# Noxap

> Podtlenek azotu · 800 ppm mol/mol · Gaz medyczny sprężony

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Noxap
- **Nazwa powszechna:** Nitrogenii oxidum
- **Substancja czynna:** [Podtlenek azotu](https://apteka.online/odpowiedniki/nitrogenii-oxidum)
- **Moc:** 800 ppm mol/mol
- **Postać farmaceutyczna:** Gaz medyczny sprężony
- **Droga podania:** wziewna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** R07AX01
- **Liczba opakowań:** 5
- **Numer pozwolenia:** 23437
- **Podmiot odpowiedzialny:** Air Products Sp. z o.o.
- **Producent:** S.E. de Carburos Metalicos S.A., Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/noxap-gaz-medyczny-sprezony-800-ppm-mol-mol-air
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/noxap-gaz-medyczny-sprezony-800-ppm-mol-mol-air.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36835/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36835/characteristic

## Dostępne opakowania (5)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 butla 2 l | 5909991294755 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 5 l | 5909991294748 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 10 l | 5909991294779 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 20 l | 5909991294731 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 40 l | 5909991294762 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Noxap i w jakim celu się go stosuje?
Lek Noxap jest mieszaniną gazów do inhalacji.
Lek Noxap to sprężony gaz medyczny, stanowiący mieszaninę gazów zawierających tlenek azotu
w stężeniu 800 ppm mol/mol.

Zastosowania
Lek Noxap może być podawany wyłącznie przez pracownika służby zdrowia i jest przeznaczony jedynie
do zastosowań w warunkach szpitalnych. Stosowanie leku Noxap jest wskazane w następujących
przypadkach:

1. U noworodków z niedoborem tlenu we krwi (hipoksemiczna niewydolność oddechowa) wywołanym
różnymi przyczynami. Lek Noxap poprawia utlenowanie krwi i ogranicza konieczność stosowania
krążenia pozaustrojowego.

2. U pacjentów dorosłych i dzieci poddawanych zabiegom chirurgicznym serca z ostrym
nadciśnieniem płucnym. Lek Noxap obniża zbyt wysokie ciśnienie krwi w płucach i zmniejsza ryzyko
niewydolności prawej części serca.

2/6

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Noxap

Kiedy nie stosować leku Noxap:
- u noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym;
- u pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb)
lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).

Środki ostrożności dotyczące leku Noxap:
- U pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca lek Noxap może prowadzić do
niewydolności serca i obrzęku płuc.
- Zachować ostrożność w przypadku pacjentów ze złożonymi, wrodzonymi wadami serca.

Notowano przypadki zatrzymania płynów w płucach, związanego ze stosowaniem tlenku azotu u
pacjentów z chorobą wywołaną zablokowaniem lub zwężeniem żył w płucach. Jeśli u pacjenta (dorosłego
lub dziecka) występują duszności lub trudności w oddychaniu, należy bezzwłocznie skontaktować się z
lekarzem.

Lek Noxap a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio,
również tych, które są wydawane bez recepty.

- Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem substancji toksycznych
dla płuc. Aby uniknąć takiej sytuacji, należy stale monitorować prowadzone leczenie z użyciem leku
Noxap.

- Donory tlenku azotu: leki kardiologiczne, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać
działanie leku Noxap, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii.

- Leki podwyższające stężenie methemoglobiny: podawanie wraz z tlenkiem azotu leków, takich jak
azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina, zwiększa ryzyko rozwoju methemoglobinemii.

- Obserwowano występowanie działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania
z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami
i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych.

- Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą,
norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych.

Lekarz zadecyduje, czy istnieje możliwość stosowania leku Noxap z innymi lekami, i będzie uważnie
monitorować przebieg leczenia.

Ciąża i karmienie piersią
Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga
leczenia z użyciem leku Noxap.
Można oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną
dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał genotoksyczny, gdyż powoduje on zmiany
strukturalne DNA.

Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie ma doniesień na temat szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn.

3/6

### 3. Jak stosować lek Noxap?
Lek Noxap musi być podawany wyłącznie przez pracownika służby zdrowia i jest przeznaczony
do stosowania w warunkach szpitalnych.
Lek Noxap jest podawany w drodze inhalacji z użyciem systemu dostarczania, który doprowadza
do płuc przepisane stężenie tlenku azotu w drodze rozcieńczania leku Noxap w mieszaninie tlenu
i powietrza.
Dawkę i okres leczenia z użyciem leku Noxap określa lekarz.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Noxap spowoduje aktywację sygnału alarmowego
w systemie podawania leku. Lekarz zmniejszy wtedy dawkę lub zakończy podawanie leku Noxap oraz
określi najbardziej odpowiednią metodę dalszego leczenia.

Przerwanie stosowania leku Noxap
Lekarz będzie stopniowo zmniejszać dawkę leku Noxap pod koniec leczenia.
Nie należy gwałtownie przerywać podawania leku Noxap, lecz powoli zmniejszać dawkę, aby płuca
mogły dostosować się do zwykłego stężenia tlenu w powietrzu.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się
do lekarza lub innego pracownika służby zdrowia.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Noxap może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz będzie uważnie monitorować leczenie, aby wychwycić wszelkie działania niepożądane. Jest mało
prawdopodobne, aby pacjent zaobserwował u siebie te działania niepożądane.

Zaburzenia układu krwionośnego
- Podwyższone stężenie tlenku azotu we krwi może zwiększać ryzyko rozwoju methemoglobinemii.
W takim przypadku zdolność dostarczania tlenu z krwią może być ograniczona. Jeśli tak się stanie,
lekarz niezwłocznie zmniejszy dawkę tlenku azotu, aby przywrócić prawidłową zdolność krwi do
transportowania tlenu. To ryzyko może być większe u dzieci i osób o obniżonej aktywności enzymu
reduktazy methemoglobiny. Wystąpienie stężenia methemoglobiny w surowicy na poziomie > 5%
podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (mogą wystąpić rzadziej
niż u 1 na 10000 osób).
- Czas krwawienia: w badaniach przedklinicznych stwierdzono, że inhalacja tlenkiem azotu wydłuża
czas krwawienia. Jednakże badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy
w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy grupą leczoną a kontrolną.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
- Brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków.
Znaczące podwyższenie stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego
w drodze inhalacji NO, jak również objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkimi
(mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób) powikłaniami.
- Gwałtowne przerwanie leczenia tlenkiem azotu podawanym w drodze inhalacji prowadzi bardzo
często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się
nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią.

