# Toctino > Alitretynoina · 30 mg · Kapsułki miękkie ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Toctino - **Nazwa powszechna:** Alitretinoinum - **Substancja czynna:** [Alitretynoina](https://apteka.online/odpowiedniki/alitretinoinum) - **Moc:** 30 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki miękkie - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** D11AX19 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 17606 - **Podmiot odpowiedzialny:** Stiefel Laboratoires Legacy \(Ireland\) Ltd. - **Producent:** SwissCaps GmbH, Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-dermatologiczne/toctino-kaps-mk-30-mg-stiefel - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-dermatologiczne/toctino-kaps-mk-30-mg-stiefel.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/25768/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/25768/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 kaps. | 5909990821891 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek TOCTINO i w jakim celu się go stosuje? Substancją czynną leku TOCTINO jest alitretynoina. Należy ona do grupy leków zwanych retynoidami, będących pochodnymi witaminy A. Kapsułki leku TOCTINO dostępne są w dwóch dawkach i zawierają 10 mg lub 30 mg alitretynoiny. TOCTINO stosuje się u osób dorosłych z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk, który nie uległ poprawie po zastosowaniu innych leków stosowanych miejscowo, w tym steroidów. Leczenie lekiem TOCTINO powinno być nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu chorób skóry (dermatologa). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku TOCTINO Kiedy nie stosować leku TOCTINO: • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, • jeśli występuje jakiekolwiek ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, konieczne jest przestrzeganie środków ostrożności wymienionych w ramach „Programu Zapobiegania Ciąży”, patrz punkt "Ostrzeżenia i środki ostrożności", • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, • u pacjenta z ciężką chorobą nerek, • u pacjenta ze zwiększonym stężeniem tłuszczów we krwi (np. zwiększone stężenie cholesterolu lub trójglicerydów), • u pacjenta z nieleczoną chorobą tarczycy, • jeśli w organizmie pacjenta występują bardzo duże stężenia witaminy A (nadmiar witaminy A), • jeśli pacjent ma uczulenie na alitretynoinę, na inne retynoidy (na przykład na izotretynoinę), orzeszki ziemne lub soję lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli pacjent przyjmuje tetracyklinę (antybiotyk). × Jeśli którekolwiek z powyższych ostrzeżeń ma zastosowanie w danym przypadku, należy ponownie skontaktować się z lekarzem. W takim przypadku nie wolno stosować leku TOCTINO. Ostrzeżenia i środki ostrożności Program Zapobiegania Ciąży Kobietom, które są w ciąży nie wolno przyjmować leku TOCTINO. Ten lek może ciężko uszkodzić nienarodzone dziecko (lek ma działanie „teratogenne"). Może on powodować ciężkie uszkodzenia mózgu, twarzy, ucha, oczu, serca i niektórych gruczołów (grasicy i przytarczyc) płodu. Zwiększa również prawdopodobieństwo poronienia. Działania te mogą wystąpić nawet wówczas, gdy lek TOCTINO jest przyjmowany tylko przez krótki okres czasu w trakcie ciąży. • Nie wolno przyjmować leku TOCTINO, gdy pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. • Nie wolno przyjmować leku TOCTINO w okresie karmienia piersią. Lek prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego i może zaszkodzić dziecku. • Nie wolno przyjmować leku TOCTINO, jeśli pacjentka mogłaby zajść w ciążę podczas leczenia. • Pacjentce nie wolno zajść w ciążę przez miesiąc po zakończeniu leczenia, ponieważ lek może być nadal obecny w organizmie pacjentki. Lek TOCTINO może zostać przepisany pacjentkom zdolnym do zajścia w ciążę pod warunkiem rygorystycznego przestrzegania określonych zasad. Jest to związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich wad u nienarodzonego dziecka. Muszą zostać spełnione następujące warunki: • Lekarz musi wyjaśnić pacjentce ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka (wad wrodzonych); pacjentka musi zrozumieć, dlaczego nie wolno jej zajść w ciążę i w jaki sposób powinna jej zapobiegać. • Pacjentka musi porozmawiać z lekarzem o antykoncepcji (metodach kontroli urodzin). Lekarz udzieli pacjentce informacji na temat metod zapobiegania ciąży. Lekarz może skierować pacjentkę do specjalisty, który udzieli porad na temat antykoncepcji. • Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poprosi pacjentkę o wykonanie testu ciążowego. Test musi wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia lekiem TOCTINO. Pacjentki muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji przed, w trakcie i po leczeniu lekiem TOCTINO • Pacjentka musi zgodzić się na stosowanie co najmniej jednej, wysoce niezawodnej metody antykoncepcji (na przykład wkładka wewnątrzmaciczna lub implant antykoncepcyjny), lub dwóch skutecznych metod działających w różny sposób (na przykład: doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz prezerwatyw). Należy omówić z lekarzem jakie metody będą najbardziej odpowiednie dla pacjentki. • Pacjentka musi stosować środek antykoncepcyjny przez miesiąc przed przyjęciem leku TOCTINO, w trakcie leczenia i przez miesiąc po zakończeniu przyjmowania tego leku. • Pacjentka musi stosować antykoncepcję, nawet jeśli nie miesiączkuje lub nie jest obecnie aktywna seksualnie (chyba że lekarz stwierdzi, że nie jest to konieczne). Pacjentki muszą wyrazić zgodę na przeprowadzenie testów ciążowych przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem TOCTINO • Pacjentka musi wyrazić zgodę na odbywanie regularnych wizyt kontrolnych u lekarza, optymalnie co miesiąc. • Pacjentka musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie regularnych testów ciążowych, optymalnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz po miesiącu od zakończenia leczenia lekiem TOCTINO, ponieważ lek może nadal być obecny w organizmie pacjentki (o ile lekarz nie zadecyduje, że nie jest to konieczne u danej pacjentki). • Pacjentka musi wyrazić zgodę na wykonywanie dodatkowych testów ciążowych zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. • Pacjentce nie wolno zajść w ciążę w trakcie i przez miesiąc po zakończeniu leczenia, ponieważ lek może być nadal obecny w organizmie pacjentki. • Lekarz prowadzący omówi z pacjentką wszystkie kwestie wspierając się listą kontrolną i poprosi pacjentkę (lub jej rodzica lub opiekuna prawnego) o jej podpisanie. Formularz ten potwierdza, że pacjentka została poinformowana o ryzyku i że zgadza się przestrzegać wskazanych powyżej zasad. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku TOCTINO, musi natychmiast przerwać przyjmowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Lekarz może skierować pacjentkę do specjalisty, który udzieli porad. Ponadto pacjentka, która zajdzie w ciążę w ciągu jednego miesiąca po zakończeniu leczenia lekiem TOCTINO, powinna skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Lekarz może skierować pacjentkę do specjalisty, który udzieli porad. Porady dla mężczyzn Zawartość doustnych retynoidów w spermie mężczyzn przyjmujących lek TOCTINO jest zbyt mała, aby uszkodzić nienarodzone dziecko ich partnerki. Jednak, nigdy nie wolno dzielić się tym produktem leczniczym z żadną inną osobą. Dodatkowe środki ostrożności Nie należy nigdy przekazywać tego produktu leczniczego innej osobie. Wszystkie niezużyte kapsułki należy zwrócić farmaceucie po zakończeniu leczenia. Nie wolno być dawcą krwi podczas przyjmowania tego leku, ani w ciągu miesiąca po zaprzestaniu przyjmowania leku TOCTINO. Jeśli krew pacjenta otrzyma kobieta w ciąży, może urodzić dziecko z wadami wrodzonymi. