# Ivacaftor Ranbaxy > Iwakaftor · 150 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Ivacaftor Ranbaxy - **Nazwa powszechna:** Ivacaftorum - **Substancja czynna:** [Iwakaftor](https://apteka.online/odpowiedniki/ivacaftorum) - **Moc:** 150 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** R07AX02 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 29357 - **Podmiot odpowiedzialny:** Ranbaxy \(Poland\) Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/ivacaftor-ranbaxy-tabl-powl-150-mg-ranbaxy - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/ivacaftor-ranbaxy-tabl-powl-150-mg-ranbaxy.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50344/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50344/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. w blistrze | 5909991587550 | Rpz | — | Brak danych | — | | 28 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991587574 | Rpz | — | Brak danych | — | | 56 tabl. w blistrze | 5909991587567 | Rpz | — | Brak danych | — | | 56 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991587581 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Ivacaftor Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje? Lek Ivacaftor Ranbaxy zawiera substancję czynną iwakaftor. Iwakaftor działa na poziomie błonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) - białka, które tworzy kanał na powierzchni komórki, umożliwiający przemieszczanie cząstek, takich jak jony chlorkowe, do wnętrza i na zewnątrz komórki. U pacjentów z mukowiscydozą (ang. Cystic Fibrosis, CF), mutacja genu CFTR (patrz poniżej) powoduje zmniejszenie przemieszczania chlorków. Iwakaftor wpływa na określone nieprawidłowe białka CFTR zwiększając częstość otwierania kanału, co zwiększa przemieszczanie chlorków do wnętrza i na zewnątrz komórki. Lek Ivacaftor Ranbaxy w postaci tabletek jest wskazany w: • monoterapii u pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg lub większej, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ivacaftor Ranbaxy Kiedy nie stosować leku Ivacaftor Ranbaxy: • jeśli pacjent ma uczulenie na iwakaftor lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ivacaftor Ranbaxy należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości problemy dotyczące wątroby. Może być konieczna zmiana dawki przez lekarza. • U niektórych osób otrzymujących lek Ivacaftor Ranbaxy obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeżeli u pacjenta wystąpił którykolwiek z podanych objawów, mogących świadczyć o zaburzeniach czynności wątroby: • Ból lub uczucie dyskomfortu w górnej części brzucha po prawej stronie, • Zażółcenie skóry lub białej części oczu, • Utrata apetytu, • Nudności lub wymioty, • Ciemne zabarwienie moczu. • Lekarz będzie zlecał badania krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia, aby sprawdzić, jaki jest stan wątroby, szczególnie w pierwszym roku leczenia oraz u pacjentów, u których badania krwi wykazały w przeszłości dużą aktywność enzymów wątrobowych. • Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości problemy dotyczące nerek. • Nie zaleca się stosowania leku Ivacaftor Ranbaxy u pacjentów będących biorcami przeszczepu. • Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli stosuje się antykoncepcję hormonalną – na przykład w przypadku kobiet przyjmujących tabletki antykoncepcyjne. Może to oznaczać większe prawdopodobieństwo wystąpienia wysypki podczas stosowania leku Ivacaftor Ranbaxy. • U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Ivacaftor Ranbaxy obserwowano przypadki nieprawidłowości dotyczących soczewki oka (zaćma) bez wpływu na widzenie. Lekarz może wykonać badania oczu przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. • Lek Ivacaftor Ranbaxy należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono jedną z mutacji genu CTFR wymienionych w punkcie 1 (Co to jest lek Ivacaftor Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje). Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca życia, ponieważ nie są znane bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku w tej grupie wiekowej. Lek Ivacaftor Ranbaxy a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Ivacaftor Ranbaxy lub zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków. Lekarz może zdecydować o zmianie dawki lub o przeprowadzeniu dodatkowych badań kontrolnych. • Leki przeciwgrzybicze (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). Należą do nich: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol i worykonazol. • Leki przeciwbakteryjne (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Należą do nich: klarytromycyna, erytromycyna, ryfabutyna, ryfampicyna i telitromycyna. • Leki przeciwdrgawkowe (stosowane w leczeniu napadów padaczkowych). Należą do nich: karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. • Leki roślinne. Należy do nich: ziele dziurawca (Hypericum perforatum). • Leki immunosupresyjne (stosowane po przeszczepieniu narządu). Należą do nich: cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus. • Glikozydy nasercowe (stosowane w leczeniu niektórych zaburzeń rytmu serca). Należy do nich: digoksyna. • Leki przeciwzakrzepowe (stosowane w zapobieganiu tworzenia się zakrzepów we krwi). Należy do nich: warfaryna. • Leki na cukrzycę. Należą do nich: glimepiryd lub glipizyd. • Leki zmniejszające ciśnienie krwi. Należy do nich: werapamil. Stosowanie leku Ivacaftor Ranbaxy z jedzeniem i piciem Należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty w trakcie leczenia, ponieważ mogą one zwiększać działania niepożądane leku Ivacaftor Ranbaxy przez zwiększenie ilości iwakaftoru w organizmie. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Jeżeli jest to możliwe, lepiej unikać stosowania leku Ivacaftor Ranbaxy w okresie ciąży, a lekarz pomoże zdecydować, co jest najlepsze dla pacjentki i jej dziecka. Iwakaftor przenika do mleka kobiecego. Jeżeli pacjentka planuje karmić piersią, przed zażyciem leku Ivacaftor Ranbaxy powinna poradzić się lekarza. Lekarz zdecyduje, czy zalecić przerwanie karmienia piersią, czy przerwanie leczenia iwakaftorem. Lekarz rozważy korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Ivacaftor Ranbaxy może spowodować wystąpienie zawrotów głowy. Jeśli pacjent ma zawroty głowy, nie powinien prowadzić pojazdów, jeździć na rowerze ani obsługiwać maszyn. Lek Ivacaftor Ranbaxy zawiera laktozę i sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Ivacaftor Ranbaxy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Ivacaftor Ranbaxy? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz zdecyduje, który lek i jaka dawka są dla pacjenta odpowiednie. Zalecana dawka to 150 mg co 12 godzin (w sumie 300 mg na dobę) przyjmowane doustnie z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Należy kontynuować stosowanie wszystkich leków, które pacjent przyjmuje, chyba że lekarz zadecyduje o zaprzestaniu stosowania któregokolwiek z nich. Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby (umiarkowane lub ciężkie), lekarz może zmniejszyć dawkę tabletek, ponieważ wątroba takiego pacjenta nie usuwa leku tak szybko jak u osób z prawidłową czynnością wątroby. Ten lek przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletkę należy połknąć w całości. Nie rozkruszać, nie żuć ani nie rozpuszczać tabletek. Tabletki leku Ivacaftor Ranbaxy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłki lub przekąski zawierające tłuszcze to między innymi te, które są przygotowane na maśle lub oleju, lub zawierają jajka. Inne pokarmy zawierające tłuszcze: • ser, pełne mleko, produkty z pełnego mleka, jogurt, czekolada; • mięsa, tłuste ryby; • awokado, hummus, produkty na bazie soi (tofu); • orzechy, batony odżywcze lub napoje zawierające tłuszcze. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ivacaftor Ranbaxy U pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane, w tym te wymienione poniżej w punkcie 4. Jeżeli wystąpią, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Jeżeli jest to możliwe, należy mieć przy sobie lek i tę ulotkę. Pominięcie zastosowania leku Ivacaftor Ranbaxy Należy zażyć pominiętą dawkę, jeżeli od czasu jej pominięcia upłynęło mniej niż 6 godzin. W przeciwnym razie należy poczekać do czasu przyjęcia kolejnej dawki, zgodnie z planem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Ivacaftor Ranbaxy Lek Ivacaftor Ranbaxy należy stosować tak długo, jak jest to zalecane przez lekarza. Nie należy przerywać stosowania bez zalecenia lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z tych działań niepożądanych, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10) • Zakażenie górnych dróg oddechowych (przeziębienie), w tym ból gardła i zatkany nos • Ból głowy • Zawroty głowy • Biegunka • Ból żołądka lub brzucha • Zmiana rodzaju bakterii obecnych w śluzie u pacjenta • Wysypka Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10) • Katar • Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu • Dzwonienie w uszach • Zaczerwienienie wewnątrz ucha • Zaburzenia ucha wewnętrznego (zawroty głowy lub uczucie wirowania) • Problemy z zatokami (niedrożność zatok) • Zaczerwienienie gardła • Guzy w piersiach Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100) • Niedrożność przewodu słuchowego • Zapalenie piersi • Powiększenie piersi u mężczyzn • Zmiany lub ból w obrębie brodawki sutkowej Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży są podobne do tych, jakie obserwuje się u osób dorosłych. U małych dzieci częściej jednak obserwuje się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Ivacaftor Ranbaxy? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Ivacaftor Ranbaxy Substancją czynną leku jest iwakaftor. Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru. - Pozostałe składniki to: • Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, hypromelozy octanobursztynian, kroskarmeloza sodowa, sodu laurylosiarczan (E487), krzemionka koloidalna bezwodna i magnezu stearynian. • Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), makrogol (PEG 3350), talk, Indygotyna, lak glinowy (E132). Patrz koniec punktu 2 – Lek Ivacaftor Ranbaxy zawiera laktozę i sód. Jak wygląda lek Ivacaftor Ranbaxy i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane leku Ivacaftor Ranbaxy 150 mg są jasnoniebieskie, w kształcie kapsułki, o rozmiarze 16,5 mm x 8,4 mm, z nadrukiem „RM67” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie. Dostępne są następujące wielkości opakowań: • Blistry w tekturowym pudełku zawierające 28, 30, 50, 56, 60 i 100 tabletek powlekanych. • Perforowane blistry jednodawkowe w tekturowym pudełku zawierające 28 x 1 i 56 x 1 tabletek powlekanych. Podmiot odpowiedzialny i Wytwórca/Importer Podmiot