# Tlenek azotu Messer

> Podtlenek azotu · 800 ppm \(v/v\) · Gaz medyczny sprężony

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Tlenek azotu Messer
- **Nazwa powszechna:** Nitrogenii oxidum
- **Substancja czynna:** [Podtlenek azotu](https://apteka.online/odpowiedniki/nitrogenii-oxidum)
- **Moc:** 800 ppm \(v/v\)
- **Postać farmaceutyczna:** Gaz medyczny sprężony
- **Droga podania:** wziewna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** R07AX01
- **Liczba opakowań:** 3
- **Numer pozwolenia:** 22450
- **Podmiot odpowiedzialny:** Messer Polska Sp. z o.o.
- **Producent:** Messer Austria GmbH, Austria
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/tlenek-azotu-messer-gaz-medyczny-sprezony-800-ppm-v-v-messer
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty-stosowane-w-chorobach-ukladu-oddechowego/tlenek-azotu-messer-gaz-medyczny-sprezony-800-ppm-v-v-messer.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33834/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33834/characteristic

## Dostępne opakowania (3)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 butla 2 l | 5902768134018 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 10 l | 5902768134025 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 1 butla 20 l | 5902768134032 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Tlenek azotu Messer i w jakim celu się go stosuje?
Lek Tlenek azotu Messer zawiera tlenek azotu, gaz stosowany w leczeniu:
• noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową, czyli niewydolnością płuc związaną ze
zbyt wysokim ciśnieniem krwi w płucach. Stosowana wziewnie mieszanina gazów może
poprawiać przepływ krwi w płucach, co z kolei może zwiększać ilość tlenu dostarczanego do krwi
dziecka;
• noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat oraz osób dorosłych z
wysokim ciśnieniem krwi w płucach związanym z operacją serca. Mieszanina gazów może
poprawiać czynność serca i zwiększać przepływ krwi przez płuca, co może zwiększyć ilość tlenu
doprowadzanego do krwi.

Lek Tlenek azotu Messer może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tlenek azotu Messer

Kiedy nie stosować leku Tlenek azotu Messer
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na tlenek azotu lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- Jeśli pacjent został poinformowany, że występuje u niego nieprawidłowe krążenie w obrębie
serca.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania Tlenek azotu Messer należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką.

Tlenek azotu podawany wziewnie może nie zawsze być skuteczny, dlatego można rozważyć innego
rodzaju terapię u pacjenta dorosłego lub dziecka.

Tlenek azotu podawany wziewnie może wpływać na zdolność krwi do przenoszenia tlenu (tworzenie
tak zwanej “methemoglobiny”). Proces ten będzie monitorowany w próbkach krwi i w razie potrzeby
dawka tlenku azotu podawanego wziewnie musi zostać zmniejszona.

Tlenek azotu może wchodzić w reakcję z tlenem, tworząc dwutlenek azotu, który może powodować
podrażnienie dróg oddechowych. Lekarz będzie monitorował stężenie dwutlenku azotu i w razie
wystąpienia podwyższonych stężeń dawka leku Tlenek azotu Messer zostanie odpowiednio
zmniejszona.

Tlenek azotu podawany wziewnie może w niewielkim stopniu wpływać na płytki krwi (komórki
odpowiadające za krzepnięcie krwi), dlatego należy obserwować wszelkie oznaki krwawienia lub
siniaczenia. W przypadku zauważenia oznak lub objawów, które mogą być związane z krwawieniem,
należy niezwłocznie poinformować lekarza.

Notowano przypadki zatrzymania płynów w płucach, związanego ze stosowaniem tlenku azotu u
pacjentów z chorobą wywołaną zablokowaniem lub zwężeniem żył w płucach. Jeśli u pacjenta
(dorosłego lub dziecka) występują duszności lub trudności w oddychaniu, należy bezzwłocznie
skontaktować się z lekarzem.

Dzieci
Badania kliniczne nie wykazały skuteczności stosowania tlenku azotu podawanego wziewnie u
noworodków z wadą wrodzoną, polegającą na niepełnym zamknięciu przepony, tak zwaną „wrodzoną
przepukliną przeponową”.

U noworodków ze szczególnymi wadami serca (wrodzonymi wadami serca) tlenek azotu podawany
wziewnie może doprowadzić do pogorszenia krążenia.

