# Juvinelle

> Estradiol + Dienogest · 1 mg + 2 mg · Tabletki

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Juvinelle
- **Nazwa powszechna:** Estradioli valeras + Dienogestum
- **Substancja czynna:** [Estradiol + Dienogest](https://apteka.online/odpowiedniki/estradioli-valeras)
- **Moc:** 1 mg + 2 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** G03AB08
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 24798
- **Podmiot odpowiedzialny:** Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH
- **Producent:** Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH, Niemcy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/juvinelle-tabl-1-mg-2-mg-dr
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/hormony-plciowe-i-modulatory-ukladu-plciowego/juvinelle-tabl-1-mg-2-mg-dr.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36395/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36395/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 5909991376345 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |
| 84 tabl. | 5909991376352 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Juvinelle, 1 mg + 2 mg, tabletki

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 1,0 mg estradiolu walerianianu (co odpowiada 0,76 mg estradiolu) i 2,0 mg
dienogestu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 65,36 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka
Różowawe, okrągłe tabletki o średnicy ok. 6 mm

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów wywołanych niedoborem estrogenu
u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie.

Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Jak rozpocząć stosowanie produktu Juvinelle
Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które
dotychczas stosowały ciągłą, złożoną HTZ mogą rozpocząć leczenie w dowolnym momencie.

Kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą, sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie
w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu.

Kobiety, które dotychczas stosowały cykliczną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu
po zakończeniu cyklu bez leczenia.

Dawkowanie
Jedna tabletka na dobę. Liczba tabletek w każdym blistrze wystarcza na 28 dni leczenia.
Juvinelle jest produktem do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej. Tabletki należy
przyjmować codziennie. Estrogen i progestagen przyjmuje się codziennie, bez przerwy.

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą
skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).

Sposób podawania
Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości i popijać płynem. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się
przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się, by tabletki przyjmować codziennie
o tej samej porze.

Jeżeli pacjentka zapomni przyjąć tabletkę, powinna ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak
od ustalonej pory przyjmowania tabletki upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby
przyjmowania zapomnianej tabletki. W przypadku pominięcia kilku tabletek może wystąpić
krwawienie z dróg rodnych.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany;
• Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej
trzonu macicy);
• Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;
• Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy;
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) występująca
aktualnie lub w przeszłości;
• Rozpoznana trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4);
• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa,
zawał mięśnia sercowego);
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów
czynnościowych wątroby powrócą do normy;
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1;
• Porfiria.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów pomenopauzalnych HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów,
które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz
w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować, dopóki korzyści
przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są
ograniczone, jednakże ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne, stosunek korzyści do ryzyka
związanego ze stosowaniem HTZ u młodszych kobiet może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i obserwacja
Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski,
w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być
ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania
produktu.

W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny
być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy poinstruować, jakie zmiany
w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz podpunkt „Rak piersi”
poniżej). Badania dodatkowe, w tym mammografię, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi
regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.

Stany wymagające nadzoru
Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ
pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę.
Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem Juvinelle może dojść do nawrotów lub
zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak:
− Mięśniaki macicy lub endometrioza
− Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej)

− Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia
− Nadciśnienie tętnicze
− Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
− Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych
− Kamica żółciowa
− Migrena lub (nasilone) bóle głowy
− Toczeń rumieniowaty układowy
− Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej)
− Padaczka
− Astma
− Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia
Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania
oraz w przypadku wystąpienia:
− Żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby,
− Znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego,
− Pojawienia się bólów głowy typu migrenowego,
− Ciąży.

Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy
• U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko
hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej
trzonu macicy jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ
i zależny od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu
leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

• Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu, cykl 28-dniowy, lub
stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka
związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ u kobiet z zachowaną macicą.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne lub plamienia. Jeżeli
objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać
przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia
nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy.

Rak piersi
• Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących
HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu
trwania HTZ.

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen
• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative Study (WHI) oraz
metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone
ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co
uwidacznia się po około 3 (1 – 4) latach (patrz punkt 4.8).