4/6

Jeśli u pacjenta nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy
niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub innemu pracownikowi
służby zdrowia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Noxap?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Noxap po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie butli gazowej po
skrócie „EXP”.

Należy przestrzegać wszystkich przepisów dotyczących postępowania z butlami ze sprężonym gazem.
Przechowywać pod nadzorem specjalisty zatrudnianego przez dany szpital. Butle z gazem należy
przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach lub wentylowanych magazynach, zapewniając
ochronę przed deszczem i bezpośrednim działaniem promieni słonecznych.
Chronić butle z gazem przed wstrząsami, upadkami, materiałami utleniającymi lub łatwopalnymi,
wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu.

Przechowywanie w dziale farmaceutycznym
Butle z gazem należy przechowywać w miejscu przeznaczonym wyłącznie do przechowywania gazów
medycznych, które jest dobrze wentylowane, czyste i zamknięte na klucz. W miejscu tym powinno
znajdować się osobne pomieszczenie przeznaczone do przechowywania butli z tlenkiem azotu.

Przechowywanie w dziale medycznym
Butle z gazem należy przechowywać w miejscu, w którym znajduje się odpowiednie wyposażenie,
gwarantujące, że butle pozostają w pozycji pionowej.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Noxap

Lek Noxap jest mieszaniną gazów.
• Substancją czynną leku jest: tlenek azotu w stężeniu 800 ppm (mol/mol).
• Pozostały składnik to: azot.

Jak wygląda lek Noxap i co zawiera opakowanie

5/6

Lek Noxap to gaz medyczny, sprężony.
Lek Noxap jest przechowywany w butlach gazowych pod wysokim ciśnieniem, wykonanych
z aluminium lub aluminium z zewnętrzną warstwą z elastomerów. Zawory butli z gazem są wykonane ze
stali nierdzewnej. Butle z gazem są dostępne w pojemności 2 l, 5 l, 10 l, 20 l i 40 l.

Butle z gazem są napełnione lekiem Noxap pod ciśnieniem 200 bar. Nie wszystkie wielkości opakowań
muszą znajdować się w obrocie.

Butle z gazem mają oznaczenia kolorystyczne: czasza jest turkusowo-niebieska a korpus — biały.

Podmiot odpowiedzialny:
Air Products Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 48
02-146 Warszawa

Wytwórca:
S.E. de CARBUROS METÁLICOS S.A.
Poligono Nordeste, C-35 km 59
08470 Sant Celoni (Barcelona)
Hiszpania

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Belgia: Noxap 800 ppm mol/mol, medicinaal gas, samengeperst

Holandia: Noxap 800 ppm mol/mol, medicinaal gas, samengeperst

Francja: Noxap 800 ppm mol/mol, gaz médicinal comprimé

Portugalia: Noxap 800 ppm mol/mol, gás medicinal comprimido

Republika Czeska: Noxap 800 ppm mol/mol, medicinální plyn, stlačený

Niemcy: Noxap 800 ppm Mol/Mol Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Hiszpania: Noxap 800 ppm moles/mole, gas medicinal comprimido

Włochy: NOXAP 800 ppm mol/mol, gas medicinale compresso

Rozmiary
opakowań
(w litrach)

Ciśnienie
napełniania
(w barach)

Ilość mieszaniny
800 ppm NO/N2
(w litrach)

Ilość mieszaniny
800 ppm NO/N2
(w m3)
2 200 400 0,400
5 200 945 0,945
10 200 1890 1,890
20 200 3780 3,780
40 200 7560 7,560

6/6

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 18/02/2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

NOXAP, 800 ppm mol/mol, gaz medyczny, sprężony.

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tlenek azotu (NO) 800 ppm mol/mol.
0,8 ml tlenku azotu (NO) w 999,2 ml azotu (N2).

Butla o objętości 2 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 400 litrów (= 0,400 m3) gazu
w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C.
Butla o objętości 5 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 945 litrów (= 0,945 m3) gazu
w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C.
Butla o objętości 10 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 1890 litrów (= 1,890 m3) gazu
w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C.
Butla o objętości 20 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 3780 litrów (= 3,780 m3) gazu
w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C.
Butla o objętości 40 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 7560 litrów (= 7,560 m3) gazu
w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Gaz medyczny, sprężony.
Bezbarwny i bezwonny gaz.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością
oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego
w celu zwiększenia utlenowania krwi (oksygenacji) i ograniczenia konieczności stosowania
membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO).

Leczenie śród- i pooperacyjne nadciśnienia płucnego w związku z zabiegami chirurgicznymi
dotyczącymi serca u osób dorosłych, dzieci i noworodków w celu selektywnego obniżenia
ciśnienia w tętnicy płucnej, poprawy czynności prawej komory serca i utlenowania.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN)
Przepisywanie tlenku azotu powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w intensywnej
opiece medycznej noworodków. Lek ten można stosować tylko na oddziałach noworodkowych,
na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku
azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać wyłącznie według zaleceń lekarza
nadzorującego leczenie.

Lek Noxap można stosować, tylko jeśli wspomaganie oddychania jest optymalne. Produkt
leczniczy Noxap powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora,
w przypadku których oczekuje się, że będą wymagały sztucznej wentylacji przez > 24 godziny.

Odpowiedź na leczenie z użyciem leku Noxap u pacjentów z hipoksyjną niewydolnością
oddechową jest optymalna, jeśli uzyska się optymalne zaangażowanie pęcherzyków płucnych
poprzez dostosowanie ciśnienia i objętości podawanego gazu z użyciem surfaktantów,
wentylacji o dużej częstotliwości i wentylacji z dodatnim ciśnieniem w końcowej fazie
wydechu, zależnie od potrzeb pacjenta.

Leczenie nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca
Tlenek azotu można stosować tylko pod nadzorem lekarza doświadczonego w dziedzinie
anestezjologii i intensywnej opieki medycznej w przypadku chorób serca i klatki piersiowej
oraz na oddziałach leczenia tych chorób, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie
z zakresu systemów do podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać
wyłącznie według zaleceń anestezjologa lub lekarza z oddziału intensywnej opieki medycznej.

