# Divina > Estradiol, Estradiol + Medroksyprogesteron · 2 mg \(białe\); 2 mg + 10 mg \(niebieskie\) · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Divina - **Nazwa powszechna:** Estradioli valeras, Estradioli valeras + Medroxyprogesteroni acetas - **Substancja czynna:** [Estradiol, Estradiol + Medroksyprogesteron](https://apteka.online/odpowiedniki/estradioli-valeras-estradioli-valeras) - **Moc:** 2 mg \(białe\); 2 mg + 10 mg \(niebieskie\) - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** G03FB06 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 06614 - **Podmiot odpowiedzialny:** Orion Corporation - **Producent:** DELPHARM LILLE S.A.S. Orion Corporation, Francja Finlandia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/divina-tabl-2-mg-biale-2-mg-10-mg-niebieskie-orion - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/divina-tabl-2-mg-biale-2-mg-10-mg-niebieskie-orion.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/19347/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/19347/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 21 tabl. | 5909990661411 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 63 tabl. | 5909990661428 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Divina i w jakim celu się go stosuje? Lek Divina jest cyklicznym, dwufazowym lekiem przeznaczonym do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Lek ten zawiera dwa rodzaje żeńskich hormonów, estradiolu walerianian (estrogen) i medroksyprogesteronu octan (progestagen). Lek Divina jest stosowany w celu: Łagodzenia objawów występujących po menopauzie Podczas menopauzy zmniejsza się ilość estrogenu produkowanego przez organizm kobiety. Może to skutkować objawami takimi jak uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Lek Divina łagodzi te objawy, występujące po menopauzie. Lek Divina jest przepisywany tylko w przypadkach, gdy objawy w znacznym stopniu wpływają niekorzystnie na życie codzienne pacjentki. Zapobiegania osteoporozie Po menopauzie u niektórych kobiet rozwija się kruchość kości (osteoporoza). Wszystkie dostępne opcje należy przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Jeśli pacjentka jest narażona na zwiększone ryzyko złamań z powodu osteoporozy i inne leki nie są odpowiednie, można stosować lek Divina w celu zapobiegania osteoporozie. Doświadczenia w leczeniu pacjentek w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Divina Historia choroby oraz regularne badania kontrolne Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu terapii. Przypadki stosowania terapii u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną niewydolnością jajników lub zabiegami chirurgicznymi) są nieliczne. W przypadku kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem. 2(10) Przed rozpoczęciem (lub ponownym stosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może też przeprowadzić badanie fizykalne, w tym badanie piersi i (lub) narządów wewnętrznych, jeżeli zajdzie taka konieczność. Po rozpoczęciu leczenia z użyciem leku Divina należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem zalety i ryzyko dalszego stosowania leku Divina. Należy regularnie badać piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza. Kiedy nie stosować leku Divina: Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki lub jeżeli pacjentka ma wątpliwości odnośnie któregokolwiek z poniższych punktów, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Divina. Nie należy stosować leku Divina: - jeśli pacjentka ma uczulenie na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeżeli pacjentka choruje lub chorowała w przeszłości na nowotwór złośliwy piersi lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy, wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór śluzówki macicy (endometrium) lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie, - jeżeli występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - jeżeli pacjentka ma lub miała zakrzep żylny (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płuc (zator tętnicy płucnej), - jeżeli pacjentka choruje na zaburzenie krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny), - jeżeli pacjentka ma lub w niedalekiej przeszłości miała zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, na przykład zawał serca, udar lub dusznicę bolesną, - jeżeli pacjentka choruje lub chorowała w przeszłości na chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie powróciły do wartości prawidłowych, - jeżeli pacjentka choruje na rzadkie dziedziczne schorzenie krwi zwane porfirią. Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Divina, należy natychmiast zaprzestać stosowania leku i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Divina należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o zaistnieniu, obecnie lub w przeszłości, któregokolwiek z wymienionych stanów, jako że mogą one nawracać lub nasilać się w okresie leczenia z zastosowaniem leku Divina. W następujących przypadkach należy zwiększyć częstotliwość wizyt kontrolnych: - mięśniaki macicy (włókniaki macicy), - rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zobacz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), - zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego, wrażliwego na estrogen (na przykład, gdy matka, siostra lub babka pacjentki chorowała na nowotwór złośliwy piersi), - wysokie ciśnienie krwi, - zaburzenia czynności wątroby, na przykład łagodny guz wątroby, - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez, - kamica żółciowa, - silne bóle głowy lub bóle głowy typu migrenowego, 3(10) - choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy, SLE), - padaczka, - astma, - choroba