HTZ estrogenowa
• W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po
histerektomii stosujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych
odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był
mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8).

• Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii, dodatkowe ryzyko
z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ
trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.

• HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów
mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi.

Nowotwór jajnika
Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.
Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które
uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków
u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów
i progestagenów.
Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że długotrwałe stosowanie skojarzonej HTZ
może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa
• HTZ jest związana z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest
bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później (patrz punkt 4.8).

• Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka
wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek
jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

• Do ogólnie znanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów,
zaawansowany wiek, rozległe operacje, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2),
ciąża i okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodności co do
ewentualnej roli żylakowatości w ŻChZZ.

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytej operacji należy zwrócić szczególną
uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po
planowanej operacji należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni wcześniej. Leczenie
można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez
pacjentkę.

• Kobietom, które dotychczas same nie chorowały na ŻChZZ, lecz choroba ta wystąpiła u ich bliskich
krewnych w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze
ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym wykrywane są tylko niektóre zaburzenia
prowadzące do zakrzepicy).

W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy powiązanych
z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór
białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana.

• W przypadku kobiet stale przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć
korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem HTZ.

• Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy
poinstruować, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego
obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności) natychmiast skontaktowały się
z lekarzem.

Choroba wieńcowa
• Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dowiodły, że stosowanie estrogenowoprogestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub kobiet, u których ona nie
występuje, chroni przed zawałem serca.

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen
• Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko
wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych
przypadków jej wystąpienia spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ
u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, lecz będzie się zwiększać wraz
z wiekiem.

HTZ estrogenowa
• Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie
podwyższonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po przebytej histerektomii
stosujących estrogenową HTZ.

Niedokrwienny udar mózgu
• Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się
z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Względne ryzyko nie
zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Wyjściowe ryzyko udaru jest
jednak w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet
stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany
• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub
nerek wymagają uważnej obserwacji. Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny
znajdować się pod ścisłą obserwacją, ze względu na ryzyko wystąpienia zwiększenia stężenia
substancji czynnych, walerianianu estradiolu i dienogestu.

• Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane
w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ
zgłaszano rzadko przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu
prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami.

• Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku
naczynioruchowego.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia
całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu
związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (za pomocą metody kolumnowej lub
radioimmunologicznej) i stężenia T3 (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt
wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4
i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących
osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG),
prowadząc, odpowiednio, do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych.
Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek
osocza mogą się zwiększyć (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na
zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ
w wieku powyżej 65 lat.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem
zapalenia wątroby typu C (HCV, WZW C) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru
oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie
przekraczających górną granicę normy (ULN, GGN) występowało istotnie częściej u kobiet
stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki
antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub
sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano

u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne
środki antykoncepcyjne.
• U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie
jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez
rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących
żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne
estrogeny należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z następującymi
schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru
z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub
sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą
dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenu i dienogestu może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania
substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów
cytochromu P-450. Do takich substancji należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina,
karbamazepina) i leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina,
efawirenz).

Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory enzymów, wykazują właściwości
pobudzające enzymy, gdy stosuje się je jednocześnie z hormonami steroidowymi.

Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać
metabolizm estrogenu i dienogestu.

Pod względem klinicznym wzmożony metabolizm estrogenu i dienogestu może doprowadzić do
osłabienia działania tych hormonów i zmian charakteru krwawień z dróg rodnych.

Wpływ HTZ zawierającej estrogeny na inne produkty lecznicze
Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, stosowane jednocześnie
z lamotryginą, znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji glukuronidacji
lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami drgawek. Chociaż nie badano potencjalnej
interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna
interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami drgawek u kobiet
stosujących oba produkty lecznicze jednocześnie.