Dawkowanie

Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków
Noworodki > 34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu
leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać. Możliwie jak najszybciej
i w ciągu pierwszych 4–24 godzin leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 5 ppm lub
niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy
płucnej w pożądanych zakresach, dopasowując w ten sposób dawkę do indywidualnych potrzeb
pacjenta. Leczenie produktem leczniczym Noxap należy kontynuować do zaobserwowania
poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60%
(FiO2 < 0,60).

Leczenie produktem leczniczym Noxap można kontynuować do momentu ustąpienia desaturacji
tlenem, gdy pacjent będzie gotowy do powolnego odstawiania leczenia. Wymagana długość
leczenia z użyciem produktu leczniczego Noxap jest różna, lecz powinna być możliwie jak
najkrótsza. Zwykle jest to < 4 dni. Jeśli nie występuje odpowiedź na inhalację tlenkiem azotu,
patrz punkt 4.4.

Odstawianie
Z powodu ryzyka wystąpienia efektu z „odbicia” nie wolno gwałtownie przerywać podawania
leku Noxap. Leczenie produktem leczniczym Noxap należy przerywać dopiero po stabilizacji
parametrów klinicznych w satysfakcjonujących zakresach lub, w przypadku hipoksyjnej
niewydolności oddechowej, gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO2 i PEEP)
znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.
Po podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Noxap należy zmniejszyć
stężenie wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny.
W przypadkach hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy natlenienie jest stabilne podczas
podawania produktu leczniczego Noxap w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO2
o 10–20%, po czym leczenie lekiem Noxap można zakończyć. Pacjenta należy uważnie
obserwować pod kątem jakichkolwiek oznak niedotlenienia i jeśli natlenienie krwi spadnie
o > 20%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wznowić w dawce 5 ppm,
a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia.
Jeśli kryteria zakończenia leczenia produktem leczniczym Noxap nie zostaną spełnione po
4 dniach stosowania, należy poddać noworodka szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym
pod kątem możliwych schorzeń współistniejących.

Nadciśnienie płucne związane z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca
Leczenie produktem leczniczym Noxap można prowadzić wyłącznie pod warunkiem
optymalizacji zachowawczego wspomagania oddychania. W badaniach klinicznych inhalację
tlenkiem azotu stosowano łącznie ze standardowymi schematami leczenia w warunkach
śródoperacyjnych, w tym razem z produktami leczniczymi o działaniu inotropowym
i wazoaktywnym. Podczas leczenia produktem leczniczym Noxap należy uważnie obserwować
parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Dawkę należy dostosować do stanu klinicznego
pacjenta (nasilenie nadciśnienia w tętnicy płucnej) i grupy wiekowej (noworodki, dzieci
i dorośli). Zalecana dawka początkowa wynosi 20 ppm. Dawkę należy stopniowo dostosować
do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki i tylko w wyjątkowych sytuacjach należy ją
zwiększać powyżej poziomu 20 ppm do maksymalnej wartości wynoszącej 40 ppm.
Skutki inhalacji tlenkiem azotu pojawiają się szybko. Obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej
i zwiększenie natlenienia obserwuje się w ciągu 5–20 minut. Jeśli odpowiedź jest
niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć
przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie stwierdzi się korzystnego wpływu
na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi.
Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby
poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często
rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego. Inhalację tlenkiem azotu
w warunkach śródoperacyjnych prowadzono przez okres do 7 dni, ale czas leczenia wynosił
najczęściej 24–48 godzin.
Z powodu ryzyka wystąpienia podczas inhalacji NO toksycznych poziomów NO2 należy stale
kontrolować poziom tego gazu w wdychanej mieszaninie.
Wymagana długość leczenia produktem leczniczym Noxap zależy od zaburzeń występujących
u pacjenta i odpowiedzi na inhalację NO. Należy podejmować próby odstawienia leczenia
produktem leczniczym Noxap w pewnych odstępach czasu do uzyskania stabilizacji
parametrów hemodynamicznych w płucach.

Odstawianie
Próby odstawienia produktu leczniczego Noxap należy rozpoczynać w momencie
ustabilizowania parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie
oddychania i leczenie inotropowe. Odstawianie terapii wziewnej tlenkiem azotu należy
przeprowadzać stopniowo, zmniejszając dawkę do 1 ppm w okresie 30 minut przy uważnej
obserwacji układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych.
Próby odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry
hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce produktu leczniczego Noxap.
Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii tlenkiem azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego
wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.

Dodatkowe informacje o szczególnych populacjach pacjentów
Brak stosownych danych dotyczących dostosowywania dawki w szczególnych grupach
pacjentów, takich jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek bądź wątroby lub pacjenci
w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji
o leczeniu tych pacjentów produktem leczniczym Noxap.

Sposób podawania
Różne sposoby podawania leku Noxap mają wpływ na jego profil toksyczności, należy więc
przestrzegać zaleceń dotyczących sposobu podawania.

• Stosowanie jednocześnie z mechaniczną wentylacją
Tlenek azotu podaje się zwykle pacjentowi drogą mechanicznej wentylacji po rozcieńczeniu
mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu,
zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (mającego
oznaczenie CE). Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest
przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie

śluzowej wskutek kontaktu z tlenkiem azotu w dużym stężeniu. Zestaw do podawania produktu
musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego Noxap niezależnie od typu
stosowanego respiratora.
Produkt leczniczy Noxap można podawać, prowadząc wentylację o stałym lub przerywanym
przepływie poprzez wdechową gałąź obwodu respiratora.
W przypadku pacjentów, u których prowadzi się wentylację o przerywanym przepływie,
zastosowanie stałego przepływu NO może spowodować uzyskanie większych stężeń NO2, jak
również gromadzenie się niewielkich ilości NO we wdechowej gałęzi obwodu respiratora
w fazie wydechu, ponieważ stężenie NO jest wyższe, a FiO2 niższe.
Aby uniknąć tych problemów, podczas podawania tlenku azotu w układzie oddechowym
o przerywanym przepływie należy zapobiegać nagłym wzrostom stężenia.
Zaleca się zsynchronizowane, sekwencyjne podawanie w fazie wdechowej.