odpowiedzialny Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa tel. 22 642 07 75 Wytwórca/Importer Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holandia Terapia S.A. 124 Fabricii Street 400 640 Cluj Napoca Rumunia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Holandia: Ivacaftor SUN 150 mg filmomhulde tabletten Niemcy: Ivacaftor BASICS 150 mg Filmtabletten Francja: IVACAFTOR SUN 150 mg, comprimé pelliculé Hiszpania: Ivacaftor SUN 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Rumunia: Ivacaftor SUN 150 mg comprimate filmate Włochy: Ivacaftor SUN ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ivacaftor Ranbaxy, 150 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 141 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 16,5 mm x 8,4 mm z nadrukiem „RM67” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ivacaftor Ranbaxy w postaci tabletek wskazany jest w: • Monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą (ang. Cystic Fibrosis, CF) w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg i większej, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania (klasy III) genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ivacaftor Ranbaxy powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Produkt leczniczy Ivacaftor Ranbaxy w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg i większej. Zalecana dawka to 150 mg przyjmowane doustnie co 12 godzin (całkowita dawka dobowa 300 mg) z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę poranną lub wieczorną, a od czasu, kiedy powinna ona zostać przyjęta upłynęło mniej niż 6 godzin, powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe, a kolejną przyjąć zgodnie z planem. Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta dawka upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku skojarzonego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A, dawkę produktu leczniczego Ivacaftor Ranbaxy należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy w tygodniu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Podczas skojarzonego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, dawkę produktu leczniczego Ivacaftor Ranbaxy należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku leczonych iwakaftorem (w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 mL/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zalecane jest zmniejszenie dawki do 150 mg na dobę. Brak doświadczenia w stosowaniu iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się stosowania iwakaftoru u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. W tym przypadku dawka początkowa to jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru co drugi dzień. Odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji (punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca życia lub u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy życia urodzonych przedwcześnie (poniżej 37 tygodnia ciąży). Dane nie są dostępne. Dostępne są ograniczona dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1. i 5.2, Sposób podawania Do stosowania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Tabletki zawierające iwakaftor należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-110 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S , S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R lub z mutacją R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R. U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/L i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1). Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze przeprowadzanie prób czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT > 3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i bardzo dokładnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor może zmniejszyć się znacząco podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę iwakaftoru (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A, P-gp i potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru: Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększa ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększa ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. U pacjentów stosujących jednocześnie średniej mocy inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, erytromycyna i werapamil zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A, P-gp i (lub) CYP2C9, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ból brzucha oraz zwiększona aktywność aminotransferaz u pacjentów otrzymujących iwakaftor (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w monoterapii w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych bardzo często Zapalenie jamy nosowo-gardłowej bardzo często Zapalenie błony śluzowej nosa często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy bardzo często Zawroty głowy bardzo często Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha często Uczucie dyskomfortu w uchu często Szumy w uszach często Przekrwienie błony bębenkowej często Zaburzenia czynności układu przedsionkowego często Niedrożność przewodu słuchowego niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból jamy ustnej i gardła bardzo często Niedrożność nosa bardzo często Niedrożność zatok często Zaczerwienienie gardła często Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha bardzo często Biegunka bardzo często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz bardzo często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Guzy piersi często Zapalenie piersi niezbyt często Ginekomastia niezbyt często Zaburzenia brodawek sutkowych niezbyt często Ból brodawki sutkowej niezbyt często Badania diagnostyczne Bakterie w plwocinie bardzo często Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Iwakaftor w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Profil bezpieczeństwa iwakaftoru jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży w wieku 1 miesiąca i starszych i jest także podobny u dorosłych pacjentów. Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770-108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 2. W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki wskazujące na wystąpienie objawów po ponownym podaniu. W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Tabela 2. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii Grupa wiekowa liczba % pacjentów >3 × GGN % pacjentów >5 × GGN % pacjentów >8 × GGN 6 do <12 lat 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) 2 do <6 lat 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) 12 do <24 miesięcy 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) 1 do <12 miesięcy 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem prób czynnościowych wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, Kod ATC: R07AX02 Mechanizm działania Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Działanie farmakodynamiczne Iwakaftor w monoterapii W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: - 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R-CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do ### 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Iwakafotr w monoterapii Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV1 była ≥40% wartości należnej. W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone. W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat). W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do ### 24. tygodnia leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV1 (l) od początku badania do ### 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV1 powyżej 90% w badaniu 770-103. Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770-102 i 770-103 Badanie 770-102 Badanie 770-103 Punkt końcowy Różnica dla zastosowanych terapiia (95% CI) Wartość p Różnica dla zastosowanych terapiia (95% CI) Wartość p Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c W 24. tygodniu 8,1 (4,7; 11,4) <0,0001 6,1 (-1,4; 13,5) 0,1092 W 48. tygodniu 8,6 (5,3; 11,9) <0,0001 5,1 (-1,6; 11,8) 0,1354 Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego W 24. tygodniu 0,40d 0,0016 NA NA W 48. tygodniu 0,46d 0,0012 NA NA Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg) W 24. tygodniu 2,8 (1,8; 3,7) <0,0001 1,9 (0,9; 2,9) 0,0004 W 48. tygodniu 2,7 (1,3; 4,1) 0,0001 2,8 (1,3; 4,2) 0,0002 Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania W 24. tygodniu 0,94 (0,62; 1,26) <0,0001 0,81 (0,34; 1,28) 0,0008 W 48. tygodniu 0,93 (0,48; 1,38) <0,0001 1,09 (0,51; 1,67) 0,0003 Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku w 48.e tygodniu 0,33 (0,04, 0,62) 0,0260 0,39 (0,24; 0,53) <0,0001 Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku w 48.e tygodniu 0,33 (0,002; 0,65) 0,0490 0,45 (0,26; 0,65) <0,0001 CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo. b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts). Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16- tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2). Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D). W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8- tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania. U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni. Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del-CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia). W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV1, wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%. Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) (P <0,0001). Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 8. Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV1) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R. Tabela 4. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej Współczynnik BMI (kg/m2) Objawy ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty) W ciągu 8 tygodni Tydzień 8. W ciągu 8 tygodni Wszyscy pacjenci (N=39) Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo: 10,7 (7,3, 14,1) 0,66 (0,34, 0,99) 9,6 (4,5, 14,7) Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n) Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*: Mutacja (n) Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie (mmol/L) Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe) Tydzień 8 Tydzień 8 G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68† -6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61†† (-71, -54) 8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3† 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13) * Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n=3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. ## Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%). U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%). Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, z FEV1 ≥40% wartości należnej. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI: -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna (P = 0,15). Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor. Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor. W tabeli 5 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV1, wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103. Tabela 5. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV1 wyrażoną w procentach w badaniu 770-105 Oryginalne badanie i leczona grupa Czas trwania leczenia iwakaftorem (tygodnie) Zmiana bezwzględna FEV1 w stosunku do wartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe) N Średnia (SD) Badanie 770-102 Iwakaftor 48* 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8) Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)† 96 55 9,5 (11,2) Badanie 770-103 Iwakaftor 48* 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4) Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)† 96 21 10,5 (11,5) * Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. † Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania. Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV1, w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48. tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od ### 48. do 144. tygodnia). U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96. U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała. Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4). Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8). W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do ### 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5). Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu w stosunku do wartości początkowej w 24. tygodniu ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej (patrz Działanie farmakodynamiczne). Obserwowano różnice w leczeniu w bezwzględnej zmianie wyniku w domenie oddechowej skali CFQ-R do 24. tygodnia (różnica w leczeniu iwakaftorem w porównaniu z placebo wyniosła 8,4 [95% CI: 2,2, 14,6] punktów) oraz w średniej zmianie stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) μg∙h/mL i 0,768 (0,233) μg/mL. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie). Mediana (zakres) wartości tmax po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla Cmax. Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek. Dystrybucja Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami. Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 L (122). Metabolizm Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) L/h u zdrowych osób. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie Cmax iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] μg/mL), natomiast wartość AUC0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] μg∙h/mL), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości Cmin w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru stosowanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 mL/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Płeć Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne. Dzieci i młodzież Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w Tabeli 6. Tabela 6. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych Grupa wiekowa Dawka Cmin, ss (μg/mL) AUC0-12h, ss (μg∙h/mL) od 1 miesiąca do poniżej 2 miesięcy (≥3 kg)⁎ 13,4 mg co 24 godziny 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)† od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy (≥3 kg)⁎ 13,4 mg co 12 godzin 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)† od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy (≥5 kg)⁎ 25 mg co 12 godzin 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg)‡ 25 mg co 12 godzin 0,336 5,41 od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (7 kg do <14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) od 2 do 5 lat (<14 kg) 50 mg co 12 godzin 0,577 (0,317) 10,50 (4,26) od 2 do 5 lat (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,629 (0,296) 11,30 (3,82) od 6 do 11 lat§ (≥14 kg do <25 kg) 75 mg co 12 godzin 0,641 (0,329) 10,76 (4,47) od 6 do 11 lat§ (≥25 kg) 150 mg co 12 godzin 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) od 12 do 17 lat 150 mg co 12 godzin 0,564 (0,242) 9,24 (3,42) * W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ciąża i płodność Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. Rozwój około- i pourodzeniowy Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD. Badania na młodych zwierzętach U młodych szczurów, którym od 7. do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hypromelozy octano-bursztynian Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan (E487) Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (PEG 3350) Talk Indygotyna, lak glinowy (E132) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aclar/Aluminium w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: • Blistry zawierające 28, 30, 50, 56, 60 i 100 tabletek powlekanych. • Perforowane blistry jednodawkowe zawierające 28 x 1 i 56 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Ludwika Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Numer pozwolenia: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.