Pozostałe interakcje

Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające
etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne
Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego WZW C (HCV) za
pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny,
zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN, ULN)
występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol,
takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych
glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie
aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol,
takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające
estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol.
U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak
estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny,
odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych
estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny,
należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami
leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną
lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub
sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Produkt Juvinelle nie jest wskazany do stosowania podczas ciąży. Jeśli w trakcie leczenia produktem
Juvinelle pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast odstawić produkt.
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu stosowania dienogestu na ciążę.

Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na rozmnażanie, co może być związane
z progestagenowym działaniem dienogestu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie
jest znane.
Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową
ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż dienogest nie wykazują
działania teratogennego lub fetotoksycznego.

Karmienie piersią
Produkt Juvinelle nie jest wskazany w czasie laktacji.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane produktu Juvinelle uporządkowane według
układów i narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (System Organ Class MedDRA). Częstość
występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z czterech badań
klinicznych fazy III (n = 538 kobiet); ich związek z terapią produktem Juvinelle uznano za co najmniej
możliwy.

Klasyfikacja wg układów
i narządów, zgodnie
z terminologią MedDRA

Często
(≥ 1/100 do < 1/10)
Niezbyt często
(≥ 1/1000 do < 1/100)

Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
- Zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne - Depresja
Jadłowstręt
Agresja
Senność
Bezsenność
Nerwowość
Anorgazmia
Zmniejszone libido
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Migrena
Zawroty głowy
Parestezje

Hiperkinezje

Zaburzenia naczyń - Zakrzepica żylna (ból kończyn
dolnych)
Zakrzepowe zapalenie żył
Nadciśnienie
Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Ból brzucha
Biegunka
Wymioty
Zaparcia
Wzdęcia
Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
- Ból pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
- Łuszczyca
Trądzik
Świąd
Nasilone pocenie się
Suchość skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
- Ból mięśni
Skurcze w kończynach dolnych
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Krwawienie z macicy, pochwy,
w tym plamienie (nieregularne
krwawienia na ogół ustępują
podczas stałej terapii)
Ból piersi
Uderzenia gorąca

Nieprawidłowości w obrębie
błony śluzowej trzonu macicy
Kandydoza pochwy
Bolesne miesiączkowanie
Świąd narządów płciowych

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Uogólniony obrzęk, obrzęk
twarzy, obrzęki, zmęczenie

Ryzyko raka piersi
• Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat
ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie.

• Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek
stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen.

• Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

• Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego
z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań
przedstawiono poniżej.

Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym
27 (kg/m2)
Wiek na
początku
HTZ (lata)

Zapadalność na 1000 kobiet,
które nigdy nie stosowały
HTZ, w okresie 5 lat (50-54
lata)*

Współczynnik
ryzyka
Dodatkowe przypadki na
1000 kobiet stosujących HTZ
po 5 latach*

HTZ estrogenowa
50 13,3 1,2 2,7
Skojarzenie estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,0
* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).
Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE,
liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym
27 (kg/m2)
Wiek na
początku
HTZ (lata)

Zapadalność na 1000 kobiet,
które nigdy nie stosowały
HTZ, w okresie 10 lat
(50-59 lat)*

Współczynnik
ryzyka
Dodatkowe przypadki na
1000 kobiet stosujących HTZ
po 10 latach*

HTZ estrogenowa
50 26,6 1,3 7,1
Skojarzenie estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,8
* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).
Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE,
liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Badania US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania
Wiek (lata) Liczba przypadków na
1000 kobiet przyjmujących
placebo w ciągu 5 lat

Stosunek ryzyka
i 95% CI
Liczba dodatkowych
przypadków na 1000 kobiet
stosujących HTZ w ciągu 5 lat
(95% CI)
HTZ estrogenowa (CEE)
50 - 79 21 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)*
Skojarzenie estrogen-progestagen (CEE+MPA)‡
50 - 79 17 1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)
CEE: skoniugowane estrogeny końskie. MPA: octan medroksyprogesteronu

* Badanie WHI przeprowadzone u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego
ryzyka zachorowania na raka piersi.
‡ Po zawężeniu analizy do danych pochodzących od kobiet, które nie stosowały HTZ przed
badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat
leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet nie
stosujących HTZ.

