# Endofemine > Dienogest · 2 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Endofemine - **Nazwa powszechna:** Dienogestum - **Substancja czynna:** [Dienogest](https://apteka.online/odpowiedniki/dienogestum) - **Moc:** 2 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** G03DB08 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 25576 - **Podmiot odpowiedzialny:** Viatris Ltd - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/endofemine-tabl-2-mg-viatris - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/endofemine-tabl-2-mg-viatris.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39978/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39978/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. \(1 x 28 tabl.\) | 5901797710804 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 84 tabl. \(3 x 28 tabl.\) | 5901797710811 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 168 tabl. \(6 x 28 tabl.\) | 5901797710828 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Endofemine i w jakim celu się go stosuje? Lek Endofemine jest stosowany w leczeniu endometriozy (objawów bólowych wywołanych nieprawidłowo ulokowaną błoną śluzową macicy). Lek Endofemine zawiera hormon, progestagen o nazwie dienogest. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Endofemine Kiedy NIE przyjmować leku Endofemine Jeśli: • występuje zakrzep krwi (choroba zakrzepowo-zatorowa) w żyłach. Może to wystąpić na przykład w naczyniach krwionośnych w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub płucach (zatorowość płucna). Patrz również „Lek Endofemine i żylne zakrzepy krwi” poniżej; • występuje lub występowała w przeszłości ciężka choroba tętnic, w tym choroba układu sercowo-naczyniowego, taka jak atak serca, udar lub choroba serca powodująca zmniejszony dopływ krwi (dławica piersiowa). Patrz również „Lek Endofemine i tętnicze zakrzepy krwi” poniżej; • występuje cukrzyca z uszkodzeniem naczyń krwionośnych; • występuje lub występowała w przeszłości ciężka choroba wątroby (i parametry czynności wątroby nie powróciły do normy). Objawami choroby wątroby może być zażółcenie skóry i (lub) świąd całego ciała; • występuje lub występował w przeszłości łagodny lub złośliwy guz wątroby; • występuje lub występował w przeszłości, lub istnieje podejrzenie występowania złośliwego guza zależnego od hormonów płciowych, takiego jak rak piersi lub guz narządu rodnego; • występuje niewyjaśnione krwawienie z pochwy; • stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na dienogest lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (patrz punkt 6 i zakończenie punktu 2). Jeśli którykolwiek z tych stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Endofemine, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Podczas stosowania leku Endofemine nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych w jakiejkolwiek postaci (tabletka, plaster, system domaciczny). Lek Endofemine NIE jest środkiem antykoncepcyjnym. W celu zapobiegania ciąży powinno się stosować prezerwatywy lub inne niehormonalne środki antykoncepcyjne. W niektórych sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność, stosując lek Endofemine. Mogą być konieczne regularne badania lekarskie. Należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z następujących stanów występuje lub występował w przeszłości u pacjentki. Jeśli: - występował w przeszłości zakrzep krwi (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) lub ktoś z najbliższej rodziny miał zakrzep krwi we względnie młodym wieku; - bliski krewny choruje na raka piersi; - występowała kiedykolwiek depresja; - występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi lub wysokie ciśnienie tętnicze krwi rozwinie się w czasie stosowania leku Endofemine; - wystąpi choroba wątroby podczas stosowania leku Endofemine. Objawy mogą obejmować zażółcenie skóry, oczu lub świąd na całym ciele. Należy poinformować lekarza, jeśli takie objawy wystąpiły również podczas poprzedniej ciąży; - występuje cukrzyca lub okresowo występowała cukrzyca podczas poprzedniej ciąży; - wystąpiła kiedykolwiek ostuda (złocisto-brązowe plamy na skórze, zwłaszcza na twarzy). W takim przypadku należy unikać zbyt długiego przebywania na słońcu lub narażenia na promieniowanie ultrafioletowe; - podczas stosowania leku Endofemine występuje ból w dolnej części brzucha. Podczas stosowania leku Endofemine szansa na zajście w ciążę jest zmniejszona, ponieważ lek Endofemine może wpływać na owulację. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Endofemine istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej (zarodek rozwija się poza macicą). Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Endofemine należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjentki w przeszłości wystąpiła ciąża pozamaciczna lub występują u niej zaburzenia czynności jajowodów. Lek Endofemine i ciężkie krwawienie z macicy Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z chorobą, w której błona śluzowa macicy (endometrium) wrasta w warstwę mięśni macicy, nazywaną gruczolistością macicy, lub łagodnymi guzami macicy, czasami nazywanymi mięśniakami macicy, może ulec nasileniu podczas stosowania leku Endofemine. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, to może prowadzić to do spadku liczby czerwonych krwinek (niedokrwistości), która może być ciężka w niektórych przypadkach. W przypadku niedokrwistości należy porozmawiać z lekarzem, czy konieczne jest przerwanie stosowania leku Endofemine. Lek Endofemine i zmiany profilu krwawienia U większości kobiet leczonych lekiem Endofemine występują zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4, „Możliwe działania niepożądane”). Lek Endofemine i żylne zakrzepy krwi Niektóre badania wskazują, że może występować nieznaczne, nieistotne statystycznie, zwiększone ryzyko zakrzepów krwi w nogach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), powiązane ze stosowaniem leków zawierających progestageny, takich jak lek Endofemine. Bardzo rzadko zakrzepy krwi mogą powodować ciężkie, trwałe kalectwo lub mogą nawet prowadzić do śmierci. Ryzyko żylnego zakrzepu krwi zwiększa się: • z wiekiem; • jeśli występuje nadwaga; • jeśli w młodym wieku u pacjentki lub u bliskiego krewnego występował zakrzep krwi w nodze (zakrzepica), płucach (zatorowość płucna) lub innym narządzie; • jeśli planowana jest operacja, wystąpił poważny wypadek lub unieruchomienie występuje przez dłuższy czas. Ważne jest, aby poinformować z wyprzedzeniem lekarza o stosowaniu leku Endofemine, ponieważ może być konieczne przerwanie leczenia. Lekarz poinformuje, kiedy ponownie rozpocząć stosowanie leku Endofemine. Zazwyczaj czas ten wynosi dwa tygodnie po wyzdrowieniu. Lek Endofemine i tętnicze zakrzepy krwi Istnieją niewielkie dowody na związek między podawaniem leków zawierających progestageny, takich jak lek Endofemine, i zwiększonym ryzykiem występowania zakrzepu krwi na przykład w naczyniach krwionośnych serca (atak serca) lub mózgu (udar). U kobiet z nadciśnieniem krwi ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone w związku z przyjmowaniem takich leków jak lek Endofemine. Ryzyko tętniczego zakrzepu krwi zwiększa się: • u kobiet palących - zaleca się rzucenie palenia w przypadku stosowania leku Endofemine, zwłaszcza w wieku powyżej 35 lat; • jeśli występuje nadwaga; • jeśli u bliskiego krewnego wystąpił atak serca lub udar w młodym wieku; • jeśli występuje wysokie ciśnienie krwi. Należy zwrócić się do lekarza przed przyjęciem leku Endofemine. Lek Endofemine i rak Z obecnie dostępnych danych nie wynika jasno, czy lek Endofemine zwiększa ryzyko raka piersi, czy też nie. Raka piersi obserwowano nieznacznie częściej u kobiet przyjmujących hormony w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi hormonów, ale nie wiadomo, czy jest to spowodowane leczeniem. Na przykład może to wynikać z faktu, że więcej nowotworów jest wykrywanych i są wykrywane wcześniej u kobiet przyjmujących hormony, ponieważ są one częściej badane przez lekarza. Częstość występowania nowotworów piersi jest stopniowo coraz mniejsza po przerwaniu leczenia hormonalnego. Ważna jest regularna kontrola piersi i skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wyczucia guzka. W rzadkich przypadkach u kobiet stosujących hormony zgłaszano łagodne guzy wątroby, a w jeszcze rzadszych przypadkach złośliwe guzy wątroby. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku niezwykle silnego bólu brzucha. Należy przerwać stosowanie leku Endofemine i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania możliwych objawów zakrzepu krwi, takich jak: • silny ból i (lub) obrzęk jednej z nóg; • nagły silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować również do lewego ramienia; • nagła duszność; • nagły kaszel bez oczywistej przyczyny; • jakikolwiek niezwykły, silny lub długo utrzymujący się ból głowy lub nasilenie migreny; • częściowa lub całkowita ślepota lub podwójne widzenie; • trudności z mówieniem lub niezdolność mówienia; • zawroty głowy lub omdlenie; • osłabienie, dziwne uczucie lub zdrętwienie jakiejkolwiek części ciała. Lek Endofemine i osteoporoza Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) Stosowanie leku Endofemine może wpływać na wytrzymałość kości u młodzieży (12 do mniej niż 18 lat). Dlatego, jeżeli pacjentka ma mniej niż 18 lat, lekarz indywidualnie rozważy korzyści i ryzyko stosowania leku Endofemine, biorąc pod uwagę możliwe czynniki ryzyka utraty masy kostnej (osteoporoza). Jeżeli pacjentka stosuje lek Endofemine, dla zdrowia kości powinna zadbać o odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów. Jeśli u pacjentki występuje zwiększone ryzyko zachorowania na osteoporozę (osłabienie kości z powodu utraty substancji mineralnych kości), lekarz dokładnie rozważy korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia lekiem Endofemine, ponieważ lek Endofemine wykazuje umiarkowane działanie hamujące (supresja) produkcję estrogenu (innego rodzaju hormonu żeńskiego) przez organizm. Lek Endofemine a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na stężenie leku Endofemine we krwi i zmniejszać jego skuteczność lub powodować działania niepożądane. Obejmują one: • leki stosowane w następujących chorobach: ϒ padaczka (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, topiramat, felbamat); ϒ gruźlica (np. ryfampicyna); ϒ zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak rytonawir, newirapina, efawirenz); ϒ zakażenia grzybicze (gryzeofulwina, ketokonazol). • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Endofemine z jedzeniem i piciem Podczas stosowania leku Endofemine, pacjentka powinna unikać picia soku grejpfrutowego, ponieważ może to zwiększyć stężenie leku Endofemine we krwi. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Testy laboratoryjne Jeśli pacjentka musi wykonać badanie krwi, powinna powiedzieć lekarzowi lub personelowi laboratoryjnemu o tym, że stosuje lek Endofemine, ponieważ lek Endofemine może wpływać na wyniki niektórych badań. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Nie wolno przyjmować leku Endofemine w czasie ciąży lub karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u osób stosujących lek Endofemine. Należy zawsze informować swojego lekarza o obecnie stosowanych lekach lub produktach ziołowych. Należy również powiedzieć każdemu lekarzowi, lekarzowi dentyście lub farmaceucie przepisującym inny lek o stosowaniu leku Endofemine. Lek Endofemine zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Dzieci i młodzież Leku Endofemine nie należy stosować u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. Stosowanie leku Endofemine może wpływać na wytrzymałość kości u młodzieży (12 do mniej niż 18 lat). Dlatego, jeżeli pacjentka ma mniej niż 18 lat, lekarz indywidualnie rozważy korzyści i ryzyko stosowania Endofemine, biorąc pod uwagę możliwe czynniki ryzyka utraty masy kostnej (osteoporoza). ### 3. Jak przyjmować lek Endofemine? Lek Endofemine należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zazwyczaj stosowana dawka u osób dorosłych to 1 tabletka na dobę. Poniższe informacje dotyczą leku Endofemine, jeśli lekarz nie zalecił inaczej. Należy przestrzegać poniższych instrukcji, w przeciwnym razie pacjentka nie odniesie pełnych korzyści ze stosowania leku Endofemine. Leczenie lekiem Endofemine można rozpocząć w każdym dniu naturalnego cyklu. Dorośli: Należy przyjmować jedną tabletkę codziennie, najlepiej o stałej porze, w razie konieczności popijając małą ilością płynu. Po skończeniu opakowania należy rozpocząć następne bez stosowania przerwy. Należy kontynuować przyjmowanie tabletek również w dniach krwawienia miesiączkowego. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Endofemine Brak jest zgłoszeń dotyczących poważnego szkodliwego działania po jednokrotnym przyjęciu zbyt dużej liczby tabletek leku Endofemine. W razie wątpliwości należy jednak skontaktować się z lekarzem. Pominięcie przyjęcia leku Endofemine lub wystąpienie wymiotów lub biegunki Działanie leku Endofemine będzie mniej skuteczne w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki. W przypadku pominięcia jednej lub kilku tabletek należy jak najszybciej przyjąć tylko jedną tabletkę i kontynuować następnego dnia przyjmowanie tabletki o stałej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu leku Endofemine lub wystąpienia ciężkiej biegunki, istnieje ryzyko, że substancja czynna tabletki nie będzie wchłonięta przez organizm. Sytuacje te są podobne do sytuacji w której doszło do pominięcia przyjęcia tabletki. Po wymiotach lub biegunce występujących w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu leku Endofemine należy jak najszybciej przyjąć następną tabletkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Endofemine Jeśli pacjentka przerwie stosowanie leku Endofemine, może dojść do nawrotu poprzednich objawów endometriozy. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Działania takie są częstsze w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu stosowania leku Endofemine i zazwyczaj ustępują wraz z kontynuacją stosowania. Mogą również wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienie, lub miesiączka może w ogóle nie wystąpić. Często (występujące u 1 do 10 na 100 pacjentek) - wzrost masy ciała - obniżony nastrój, zaburzenia snu, nerwowość, utrata zainteresowania seksem lub zmiany nastroju - ból głowy lub migrena - nudności, ból brzucha, wzdęcia, rozdęty brzuch lub wymioty - trądzik lub wypadanie włosów - ból pleców - dyskomfort piersi, torbiel jajnika lub uderzenia gorąca - krwawienie z macicy i (lub) pochwy, w tym plamienie - osłabienie lub drażliwość Niezbyt często (występujące u 1 do 10 na 1 000 pacjentek) - niedokrwistość - utrata masy ciała lub zwiększenie apetytu - lęk, depresja lub nagłe zmiany nastroju - zachwianie równowagi autonomicznego układu nerwowego (kontroluje on podświadome funkcje organizmu, np. pocenie się) lub zaburzenia uwagi - suche oko - szumy uszne - nieswoiste zaburzenia krążenia lub kołatanie serca - niskie ciśnienie tętnicze krwi - uczucie duszności - biegunka, zaparcia, dyskomfort brzucha, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł - sucha skóra, nadmierne pocenie się, ciężki świąd całego ciała, występowanie owłosienia typu męskiego (hirsutyzm), łamliwość paznokci, łupież, zapalenie skóry, nieprawidłowy wzrost włosów, reakcja nadwrażliwości na światło lub zaburzenia pigmentacji - ból kości, kurcze mięśni, ból i (lub) uczucie ciężkości ramion i rąk lub nóg i stóp - zakażenie dróg moczowych - pleśniawki pochwy, suchość okolicy narządów płciowych, upławy, ból w obrębie miednicy, zapalenie zanikowe narządów płciowych z upławami (zanikowe zapalenie sromu i pochwy) lub guzek lub guzki piersi - obrzęk z powodu zatrzymania płynów Dodatkowe działania niepożądane u młodzieży (od 12 do mniej niż 18 lat): utrata gęstości kości. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Endofemine? Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii zamieszczony jest na blistrze i pudełku po „Lot”. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których już się nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Endofemine Substancją czynną jest dienogest. Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu. Inne składniki leku to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, powidon (K 30), magnezu stearynian pochodzenia roślinnego. Jak wygląda lek Endofemine i co zawiera opakowanie Tabletki Endofemine to okrągłe, białe tabletki o średnicy 5 mm. Tabletki są dostarczane w blistrze zawierającym 28 tabletek. Pudełka zawierają blistry pakowane po: 1 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) 3 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) 6 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny: Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia Wytwórca: Laboratorios Leon Farma, S.A. Calle La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera 24193 Villaquilambre Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: +48 22 546 64 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2024 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Endofemine, 2 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 60,9 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Białe, okrągłe tabletki o średnicy 5 mm ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie endometriozy. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Produkt leczniczy Endofemine stosuje się, podając jedną tabletkę dziennie bez okresów przerw w przyjmowaniu tabletek. Tabletkę należy przyjmować najlepiej o stałej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy przyjmować ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowania następne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek. Leczenie można rozpocząć w każdym dniu cyklu menstruacyjnego. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Endofemine należy przerwać każdą hormonalną antykoncepcję niezależnie od jej rodzaju. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane, należy zastosować metodę niehormonalną (np. metodę mechaniczną). Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek: Skuteczność produktu leczniczego Endofemine może być zmniejszona w przypadku pominięcia przyjęcia tabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jak najszybciej przyjąć tylko jedną tabletkę, a następnie powinna kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego w ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu występowania wymiotów lub biegunki również powinna być zastąpiona przez przyjęcie kolejnej, tylko jednej tabletki z blistra. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Endofemine nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką. Bezpieczeństwo i skuteczność dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Endofemine u pacjentek w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Produkt leczniczy Endofemine jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężką chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania: Podanie doustne. #### 4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Endofemine nie należy stosować w przypadku występowania którejkolwiek z chorób wymienionych poniżej, które to przykłady chorób są częściowo zaczerpnięte z informacji o przeciwskazaniach do stosowania innych produktów leczniczych zawierających tylko progesteron. W przypadku pojawienia się którejkolwiek z tych chorób w czasie stosowania produktu leczniczego Endofemine należy niezwłocznie przerwać leczenie: • aktywna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; • choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca); • cukrzyca ze zmianami naczyniowymi; • występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy; • występujące obecnie lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe); • stwierdzone lub podejrzewane zmiany złośliwe zależne od hormonów płciowych; • niezdiagnozowane krwawienie z pochwy; • nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Ponieważ produkt leczniczy Endofemine jest produktem zawierającym tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylko progestagen obowiązują również dla stosowania produktu leczniczego Endofemine, chociaż nie wszystkie z ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych dienogestu. Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z chorób i (lub) czynników ryzyka wymienionych poniżej, przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Endofemine należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. • Ciężkie krwawienie z macicy Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może ulec nasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Endofemine. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórych przypadkach). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Endofemine. • Zmiany profilu krwawienia U większości pacjentek leczonych dienogestem wystąpiły zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4.8). • Zaburzenia krążenia krwi Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen i występowaniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez produkty lecznicze zawierające tylko progestagen. Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznacznie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE) obejmują pozytywny wywiad osobisty lub rodzinny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub duży uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Endofemine (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznawianie leczenia po upływie dwóch tygodni po całkowitym ponownym uruchomieniu. Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnych zaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia. • Nowotwory Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środki antykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe. Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczych zawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczne niż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany z wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersi wykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych. U kobiet stosujących substancje hormonalne takie jak ta zawarta w produkcie leczniczym Endofemine w rzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet przyjmujących produkt leczniczy Endofemine występują ciężkie bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej. • Osteoporoza Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) Stosowanie dienogestu u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła - 1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103). Pomiary powtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały tendencję do wyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6. miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60). Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznym okresie akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masę kostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1). U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Endofemine należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowanie zmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Endofemine (patrz punkt 5.1). Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku. • Inne choroby Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktu leczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu. Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Endofemine zalecane jest odstawienie produktu leczniczego Endofemine i leczenie nadciśnienia tętniczego. Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowania produktu leczniczego Endofemine. Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową w wywiadzie, należy dokładnie obserwować podczas stosowania produktu leczniczego Endofemine. Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania produktu leczniczego Endofemine. U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże są ciążami pozamacicznymi, niż w przypadku ciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję o stosowaniu produktu leczniczego Endofemine u kobiet z ciążą pozamaciczną lub zaburzeniami czynności jajowodów w wywiadzie należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania produktu leczniczego Endofemine mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe (często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa, chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy. • Laktoza Każda tabletka produktu leczniczego Endofemine zawiera 60,9 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celu zidentyfikowania możliwych interakcji. • Oddziaływanie innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Endofemine Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzie progestagen. Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego Endofemine i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np. zmian profilu krwawienia z macicy. Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. - Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Indukcję enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia indukcja enzymów może utrzymywać się przez około 4 tygodnie. Działanie induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie. Równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogest prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycji układowej na dienogest i estradiol. Ekspozycja układowa na dienogest i estradiol w stanie równowagi dynamicznej, mierzona za pomocą AUC(0-24h), była zmniejszona odpowiednio o 83% i 44%. - Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając połączenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. - Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy) Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest nieznane. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do 2,9-ktotnego zwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesne stosowanie z erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie. • Oddziaływanie dienogestu w dawce 2 mg na inne produkty lecznicze W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innego produktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne. • Interakcje z jedzeniem Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczego dienogestu w dawce 2 mg. • Testy laboratoryjne Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i frakcji lipidów/lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm. #### 4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Endofemine nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży. Karmienie piersią Leczenie produktem leczniczym Endofemine w czasie laktacji nie jest zalecane. Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań zwierząt wykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów. Należy podjąć decyzję, czy ma zostać przerwane karmienie piersią, czy też leczenie produktem leczniczym Endofemine nie będzie stosowane, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety. Płodność Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczenia dienogestem. Jednak produkt leczniczy Endofemine nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.2). Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Endofemine. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn u osób stosujących produkty lecznicze zawierające dienogest. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały przedstawione w oparciu o terminologię MedDRA. Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. Działania niepożądane są częstsze w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Endofemine i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących produkt w postaci tabletek zawierających 2 mg dienogestu zgłaszano następujące działania niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu był ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%). Dodatkowo u większości pacjentek leczonych dienogestem występowały zmiany profilu krwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocą dzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego. Podczas pierwszych 90 dni leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4,0%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profili krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych). Częstość i klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA, zgłaszanych podczas stosowania produktu produktem zawierającego 2 mg dienogestu, są podsumowane w tabeli poniżej. W obrębie każdej grupy o określonym zakresie częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Zakres częstości występowania jest określony jako często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Częstość występowania jest oparta na danych zebranych z czterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%). Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332 Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciała wzmożone łaknienie Zaburzenia psychiczne obniżony nastrój zaburzenia snu nerwowość utrata libido zmiany nastroju lęk depresja nagłe zmiany nastroju Zaburzenia układu nerwowego ból głowy migrena zachwianie równowagi autonomicznego układu nerwowego zaburzenia uwagi Zaburzenia oka suche oko Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu krążenia kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszności Zaburzenia żołądka i jelit nudności ból brzucha wzdęcia z oddawaniem wiatrów rozdęcie brzucha wymioty biegunka zaparcia dyskomfort w brzuchu stan zapalny żołądka i jelit zapalenie dziąseł Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej trądzik łysienie sucha skóra wzmożona potliwość świąd hirsutyzm łamliwość paznokci łupież zapalenie skóry nieprawidłowy wzrost włosów reakcja nadwrażliwości na światło zaburzenia pigmentacji Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej ból pleców ból kości kurcze mięśni ból kończyn uczucie ciężkości kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych zakażenie dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi dyskomfort piersi torbiel jajnika uderzenia gorąca krwawienie z macicy i (lub) pochwy, w tym plamienia kandydoza pochwy suchość sromu i pochwy wydzielina z narządu rodnego ból w obrębie miednicy zanikowe zapalenie sromu i pochwy guz piersi dysplazja włóknisto-torbielowata sutka stwardnienie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie drażliwość obrzęki Zmniejszenie gęstości mineralnej kości W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonych dienogestem u 103 wykonano pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania, około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrych działań niepożądanych w przypadku niezamierzonego przyjęcia wielokrotności terapeutycznej dawki dobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Przyjmowanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15- krotnie większa dawka niż w produkcie leczniczym Endofemine) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08 Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającą wręcz odwrotnie - przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywności in vivo. Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samym tłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłego podawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium. Dane dotyczące skuteczności: Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo ( = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9). Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 37,3% pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (placebo: 19,8%); zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (placebo: 7,3%). Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wskazywało ciągłą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy przez czas leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy. Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą. Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia. W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Produktu zawierającego 2 mg dienogestu nie badano w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania: Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia produktem produktem zawierającym 2 mg dienogestu. Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osób stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu. BMD oceniano u 21 pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% ( między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003). Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168). Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży Bezpieczeństwo dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2% w stosunku do wartości wyjściowej. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%. Bezpieczeństwo długoterminowe Przeprowadzono długoterminowe, porejestracyjne, obserwacyjne badanie oceniające pierwsze wystąpienie lub pogorszenie istotnej klinicznie depresji i wystąpienie niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet, u których zastosowano terapię hormonalną endometriozy i obserwowanych aż do 7 lat. Łącznie u 3023 kobiet zastosowano dienogest 2 mg a u 3 371 inne dopuszczone leki na endometriozę. Całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 - 2,6). Skorygowany współczynnik hazardu dla depresji porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3- 9,4). Nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1-8 mg. Dystrybucja Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu, a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l. Metabolizm Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniem metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalane bardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą. Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min. Eliminacja Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów, których współczynnik wydalania mocz – kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg. Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym około 86% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 h, głównie z moczem. Stan stacjonarny Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniu stężenie produktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Endofemine można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Produktu leczniczego Endofemine nie badano szczegółowo u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego Endofemine nie badano u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkanek i nowotworów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Powidon (K 30) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki znajdują się w blistrach PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) 3 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) 6 x 28 tabletek (opakowanie kalendarzykowe) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 25576 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.10.2019 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.