• Stosowanie z aparatami anestezjologicznymi
Podawanie produktu leczniczego Noxap poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu
anestezjologicznego w małej odległości od pacjenta wymaga zachowania szczególnych
środków ostrożności i starannego usunięcia wszelkich wydychanych pozostałości tlenku azotu
i NO2. Jest to spowodowane faktem, iż aparaty anestezjologiczne są układami półotwartymi
i dochodzi w nich do nasilonego gromadzenia wydychanego tlenku i dwutlenku azotu. Należy
prawidłowo zainstalować filtry do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu, aby
zapobiegać skrajnym wahaniom stężenia wdychanego tlenku azotu i powstaniu toksycznych
stężeń NO2.

• Monitorowanie podawania produktu leczniczego Noxap
Tlenek azotu należy prawidłowo wymieszać z innymi gazami w obwodzie respiratora. Warto
zadbać, aby czas kontaktu tlenku azotu i tlenu z obwodem wdechowym był możliwie jak
najkrótszy, co pozwoli na ograniczenie ryzyka tworzenia się toksycznych pochodnych
wdychanego gazu, powstających w drodze oksydacji. Z tego powodu zaleca się podawanie
tlenku azotu poprzez gałąź wdechową układu respiratora lub powyżej złącza Y.
Należy zachować co najmniej 15 cm odstępu od ust pacjenta, aby umożliwić uzyskanie
jednorodnej mieszaniny produktu z gazem z respiratora.

Aby uniknąć błędów w dawkowaniu, należy stale monitorować stężenie wdychanego produktu
leczniczego Noxap oraz odpowiednio je regulować w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu
pacjenta i w pobliżu końcówki rurki intubacyjnej. W tej samej lokalizacji obwodu należy
również monitorować stężenie dwutlenku azotu (NO2) i FiO2, korzystając z prawidłowo
skalibrowanego i zatwierdzonego przez WE urządzenia do monitorowania. Stężenie dwutlenku
azotu we wdychanej mieszaninie musi być możliwie jak najniższe i jeśli przekracza 0,5 ppm
mimo niewystąpienia awarii systemu podawania gazu, należy zmniejszyć dawkę produktu
leczniczego Noxap i (lub) FiO2.
W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta niezbędne jest również zainstalowanie
i skonfigurowanie odpowiednich alarmów dotyczących tlenku azotu (± 2 ppm przepisanej
dawki), NO2 (maksymalnie 0,5 ppm) i FiO2 (± 0,05). Jeśli wystąpi nieoczekiwana zmiana
stężenia produktu leczniczego Noxap, należy sprawdzić system podawania gazu pod kątem
uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator. Należy również monitorować ciśnienie
w butli z produktem leczniczym Noxap, aby umożliwić jej wymianę bez przerywania lub
zmiany leczenia. Należy zawsze mieć w pobliżu zapasowe butle z gazem, aby umożliwić
wymianę zgodnie z zapotrzebowaniem. Konieczny jest również akumulator na wypadek awarii
zasilania elektrycznego.
Leczenie z użyciem produktu leczniczego Noxap musi być możliwe zarówno w drodze
wentylacji mechanicznej, jak i ręcznej, aby można było kontynuować leczenie również
w razie potrzeby przetransportowania lub resuscytacji pacjenta. Lekarz musi mieć łatwy dostęp
do głowy pacjenta, aby móc w razie potrzeby podać tlenek azotu z rezerwowego źródła.

Limity narażenia personelu szpitala
Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów górna granica narażenia personelu
na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm
(4–6 mg/m3). Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki
medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się
utrzymywanie stężenia NO2 w otaczającym powietrzu na poziomie < 1,5 ppm. Stałe
monitorowanie poziomu NO2 w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe.

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu
Dwutlenek azotu tworzy się szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu
i tlen w ilościach, które zależą od stężenia NO i O2. NO2 jest toksycznym gazem, który może
wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych, a jego tworzenie musi być w związku
z tym ściśle monitorowane.
Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie czynności, aby
oczyścić system z NO2. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi
być niższe niż 0,5 ppm. Jeśli stężenie NO2 przekracza 0,5 ppm, należy skontrolować system
dostarczania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator NO2. Jeśli to
możliwe, należy też zmniejszyć stężenie produktu leczniczego Noxap i (lub) FiO2.

Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb)
Wdychany tlenek azotu jest szybko przekształcany i powoduje tworzenie methemoglobiny
i azotanów, które trafiają do krążenia obwodowego. Azotany są wydalane przez nerki,
a methemoglobina jest redukowana przez reduktazę methemoglobinową.
W porównaniu z osobami dorosłymi u noworodków występuje niższa aktywność reduktazy
MetHb, dlatego w ich przypadku należy szczególnie uważnie monitorować stężenie
methemoglobiny w surowicy na podstawie badania próbek krwi. Poziom MetHb należy
zmierzyć w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Noxap z użyciem
analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od MetHb.
Jeśli stężenie MetHb przekracza 2,5%, dawkę produktu leczniczego Noxap trzeba zmniejszyć.
Jeśli stężenie przekracza 5%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wstrzymać oraz
rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak np. błękit metylenowy.
Chociaż wystąpienie istotnego klinicznie stężenia MetHb zdarza się rzadko, zaleca się
powtarzanie oznaczenia stężenia MetHb co 12–24 godziny, nawet jeśli początkowe pomiary
wskazują na jej niski poziom.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- U noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem
lewo-prawym.
- U pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny
(MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Środki ostrożności mające na celu uniknięcie narażenia podczas leczenia wziewnego
produktem leczniczym Noxap
- Podczas przygotowywania się do zastosowania leku Noxap i prowadzenia leczenia należy
przestrzegać standardowych procedur postępowania.
- Zainstalować układy do usuwania gazu na respiratorach w celu wychwytywania gazu
wydychanego przez pacjenta.
- Pobierać próbki powietrza podczas szkolenia terapeutów w zakresie prowadzenia leczenia
wziewnego z użyciem NO.
- Warto zaopatrzyć personel w przenośne urządzenia alarmowe, ostrzegające przed
wzrostem stężenia NO lub NO2 powyżej limitów narażenia zgodnych z przepisami BHP.