Rak błony śluzowej trzonu macicy
Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą
U kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu
macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet.
U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ
zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4).
W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu wzrost ryzyka wystąpienia
raka błony śluzowej trzonu macicy w badaniach epidemiologicznych to pomiędzy 5 a 55 dodatkowych
przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Włączenie progestagenu do terapii estrogenowej przez przynajmniej 12 dni cyklu może zapobiec
wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej)
HTZ nie zwiększyło ryzyka rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Nowotwór jajnika
Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże
się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet
aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95%
PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować
1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie
stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej
Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia
zakrzepicy żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.
Wystąpienie przypadków zakrzepicy jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania
terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE przy ponad 5-letnim stosowaniu HTZ
Wiek (lata) Liczba przypadków na
1000 kobiet przyjmujących
placebo w ciągu 5 lat

Stosunek ryzyka
i 95% CI
Dodatkowe przypadki
na 1000 kobiet
stosujących HTZ
Doustna estrogenowa HTZ*
50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10)
Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ
50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13)
* Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej
U pacjentek po 60-tym roku życia stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko
wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4).

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego
Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z maksymalnie
1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Podczas stosowania
HTZ nie obserwuje się wzrostu ryzyka udaru krwotocznego.

Ryzyko względne nie jest uzależnione od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak ryzyko
wyjściowe jest w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet
stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* w ciągu 5 lat
stosowania HTZ
Wiek (lata) Liczba przypadków na
1000 kobiet przyjmujących
placebo w ciągu 5 lat

Stosunek ryzyka
i 95% CI
Dodatkowe przypadki
na 1000 kobiet
stosujących HTZ
50 - 59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5)
* Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym:
− Choroby pęcherzyka żółciowego.
− Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica
naczyniowa.
− Przypuszczalne otępienie u kobiet powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej wskazują, że nawet w przypadku przypadkowego przyjęcia
wielokrotności dawki leczniczej nie należy spodziewać się ryzyka wystąpienia ostrej toksyczności.
Na skutek przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u niektórych kobiet krwawienie
z odstawienia. Nie ma specyficznej odtrutki.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone, kod ATC: G03FA15

Estradiolu walerianian
Juvinelle zawiera 1 mg estradiolu walerianianu, proleku 17ß-estradiolu, który jest chemicznie
i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. 1 mg estradiolu walerianianu
odpowiada 0,76 mg 17ß-estradiolu. Zastępuje on braki w wytwarzaniu estrogenu w okresie
menopauzy i łagodzi objawy w jej przebiegu.

Dienogest
Juvinelle zawiera 2 mg dienogestu. Dienogest jest syntetycznym progestagenem.
Jako że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów
zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu
macicy. Dodatek progestagenu zmniejsza, lecz nie eliminuje indukowanego działaniem estrogenów
ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą.

Wyniki badań klinicznych
• Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i korzystna zmiana profilu krwawień
- Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.
- Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 89% kobiet w 10 – 12 miesiącu leczenia.
Nieregularne krwawienia i (lub) plamienia pojawiały się u 27,1 % kobiet w pierwszych trzech
miesiącach leczenia oraz u 11 % w 10 – 12 miesiącu terapii.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiolu walerianian

Wchłanianie
Estradiolu walerianian wchłania się całkowicie po podaniu doustnym. Jego rozpad na estradiol i kwas
walerianowy zachodzi podczas wchłaniania w błonie śluzowej jelit lub podczas pierwszego przejścia
przez wątrobę.

Dystrybucja
Po podaniu doustnym 1 mg estradiolu walerianianu z 2 mg dienogestu obserwowano jedynie
stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami do 24 godzin.

Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminami surowicy oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1 do 2%
krążącego estradiolu ma postać wolnego steroidu, natomiast 40 do 45% jest związane z SHBG.
Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.