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku TOCTINO należy omówić to z lekarzem: • Jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały problemy związane ze zdrowiem psychicznym, w tym depresja, skłonność do agresji lub wahania nastroju, a także myśli o samookaleczaniu się lub popełnieniu samobójstwa. Ma to związek z faktem, iż lek TOCTINO może wpływać na nastrój pacjenta. • Jeśli u pacjenta stwierdzono chorobę nerek. Nie zaleca się stosowania leku TOCTINO u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek. Jeśli pacjent ma chorobę nerek przed zastosowaniem leku TOCTINO, należy spytać lekarza, czy ten lek jest dla niego odpowiedni. • Jeśli u pacjenta występuje zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, konieczne mogą być częstsze badania krwi. TOCTINO zwykle zwiększa stężenie tłuszczów we krwi, takich jak cholesterol lub trójglicerydy. Jeśli utrzymuje się duże stężenie tłuszczów we krwi, lekarz może zmniejszyć dawkę lub zaprzestać stosowania leku TOCTINO u pacjenta. • Jeśli pacjent ma duże stężenie cukru we krwi (cukrzycę), może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia cukru we krwi, a lekarz może rozpocząć leczenie od podawania pacjentowi mniejszej dawki leku TOCTINO. • Jeśli pacjent cierpi na chorobę tarczycy. Lek TOCTINO może zmniejszyć stężenia hormonów tarczycy. Jeśli stężenie hormonów tarczycy jest małe, lekarz może przepisać leki uzupełniające ich niedobór. Kiedy zachować szczególną ostrożność, stosując ten lek: • Jeśli wystąpią jakiekolwiek problemy ze wzrokiem, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Być może trzeba będzie przerwać stosowanie leku TOCTINO i skontrolować wzrok. • Jeśli u pacjenta utrzymuje się ból głowy, nudności lub wymioty (mdłości) lub niewyraźne widzenie, mogą to być objawy tzw. łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. W takim przypadku należy natychmiast przerwać przyjmowanie kapsułek i jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. • Jeśli u pacjenta wystąpi krwista biegunka należy natychmiast przerwać przyjmowanie kapsułek i jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. • Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i unikać korzystania z solarium. Skóra pacjenta może stać się bardziej wrażliwa na światło słoneczne. Przed wyjściem na słońce, należy nałożyć preparat ochronny z wysokim współczynnikiem ochrony przed światłem (SPF 15 lub wyższy). Jeśli w trakcie leczenia pacjent będzie miał suchą skórę i usta powinien zastosować nawilżający krem lub maść oraz pomadkę ochronną. • Należy ograniczyć intensywne ćwiczenia fizyczne: alitretynoina może powodować ból mięśni i stawów. • Jeśli u pacjenta wystąpi suchość oczu, pomocne może być zastosowanie maści do oczu lub kropli do oczu zastępujących łzy. Jeśli pacjent nosi soczewki kontaktowe, podczas leczenia alitretynoiną konieczne może być zastąpienie ich okularami. Suchość oczu i problemy ze wzrokiem zazwyczaj ustępują po zaprzestaniu leczenia. • TOCTINO może zwiększyć aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz zleci badania krwi w trakcie leczenia, aby oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeśli jej wartości są duże, lekarz zaleci zmniejszenie dawki leku lub zaprzestanie stosowania TOCTINO. Problemy ze zdrowiem psychicznym • Pacjent może nie zauważyć pewnych zmian w swoim nastroju i zachowaniu, dlatego bardzo ważne jest, aby powiedzieć przyjaciołom i członkom rodziny, o stosowaniu tego leku. Osoby te mogą zauważyć takie zmiany i pomóc pacjentowi w szybkim zidentyfikowaniu problemów wymagających omówienia z lekarzem. • Jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały problemy związane ze zdrowiem psychicznym, w tym depresja, skłonność do agresji lub wahania nastroju, a także myśli o samookaleczaniu się lub popełnieniu samobójstwa należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku TOCTINO i jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Dzieci i młodzież Lek TOCTINO nie jest wskazany do stosowania u ludzi w wieku poniżej 18 lat. Nie jest znana skuteczność tego leku w tej grupie wiekowej. Lek TOCTINO a inne leki Podczas stosowania leku TOCTINO nie wolno przyjmować innych retynoidów (np. izotretynoiny), preparatów zawierających witaminę A ani tetracyklin (antybiotyk). Zwiększają one ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent: • przyjmuje amiodaron (lek regulujący bicie serca), gdyż nie zaleca się stosowania amiodaronu razem z lekiem TOCTINO; • przyjmuje ketokonazol, flukonazol, mikonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń) czy symwastatynę (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) – lekarz zadecyduje, czy należy zmniejszyć dawkę leku TOCTINO; • przyjmuje symwastatynę (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż lek TOCTINO może zmniejszyć stężenie tego leku w organizmie; • przyjmuje gemfibrozyl (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) lub oksandrolon (steryd anaboliczny) – lekarz zadecyduje, czy należy zmniejszyć dawkę leku TOCTINO; • przyjmuje paklitaksel (lek stosowany w leczeniu raka) rozyglitazon lub repaglinid (leki stosowane w leczeniu cukrzycy), gdyż TOCTINO może zwiększyć stężenie tych leków w organizmie. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków, które wydawane są bez recepty i ziołowych. Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku TOCTINO w okresie karmienia piersią • Lek prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego i może mieć szkodliwy wpływ na dziecko. Nie stosować leku TOCTINO w okresie ciąży Lek TOCTINO najprawdopodobniej spowoduje ciężkie wady wrodzone (w terminologii medycznej zwane „teratogennymi”). Lek ten zwiększa również ryzyko poronienia. • Nie wolno stosować leku TOCTINO w okresie ciąży. • W trakcie stosowania leku TOCTINO i przez miesiąc po zakończeniu leczenia nie wolno dopuścić do zajścia w ciążę. Więcej informacji na temat ciąży i antykoncepcji znaleźć można w punkcie 2 "Program Zapobiegania Ciąży". Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas leczenia pacjent może nie widzieć dostatecznie dobrze w nocy. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek TOCTINO zawiera olej sojowy i sorbitol. Jeśli pacjent jest uczulony na orzeszki ziemne lub soję, nie powinien stosować tego produktu leczniczego. Jeśli lekarz poinformował pacjenta o nietolerancji niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku TOCTINO. Każda kapsułka 10 mg leku TOCTINO zawiera 20,08 mg sorbitolu. Każda kapsułka 30 mg leku TOCTINO zawiera 25,66 mg sorbitolu. ### 3. Jak stosować lek TOCTINO? Kiedy należy zażywać kapsułki Kapsułki należy przyjmować razem z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości; nie wolno ich żuć. Jaką dawkę leku należy przyjmować Dawka powinna wynosić 10 mg lub 30 mg raz na dobę. Jeśli organizm pacjenta nie toleruje zalecanej dawki 30 mg, może mieć przepisaną przez lekarza mniejszą dawkę – 10 mg. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jak długo należy przyjmować kapsułki Cykl leczenia zwykle trwa od 12 do 24 tygodni, w zależności od uzyskanej poprawy. Jeśli pierwsze leczenie było skuteczne, w razie nawrotu objawów lekarz może zaordynować kolejny cykl leczenia. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Jeśli pacjent zażyje zbyt dużą liczbę kapsułek lub lek ten zostanie przypadkowo zażyty przez inną osobę, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub najbliższym szpitalem. Pominięcie zastosowania kapsułki leku W razie pominięcia dawki leku należy ją przyjąć najszybciej, jak to możliwe. Jednakże jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć całkowicie zapomnianą dawkę i przyjąć następną dawkę zgodnie ze schematem dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej kapsułki. × W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. bardzo często: występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów często: występują u 1 do 10 na 100 pacjentów niezbyt często: występują u 1 do 10 na 1 000 pacjentów rzadko: występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów Bardzo częste działania niepożądane: • ból głowy, • zwiększone stężenia tłuszczów we krwi: zwiększone stężenie tłuszczów (trójglicerydów) i cholesterolu we krwi. Częste działania niepożądane: • Zaburzenia dotyczące komórek krwi: zwiększona liczba płytek krwi (komórek które pomagają krwi krzepnąć), zmniejszona liczba krwinek czerwonych i białych, zaobserwowana w testach krwi. • Problemy z tarczycą: zmniejszone stężenia hormonów tarczycy. • Problemy z oczami: zapalenie oka (zapalenie spojówek) i okolicy powieki; uczucie suchości i podrażnienia oczu × Należy poprosić farmaceutę o odpowiednie krople do oczu; jeśli pacjent nosi soczewki kontaktowe, a pojawi się suchość oczu, może być konieczne zastąpienie ich okularami. • Problemy z uszami: natarczywy hałas w uszach (szum uszny). • Zawroty głowy. • Krew i układ krążenia: uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie). • Problemy z brzuchem i jelitami: nudności, odruch wymiotny, suchość w ustach. • Bóle mięśni i stawów: ból mięśni, ból stawów, brak energii (przemęczenie). W przypadku wytężonych ćwiczeń mogą się pojawić we krwi duże stężenia substancji powstałych w wyniku rozpadu mięśni. • Problemy ze skórą i włosami: suchość skóry, szczególnie twarzy, suche i podrażnione usta, zaczerwienienie skóry, swędząca wysypka na skórze, stan zapalny skóry, wypadanie włosów. • Problemy z wątrobą: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowane w testach krwi. Niezbyt częste działania niepożądane: • Problemy ze wzrokiem, w tym niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie, zamglone pole widzenia (zmętnienie rogówki, zaćma) × Jeśli wystąpią zaburzenia widzenia, natychmiast przerwać stosowanie leku TOCTINO i skontaktować się z lekarzem. • Problemy skórne: swędzenie skóry, łuszczenie się skóry, wysypka, suchość skóry, wyprysk. • Problemy z uszami, nosem i gardłem: krwawienie z nosa. • Problemy z brzuchem i jelitami: niestrawność (dyspepsja). • Zaburzenia kości: nadmierny rozrost kości, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Rzadkie działania niepożądane: • Uporczywy ból głowy z towarzyszącym uczuciem nudności (mdłości), wymiotami i zaburzeniami widzenia, w tym zamglone widzenie. Mogą to być objawy łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. × Jeśli wystąpią takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku TOCTINO i skontaktować się z lekarzem. • Krew i układ krążenia: zapalenie naczyń krwionośnych. • Problemy ze skórą, włosami i paznokciami: zaburzenia paznokci, zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne, zmiana struktury włosów. Zaburzenia psychiczne Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów) • Depresja lub choroby powiązane. Objawami tego są smutek lub zmieniony nastrój, lęk, uczucie dyskomfortu emocjonalnego. • Nasilenie istniejącej depresji. • Skłonność do przemocy lub agresji. Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów) • Niektóre osoby miały myśli lub wyobrażenia dotyczące samookaleczenia lub odebrania sobie życia (myśli samobójcze), usiłowały odebrać sobie życie (próby samobójcze) lub popełniły samobójstwo. Te osoby nie muszą wykazywać objawów depresji. • Nietypowe zachowanie. • Objawy psychotyczne: utrata kontaktu z rzeczywistością, np. pacjent słyszy głosy lub widzi rzeczy, które w rzeczywistości nie występują. W przypadku wystąpienia objawów opisanych powyżej zaburzeń psychicznych należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić odstawienie leku TOCTINO. Zaprzestanie stosowana leku może nie wystarczyć, aby działania ustąpiły; konieczna może być dodatkowa pomoc, a lekarz może ją pacjentowi zapewnić. Inne działania niepożądane: Inne działania niepożądane wystąpiły u niewielkiej liczby osób, a ich dokładna częstość nie jest znana: Ciężkie reakcje alergiczne. Ich obajwami mogą być: • swędząca wysypka wystająca ponad powierzchnię skóry (pokrzywka), • opuchnięcie, czasami dotyczące twarzy lub ust (obrzęk naczynioruchowy), które utrudnia oddychanie, • omdlenie. × W razie wystapienia powyższych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Należy zaprzestać przyjmowania leku TOCTINO. Zaburzenia jelit i żołądka. Silny ból żołądka (ból brzucha) z ciężką krwawą biegunką lub bez, nudności (mdłości) i wymioty. × Natychmiast przerwać przyjmowanie leku TOCTINO i skontaktować się z lekarzem. Mogą to być objawy ciężkich chorób jelit. Problemy z widzeniem w ciemności. Problemy ze wzrokiem zwykle kończą się wraz z zakończeniem leczenia. Krew i układ krążenia: puchnięcie rąk, dolnych partii nóg i stóp (obrzęki obwodowe). Działania niepożądane innych leków z tej samej grupy, co TOCTINO Jak dotąd nie zaobserwowano poniższych działań niepożądanych dla leku TOCTINO, ale nie można ich wykluczyć. Są one bardzo rzadkie i mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób. Cukrzyca. Nadmierne pragnienie, potrzeba częstego oddawania moczu, zwiększenie stężenia cukru we krwi obserwowany w testach krwi. Każdy z tych objawów może być oznaką cukrzycy. Zaburzenia kości. Zapalenie stawów, zaburzenia kości (opóźniony wzrost, zmiany gęstości kości); wzrost kości może ulec zahamowaniu. Zaburzenia oka i zaburzenia widzenia. Może wystąpić ślepota barw lub pogorszenie widzenia barw oraz nietolerancja soczewek kontaktowych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek TOCTINO? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i na blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Skrót „Lot” oznacza numer serii produktu. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać blister w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakownia i inne informacje Co zawiera lek TOCTINO Substancją czynną leku jest alitretynoina. Pozostałe składniki leku TOCTINO 10 mg to: olej sojowy oczyszczony, olej sojowy częściowo uwodorniony, triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, wosk żółty, all-rac-α-tokoferol, żelatyna, glicerol, sorbitol ciekły – niekrystalizujący, woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172). Pozostałe składniki leku TOCTINO 30 mg to: olej sojowy oczyszczony, olej sojowy częściowo uwodorniony, triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, wosk żółty, all-rac-α-tokoferol, żelatyna, glicerol, sorbitol ciekły – niekrystalizujący, woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172). Jak wygląda lek TOCTINO i co zawiera opakowanie Lek Toctino ma postać kapsułek miękkich. Kapsułki TOCTINO 10 mg mają długość 11 mm i szerokość 7 mm, są owalne, barwy brązowej i oznaczone są symbolem „A1”. Kapsułki TOCTINO 30 mg mają długość 13 mm i szerokość 8 mm, są owalne, barwy czerwono - brązowej i oznaczone są symbolem „A3”. Lek jest dostępny w opakowaniach (blistrach) zawierających 30 kapsułek miękkich. Podmiot odpowiedzialny Stiefel Laboratories Legacy (Ireland) Ltd Finisklin Business Park, Sligo Irlandia Wytwórca SwissCaps GmbH, Grassingerstrasse. 9, D-83043 Bad Aibling, Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy się zwrócić do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: GSK Services Sp. z o. o. ul. Rzymowskiego 53 02-697 Warszawa tel. (22) 576-90-00 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Austria Toctino Dania Toctino Finlandia Toctino Francja Toctino Grecja Cehado Hiszpania Toctino Holandia Toctino Islandia Toctino Niemcy Toctino Norwegia Toctino Polska Toctino Słowacja Toctino Słowenia Toctino Włochy Toctino Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna): Toctino Data ostatniej aktualizacji ulotki: kwiecień 2022 Szczegółowa i aktualna informacja o tym leku jest dostępna po zeskanowaniu za pomocą smartfona kodu QR znajdującego się na Ulotce. Ta sama informacja jest także dostępna na stronie internetowej www.toctino.com/poland.html oraz stronie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych i Środków Biobójczych - www.urpl.gov.pl {Kod QR} ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8. ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 10 mg lub 30 mg alitretynoiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Olej sojowy Każda kapsułka 10 mg zawiera 176,50 mg oleju sojowego. Każda kapsułka 30 mg zawiera 282,40 mg oleju sojowego. Sorbitol Każda kapsułka 10 mg zawiera 20,08 mg sorbitolu. Każda kapsułka 30 mg zawiera 25,66 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki miękkie. TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg: Owalne kapsułki o długości około 11 mm i szerokości 7 mm, oznaczone symbolem „A1”o barwie brązowej. TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg Owalne kapsułki o długości około 13 mm i szerokości 8 mm, oznaczone symbolem „A3” o barwie czerwono-brązowej. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOCTINO jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk, który nie odpowiada na leczenie silnymi kortykosteroidami do stosowania miejscowego. Odpowiedź na leczenie jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których wyprysk ma głównie cechy hiperkeratotyczne, niż u tych, u których wyprysk występuje przeważnie w postaci potówki (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy TOCTINO powinien być przepisywany wyłącznie przez dermatologa lub lekarza mającego doświadczenie w zakresie stosowania retynoidów o działaniu ogólnym, w pełni rozumiejących ryzyko związane z leczeniem retynoidami o działaniu ogólnym i wymagania w zakresie monitorowania pacjentów. Kobietom w wieku rozrodczym produkt leczniczy TOCTINO należy wypisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia; kontynuacja leczenia wymaga wydania nowej recepty. Najlepiej, aby test ciążowy, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na produkt leczniczy TOCTINO nastąpiło tego samego dnia. Zalecana dawka produktu leczniczego TOCTINO wynosi 10 mg lub 30 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Toctino wynosi 30 mg raz na dobę. U pacjentów z niemożliwymi do zaakceptowania reakcjami niepożądanymi na lek w dawce 30 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg raz na dobę. W badaniach dawek dobowych 10 mg i 30 mg wykazano, że obie dawki prowadziły do ustąpienia zmian chorobowych. Dawka 30 mg pozwalała uzyskać szybszą odpowiedź i wyższy wskaźnik odpowiedzi. Dawce dobowej 10 mg rzadziej towarzyszyły zdarzenia niepożądane (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia Można zastosować cykl leczenia produktem leczniczym TOCTINO trwający 12 do 24 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie. Przerwanie terapii jest wskazane w przypadku pacjentów, u których uzyskano zupełne lub prawie zupełne ustąpienie zmian chorobowych na rękach wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia (patrz punkt 5.1). Należy również rozważyć przerwanie terapii u pacjentów, u których po pierwszych 12 tygodniach ciągłej terapii, choroba ma nadal ciężką postać. Ponowne leczenie W razie nawrotu choroby pacjenci mogą odnieść korzyść z kolejnych cyklów leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Kapsułki należy przyjmować raz na dobę wraz z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy TOCTINO nie powinien być przepisywany, jeśli wyprysk u pacjenta można odpowiednio opanować standardowym postępowaniem, w tym poprzez ochronę skóry, unikanie alergenów i substancji drażniących oraz leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo. Dzieci i młodzież TOCTINO nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego TOCTINO jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi bądź schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie produktu leczniczego TOCTINO nie jest wskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania produktu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego TOCTINO jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania leku (patrz punkt 5.2). #### 4.3 Przeciwwskazania Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy TOCTINO jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4). TOCTINO zawiera olej sojowy. Pacjenci z uczuleniem na orzeszki ziemne, soję lub z rzadką wrodzoną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy TOCTINO jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. TOCTINO jest również przeciwwskazany u pacjentów: • z niewydolnością wątroby, • z ciężką niewydolnością nerek, • z niekontrolowaną hipercholesterolemią, • z niekontrolowaną hipertrójglicerydemią, • z niekontrolowaną niedoczynnością tarczycy, • z nadmiarem witaminy A, • z nadwrażliwością na alitretynoinę, na inne retynoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w szczególności w razie uczulenia na orzeszki ziemne lub soję, • leczonych jednocześnie tetracyklinami (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie teratogenne TOCTINO jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. TOCTINO jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania u: - kobiet w ciąży - kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży. Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Stosowanie alitretynoiny jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży: • Produkt leczniczy TOCTINO jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk, który nie odpowiada na leczenie silnymi kortykosteroidami do stosowania miejscowego (patrz punkt 4.1). • Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. • Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych. • Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji. • Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. • Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. • Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączkowanie, powinna przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji. • Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę lub gdy podejrzewa, że jest w ciąży. • Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia – optymalnie co miesiąc – oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. • Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem alitretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: • Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia. • Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. • Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. • Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia alitretynoiną, leczenie musi być przerwane, a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Antykoncepcja Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty. Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia alitretynoiną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Testy ciążowe Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/mL w sposób opisany poniżej: Przed rozpoczęciem terapii Co najmniej na jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia alitretynoiną. Wizyty kontrolne Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc. Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą. Zakończenie leczenia Miesiąc po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać alitretynoinę w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania. Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na alitretynoinę nastąpiło tego samego dnia. Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji. Pacjenci płci męskiej Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na produkt leczniczy TOCTINO zawarty w spermie pacjentów leczonych produktem leczniczy TOCTINO nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. W oparciu o obserwacje pozakliniczne ustalono, że płodność u mężczyzn może zostać upośledzona wskutek leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.3). Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami. Dodatkowe środki ostrożności Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszelkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia. Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania alitretynoiny, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi. Materiały edukacyjne Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie alitretynoiny lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom, przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności alitretynoiny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych. Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży. Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych alitretynoiną (patrz punkt 4.8), zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TOCTINO oraz w trakcie każdej wizyty kontrolnej, należy spytać pacjenta o wystąpienie zaburzeń psychicznych, depresji lub zmian nastroju. Pacjent powinien przerwać przyjmowanie produktu leczniczego TOCTINO jeśli wystąpi u niego depresja, zmiany nastroju, psychoza lub agresja. Jednakże przerwanie podawania produktu leczniczego TOCTINO może nie być wystarczającym działaniem, aby złagodzić te objawy, dlatego konieczna może być dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna. Uprzedzenie rodziny lub przyjaciół o możliwości wystąpienia takich objawów, może być pomocne w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego. Promieniowanie UV Działanie promieniowania ultrafioletowego jest potęgowane przez terapię retynoidami, dlatego pacjenci powinni unikać nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne i nienadzorowane korzystanie z solarium. W razie konieczności należy stosować preparat ochronny, o dużej wartości współczynnika ochrony przed światłem, co najmniej SPF 15. Zaburzenia w obrębie skóry i tkanki podskórnej Pacjentom, u których wystąpi suchość skóry i ust, należy doradzić stosowanie kremu lub mleczka nawilżającego do skóry oraz balsamu do ust. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Leczenie przy użyciu innych retynoidów o działaniu ogólnym było związane ze zmianami kostnymi, w tym z przedwczesnym zamknięciem nasady kości, hiperostozą, zwapnieniem ścięgien i więzadeł. U pacjentów leczonych alitretynoiną obserwowano ból mięśni, ból stawów i zwiększoną aktywność kinazy fosfokreatynowej w surowicy krwi. Zaburzenia oka Leczeniu alitretynoiną towarzyszyła suchość oczu. Objawy zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Suchość oczu można złagodzić, stosując maść do oczu lub tzw. sztuczne łzy. Może pojawić się nietolerancja soczewek kontaktowych, wymagająca od pacjenta noszenia w trakcie leczenia okularów. Leczenie retynoidami o działaniu ogólnym było związane ze zmętnieniem rogówki i zapaleniem rogówki. U pacjentów leczonych alitretynoiną zaobserwowano osłabienie zdolności widzenia w nocy. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Pacjenci, u których wystąpiły problemy ze wzrokiem, powinni zostać skierowani do okulisty. Konieczne może być odstawienie leczenia alitretynoiną. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Leczenie retynoidami o działaniu ogólnym, w tym alitretynoiną, było związane wystąpieniem przypadków łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część tych przypadków dotyczyła pacjentów jednocześnie przyjmujących tetracykliny (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego obejmują ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawią się objawy łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, powinni natychmiast przerwać stosowanie alitretynoiny. Metabolizm lipidów Stosowaniu alitretynoiny towarzyszyło zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi. Należy monitorować stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy (na czczo). Należy przerwać stosowanie alitretynoiny, jeśli nie można utrzymać hipertrójglicerydemii na dopuszczalnym poziomie. Zapalenie trzustki Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego TOCTINO jeśli wystąpią objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Poziomy stężenia trójglicerydów powyżej 800 mg/dl (9 mmol/l) są czasami związane z ostrym zapaleniem trzustki, które może skończyć się zgonem. Czynność tarczycy U pacjentów otrzymujących alitretynoinę zaobserwowano zmiany wyników testów czynnościowych tarczycy, najczęściej odwracalne zmniejszenie poziomów stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Leczenie innymi retynoidami o działaniu ogólnym było związane z przemijającym i odwracalnym zwiększeniem aktywności transaminaz. W przypadku utrzymującego się, istotnego klinicznie zwiększenia aktywności transaminaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit Stosowanie retynoidów o działaniu ogólnym, w tym alitretynoiny, jest związane z występowaniem zapalenia jelit (w tym miejscowego zapalenia jelita krętego) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. Jeśli zaobserwowana zostanie ciężka biegunka należy rozważyć rozpoznanie zapalenia jelit i natychmiast przerwać stosowanie alitretynoiny. Reakcje alergiczne Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne podczas stosowania retynoidów o działaniu ogólnym, w niektórych przypadkach po wcześniejszej ekspozycji na retynoidy stosowane miejscowo. Reakcje alergiczne skóry są zgłaszane niezbyt często. Zgłaszano poważne przypadki alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwonawe wykwity) na kończynach, i pozaskórnych zmian chorobowych. Ciężkie reakcje alergiczne wymagają przerwania leczenia i ścisłego monitorowania. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej lub zaburzeniami metabolizmu lipidów poddawanych leczeniu z zastosowaniem alitretynoiny konieczne mogą być częstsze kontrole stężenia lipidów w surowicy i (lub) stężenia glukozy we krwi. Sorbitol Kapsułki TOCTINO zawierają sorbitol. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nie powinni stosować tego produktu leczniczego. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Alitretynoina jest metabolizowana z udziałem cytochromu P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 i ulega izomeryzacji. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą mieć wpływ na farmakokinetykę alitretynoiny Jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, zwiększa stężenie alitretynoiny w osoczu krwi, w związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki alitretynoiny do 10 mg. Nie zbadano wpływu innych inhibitorów CYP3A4. Zmniejszenie dawki do 10 mg powinno być rozważone w przypadku jednoczesnego stosowania alitretynoiny z silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol, mikonazol, oksandrolon) lub silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl). Symwastatyna nie ma wpływu na farmakokinetykę alitretynoiny. Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania alitretynoiny z cyklosporyną. Wpływ alitretynoiny na farmakokinetykę równocześnie stosowanych leków Alitretynoina może zwiększać ekspozycję na substraty CYP2C8, dlatego jednoczesne podawanie alitretynoiny z amiodaronem (substratem CYP2C8 o długim okresie półtrwania i wąskim indeksie terapeutycznym) nie jest wskazane. Należy zachować ostrożność w wypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami, będącymi substratami CYP2C8 (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid). Zaobserwowano zmniejszenie stężenia symwastatyny oraz kwasowej postaci symwastatyny o <25% w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania z alitretynoiną. Nie zbadano wpływu na inne podobne produkty lecznicze. Alitrotynoina nie ma wpływu na farmakokinetykę ketokonazolu i cyklosporyny. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci nie powinni jednocześnie przyjmować witaminy A ani innych retynoidów z powodu ryzyka nadmiaru witaminy A. Zgłaszano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (guza rzekomego mózgu) po jednoczesnym stosowaniu retynoidów i tetracyklin. Z tego względu należy unikać jednoczesnego leczenia tetracyklinami (patrz punkty 4.3 i 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 4.3). Jeśli pomimo zastosowania środków ostrożności w celu zapobieżenia ciąży w trakcie leczenia produktem leczniczym TOCTINO lub w miesiącu po przerwaniu takiego leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, istnieje znaczne ryzyko bardzo ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Alitretynoina należy do retynoidów, co oznacza, że wykazuje silne działanie teratogenne. Wady rozwojowe płodu związane z ekspozycją na retynoidy obejmują nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe/nieprawidłowości móżdżku, mikrocefalia), dysmorfię twarzy, rozszczep podniebienia, nieprawidłowości ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe przewody słuchowe zewnętrzne lub ich brak), nieprawidłowości oka (małoocze), nieprawidłowości sercowo-naczyniowe (wady stożka i pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie dużych naczyń, wady przegrody), nieprawidłowości grasicy oraz nieprawidłowości przytarczyc. Stwierdzono również zwiększoną częstość występowania samoistnych poronień (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Alitretynoina jest substancją silnie lipofilną; z tego względu bardzo prawdopodobne jest jej przenikanie do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnego ryzyka narażenia na lek dziecka, stosowanie alitretynoiny jest przeciwwskazane u matek karmiących piersią. Płodność Niewielkie ilości alitretynoiny (powyżej poziomu endogennego) oznaczono w spermie niektórych zdrowych ochotników przyjmujących alitretynoinę w dawce 40 mg, ale nie przewiduje się kumulacji leku w spermie. Zakładając, że lek całkowicie wchłania się przez pochwę, takie ilości leku miałyby pomijalny wpływ na endogenne stężenia leku w osoczu partnerek pacjentów lub płodu. Z tego względu nie wydaje się, aby stanowiły ryzyko dla płodu, jeśli partnerka jest w ciąży. W oparciu o obserwacje pozakliniczne ustalono, że płodność u mężczyzn może zostać upośledzona wskutek leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów leczonych alitretynoiną i innymi retynoidami obserwowano silne osłabienie zdolności widzenia w nocy. Pacjentów należy poinformować o tym potencjalnym problemie i przestrzec, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. #### 4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego TOCTINO u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (CHE), nie reagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo została oceniona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Najczęstsze reakcje niepożądane leku (ADR) obserwowane podczas leczenia alitretynoiną to: ból głowy (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), rumień (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), nudności (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), uderzenia gorąca (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%) i zmiany wartości badań laboratoryjnych obejmujące zwiększone stężenia trójglicerydów (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), zwiększone stężenia cholesterolu (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), zmniejszone stężenia hormonu tyreotropowego (TSH, 30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) i zmniejszone stężenia wolnej tyroksyny – T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Te odwracalne reakcje niepożądane na lek są zależne od wielkości dawki i można je złagodzić poprzez zmniejszenie dawki. Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość, zwiększona zdolność wiązania żelaza, zmniejszona liczba monocytów, zwiększona liczba trombocytów Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia endokrynologi -czne Zmniejszone stężenie TSH, zmniejszone stężenie wolnej T4 Zaburzenia psychiczne Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Łagodne nadciśnienie wewnątrzczas zkowe Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia oka Zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Niewyraźne widzenie, zaćma Pogorszenie się widzenia nocnego Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca, nadciśnienie Zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, suchość w ustach, wymioty Dyspepsja Nieswoiste zapalenie jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz1 ) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry, suchość ust, zapalenie warg, wyprysk1), zapalenie skóry1), rumień, łysienie Świąd, wysypka, łuszczenie się skóry, wyprysk z pęknięciami skóry Zaburzenia paznokci, reakcje nadwrażliwoś ci na światło, zmiana struktury włosów Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów1), bóle mięśni1) Egzostoza, (hiperstoza), zesztywniają ce zapalenie stawów kręgosłupa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Hipertrójglicerydemia, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości, hipercholeste rolemia Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowe j we krwi 1) Ogólna częstość występowania działań niepożądanych nie była większa niż obserwowana w równoległej grupie placebo. W badaniach klinicznych z zastosowaniem alitretynoiny nie zaobserwowano następujących zdarzeń niepożądanych, ale zostały one zaobserwowane w przypadku stosowania innych retynoidów: cukrzyca, daltonizm (niedobory widzenia barw) i nietolerancja soczewek kontaktowych (patrz punkt 4.4). Leczeniu retynoidami o działaniu ogólnym towarzyszyły zmiany mineralizacji kości i zwapnienia pozakostne. W badaniach klinicznych z zastosowaniem alitretynoiny często stwierdzano zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa i zwapnienia więzadeł u pacjentów z przewlekłym wypryskiem rąk przed leczeniem (stan wyjściowy) z niewielką progresją u małej liczby pacjentów podczas leczenia. Obserwacje te odpowiadały zmianom zwyrodnieniowym zależnym od wieku. Pomiary gęstości kości (DXA) nie wskazywały zależnego od dawki wpływu na mineralizację kości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl #### 4.9 Przedawkowanie Alitretynoina jest pochodną witaminy A. Alitretynoina była podawana w onkologicznych badaniach klinicznych w dawkach ponad 10 razy większych niż dawka terapeutyczna stosowana w leczeniu przewlekłego wyprysku rąk. Obserwowane działania niepożądane odpowiadały toksyczności retynoidów i obejmowały silny ból głowy, biegunkę, uderzenia gorąca na twarzy i hipertrójglicerydemię. Działania te były odwracalne. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki dermatologiczne Kod ATC: D11AH04 Mechanizm działania Działanie farmakologiczne retynoidów można wyjaśnić jako ich wpływ na proliferację komórek, różnicowanie komórek, apoptozę, angiogenezę, rogowacenie, wydzielanie łoju i immunomodulację. Inaczej niż w przypadku innych retynoidów, które są specyficznymi agonistami receptora RAR albo receptora RXR, alitretynoina wiąże się z receptorami z obu grup. Mechanizm działania alitretynoiny w przewlekłym wyprysku rąk jest nieznany. Wykazano działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne alitretynoiny, które ma znaczenie w stanach zapalnych skóry. Alitretynoina hamuje wytwarzanie chemokin, które są zaangażowane w przechodzenie leukocytów do miejsca występowania stanu zapalnego skóry, redukuje ekspansję limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen oraz hamuje proces różnicowania się komórek. Alitretynoina ogranicza działanie ligandów CXCR3 i chemokin CCL20, których ekspresja następuje w wypryskowych zmianach skórnych, w keratynocytach stymulowanych przez cytokiny i w komórkach śródbłonka skóry. Ponadto alitretynoina hamuje rozprzestrzenianie się podgrup leukocytów aktywowanych przez cytokiny i komórek prezentujących antygen. Zaobserwowano, że u ludzi alitretynoina tylko w minimalnym stopniu wpływa na wydzielanie łoju. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TOCTINO u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (ang. severe chronic hand egzema, CHE), niereagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo, określono w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów osiągających wskaźnik odpowiedzi klinicznej wg skali Physicians Global Assessment (PGA), braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych na rękach na zakończenie leczenia (patrz Tabela 1). Okres leczenia wynosił 12 do 24 tygodni. W badaniu BAP0089 (BACH), które zostało przeprowadzone w Europie i Kanadzie, wzięło udział 1032 pacjentów z CHE, u których nie nastąpiła odpowiedź na silne miejscowe kortykosteroidy lub była ona przemijająca (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie objawów chorobowych pomimo kontynuowania leczenia), lub którzy nie tolerowali stosowanych miejscowo silnych kortykosteroidów. Uwzględniono wszystkie fenotypy CHE: w przybliżeniu 30% pacjentów miało hiperkeratotyczny CHE, jednak większość pacjentów miało różnorakie fenotypy. Zasadniczo u wszystkich pacjentów stwierdzono objawy zapalenia skóry, obejmujące rumień i (lub) pęcherze. Leczenie z użyciem alitretynoiny prowadziło do znacznie większego odsetka pacjentów z brakiem obecności zmian lub nikłymi zmianami chorobowymi na rękach w porównaniu z placebo. Odpowiedź kliniczna była zależna od dawki (patrz Tabela 1). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów z częściową odpowiedzą na leczenie (pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej łagodny stopień choroby), czas do osiągnięcia odpowiedzi na leczenie (osiągnięcie braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych rąk), spadek zmodyfikowanego wskaźnika całkowitej liczby zmian chorobowych (ang. modified total lesion symptom score, mTLSS), globalną ocenę pacjenta (ang. patient global assessment, PaGA) nasilenia choroby, oraz zmniejszenie stopnia choroby (patrz Tabela 1). Drugie badanie, BAP001346 (HANDEL), zostało przeprowadzone w USA i wzięło w nim udział 596 pacjentów z CHE, którzy nie reagowali lub mieli reakcję przemijającą (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie stanu pomimo kontynuacji leczenia) na leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami lub nie tolerowali leczenia silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo. Badani byli uznawani za niereagujących na leczenie, jeśli mieli ciężką postać CHE po przynajmniej 2 tygodniach leczenia bardzo silnymi kortykosteroidami w 16-tygodniowym cyklu leczenia. W badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szacunkową medianę czasu odpowiedzi na leczenie (czas od rozpoczęcia randomizowanego badania do pierwszej oceny PGA, z wynikiem całkowitego braku zmian na skórze lub prawie całkowitego braku zmian na skórze), spadek wskaźnika mTLSS, PGA dotyczącą nasilenia choroby oraz ograniczenie stopnia rozległości choroby na koniec terapii (patrz Tabela 1). Tabela 1 Wyniki: Pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL) Pierwszorzędowy punkt końcowy 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo Populacja ITT N=418 N=409 N=205 N=298 N=298 PGA na koniec leczenia n (%) Całkowita odpowiedź 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%) Brak zmian na skórze 39 (9,3%) 90 (22%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%) Prawie całkowity brak zmian na skórze 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%) W porównaniu z placeboa P=0,004 P<0,001 NA P<0,001 NA Drugorzędowe punkty końcowe PGA na koniec leczenia n (%) Brak zmian lub prawie całkowity brak zmian na skórze 101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%) 117 (39,3%) 41 (13,8%) W porównaniu z placeboa P=0,013 P<0,001 NA P<0,001 NA Zmiana procentowa od punktu bazowego mTLSS na koniec leczenia Średnia (STD) -50,79 (36,13) -60,80 (38,58) -37,30 (37,65) -53,99 (40,16) -29,86 (37,83) Mediana -56,25 -75 -38,68 -67,70 -24,40 Min-Max -100-66,7 -100-175 -100-72,7 -100-60 -100-63,6 W porównaniu z placebob P<0,001 P<0,001 NA P<0,001 NA Zmiana procentowa od punktu bazowego we wskaźniku „rozległość choroby” na koniec leczenia Średnia (STD) -40,01 (49,57) -54,15 (46,89) -31,93 (45,56) -46,56 (53,75) -24,20 (48,21) Mediana -50 -75 -33,33 -62,50 -18,20 Min-Max -100-200 -100-140 -100-130 -100-166,7 -100-140 W porównaniu z placebob P=0,016 P<0,001 NA P<0,001 NA Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie dla osób badanych na koniec leczenia Mediana (dni) 115 85 141 65 117 W porównaniu placeboc P=0,01 P<0,001 NA P<0,001 NA Częściowa odpowiedź na leczenie (brak zmian na skórze, prawie całkowity brak zmian na skórze lub łagodny przebieg choroby) N (%) 207 (49,5%) 254 (62,1%) 74 (36,1%) NA NA a: Wartość z porównywania parami przy użyciu testu Chi-kwadrat z korektą ciągłości w stosunku do placebo, na podstawie odsetka osób, które odpowiedziały na leczenie b: Wartość z porównania nieparametrycznego testu Kruskala Wallisa w stosunku do placebo, na podstawie średniej zmiany od punktu wyjściowego. c: Wartość z porównania logarytmicznego testu rang w stosunku do placebo, opartego na medianie czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie. Czas trwania leczenia Długotrwała analiza odpowiedzi na stosowaną w badaniu 3. fazy dawkę produktu leczniczego (BAP00089, BAP001346 i BAP00091 – Kohorta A) wykazała, że po uzyskaniu u osoby badanej braku lub prawie całkowitego braku zmian na skórze rąk, nie zauważono związku pomiędzy czasem trwania leczenia, a możliwością nawrotu choroby. Dlatego rekomenduje się zaprzestanie terapii u pacjentów, u których uzyskano brak lub prawie całkowity brak zmian na skórze wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia (patrz punkt 4.2). W głównym badaniu klinicznym 67% badanych którzy reagowali na leczenie alitretynoiną, nie miało nawrotu silnego wyprysku przez 24 tygodnie po zaprzestaniu leczenia i w związku z tym nie kwalifikowało się do ponownego leczenia w tym czasie. Ponowne leczenie Badanie dotyczące ponownego leczenia (BAP00091 – Kohorta A) miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa drugiego etapu leczenia u pacjentów, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie w badaniu BAP00089, ale mieli nawrót choroby. Pacjentów zrandomizowano zgodnie z otrzymywaną wcześniej dawką (10 mg lub 30 mg) oraz placebo w stosunku 2:1 (N=70 alitretynoina, N=47 placebo). Wyniki sugerują, że pacjenci, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia w przypadku nawrotu choroby. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Alitretynoina jest substancją o małej rozpuszczalności i przepuszczalności z małą i zmienną biodostępnością. Na czczo alitretynoina nie jest wchłaniania z układu pokarmowego w sposób ciągły. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest zdecydowanie (> dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dane z badania in vitro w układzie pokarmowym sugerują, że ilość wchłoniętej alitretynoiny ulega zmianie wraz z ilością przyjętych tłuszczów (kiedy podaje się ją z posiłkiem o zawartości tłuszczu około 25% ilość wchłoniętej alitretynoiny jest mniejsza, niż w przypadku jej podania z posiłkiem zawierającym 40% czy 60% tłuszczu). W związku z tym, alitretynoinę należy przyjmować z głównym posiłkiem raz na dobę, najlepiej o tej samej porze w celu uzyskania maksymalnej ekspozycji. Po podaniu 30 mg alitretynoiny raz na dobę z posiłkiem zawierającym ok.40% tłuszczu, mediana Tmax wyniosła 4 godziny, średnia wartość Cmax wynosiła 177 ng/mL, a średnia wartość AUC(0-τ)wynosiła 405ng*hr/mL. Maksymalne stężenie alitretynoiny w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki z zakresu 5 mg do 150 mg. Wartość AUC dla alitretynoiny wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dobowej dawki od 10 mg do 30 mg. Cmax alitretynoiny może zwiększyć się mniej niż proporcjonalnie w stosunku do zwiększanej dawki. Dystrybucja Alitretynoina jest w 99,1% związana z białkami osocza. Objętość dystrybucji alitretynoiny jest większa niż objętość pozakomórkowa (14>L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie. Metabolizm Alitretynoina jest metabolizowana przez izoenzymy CYPP2C9, CYPP2C8 i CYP3A4 do 4-oksoalitretynoiny. Oba związki ulegają izomeryzacji do tretynoiny (lub izotretynoiny) oraz ich 4-oksometabolitów. Po podaniu doustnym alitretynoiny, 4-okso-alitretynoina jest głównym obserwowanym aktywnym metabolitem z AUC, stanowiącym >70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoina (4- okso-tretynoina i 4-oksoizotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za ≤12% ekspozycję na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina, ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem. Nie ma żadnych spójnych, zależnych od czasu zmian (ani indukcji ani kumulacji) w farmakokinetyce alitretynoiny lub jej mierzalnych metabolitów. Eliminacja Alitretynoina jest retynoidem endogennym. Stężenia alitretynoiny powracają do endogennego poziomu w ciągu 2 do 3 dni po zaprzestaniu leczenia. W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, jako metabolity (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty) z kałem. Związek wydalany w największych ilościach to glukuronid 4-okso-alitretynoiny, stanowiący 6,5% dawki w moczu. Średni okres półtrwania alitretynoiny wynosi 9 godzin, a 4-okso-alitretynoiny – 10 godzin.. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Farmakokinetyka alitretynoiny i jej mierzalnych metabolitów w populacjach specjalnych (otyłość, płeć, wiek i zaburzenia czynności nerek) były określane w badaniu z udziałem 32 pacjentów z postacią CHE umiarkowaną do ciężkiej, przyjmujących alitretynoinę przez 12 do 24 tygodni. Ta analiza wykazała co następuje: Otyłość Zwiększona masa ciała lub BMI nie ma klinicznie znaczącego wpływu na zmianę ekspozycji na alitretynoinę lub 4-okso-alitretynoinę. Płeć Nie ma klinicznie znaczących różnic powiązanych z płcią, w odniesieniu do AUC i Cmax dla alitretynoiny oraz 4-okso-alitretynoiny. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u osób starszych są ograniczone (n=6 powyżej 60. roku życia i n=3 powyżej 65. roku życia), jednak nie zaobserwowano związku pomiędzy podeszłym wiekiem i AUC czy Cmax alitretynoiny i 4-okso-alitretynoiny, w zależności od dawki. Długofalowy model odpowiedzi na podaną dawkę, uzyskany na podstawie badań klinicznych skuteczności wykazuje, że u pacjentów w podeszłym wieku (n=126,) odpowiedź na leczenie jest szybsza i silniejsza i są oni mniej podatni na nawroty choroby, lecz są bardziej narażeni na wystąpienie zwiększonego stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Farmakokinetyka alitretynoiny nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przy średnim AUC 342 (zakres: 237-450) i 312 (195-576) ng*/mL oraz klirensem kreatyniny 60-90 mL/min (n=8) lub 90 mL/min (n=23) i jest odpowiednio znormalizowana dla alitretinoiny w dawce 30 mg. Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż wynik jest niewielki (<20%). Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 mL/min) lub schyłkową chorobą nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone u 8 pacjentów z marskością wątroby i wartością w skali Childa-Pugha A (łagodna, n=6) albo B (umiarkowana, n=2), dopasowanych pod względem płci, wieku, wzrostu i masy ciała pokazują, że nie ma klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby, a zdrowymi, w zakresie wartości alitretynoiny Cmax (odpowiednio średnie ± standardowe odchylenie [SD]: 101 ± 40 ng/mL vs 144 ± 40 ng/mL) lub AUC (odpowiednio średnie ± SD: 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL). Wartości Cmax (odpowiednio średnie ± SD: 30 ± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL) i AUC (odpowiednio średnie ± SD: 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL) dla 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dla osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki alitretynoiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Podobnie jak w przypadku innych retynoidów, ostre działania toksyczne alitretynoiny były niewielkie u myszy i szczurów. Wartość LD50 po podaniu dootrzewnowym wynosiła >4000 mg/kg mc. po 24 godzinach i 1400 mg/kg mc. po 10 dniach. Przybliżona wartość LD50 po podaniu doustnym u szczurów wynosiła 3000 mg/kg mc. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Alitretynoina była testowana w długookresowych badaniach trwających do 9 miesięcy u psów i 6 miesięcy u szczurów. Objawy toksyczności były zależne od dawki i pojawiały się po ekspozycji podobnej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi w oparciu o wartość AUC. Obserwowane działania były charakterystyczne dla retynoidów (odpowiadające nadmiarowi witaminy A) i na ogół były odwracalne samoistnie. Teratogenność Tak jak w przypadku innych retynoidów, w testach in vitro i in vivo wykazano, że alitretynoina jest teratogenna. Z powodu potencjalnego działania teratogennego alitretynoiny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować rygorystyczne środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia alitretynoiną i 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”, punkt 4.4 i punkt 4.6). Płodność Alitretynoina była przedmiotem badania płodności i wczesnego rozwoju zarodków u szczurów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na parametry reprodukcyjne u samców lub samic dla największych badanych dawek, które osiągnęły w osoczu koncentrację zbliżoną dla tej, którą obserwowaną u ludzi. Tak jak w przypadku innych retynoidów, zaobserwowano odwracalny wpływ na męskie narządy rozrodcze u zwierząt doświadczalnych w postaci zaburzonej spermatogenezy i towarzyszących zmian zwyrodnieniowych jąder. Margines bezpieczeństwa u psów dla granicznej dawki niepowodującej działań toksycznych w zakresie męskich narządów płciowych wynosił 1-6 dla dawki 30 mg u ludzi. Mutagenność W badaniach in vitro lub in vivo wykazano, że alitretynoina nie jest mutagenna. Rakotwórczość Alitretynoina była przedmiotem 2-letnich badań rakotwórczości na szczurach i myszach. Po zastosowaniu większych dawek zaobserwowano specyficzną dla retynoidów toksyczność, zależną od dawki, ale nie odnotowano potencjalnego działania rakotwórczego. Fototoksyczność W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że alitretynoina wykazuje działanie fototoksyczne. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg Substancje pomocnicze: olej sojowy oczyszczony olej sojowy częściowo uwodorniony triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha wosk żółty all-rac-α-tokoferol Otoczka kapsułki: żelatyna glicerol sorbitol ciekły - niekrystalizujący woda oczyszczona żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek czarny (E 172) TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg Substancje pomocnicze: olej sojowy oczyszczony olej sojowy częściowo uwodorniony triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha wosk żółty all-rac-α-tokoferol Otoczka kapsułki: żelatyna glicerol sorbitol ciekły - niekrystalizujący woda oczyszczona żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać blister w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCV/PE/PVDC/Aluminium Wielkość opakowania: 30 kapsułek miękkich (3 blistry po 10 kapsułek), w tekturowym pudełku. #### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Stiefel Laboratories Legacy (Ireland) Ltd Finisklin Business Park, Sligo Irlandia ### 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg: 17605 TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg: 17606 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 grudnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopada 2014 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21 stycznia 2021 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.