Środki ostrożności zapobiegające przypadkowemu opróżnieniu butli z gazem i dalsze
działania
Spontaniczny wyciek tlenku azotu z butli gazowej zdarza się niezwykle rzadko z racji ścisłej
kontroli jakości podczas napełniania. Przypadkowe uwolnienie gazu może nastąpić po upadku
butli, który spowoduje uszkodzenie zaworu. Jest to jednak sytuacja wyjątkowa. Butle z gazem
i ich zawory muszą być zgodne z normą EN 962 dotyczącą ochrony i testów zaworów butli
gazowych.
Sposoby uniknięcia tego problemu:
- Personel szpitalny musi zawsze utrzymywać butle gazowe w bezpiecznej, pionowej
pozycji i zagwarantować ich pewne zamocowanie, tak aby nie doszło do ich upadku lub
wywrócenia.
- Podczas obchodzenia się z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać
nimi gwałtownie ani ich nie upuszczać.
- Butle gazowe można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów i sprzętu o typie
i rozmiarze odpowiednim do tego celu.
- W razie przypadkowego uwolnienia gazowego NO wyciek można wykryć na podstawie
charakterystycznego pomarańczowo-brązowego koloru i ostrego, słodkiego, metalicznego
zapachu. Zaleca się ewakuować wszystkie osoby z pomieszczenia i otworzyć okna.
- W szafkach i zamkniętych magazynach należy zainstalować wentylator usuwający gaz
bezpośrednio na zewnątrz, aby utrzymać ujemne ciśnienie w obszarze przechowywania butli
gazowych.
- Warto zainstalować system ciągłego monitorowania stężeń NO i N2 w zamkniętych
pomieszczeniach do przechowywania butli gazowych z NO i pomieszczeniach do prowadzenia
leczenia z użyciem gazu, aby ostrzec pracowników na wypadek przypadkowego uwolnienia
gazu.
- Azot gazowy może zastąpić powietrze w pomieszczeniu i obniżyć poziom tlenu.

Szkolenia przed podaniem produktu. Przed rozpoczęciem stosowania systemu do podawania
tlenku azotu wyspecjalizowane placówki i zespoły powinny przejść odpowiednie szkolenie
z zakresu standardowych procedur postępowania.

Szkolenia personelu szpitalnego powinny obejmować przede wszystkim następujące
zagadnienia:
• Znajomość prawidłowej metody konfigurowania systemu do podawania gazu,
systemu wspomagania oddychania i podłączania butli z produktem leczniczym
Noxap.
• Aspekty eksploatacyjne:
- Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (zestaw czynności do wykonania
bezpośrednio przed rozpoczęciem zabiegu u każdego pacjenta, aby zapewnić
prawidłowe funkcjonowanie systemu i oczyszczenie go z NO2).
- Konfiguracja aparatu do podawania tlenku azotu o odpowiednim stężeniu.
- Konfiguracja alarmu przekroczenia maksymalnych i minimalnych stężeń
w sprzęcie do monitorowania NO, NO2 i O2.
- Stosowanie rezerwowego, ręcznego systemu podawania gazu.
- Prawidłowe czynności podczas wymieniania butli z gazem i oczyszczania
systemu.
- Alarmy związane z awarią.
- Kalibracja sprzętu do monitorowania stężenia NO, NO2 i O2.
- Comiesięczne badania sprawności systemu.

Ocena odpowiedzi na leczenie
Podczas leczenia noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością
oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego
pewna część pacjentów nie odpowiedziała na leczenie wziewnym NO. Brak odpowiedzi na

leczenie stwierdza się w 30–45% przypadków, zależnie od ustanowionych wcześniej kryteriów
klinicznych odpowiedzi na leczenie. Zazwyczaj wskaźniki odpowiedzi obejmują wzrost o 20%
wskaźnika natlenienia lub obniżenie o 20% ciśnienia w tętnicy płucnej. U noworodków
z zespołem aspiracji smółki obserwuje się gorszą odpowiedź w postaci wzrostu natlenienia.
Ponadto w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności inhalacji NO u pacjentów
z wrodzoną przepukliną przeponową.
Jeśli odpowiedź kliniczna zostanie uznana za niedostateczną po 4–6 godzinach podawania
produktu leczniczego Noxap, należy rozważyć następujące możliwości:
- Jeśli stan pacjenta nadal się pogarsza lub nie wykazuje poprawy zgodnej z określonymi
wcześniej kryteriami, należy rozpatrzyć zastosowanie leczenia ratunkowego, np. ECMO, jeśli
takie jest wskazanie i jeśli jest to możliwe. Utrzymujący się wysoki poziom wskaźnika
natlenienia (> 20) lub gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego (A-a O2 > 600) po 4 godzinach
od rozpoczęcia inhalacji NO wskazuje na pilną konieczność rozpoczęcia terapii ECMO.
W przypadku braku odpowiedzi na podawanie produktu leczniczego Noxap leczenie należy
wstrzymać, lecz nie można go przerywać nagle, ponieważ mogłoby to spowodować wzrost
ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i (lub) pogorszenie parametrów natlenienia krwi (PaO2). Obie
te sytuacje mogą mieć miejsce w przypadku noworodków niewykazujących jednoznacznej
odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Noxap. Podawany wziewnie tlenek azotu należy
odstawiać stopniowo i z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób
podawania: odstawianie).
- W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zagwarantować
zaopatrzenie w tlenek azotu na czas transportu, aby uniknąć pogorszenia stanu pacjenta wskutek
nagłego przerwania leczenia produktem leczniczym Noxap.

Monitorowanie czynności komór serca
W przypadku ubytków w przegrodach między przedsionkami lub komorami serca inhalacja
produktu leczniczego Noxap może nasilać przeciek lewo-prawy z powodu rozszerzającego
naczynia krwionośne płuc działania tlenku azotu.
Nasilenie przepływu krwi przez płuca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory
serca może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. W tej sytuacji istotne jest uważne
monitorowanie rzutu serca, ciśnienia w lewym przedsionku lub ciśnienia zaklinowania tętnicy
płucnej. Z tego powodu zaleca się, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić
cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne ośrodkowych parametrów
hemodynamicznych.