wpływająca na błonę bębenkową i słuch (otoskleroza), - bardzo wysokie stężenie tłuszczów (triglicerydów) w organizmie pacjentki, - zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń czynności serca lub nerek, - dziedziczny lub nabyty obrzęk naczynioruchowy (choroba charakteryzująca się występowaniem obrzęków najczęściej twarzy, kończyn i okolic stawów). Należy przerwać stosowanie leku Divina i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem Jeśli pacjentka podczas stosowania HTZ zauważy którykolwiek z poniższych objawów: - którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Divina”, - zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka); mogą być to oznaki choroby wątroby, - obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w połykaniu lub pokrzywka, jednocześnie z trudnościami w oddychaniu, mogące wskazywać na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, - znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (możliwe objawy to bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy), - bóle głowy typu migrenowego, które pojawiają się po raz pierwszy, - jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, - jeżeli zauważy oznaki powstawania zakrzepu, takie jak: - bolesna opuchlizna i zaczerwienienie kończyn dolnych, - gwałtowny ból w klatce piersiowej, - trudności z oddychaniem. Więcej informacji dostępnych jest w punkcie „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Divina nie jest lekiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub gdy pacjentka ma poniżej 50 lat, konieczne mogą być dodatkowe środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę. Należy poradzić się lekarza. HTZ i nowotwory złośliwe Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (nowotwór endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego śluzówki macicy (nowotworu endometrium). Stosowanie estrogenów w skojarzeniu z progestagenem, przez co najmniej 12 dni na cykl lub ciągłe stosowanie terapii skojarzonej, pozwala znacznie zmniejszyć to dodatkowe ryzyko. W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, średnio u 5 z 1000 w wieku od 50 do 65 lat zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium. W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10 do 60 na 1000 kobiet zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium (tj. od 5 do 55 dodatkowych przypadków), w zależności od dawki oraz okresu przyjmowania leku. Nieregularne krwawienia Mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamienia w czasie pierwszych 3-6 miesięcy stosowania leku Divina. Jeżeli nieregularne krwawienie: - trwa dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, - pojawia się, gdy pacjentka stosuje lek Divina przez ponad 6 miesięcy, - utrzymuje się po odstawieniu leku Divina, należy bezzwłocznie udać się do lekarza. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od 4(10) tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: - zmarszczenia skóry, - zmiany w obrębie sutka, - wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby w przypadku przesiewowej mammografii poinformować fachowy personel medyczny, wykonujący badanie, o stosowaniu HTZ, ponieważ ten lek może powodować zwiększenie radiologicznej gęstości piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W miejscach o zwiększonej gęstości mammografia może nie wykazać wszystkich guzków. Nowotwór jajników Nowotwór jajników występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2 000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2 000 pacjentek korzystających z terapii (tzn. około 1 przypadek więcej). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko rozwinięcia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest ok. 1,3-3 krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ niż osób, które z niej nie korzystają, zwłaszcza w pierwszym roku terapii. Zakrzepy mogą mieć poważne skutki i jeśli skrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból klatki piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo powstawania zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: ● pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli potrzebujesz operacji”), ● pacjentka jest otyła (WMC >30 kg/m2), ● pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi, wymagające długoterminowego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, ● jeżeli którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, ● pacjentka miała rozległy zabieg chirurgiczny, ● pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy, 5(10) ● pacjentka ma nowotwór, ● jeśli pacjentka jest w ciąży lub w okresie poporodowym. Objawy zakrzepu można znaleźć w punkcie „Należy przerwać stosowanie leku Divina i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat średnio u 4 do 7 na 1000 prawdopodobnie wystąpi zakrzep żylny. Spośród kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9 do 12 przypadkach na 1000 wystąpi zakrzep żylny (tzn. o 5 przypadków więcej). Choroba serca (zawał mięśnia sercowego) Brak jest dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom serca. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieznacznie bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1000 w ciągu 5 lat prawdopodobnie wystąpi udar mózgu. U kobiet w wieku 50-59 lat, które stosują HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1000 pacjentek, w ciągu 5 lat (tzn. o 3 przypadki więcej). Inne stany chorobowe ● HTZ nie zapobiega utracie funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy poradzić się lekarza. ● Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, szczególnie u pacjentek z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. ● HTZ może wpływać na wyniki niektórych badań endokrynologicznych oraz testów czynności wątroby. Należy poinformować lekarza o zażywaniu leku Divina przed wykonaniem tego typu badań. ● Pacjentka powinna poinformować lekarza, jeśli wie, że ma wysokie stężenie triglicerydów we krwi. W bardzo rzadkich przypadkach zaobserwowano, że istotne zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi podczas terapii estrogenami może prowadzić do zapalenia trzustki. ● Lek Divina nie zapobiega ciąży. Dlatego nie należy go stosować jako środka antykoncepcyjnego. Lek Divina a inne leki Niektóre leki mogą zakłócać działanie leku Divina. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: - leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), - leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), - leków stosowanych w leczeniu infekcji HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C - (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), - leków ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Hormonalna terapia zastępcza z estrogenem może wpływać na to, jak działają inne leki. Odnosi się to do następujących leków: - leku stosowanego w leczeniu padaczki - lamotryginy, gdyż może to zwiększyć ryzyko drgawek. - leków stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (takich jak schemat leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz schemat leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru), ponieważ mogą one powodować zwiększenie wartości wyników badań krwi określających czynność wątroby [zwiększenie 6(10) aktywności enzymu wątrobowego, aminotransferazy alaninowej (AlAT)] u kobiet stosujących złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne, zawierające etynyloestradiol. Nie wiadomo, czy podczas jednoczesnego stosowania leku Divina z tymi schematami leczenia HCV może wystąpić zwiększenie aktywności enzymu AlAT. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie, ostatnio lub potencjalnie w przyszłości, również o tych, które wydawane są bez recepty, o lekach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce porady na ten temat. Badania laboratoryjne Jeżeli konieczne jest przeprowadzenie badania krwi, należy poinformować personel laboratorium o stosowaniu leku Divina, ponieważ może on wpłynąć na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Lek Divina jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Divina i skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Divina zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Jedna biała tabletka zawiera 86,6 mg laktozy, jedna niebieska tabletka zawiera 72,0 mg laktozy. ### 3. Jak stosować lek Divina? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz będzie starał się przepisać najmniejszą dawkę potrzebną do leczenia objawów, przez możliwie najkrótszy okres. Jeżeli zdaniem pacjentki dawka jest zbyt duża lub zbyt mała, należy poinformować o tym lekarza. Lek Divina należy przyjmować zgodnie z informacjami zawartymi na opakowaniu kalendarzowym, jedna tabletka na dobę w cyklach 21-dniowych bez przerwy w przyjmowaniu tabletek, po których następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. W okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek u większości kobiet występuje krwawienie z odstawienia podobne do miesiączki. Zaleca się, aby tabletkę zażywać wieczorem. 7(10) 1. Na każdym blistrze znajduje się napis „Pierwszy dzień” wraz z zaznaczonymi kolejnymi dniami tygodnia. Należy zaznaczyć na blistrze (np. robiąc dziurkę) dzień tygodnia, w którym rozpoczyna się kurację. Dzięki temu można łatwo sprawdzić, czy tabletki były przyjmowane zgodnie z harmonogramem. 2. Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągu miesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego (w piątym dniu od rozpoczęcia miesiączki). 3. U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego leku do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie lekiem Divina można rozpocząć dowolnego, dogodnego dnia. 4. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni). 5. Tabletki należy brać w kolejności pokazanej na opakowaniu - najpierw białe, następnie niebieskie. Po tym czasie następuje siedem dni przerwy. W tym czasie u większości kobiet występuje krwawienie z odstawienia. 6. Następny cykl przyjmowania tabletek należy rozpocząć w tym samym dniu tygodnia, w którym rozpoczęty był pierwszy cykl. Jest możliwe, że niektóre kobiety nie będą miały krwawienia w okresie 7-dniowej przerwy w terapii lub krwawienie wystąpi tylko w niektórych cyklach. W razie wystąpienia krwawień W czasie pierwszych kilku miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Należy skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia długotrwałych lub nieregularnych krwawień. Pomocnym może być zapisywanie dat wystąpienia krwawień, ponieważ lekarz może zapytać pacjentkę o ich występowanie podczas wizyt. Jeśli pacjentka odnosi wrażenie, że działanie leku Divina jest zbyt mocne lub niewystarczające, nie powinna zmieniać dawki lub zaprzestawać przyjmowania leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Jeżeli konieczna jest operacja Przed operacją należy poinformować chirurga o stosowaniu leku Divina. Możliwe, że konieczne będzie zaprzestanie stosowania leku Divina na 4 do 6 tygodni przed operacją, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia zakrzepu (patrz punkt 2 „Zakrzepy w żyłach”). Należy poradzić się lekarza odnośnie momentu, od którego można ponownie rozpocząć stosowanie leku Divina. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Divina Nie zaobserwowano poważnych objawów przedawkowania po spożyciu dużych dawek doustnych środków stosowanych w HTZ. Przedawkowanie estrogenu może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pominięcie zastosowania dawki leku Divina Jeżeli nie zostanie przyjęta jedna tabletka, należy ją przyjąć następnego dnia rano, a wieczorem zażyć tabletkę przeznaczoną na dany dzień. Jeśli pacjentka w ogóle nie zażyje tabletki, należy kontynuować leczenie z następną tabletką. Może wtedy wystąpić niewielkie krwawienie w czasie cyklu. W razie planowania dłuższego wyjazdu pacjentka powinna upewnić się, że dysponuje wystarczającym zapasem tabletek. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Divina W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 8(10) ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek Divina może powodować działania niepożądane, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Są one zwykle łagodne i ustępują w trakcie trwania leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia lekiem Divina są ból głowy i bolesność piersi (u 10% pacjentek). Następujące choroby są zgłaszane częściej w przypadku kobiet stosujących HTZ niż tych, które z niej nie korzystają: - nowotwór piersi, - nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub nowotwór endometrium), - nowotwór jajników, - zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył), - choroby serca, - udar mózgu, - ryzyko otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2. Często (mogą wystąpić do 1 na 10 osób) - zwiększenie masy ciała, - zmniejszenie masy ciała, - bóle głowy, zawroty głowy, - nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe, - upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, - podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia, - wrażliwość lub bolesność piersi, - krwawienia lub plamienie, nieregularne miesiączki, - depresja, nerwowość, letarg (bezwład, brak reakcji na większość bodźców), - obrzęk, - uderzenia gorąca. Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 osób) - zmiany nastroju, zaburzenia popędu płciowego, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, euforia, pobudzenie, - migrena, drętwienie, drgawki, - zaburzenia widzenia, suchość oczu, - nadciśnienie, zapalenie żył powierzchniowych, plamica, - duszność, katar, - łagodny nowotwór piersi lub endometrium, - zwiększenie apetytu, duże stężenie cholesterolu we krwi, - kołatanie serca, - zaparcia, niestrawność, biegunka, choroba odbytu, - trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci, guzki skórne, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty, pokrzywka, - dolegliwości stawów, skurcze mięśni, - częstsze oddawanie moczu i (lub) zwiększona potrzeba oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, przebarwienie moczu, krwiomocz, - wrażliwość lub obrzęk piersi, nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy, choroba macicy, - zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, osłabienie, gorączka, grypa, złe samopoczucie, - nadwrażliwość. 9(10) Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1000 osób) - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna), - zaburzenia czynności wątroby i przepływu żółci, - wysypka, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - mięśniaki macicy, - nasilenie dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego, - zaburzenia krążenia mózgowego (epizody niedokrwienia mózgu), - ból brzucha, wzdęcia, - choroby wątroby powodujące zażółcenie skóry (żółtaczka cholestatyczna), - wyprysk. Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w przypadku innych HTZ: - zawał mięśnia sercowego, - choroby pęcherzyka żółciowego, - różne zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: - przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda), - bolesne guzki skórne (rumień guzowaty), - wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie pierścieni lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Divina? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Divina 10(10) Jedna biała tabletka zawiera: - Substancją czynną leku jest: 2 mg estradiolu walerianianu. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, żelatyna, talk, magnezu stearynian. Jedna niebieska tabletka zawiera: - Substancjami czynnymi leku są: 2 mg estradiolu walerianianu i 10 mg medroksyprogesteronu octanu. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, indygotyna (E 132), żelatyna, poliwidon, talk, magnezu stearynian. Jak wygląda lek Divina i co zawiera opakowanie Wielkość opakowania Blister zawiera 21 tabletek (11 białych + 10 niebieskich). 1 lub 3 blistry w tekturowym pudełku. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Finlandia Wytwórca Orion Corporation, Orion Pharma Orionintie 02200 Espoo Finlandia Delpharm Lille Sas -Lys Lez Lannoy Parc d’ Activités Roubaix-Est 22 rue de Toufflers CS 50070 Lys Lez Lannoy 59452 Francja W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Orion Pharma Poland Sp. z o.o. kontakt@orionpharma.info.pl ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1(15) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Divina, 2 mg (biała), 2 mg + 10 mg (niebieska), tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna biała tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras). Jedna niebieska tabletka zawiera: 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 10 mg medroksyprogesteronu octanu (Medroxyprogesteroni acetas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Divina, biała tabletka: 82 mg laktozy (w postaci jednowodzianu). Divina, niebieska tabletka: 68 mg laktozy (w postaci jednowodzianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Divina białe tabletki: białe lub prawie białe, niepowlekane, okrągłe, wypukłe, oznaczone literą „D”, o średnicy 7 mm. Divina niebieskie tabletki: jasno niebieskie, niepowlekane, okrągłe, płaskie, o ukośnych krawędziach, o średnicy 7 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów związanego z menopauzą naturalną lub wywołaną interwencją chirurgiczną u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym. Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych zatwierdzonych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenia w leczeniu pacjentek w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Divina jest estrogenowo-progestagenowym cyklicznym, dwufazowym produktem leczniczym składającym się z 21 tabletek. Zgodnie z informacjami zawartymi na opakowaniu kalendarzowym, 2(15) stosuje się jedną tabletkę na dobę w cyklach 28-dniowych, włączając 7-dniową przerwę w przyjmowaniu produktu leczniczego na końcu cyklu. Dawkowanie zaczyna się od białych tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianianu stosując 1 tabletkę na dobę przez pierwsze 11 dni. Przez następne 10 dni produkt leczniczy podaje się po 1 tabletce niebieskiej na dobę zawierającej 2 mg estradiolu walerianianu i 10 mg medroksyprogesteronu octanu, po czym następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. Krwawienie z odstawienia z reguły ma miejsce w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągu miesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego. U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego produktu leczniczego do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Divina można rozpocząć dowolnego, dogodnego dnia. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni). Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabletkę, tabletkę tę należy pominąć. Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo śródcyklicznego krwawienia i plamienia z dróg rodnych. W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4). Sposób podawania: Podanie doustne. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; • Złośliwe nowotwory estrogenozależne w wywiadzie lub podejrzewane, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy; • Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecna lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Znane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • Porfiria. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a leczenie HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają to ryzyko. 3(15) Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niewielkie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są do potrzeb danej kobiety. Kobiety należy poinformować, by o wszelkich stwierdzonych zmianach w piersi informowały lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę (patrz poniżej, „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie narzędzia obrazowania, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, modyfikowanymi zależnie od klinicznych potrzeb danej pacjentki. Stany wymagające monitorowania W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy szczegółowo monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu w okresie leczenia produktem leczniczym Divina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach: • Mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza; • Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); • Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa; • Nadciśnienie tętnicze; • Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); • Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; • Kamica żółciowa; • Migrena lub (silne) bóle głowy; • Toczeń rumieniowaty układowy; • Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej); • Padaczka; • Astma; • Otoskleroza; • Obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny i nabyty). Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: • Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • Znaczące zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; • Nawrót bólów głowy typu migrenowego; • Ciąża. Rozrost i rak endometrium - U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresów stosowania wyłącznie estrogenów. Zależnie od czasu stosowania leczenia oraz stosowanej dawki estrogenów obserwowane ryzyko raka endometrium wśród pacjentek stosujących wyłącznie estrogeny jest od dwu- do dwunastokrotnie większe w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów (patrz punkt 4(15) 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może utrzymywać się na zwiększonym poziomie przez co najmniej 10 lat. - Dodanie progestagenów cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi, zawierającymi estrogen i progestagen, u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów leczniczych HTZ zawierających wyłącznie estrogen. - W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia śródcykliczne i plamienia pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. Rak piersi Wszystkie dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen: - Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne „Women’s Health Initiative” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8). Leczenie wyłącznie estrogenami: - Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, w szczególności zaś złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, wiąże się ze zwiększeniem radiologicznej gęstości obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). - Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). 