jak najkrótszy czas. Jeśli sądzisz, że zastosowana dawka jest zbyt lub niedostatecznie silna, porozmawiaj z lekarzem. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Cliovelle Jeżeli pacjentka zażyła za dużą dawkę tego leku, powinna skontaktować się ze swoim lekarzem lub szpitalem w celu oceny ryzyka i uzyskania porady. W przypadku przedawkowania może wystąpić bolesność piersi, mdłości lub wymioty, nieregularne miesiączkowanie, uczucie przygnębienia, uczucie zmęczenia, trądzik lub nadmierne owłosienie ciała i twarzy. Jeżeli przez pomyłkę pacjentka zażyła dodatkową dawkę leku, mimo to następnego dnia należy wziąć normalną dawkę. Pominięcie zastosowania leku Cliovelle Jeśli pacjentka zapomni połknąć tabletkę, może to zrobić w ciągu 12 godzin od zwykłej godziny przyjmowania leku, w przeciwnym razie należy pominiętą tabletkę wyrzucić i przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku zabiegu chirurgicznego Jeśli będziesz poddawana zabiegowi chirurgicznemu, poinformuj chirurga o tym, że stosujesz Cliovelle. Może zaistnieć potrzeba przerwania stosowania Cliovelle na ok. 4 do 6 tygodni przed operacją, aby obniżyć ryzyko skrzepu krwi (patrz rozdział 2, „Skrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica)”). Zapytaj swego lekarza, kiedy możesz znowu rozpocząć przyjmowanie Cliovelle. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Działania niepożądane występują w większości w postaci łagodnej do umiarkowanej i nie oznaczają konieczności przerwania terapii. Następujące schorzenia są zgłaszane jako częściej występujące u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z kobietami niestosującymi tej terapii: - rak piersi - ponadnormalny rozrost lub rak śluzówki macicy (hiperplazja endometrium lub rak) - rak jajnika - skrzepy krwi w naczyniach żylnych nóg lub w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) - choroba serca - udar - prawdopodobieństwo utraty pamięci, jeśli terapię HTZ rozpoczęto po 65 roku życia Aby uzyskać więcej informacji o tych działaniach niepożądanych, patrz rozdział 2. W trakcie leczenia Cliovelle mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) Krwawienia z pochwy. Bolesność lub tkliwość uciskowa piersi. Często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) Grzybice w rejonach narządów rodnych lub zapalenie pochwy. Zatrzymanie płynów w organizmie. Depresja lub pogłębienie już istniejącej depresji. Migrena lub pogorszenie istniejącej migreny, bóle głowy. Nudności. Bóle pleców. Obrzęki lub powiększenie piersi. Nowotwory macicy (mięśniaki) bądź zaostrzenie lub nawrót nowotworów macicy. Obrzęki obwodowe (spuchnięte ręce i nogi). Zwiększenie masy ciała. Niezbyt często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) Nadwrażliwość (reakcja alergiczna). Nerwowość. Zapalenie żył powierzchownych połączone z zakrzepami. Bóle, uczucie ucisku i dyskomfortu w brzuchu. Gazy, wzdęcia. Hirsutyzm (nadmierne owłosienie ciała i twarzy), trądzik, wypadanie włosów. Świąd. Pokrzywka. Skurcze w nogach. Rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób) Zakrzepy w płucach (patrz też rozdział 2: „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cliovelle”). Zapalenie żył głębokich połączone z zakrzepami. Bardzo rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) Reakcje anafilaktyczne (nagłe, poważne, potencjalnie niebezpieczne dla życia reakcje alergiczne). Następujące działania uboczne zostały zgłoszone w przypadku innych HTZ: - choroba pęcherzyka żółciowego - różne choroby skórne: - zmiany koloru skóry, zwłaszcza twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (chloasma – plamy barwnikowe) - bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty – erythema nodosum) - wysypka z tarczo-kształtnymi zaczerwienieniami lub wrzodami (rumień wielopostaciowy – erythema multiforme) - suche oczy - zmiany w składzie filmu łzowego. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Cliovelle? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu blistrowym i tekturowym pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Cliovelle - Substancjami czynnymi leku są: estradiol 1 mg w postaci estradiolu walerianianu oraz noretysteronu octan 0,5 mg. - Pozostałe składniki to: kopowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian i skrobia kukurydziana. Jak wygląda lek Cliovelle i co zawiera opakowanie Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki o średnicy 6 mm. Opakowania kalendarzykowe w blistrach zawierające 28 i 84 tabletek. Opakowania blistrowe zawierające 30 i 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca DR. KADE Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistrasse 2 12277 Berlin Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Kadefarm Sp. z o.o. ul. Gipsowa 18, Sierosław 62-080 Tarnowo Podgórne Tel.: +48 61 862 99 43 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Dania Cliovelle Finlandia Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletti Niemcy Cliovelle 1 mg/0,5 mg Tabletten Norwegia, Szwecja Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletter Polska Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki Data ostatniej aktualizacji ulotki: 24-06-2025 Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej www.urpl.gov.pl. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cliovelle 1 mg/0,5 mg tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 1 mg estradiolu w postaci walerianianu estradiolu (Estradioli valeras) i 0,5 mg octanu noretysteronu (Norethisteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza 65,78 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, o średnicy 6 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet w co najmniej rok po menopauzie. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których stwierdza się podwyższone ryzyko złamań w przyszłości oraz nietolerancję lub przeciwwskazanie do stosowania innych produktów leczniczych zalecanych do zapobiegania osteoporozie (patrz również punkt 4.4). Brak jest szerszych doświadczeń w zakresie stosowania leku u kobiet w wieku ponad 65 lat. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cliovelle jest preparatem przeznaczonym do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z zachowaną macicą. Stosuje się jedną tabletkę na dobę, bez przerwy, najlepiej o tej samej porze dnia. Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia w przypadku zwalczania objawów postmenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku przez możliwie najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). Jeśli po 3 miesiącach leczenia nie stwierdza się ustąpienia objawów w stopniu zadowalającym, należy rozważyć stosowanie produktu złożonego w większej dawce. Sposób podawania Podanie doustne. U kobiet, u których miesiączka nie występuje i nieotrzymujących HTZ lub u kobiet, które zmieniają dotychczasowy produkt złożony stosowany w sposób ciągły w ramach HTZ, można rozpoczynać przyjmowanie Cliovelle w dowolnym dniu. Przy przechodzeniu z terapii sekwencyjnej należy rozpocząć przyjmowanie Cliovelle natychmiast po zakończeniu krwawienia z odstawienia. Zapomniana dawka Jeśli pacjentka zapomni zażyć tabletkę, może wziąć ją w ciągu 12 godzin od godziny jej zwykłego przyjmowania; w innym przypadku tabletkę taką należy wyrzucić. Pominięte dawki mogą zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia w środku cyklu i plamienia. #### 4.3 Przeciwwskazania − Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie. − Złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany. − Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. − Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy. − Przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej). − Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe rozpoznane (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). − Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). − Ostra choroba wątroby lub przebyta choroba wątroby, do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. − Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Porfiria. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Do leczenia objawów postmenopauzalnych terapię HTZ powinno się podejmować jedynie wtedy, gdy te objawy wpływają niekorzystnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści z leczenia do ryzyka i kontynuować HTZ jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody świadczące o ryzyku związanym z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak z uwagi na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, równowaga korzyści i ryzyka dla tej grupy kobiet może być korzystniejsza. Wstępne/kontrolne badania lekarskie Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazań i środków ostrożności dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej – „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym odpowiednie obrazowanie, np. mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych. Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na względzie fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas przyjmowania Cliovelle; w szczególności: − Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; − Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); − Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszej linii; − Nadciśnienie; − Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); − Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań; − Kamica żółciowa; − Migrena lub (silne) bóle głowy; − Toczeń rumieniowaty układowy (SLE); − Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej); − Padaczka; − Astma; − Otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz w następujących sytuacjach: − Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; − Znaczny wzrost ciśnienia krwi; − Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego; − Ciąża. Hiperplazja i rak trzonu macicy U kobiet z nieuszkodzoną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka trzonu macicy zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów. Odnotowany wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium wśród kobiet przyjmujących wyłącznie estrogeny jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami nie przyjmującymi estrogenów, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może nadal być zwiększone przez co najmniej 10 lat. Dodawanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28-dniowym cyklu lub ciągła złożona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia leku, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym biopsję endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy endometrium. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative Study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1 – 4) latach (patrz punkt 4.8). HTZ estrogenowa Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa mammograficzną gęstość piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻCHZZ) HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie choroby w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi mają zwiększone ryzyko ŻCHZZ, zaś HTZ może to ryzyko zwiększyć. Dlatego też HTZ nie jest wskazana w przypadku takich pacjentek (patrz punkt 4.3) Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻCHZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, starszy wiek, poważniejsze zabiegi operacyjne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża/okres po porodzie, toczeń rumieniowaty układowy oraz rak. Nie ma zgodnej opinii co do ewentualnego wpływu żylaków na wystąpienie ŻCHZZ. Podobnie jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy podjąć profilaktykę w celu uniknięcia pooperacyjnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zaleca się odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Terapię należy podjąć ponownie dopiero wtedy, gdy pacjentka odzyska pełną zdolność poruszania się. U pacjentek bez ŻCHZZ w wywiadzie, ale posiadających krewnych w pierwszej linii z zakrzepicą w młodym wieku w wywiadzie, można wykonać badanie przesiewowe po dokładnym poradnictwie dotyczącym ograniczeń tego badania (badanie przesiewowe rozpoznaje jedynie część zmian zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku wykrycia zmiany zakrzepowej niezależnej od zakrzepicy u członków rodziny lub gdy zmiana jest poważna (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C lub połączenie zmian) (patrz punkt 4.3). U kobiet stosujących leczenie przewlekłe środkami przeciwkrzepliwymi wymaga się dokładnego przeanalizowania korzyści i ryzyka ze stosowania HTZ. Jeśli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpi po rozpoczęciu HTZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku stwierdzenia ewentualnych objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dają dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z występującą chorobą wieńcową lub bez, które otrzymują skojarzenie estrogen-progestagen lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa Ryzyko względne wystąpienia choroby wieńcowej w czasie złożonej HTZ estrogenowoprogestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Z uwagi na to, że początkowe ryzyko bezwzględne wystąpienia choroby wieńcowej zależne jest od wieku, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia choroby wieńcowej w wyniku stosowania terapii estrogen-progestagen jest bardzo niska u zdrowych kobiet w okresie przed menopauzą, jednak będzie wzrastać wraz z wiekiem. Terapia oparta wyłącznie na estrogenie Wyniki randomizowanego kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących terapię opartą wyłącznie na estrogenie. Udar niedokrwienny Złożona terapia estrogen-progestagen i terapia oparta wyłącznie na estrogenie związane są z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub z czasem po menopauzie. Jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe udaru jest zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją. Pacjentki z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią we krwi powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie obserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów prowadzące do zapalenia trzustki. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia ogólnego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem (PBI), poziom T4 (metoda kolumnowa lub badanie radioimmunologiczne RIA) lub poziom T3 (badanie RIA). Zmniejsza się wychwyt na żywicy T3, co odznacza się zwiększeniem stężeń TBG. Stężenie wolnych hormonów T4 i T3 pozostaje niezmienione. Może być również zwiększone stężenie innych wiążących białek w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych we krwi. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza może również ulec zwiększeniu (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). U pacjentek, u których wymagana jest terapia zastępcza hormonem tarczycy, powinno się regularnie monitorować czynności tarczycy w czasie HTZ, w celu upewnienia się, że poziomy hormonu tarczycy pozostają w normie. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększenie ryzyka wystąpienia demencji u kobiet podejmujących terapię ciągłą złożoną lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie w wieku powyżej 65 lat. Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, WZW C) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (ULN, GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Tabletki Cliovelle zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może zwiększać się przy równoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza enzymy cytochromu P450 - np. leków przeciwdrgawkowych (m.in. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leków przeciwzakaźnych (m.in. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, choć są silnymi inhibitorami, stosowane w skojarzeniu z hormonami steroidowymi wykazują działanie pobudzające. Metabolizm estrogenów i progestagenów mogą też pobudzać preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). W aspekcie klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do pogorszenia ich działania oraz zmian profilu krwawień. Leki hamujące działanie enzymów mikrosomalnych wątroby metabolizujących leki, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych Cliovelle w organizmie. Towarzyszące podawanie cyklosporyny może powodować zwiększone stężenie cyklosporyny, kreatyniny i transaminazy we krwi, w wyniku zmniejszonego metabolizmu cyklosporyny w wątrobie. Wpływ HTZ zawierającej estrogeny na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, stosowane jednocześnie z lamotryginą, znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami drgawek. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami drgawek u kobiet stosujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Pozostałe interakcje Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV (WZW C) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN, ULN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4). Badania laboratoryjne Terapia estrogenowa może mieć wpływ na niektóre badania laboratoryjne, jak np. test tolerancji glukozy lub czynności tarczycy. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cliovelle nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża pojawi się w trakcie przyjmowania Cliovelle, terapię należy natychmiast przerwać. Z klinicznego punktu widzenia dane uzyskane z ograniczonej liczby ciąż poddanych działaniu octanu noretysteronu nie wykazały żadnego działania niepożądanego na płód. W przypadku stosowania dawki większej niż ta zwykle stosowana w środkach antykoncepcyjnych i preparatach do hormonalnej terapii zastępczej obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych, dotyczących przypadkowego narażenia płodu na działanie estrogenów i progestagenów w skojarzeniu, nie wskazują na działanie teratogenne czy fetotoksyczne. Karmienie piersią Cliovelle nie jest wskazany w okresie karmienia piersią. Płodność Dane nie są dostępne. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cliovelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Najczęstszym działaniem niepożądanym, odnotowanym w badaniach klinicznych z walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu, było krwawienie z pochwy i ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo, i uznanym możliwym związku z terapią. Obserwowane działania niepożądane są uporządkowane w oparciu o malejącą częstotliwość występowania w klasyfikacji układów i narządów. W każdej grupie częstotliwości niepożądane działania leku przedstawiono w kolejności od najbardziej do najmniej poważnego. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (≤ 1/10000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza lub zapalenie pochwy, patrz również „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi” Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, patrz również „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów, patrz również „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” Zaburzenia psychiczne Depresja lub pogłębienie depresji Nadmierna pobudliwość, stany wzmożonej nerwowości Zaburzenia układu nerwowego Migrena lub nasilony migrenowy ból głowy Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych Zatorowość płucna, zakrzepica żył Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Ból brzucha, uczucie ucisku lub dyskomfort w brzuchu, wzdęcia lub gazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Hirsutyzm lub trądzik, łysienie, pokrzywka lub świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców Skurcze mięśni kończyn dolnych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwotok z pochwy, bolesność lub tkliwość piersi Obrzęk lub powiększenie piersi, włókniaki macicy lub powiększone lub nawracające włókniaki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Ryzyko raka piersi Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach (95% CI) HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE 50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0)** Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA*** 50 - 79 17 1.2 (1.0 - 1.5) +4 (0 - 9) ** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi. ***Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii. Rak endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie HTZ opartej wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyko raka endometrium (RR – 1,0 (0,8 – 1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj. zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badania WHI: Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ oparta wyłącznie na estrogenie* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Doustna złożona terapia estrogen-progestagen 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Badanie u kobiet bez macicy. Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. Amerykańskie złożone badanie WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo po 5 latach Wskaźnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach 50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny od krwotoczny. Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowo-progestagenową należą: − Choroby pęcherzyka żółciowego. − Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty i plamica naczyniowa. − Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). − Suche oczy. − Zmiany w składzie filmu łzowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności, wymioty i (lub) krwawienie maciczne. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia. Należy zastosować leczenie objawowe. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FA01 Estrogen i progestagen do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest pod względem chemicznym i biologicznym identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Wyrównuje niedobory wytwarzania estrogenu u kobiet w okresie menopauzy oraz łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają ubytkom gęstości mineralnej kości występującym po menopauzie lub wycięciu jajników. Octan noretysteronu: Ponieważ estrogeny pobudzają wzrost endometrium, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Dodatek progestagenu wydatnie zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą. Informacje z badań klinicznych Cliovelle jest biorównoważny tabletkom porównawczym zawierającym 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu, dla których istnieją dane z badań klinicznych. • Osłabienie objawów niedoboru estrogenów i krwawienie Osłabienie objawów menopauzalnych osiągnięto w ciągu pierwszych paru tygodni leczenia. Cliovelle jest preparatem do ciągłej złożonej terapii HTZ stosowanym w przypadku, gdy chce się uniknąć występowania regularnych krwawień z odstawienia, występujących z odstawienia w przypadku sekwencyjnej lub cyklicznej HTZ. Brak miesiączki zaobserwowano u 90% kobiet między 9 a 12 miesiącem leczenia. Nieregularne krwawienie i plamienie miesiączkowe, lub tylko to ostatnie, wystąpiło u 27% kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a u 10% kobiet, pomiędzy 10 a 12 miesiącem leczenia. • Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów w momencie wystąpienia menopauzy oznacza zwiększony obrót kostny i ubytki masy kostnej. Działanie estrogenów w zakresie zwiększania gęstości składników mineralnych kości zależy od wielkości dawki. Przyjmuje się, że działanie takie trwa tak długo, jak trwa terapia. Po zakończeniu HTZ ubytek masy kostnej wraca z czasem do poziomu obserwowanego u kobiet nie stosujących HTZ. Wyniki badania WHI i metaanalizy innych badań wskazują, że terapia HTZ przy użyciu samych estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenami, stosowana u zdrowych kobiet, zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej i kręgów oraz innych złamań na tle osteoporozy. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet o małej gęstości mineralnej kości i (lub) z rozpoznaną osteoporozą. Dowody na to są jednak ograniczone. Po dwuletnim okresie leczenia przez podawanie 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu średni wzrost gęstości składników mineralnych kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej wynosił 3,8% (na poziomie ufności 95% od 2,8% do 4,9% w jednym z opublikowanych badań oraz 6,4% (3,8% do 6,9%) w innym opublikowanym badaniu. Procentowy udział kobiet, u których BMD w strefie lędźwiowej kręgosłupa w czasie leczenia utrzymał się na niezmienionym poziomie lub też uległ wzrostowi w czasie leczenia w jednym z badań wyniósł 87%. Tabletki zawierające 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu również wykazywały wpływ na BMD kości biodrowej. Stwierdzono, że wzrost w stosunku do wartości wyjściowej gęstości szyjki kości udowej po 2 latach leczenia wynosił 1,8% ± 4,1% (średnie odchylenie standardowe, p < 0,05 w porównaniu z poziomem wyjściowym) w jednym z badań, ale jedynie 0,7% (na poziomie ufności 95% - 1.3% do 2,8%, p < 0,18 w porównaniu z placebo) w innym badaniu, gdzie stwierdzono jednak, że średnia wartość BMD kości biodrowej traktowanej jako całość wzrosła o 3,3% po dwóch latach leczenia (1,7% do 5,0%, p < 0,001 w porównaniu z placebo). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walerianian estradiolu Ponieważ walerianian estradiolu jest szybko rozkładany w jelicie cienkim, błonie śluzowej jelita i wątrobie, jego właściwości farmakokinetyczne odpowiadają właściwościom estradiolu podawanego doustnie. Przy podaniu doustnym estradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany z układu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 5 do 8 godzin od spożycia. Okres półtrwania wynosi około 12 do14 godzin. Estradiol krąży we krwi w postaci związanej z SHBG (37%) i albuminą (61%), a tylko 1-2% w postaci niezwiązanej. Metabolizm estradiolu ma głównie miejsce w wątrobie i jelicie, choć również w narządach docelowych. Estradiol jest przetwarzany przede wszystkim na estron i estriol. Są one wydzielane do żółci i uczestniczą w krążeniu jelitowo-wątrobowym, gdzie są dalej rozkładane, po czym są wydalane z moczem (90-95%) w postaci biologicznie nieaktywnych koniugatów glukoronidów i siarczanów, bądź z kałem w postaci nieskoniugowanej (5-10%). Octan noretysteronu Octan noretysteronu (NETA) jest wchłaniany z układu pokarmowego, a jego działanie trwa co najmniej 24 godziny. Maksymalne stężenie we krwi występuje po upływie ok. 1 do 4 godzin po przyjęciu doustnym. Octan noretysteronu podlega efektowi pierwszego przejścia, tworząc noretysteron, który podlega dalszemu metabolizmowi i eliminacji, głównie z moczem, w postaci koniugatów glukoronidów i siarczanów. Około 97% niezmetabolizowanego noretysteronu w surowicy wiąże się z białkami. Z tego 61% wiąże się z albuminą, a 36% - z SHBG. Okres półtrwania niezmetabolizowanego noretysteronu w osoczu wynosi średnio 10,15 godzin (odchylenie standardowe, SD ± 5,46). Wykazano biorównoważność w badaniu oceniającym Cliovelle i tabletek produktu referencyjnego zawierających 1 mg estradiolu i 0,5 mg octanu noretysteronu. Po przyjęciu pojedynczej dawki średnia arytmetyczna Cmax wynosiła 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml dla noretysteronu i 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml dla estradiolu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra estrogenów jest mała ze względu na duże różnice między poszczególnymi gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną w odniesieniu do skutków dla organizmu ludzkiego. Badania na zwierzętach wskazują, że estradiol lub walerianian estradiolu, nawet w stosunkowo małych dawkach, są letalne dla zarodka; obserwowano uszkodzenia układu moczowo-płciowego i rozwój cech żeńskich u płodów męskich. Podobnie jak inne progestageny, noretysteron powoduje u szczurów i małp wirylizację płodów żeńskich. Przy dużych dawkach noretysteronu obserwowano działanie letalne dla zarodka. Długotrwałe stałe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby. Długotrwałe stałe podawanie noretysteronu u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania guzów przysadki i jajników u osobników żeńskich oraz wątroby i piersi u osobników męskich. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 4 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium. Opakowanie kalendarzykowe w blistrze zawierające 28 i 84 tabletek. Wielkość opakowań: 30 i 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DR. KADE Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistrasse 2 12277 Berlin, Niemcy ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.08.2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03.02.2011 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 24.06.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.