Monitorowanie hemostazy
W badaniach na zwierzętach wykazano, że NO może mieć wpływ na hemostazę poprzez
wydłużenie czasu krwawienia. Dane uzyskane w badaniach przeprowadzonych u ludzi
w grupie osób dorosłych zaprzeczyły tym ustaleniom, a w randomizowanych badaniach
z grupą kontrolną przeprowadzonych u noworodków nie stwierdzono zwiększenia ryzyka
powikłań krwotocznych.
Zaleca się monitorowanie czasu krwawienia w trakcie leczenia produktem leczniczym Noxap
przez okres przynajmniej 24 godzin u pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi
liczebności lub czynności płytek krwi, niedoborami czynników krzepnięcia lub poddawanych
leczeniu przeciwzakrzepowemu.

Choroba zarostowa żył płucnych
Podczas stosowania tlenku azotu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych występowały
przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc. Jeśli więc u pacjenta z nadciśnieniem płucnym po
podaniu tlenku azotu wystąpią objawy obrzęku płuc, należy dokładnie ocenić możliwość
występowania choroby zarostowej żył. W razie jej potwierdzenia, należy przerwać leczenie.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem pochodnych
toksycznych dla nabłonka oskrzeli i błony pęcherzykowo-włośniczkowej. Dwutlenek azotu
(NO2) jest głównym związkiem powstającym podczas leczenia tlenkiem azotu i jego stężenie
nie może przekraczać 0,5 ppm w zakresie dawki tlenku azotu < 20 ppm.
Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć
dawkę tlenku azotu. Patrz informacje na temat monitorowania NO2 w punkcie 4.2.
Donory tlenku azotu: związki będące donorami tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu
i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie produktu leczniczego NOXAP 800, zwiększając ryzyko
rozwoju methemoglobinemii.
Przy równoczesnym stosowaniu tlenku azotu i leków zwiększających stężenie methemoglobiny
(takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina) istnieje podwyższone ryzyko
methemoglobinemii. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas
stosowania w trakcie leczenia tlenkiem azotu produktów leczniczych, które zwiększają stężenie
methemoglobiny.
Obserwowano występowania działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania
z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami
i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych.
Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą,
norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych.
Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić
w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje
kliniczne takich reakcji.
Wprawdzie nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, jednak nie stwierdzono interakcji
z żywnością w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu
ambulatoryjnemu.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest danych dotyczących stosowania leku Noxap u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie dostarczyły wystarczających danych dotyczących toksyczności
reprodukcyjnej. Można jednak oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina
jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał
genotoksyczny (patrz punkt 5.3), gdyż powoduje on zmiany strukturalne DNA. Możliwe ryzyko
dla ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny
kobiety wymaga leczenia z użyciem leku Noxap.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Noxap lub jego metabolity są wydzielane do mleka
kobiecego.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt.
Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią.

Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niemowlęta i pacjenci hospitalizowani: nie dotyczy.

#### 4.8 Działania niepożądane

Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów.
Trudno jest uporządkować je według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono
w tym kierunku szczegółowych badań. Jednak w przypadku niektórych działań niepożądanych
opublikowane piśmiennictwo dostarcza danych umożliwiających wiarygodne oszacowanie
częstości występowania i stworzenie poniższego podsumowania.
Opis częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000
do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono
od najcięższych do najlżejszych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Methemoglobinemia: wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki. Jest to częste
powikłanie inhalacji NO w wysokich stężeniach. Podwyższony poziom methemoglobiny
prowadzi do niedotlenienia tkanek.
Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu
w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (< 1/10 000).
Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone
na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii.
Hemostaza: wprawdzie w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje
agregację płytek krwi, jednak badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne
z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych
pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Brak odpowiedzi: brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków.
Tworzenie NO2: reakcja NO z O2, w wyniku której powstaje NO2, przebiega gwałtownie przy
wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest
ona powolna. U zwierząt podwyższony poziom NO2 (> 10 ppm) powoduje obrzęk płuc,
krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek
pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon.
Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek
śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc.
W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków
płucnych i reaktywność dróg oddechowych.
Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych
(< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano,
że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (< 1/10 000) powikłaniem. Należy
utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm.
Efekt z odbicia: gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (> 1/10)
do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych
i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową.
Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się
u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około
jednej godziny.
Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego
nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie
gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami.
U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie
PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm
przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii.

Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych
z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego
tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia
szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw
neurologicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotne zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka
stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego
powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie produktu leczniczego Noxap objawia się wzrostem stężenia methemoglobiny
i NO2.

Objawy i leczenie
Wysokie stężenia NO2 mogą spowodować ostre uszkodzenie płuc.
Podwyższone stężenie methemoglobiny ogranicza zdolność do transportowania tlenu
w krwiobiegu. W badaniach klinicznych stężenie NO2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny
> 7% leczono, zmniejszając dawkę tlenku azotu lub przerywając jego podawanie.
Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można
leczyć, podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy, albo przetaczając krew —
w zależności od sytuacji klinicznej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1. Właściwości farmakodynamiczne

• Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC:
R07AX01

• Mechanizm działania: tlenek azotu jest naturalnym związkiem wytwarzanym przez wiele
komórek w organizmie. Powoduje on rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych
poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej, co prowadzi do
aktywacji tego enzymu i wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego guanozyno-3′
,5′-monofosforanu, co z kolei skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Podawany
wziewnie tlenek azotu rozszerza naczynia płucne.

• Działanie farmakodynamiczne: wartość terapeutyczna inhalacji tlenkiem azotu polega na
selektywnym rozszerzaniu naczyń płucnych przy zminimalizowaniu oddziaływania na układ

krążenia. Selektywność wobec płuc wynika z szybkiej inaktywacji poprzez reakcję z grupami
hemowymi. Średni okres występowania NO in vivo wynosi zaledwie kilka sekund.

Tlenek azotu zwiększa ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) przez rozszerzanie
naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, powodując przemieszczenie
przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów
o prawidłowym współczynniku V/Q. W badaniach wykazano, że tlenek azotu wywiera
działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych.

• Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W badaniach klinicznych potwierdzono, że w przebiegu różnych stanów patologicznych
podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie
krwi.