5(15) - Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. - Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. - U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. - U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. - Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany chorobowe - Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. - Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia 6(15) estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. - Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego. - Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą oceny stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykoidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen-renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). - Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ. - Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny. Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie, jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących leczenie zawierające etynyloestradiol, takie jak doustne złożone środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Patrz punkt 4.5. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm estrogenów i progestagenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450 takie, jak przeciwdrgawkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). 7(15) Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące. W przypadku podawania równocześnie z hormonami płciowymi kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/HCV oraz związane z tym zalecenia. Produkty lecznicze roślinne oraz inne produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania, z powodu indukcji glukuronizacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż potencjalne interakcje między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie zostały zbadane, przypuszcza się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba produkty lecznicze. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu HCV produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. 8(15) #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występują najczęściej w czasie pierwszych miesięcy leczenia. Całkowity procent pacjentek leczonych produktem leczniczym Divina, u których można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynosi 15-20%. Działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Podczas badań klinicznych, u ponad 10% pacjentek wystąpiły ból głowy i bolesność piersi. Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór piersi, łagodny nowotwór błony śluzowej trzonu macicy Mięśniaki macicy Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Nasilenie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego lub nabytego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęki, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Zwiększenie apetytu, hipercholesterolemia1 Zaburzenia psychiczne Depresja, nerwowość, letarg Niepokój, bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia1, pobudzenie1 Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy, zawroty głowy Migrena, drętwienie, drgawki1 Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, suchość oka1 Nietolerancja soczewek kontaktowych Zaburzenia serca Kołatanie serca 9(15) Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie1, zapalenie żył powierzchownych, plamica1 Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna) 2 Epizody niedokrwienne mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność1, katar1 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe Zaparcie, niestrawność1, biegunka1, choroba odbytu1 Ból brzucha, wzdęcia (rozdęcie brzucha) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia przepływu żółci Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci1, guzki skórne1, hirsutyzm1, rumień guzowaty, pokrzywka Wysypka Wyprysk Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia stawów, skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększona częstość oddawania moczu i (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu1, zapalenie pęcherza moczowego1, przebarwienie moczu1, krwiomocz1 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból i (lub) napięcie piersi, nieregularne krwawienia pochwowe lub plamienie, upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego Powiększenie piersi, wrażliwość piersi, rozrost błony śluzowej trzonu macicy, choroba macicy1 Bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zwiększona intensywność pocenia Zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych1, astenia1, gorączka1, objawy 10(15) Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) grypopodobne1, złe samopoczucie1 1) zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie. 2) patrz punkty 4.3 i 4.4. Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Zawał mięśnia sercowego. - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). - Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi - U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. - Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. - Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). - Ryzyko całkowite, oszacowane na podstawie największego badania randomizowanego, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowych wskaźników zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) 11(15) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat) * Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteronu octan)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi **Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka trzonu macicy U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Rak jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogeny z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 12(15) 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* Zachorowalność na 1000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Badanie u kobiet z usuniętą macicą Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4). Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 13(15) #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Nie zaobserwowano ciężkich objawów przedawkowania po spożyciu przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progestageny. W razie potrzeby leczenie powinno być objawowe. Duże dawki medroksyprogesteronu octanu są stosowane w leczeniu raka. Nie powodowały one ciężkich działań niepożądanych. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FB06 Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub w wyniku usunięcia jajników. Estradiolu walerianian działa na swoiste receptory cytoplazmatyczne w tkankach wrażliwych na estrogen. Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest pochodną naturalnego progesteronu, 17-alfa-hydroksy- 6-metylprogesteronu. MPA wiąże się ze swoistymi receptorami dla progestagenów i wpływa na endometrium zmieniając jego fazę z proliferacyjnej na wydzielniczą. Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, dlatego podawane „bez ochrony” zwiększają ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w dużym stopniu zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy u kobiet, którym nie usunięto macicy. Informacje dotyczące badań klinicznych Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie krwawień - Złagodzenie objawów menopauzy uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Regularne krwawienia z odstawienia występowały u 86% kobiet, trwając średnio 5 dni. - Krwawienie z odstawienia zwykle zaczynało się 2 – 3 dni po okresie przyjmowania tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianian + 10 mg medroksyprogesteronu octanu Śródcykliczne krwawienia i (lub) plamienia występowały u około 24% kobiet w czasie pierwszych trzech miesięcy leczenia oraz u około 34% w 10-12 miesiącu leczenia. U około 10% kobiet w pierwszym roku leczenia występował całkowity brak krwawień. Przeciwdziałanie osteoporozie - Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości oraz ze spadkiem masy kostnej. - Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych. - Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również 14(15) przeciwdziałać złamaniom u kobiet z małą masą kostną i (lub) rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne. - Po roku i po 2 latach leczenia produktem leczniczym Divina zwiększenie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosiło odpowiednio 4,5 (2,9) i 6,5 (3,1). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 95,8% po 1 roku i 95,7% po 2 latach. - Produkt leczniczy Divina wpływał również na BMD biodra. Zwiększenie BMD w obrębie szyjki kości udowej po roku i po 2 latach leczenia produktem leczniczym Divina wyniosło odpowiednio 1,0% (3,2) i 1,8% (3,9). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w obrębie szyjki kości udowej wyniósł 58,3% i 60,9%. Odpowiednie wartości dla trójkąta Warda wynosiły 4,7% (5,9) i 7,0% (5,1) a procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD wyniósł 83,3% i 100%. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Estradiol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. W badaniach farmakokinetycznych z produktem leczniczym Divina, maksymalne stężenie (Cmax) estradiolu w osoczu było osiągnięte po 6,7 2,9 godzinach (tmax). Po dawce 2 mg (badanie dawki wielokrotnej) Cmax wynosiło w przybliżeniu 234 99 pmol/l, stężenie średnie (Cśrednie) 180 81 pmol/l, a stężenie minimalne (Cmin) w przybliżeniu 135 75 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia odchylenie standardowe [SD]. Estradiol w ciele związany jest z wiążącymi hormony płciowe globuliną i albuminą. Wolny estradiol jest metabolizowany w wątrobie i częściowo przekształcony do mniej aktywnego estrogenu – estronu. Maksymalne stężenie estronu w osoczu jest osiągane w 5,9 1,9 godzin po podaniu (tmax). Cmax estronu wynosiło w przybliżeniu 1 660 871 pmol/l, Cmin 819 519 pmol/l, a Cśrednie 1 120 674 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia SD. Estron podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Większość estrogenów jest wydalana poprzez nerki jako koniugaty (siarczany lub glukuronidy). Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko ulega dystrybucji z krwioobiegu do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu jednej tabletki złożonego produktu leczniczego Divina maksymalne stężenie MPA następuje po 2,9 1,8 godzinach (tmax). Po dawce 10 mg Cmax wynosiło około 720 285 pg/ml, Cmin około 212 82 pg/ml i Cśrednie około 311 117 pg/ml. Wszystkie wyniki podane są jako średnia SD. Okres półtrwania wynosi 50 do 60 godzin. Metabolizm MPA jest słabo określony. MPA jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w postaci glukuronidów wraz z moczem i żółcią, głównie z kałem. Brak danych na temat aktywności farmakologicznej metabolitów. #### 5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu oraz medroksyprogesteronu octanu wykazano spodziewane działanie estrogenowe i progestagenowe. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Divina tabletki 2 mg (białe) Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Żelatyna Talk Magnezu stearynian Divina tabletki 2 mg + 10 mg (niebieskie) Laktoza jednowodna 15(15) Skrobia kukurydziana Indygotyna (E 132) Żelatyna Poliwidon Talk Magnezu stearynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 21 tabletek w blistrze (11 tabletek białych + 10 tabletek niebieskich). 1 lub 3 blistry z folii PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Finlandia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/6614 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 kwietnia 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 maja 2013 10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.