Metabolizm
Powstaje naturalny estradiol i jego metabolity – estron i estriol. Kwas walerianowy jest
metabolizowany bardzo szybko. Po podaniu doustnym około 3 do 6% dawki jest biodostępne
bezpośrednio jako estradiol. Najwyższe stężenie estradiolu w surowicy, wynoszące 21 pg/ml, jest
osiągane po około 6 godzinach od podania pojedynczej dawki 1 mg estradiolu walerianianu z 2 mg
dienogestu.

Eliminacja
Pozorny okres półtrwania estradiolu wynosi 20 godzin. Jego metabolity są wydalane głównie
z moczem, a tylko około 10% jest wydalane z kałem.

Stan stacjonarny
Farmakokinetyka estradiolu jest uzależniona od stężenia SHBG. Przy codziennym przyjmowaniu leku
jego stężenie w surowicy krwi zwiększa się około 2,2-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 4 do
7 dniach leczenia. Najniższe, najwyższe i średnie stężenie estradiolu w surowicy w stanie
stacjonarnym wynosi odpowiednio 21 pg/ml, 43 pg/ml i 33 pg/ml.

Dienogest

Wchłanianie
Dienogest wchłania się szybko i niemal całkowicie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie tej
substancji czynnej w surowicy, wynoszące 49 ng/ml, osiąga się po około 1,5 godzinie od przyjęcia
jednej dawki 1 mg estradiolu walerianianu i 2 mg dienogestu. Biodostępność wynosi około 91%.
Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 1 do 8 mg.

Dystrybucja
Dienogest wiąże się z albuminami surowicy. Dienogest nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony
płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang.
Corticoid Binding Globulin, CBG). 10% występuje w osoczu w postaci niezwiązanej, a około 90%
jest związane nieswoiście z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F)
dienogestu wynosi 51 l u kobiet w wieku pomenopauzalnym.

Metabolizm
Dienogest jest niemal całkowicie metabolizowany w znanych szlakach metabolizmu steroidów
(hydroksylacja, sprzęganie). Metabolity farmakologicznie nieaktywne są wydalane bardzo szybko,
w rezultacie niezmieniony dienogest stanowi główną frakcję w osoczu. Klirens metaboliczny surowicy
Cl/F wynosi 55 ml/min.

Eliminacja
U kobiet w wieku pomenopauzalnym okres półtrwania dienogestu w osoczu po podaniu wynosi około
10,5 godziny. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym dawki 0,1 mg/kg
dienogest wydalony z moczem pozostaje w stosunku 3:1 do części wydalonej ze stolcem.
Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym
większość dawki wydala się w ciągu pierwszych 24 godzin głównie z moczem; około 86% dawki
zostaje wydalone w ciągu 6 dni.

Stan stacjonarny
Farmakokinetyka dienogestu nie jest uzależniona od stężenia SHBG. Przy codziennym przyjmowaniu
leku jego stężenie w surowicy krwi zwiększa się około 1,3-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 3 do
4 dniach leczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podaniu 1 mg estradiolu
walerianianu i 2 mg dienogestu można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki po podaniu
jednokrotnym. Minimalne, maksymalne i średnie stężenie dienogestu w surowicy w stanie
stacjonarnym wynosi odpowiednio 9 ng/ml, 60 ng/ml i 25 ng/ml.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki produktu zawierającego dienogest i estradiolu walerianian
u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Estradiol
Profil toksyczności estradiolu został dobrze poznany. Nie istnieją dane niekliniczne mające znaczenie
dla lekarza przepisującego produkt, które uzupełniają informacje podane w innych punktach
Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dienogest
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają
żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Powidon (K 25)
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku (opakowanie kalendarzykowe)
Opakowania zawierające 28 i 3 x 28 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

DR. KADE Pharmazeutische Fabrik GmbH
Rigistrasse 2

12277 Berlin
Niemcy

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24798

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29/06/2018
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22/02/2023

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.