Skuteczność podawanego wziewnie tlenku azotu zbadano u noworodków z hipoksyjną
niewydolnością oddechową o różnej etiologii. W przypadku noworodków z przetrwałym
nadciśnieniem płucnym inhalacja NO poprawia natlenienie krwi i zmniejsza ryzyko
konieczności zastosowania membranowego natleniania pozaustrojowego. W metaanalizie
randomizowanych badań klinicznych prowadzonych u noworodków z przetrwałym
nadciśnieniem płucnym bez wrodzonej przepukliny przeponowej (n = 548) wykazano,
że podawany wziewnie NO ogranicza zapotrzebowanie na ECMO (ryzyko względne: 0,73; 95%
CI: 0,60 do 0,90) i poprawia natlenienie (PaO2 o średnio 53,3 mm Hg; 95% CI: 44,8 do 61,4;
wskaźnik utlenowania o średnio -12,2; 95% CI: -14,1 do -9,9). W przypadku noworodków
z hipoksyjną niewydolnością oddechową (n = 989) w metaanalizie wykazano, że inhalacja NO
poprawia PaO2 z różnicą wynoszącą 46,4 Tr w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 34,2 do
58,5) oraz znacząco obniża wskaźnik natlenienia o 10,7 w porównaniu z grupą kontrolną (95%
CI, -14,1 do -7,4). Częstość zgonów lub konieczności stosowania membranowego natleniania
pozaustrojowego (ECMO) była znacząco mniejsza wskutek prowadzenia leczenia podawanym
wziewnie NO, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,72 w porównaniu z grupą kontrolną
(95% CI, 0,6–0,87).
Nadciśnienie płucne i zwiększony płucny opór naczyniowy często występują u pacjentów
poddawanych zabiegom chirurgicznym dotyczącym serca, najczęściej po odłączeniu od
krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze skurczu naczyń płucnych spowodowanego
prawdopodobnie odpowiedzią zapalną na zabieg chirurgiczny. Zwiększony płucny opór
naczyniowy może prowadzić do niewydolności prawej komory serca.
Potwierdzono, że wdychanie tlenku azotu obniża płucny opór naczyniowy i eliminuje
nadciśnienie w tętnicy płucnej, co może prowadzić do poprawy frakcji wyrzutowej prawej
komory serca. Takie działanie skutkuje stabilizacją parametrów hemodynamicznych i poprawą
natlenienia krwi.
Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią
wcześniaków u dzieci < 34. tygodnia wieku ciążowego, ale ta zależność opiera się na
ograniczonych danych i nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona.

#### 5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu badano u osób dorosłych.
Tlenek azotu jest przed podaniem rozcieńczany i wchodzi w reakcję z tlenem, tworząc
dwutlenek azotu, który jest toksyczny dla organizmu.
Tlenek azotu jest wchłaniany układowo po inhalacji. Większość substancji przechodzi przez
łoże włośniczkowe, gdzie łączy się z hemoglobiną, wysyconą tlenem w 60–100%. Przy tym
poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu wiąże się przede wszystkim z oksyhemoglobiną,
tworząc methemoglobinę i azotany. Przy niskim poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu może
łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod
wpływem tlenu jest przekształcana do tlenków azotu i methemoglobiny. W krążeniu płucnym
tlenek azotu może łączyć się z tlenem i wodą, tworząc odpowiednio dwutlenek azotu i azotany,

które reagują z oksyhemoglobiną, tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotany. Z tego
powodu końcowe produkty przemian tlenku azotu, które dostają się do krążenia
ogólnoustrojowego, to głównie methemoglobina i azotany.
Powstawanie methemoglobiny zależy od czasu narażenia na tlenek azotu i jego stężenia.
Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych 8 godzin leczenia podawanym
wziewnie tlenkiem azotu. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% u pacjentów otrzymujących
wysokie dawki NO (80 ppm).

Azotany określono jako główny metabolit tlenku azotu, wydalany w moczu i stanowiący > 70%
podanej wziewnie dawki tlenku azotu. Azotany są usuwane z osocza przez nerki z szybkością
podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.

#### 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki prowadzone na gryzoniach wykazały,
że śmiertelna dawka to co najmniej 300 ppm tlenku azotu.
Badania obejmujące podanie dawek wielokrotnych wykazały, że gryzonie mogą przeżyć
narażenie na tlenek azotu w utrzymującej się dawce wynoszącej około 250 ppm.
Zgon następował na skutek anoksji spowodowanej zwiększonym stężeniem methemoglobiny.
Z badań prowadzonych na psach można wywnioskować, że śmiertelne stężenie wynosi około
640 ppm NO przy narażeniu przez 4 godziny, natomiast narażenie na stężenie 320 ppm NO nie
kończy się zgonem.
U zwierząt, u których wystąpił zgon wskutek narażenia na NO, stwierdzono poziom
methemoglobiny przekraczający 30%. Methemoglobinemia ustępuje szybko i po niecałych
24 godzinach obserwowano pełne wyzdrowienie. Przy stężeniu 80 ppm NO podawanym przez
3 godziny nie obserwowano wzrostu stężenia methemoglobiny u owiec.
W tkankach biologicznych tlenek azotu może tworzyć nadtlenoazotyny (¯OONO) i reagować
z nadtlenkami (O2-). Są to niestabilne substancje, które mogą uszkadzać tkanki w trakcie
dalszych reakcji redoks.
Ponadto tlenek azotu wykazuje powinowactwo do metaloprotein i może również reagować
z grupami tiolowymi (-SH) w białkach, tworząc związki nitrozylowane. Znaczenie kliniczne
tych reakcji tlenku azotu z tkankami nie jest znane.

Czas krwawienia: w badaniach na królikach i u zdrowych ochotników stwierdzono, że inhalacja
tlenkiem azotu wydłuża w przybliżeniu dwukrotnie czas krwawienia.
Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję ani
rakotwórczości.

Mutagenność i genotoksyczność: różne przedkliniczne badania genotoksyczności tlenku azotu
potwierdzają jego potencjał genotoksyczny. Za toksyczność odpowiada częściowo
nadtlenoazotyn. Chociaż nie wykazano uszkodzeń DNA w komórkach ludzkich po narażeniu
in vivo, w badaniach przedklinicznych in vitro i in vivo (na bakteriach i myszach) wykazano
wystąpienie zmian chromosomalnych wywołanych NO. Może to być związane z powstawaniem
mutagennych nitrozoamin, zmian w DNA lub zaburzeń w mechanizmach naprawy DNA.
Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników w przypadku stosowania produktu
u noworodków ani możliwy wpływ na komórki rozrodcze.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Azot.

#### 6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie stosować
z innym sprzętem/urządzeniami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Nie należy jednocześnie stosować ze sprzętem/urządzeniami z następujących materiałów:
kauczuk butylowy, poliamid i poliuretan.

#### 6.3. Okres ważności

3 lata

#### 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przestrzegać wszystkich zasad postępowania z pojemnikami pod ciśnieniem:
Przechowywać w oryginalnej butli gazowej.

Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli z gazem do innej butli gazowej. Przechowywać
butle w pozycji pionowej, w dobrze wentylowanych pomieszczeniach.

Chronić butle przed wstrząsami, upadkami, materiałami utleniającymi lub łatwopalnymi,
wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu.
Zabrania się instalowania sieci przewodów tlenku azotu z układem dystrybucji butli, siecią
stacjonarną lub jednostkami przyłączy.

Przechowywanie w dziale farmaceutycznym
Butle z gazem należy przechowywać w miejscu przeznaczonym wyłącznie do przechowywania
gazów medycznych, które jest dobrze wentylowane, czyste i zamknięte na klucz. W miejscu
tym powinno znajdować się osobne pomieszczenie przeznaczone do przechowywania butli
z tlenkiem azotu.

Przechowywanie w dziale medycznym
Butle z gazem należy przechowywać w miejscu, w którym znajduje się odpowiednie
wyposażenie, gwarantujące, że butle pozostają w pozycji pionowej.

#### 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Lek Noxap jest przechowywany w butlach gazowych pod wysokim ciśnieniem, wykonanych
z aluminium lub aluminium z zewnętrzną warstwą elastomerów. Zawory butli z gazem
są wykonane ze stali nierdzewnej. Butle z gazem są dostępne w objętości 2 l, 5 l, 10 l, 20 l
i 40 l.

Butle z gazem są wypełnione lekiem Noxap do uzyskania ciśnienia 200 bar.
Rozmiary
opakowań
(w litrach)

Ciśnienie
napełniania
(w barach)

Ilość mieszaniny
800 ppm NO/N2
(w litrach)

Ilość mieszaniny
800 ppm NO/N2
(w m3)
2 200 400 0,400
5 200 945 0,945
10 200 1890 1,890
20 200 3780 3,780
40 200 7560 7,560

Butle z gazem mają oznaczenia kolorystyczne: czasza butli jest turkusowo-niebieska, a korpus
— biały.

#### 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania

Informacje ogólne
Personel posługujący się butlami z gazem Noxap powinien posiadać odpowiednią wiedzę na
temat właściwości tego gazu, wszelkich środków ostrożności, działań wymaganych
w sytuacjach nagłych i prawidłowych procedur działania podczas instalacji.

Transport butli z gazem
Butle gazowe należy transportować z użyciem odpowiedniego sprzętu, aby uchronić je przed
gwałtownymi wstrząsami i upadkiem. W przypadku pacjentów leczonych produktem
leczniczym Noxap i przenoszonych do innego szpitala lub w inne miejsce w obrębie jednego
szpitala należy oddzielić i właściwe zabezpieczyć butle gazowe, aby utrzymywać je w pionowej
pozycji i zapobiec ich upadkowi lub niekorzystnym zmianom w podawaniu leku.
Należy zwracać szczególną uwagę na mocowanie regulatora ciśnienia, aby zapobiec ryzyku
przypadkowej awarii.

Przygotowanie do użycia
− Zawory butli gazowych należy otwierać powoli.
− Zawór butli gazowej lub inne, związane z nią wyposażenie nie może być nigdy
zatłuszczone i zawsze musi być chroniony przed olejami i tłuszczami.
− Nigdy nie stosować nadmiernej siły podczas podłączania butli gazowej.

Stosowanie butli z gazem
Aby nie dopuścić do wypadków, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji:
− Podczas postępowania z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać ich
gwałtownie ani nie upuszczać.

− Butle z gazem można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów o typie i rozmiarze
odpowiednim do tego celu.

− Gazy medyczne wolno stosować wyłącznie do celów medycznych.

− Przed użyciem zawsze sprawdzić stan materiału.

− Nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą
ochronną.

− Zaworu nie należy gwałtownie odkręcać.

− Nie należy podejmować prób naprawy uszkodzonego zaworu.

− Należy stosować specjalne złącze oraz regulator ciśnienia, który obsługuje ciśnienie równe
co najmniej wartości 1,5 maksymalnego ciśnienia operacyjnego w butli z gazem.

− Aby zapobiec wdychaniu NO2, należy płukać regulator ciśnienia mieszaniną azotu i tlenu
azotu przed każdym użyciem.

− Nie należy chwytać regulatora ciśnienia szczypcami ani kombinerkami, ponieważ może to
uszkodzić uszczelkę.

− Podczas stosowania butlę z gazem należy zamocować w odpowiednim uchwycie,
przeznaczonym do tego typu butli gazowych, aby uniknąć przypadkowego upuszczenia.

− Ulatniający się gaz należy uwalniać na zewnątrz pomieszczeń. Należy zapewniać możliwą
wentylację przez cały czas, aby móc usunąć gaz w razie przypadkowego uwolnienia lub
wycieku.

− Nie wolno palić ani umieszczać źródeł zapłonu w miejscu przechowywania butli gazowych
lub przy wylotach przewodów z gazem.

− Po użyciu zamknąć zawór butli z gazem, przykładając umiarkowaną siłę, i usunąć
resztkowe ciśnienie z regulatora.

− Upewnić się, że zawór butli gazowej jest zawsze zamknięty, gdy tylko butla nie jest
stosowana.

Zgodność
Cały sprzęt stosowany podczas podawania tlenku azotu, w tym złącza, przewody i obwody,
musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system
podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz
2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO2). W badaniach wykazano,
że suche mieszaniny NO mogą być stosowane z większością materiałów. Jednakże obecność
dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych
materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do przetestowanych
polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, należą polietylen (PE)
i polipropylen (PP). Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję
stosuje się też politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz
politetrafluoroetylen, które uważane są za obojętne.

Instrukcja usuwania butli z gazem
− Nie należy wyrzucać opróżnionych butli gazowych. Należy niezwłocznie przekazać je do
magazynu na puste butle gazowe lub podobnego pomieszczenia, aby mogły zostać odebrane
przez dostawcę.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Air Products Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 48
02-146 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23437

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 wrzesień 2016
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 6 październik 2020

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18/02/2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.