Leku Tlenek azotu Messer nie należy stosować u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży.

Lek Tlenek azotu Messer a inne leki
Lekarz zadecyduje, kiedy zastosować lek Tlenek azotu Messer u dorosłego pacjenta lub dziecka razem
z innymi lekami i będzie ściśle monitorować leczenie.

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio,
również tych, które wydawane są bez recepty.

Niektóre leki mogą wpływać na zdolność krwi do przenoszenia tlenu. Należy do nich: prylokaina
(miejscowy środek znieczulający stosowany do łagodzenia bólu w przypadku zabiegów bolesnych w
niewielkim stopniu, np. szycia oraz niewielkich zabiegów chirurgicznych lub diagnostycznych) lub
nitrogliceryna (stosowana w leczeniu bólu w klatce piersiowej). Lekarz sprawdzi, czy podczas
przyjmowania tych leków krew przenosi wystarczające ilości tlenu.

Podawanie tlenku azotu łącznie z lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem) może mieć
wpływ wspomagający na układ krążenia, ciśnienie w płucach oraz pracę serca.

Ciąża i karmienie piersią
Lek Tlenek azotu Messer nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek leku należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nieistotny.

Lek Tlenek azotu Messer zawiera azot.

### 3. Jak stosować lek Tlenek azotu Messer?
Lekarz ustali właściwą dawkę leku Tlenek azotu Messer.
Lek Tlenek azotu Messer jest podawany w dawce 10 do 20 ppm (części na milion) gazu wdychanego
przez pacjenta. Dawka maksymalna to 20 ppm u dzieci i 40 ppm u dorosłych. Zostanie
przeprowadzone dopasowanie dawki leku tak, aby dobrać najmniejszą skuteczną dawkę.

Sposób podawania
Lekarz wprowadzi lek Tlenek azotu Messer do płuc pacjenta za pomocą systemu służącego do
podawania tego gazu. System ten zapewnia doprowadzenie właściwej ilości tlenku azotu dzięki
rozcieńczeniu leku Tlenek azotu Messer mieszaniną tlenu i powietrza bezpośrednio przed podaniem
pacjentowi. Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta systemy do podawania leku Tlenek azotu Messer
wyposażone są w czujniki, które na bieżąco monitorują ilość tlenku azotu, tlenu i dwutlenku azotu
(związku chemicznego powstającego po zmieszaniu tlenku azotu i tlenu) dostarczanych do płuc.

Czas trwania leczenia
Lekarz zdecyduje, jak długo pacjent dorosły lub dziecko będzie leczony lekiem Tlenek azotu Messer.
Wymagane jest zwykle, aby leczenie trwało około 4 dni u noworodków z niewydolnością płuc
związaną z podwyższonym ciśnieniem krwi w płucach. U dzieci i dorosłych z wysokim ciśnieniem
krwi w płucach związanym z operacją serca lek Tlenek azotu Messer jest zwykle podawany przez 24
do 48 godzin. Jednakże terapia lekiem Tlenek azotu Messer może trwać dłużej.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Tlenek azotu Messer
Zbyt duże ilości tlenku azotu podawanego wziewnie mogą wpływać na zdolność krwi do przenoszenia
tlenu. Proces ten będzie monitorowany w próbkach krwi i w razie potrzeby dawka leku Tlenek azotu
Messer zostanie zmniejszona. Lekarz rozważy podanie leków, takich jak witamina C, błękit
metylenowy lub zastosowanie transfuzji krwi, aby poprawić jej zdolność do przenoszenia tlenu.

Przerwanie stosowania leku Tlenek azotu Messer
Leczenia lekiem Tlenek azotu Messer nie należy przerywać nagle. Wiadomo, że w przypadku nagłego
przerwania leczenia lekiem Tlenek azotu Messer bez wcześniejszego zmniejszenia dawki może
wystąpić niskie ciśnienie krwi lub nastąpić ponowne zwiększenie w płucach.

Pod koniec leczenia lekarz będzie stopniowo zmniejszał ilość leku Tlenek azotu Messer podawaną
pacjentowi tak, że krążenie w płucach może przystosować się do mieszanki tlenu i powietrza bez leku
Tlenek azotu Messer. W związku z tym zakończenie terapii lekiem Tlenek azotu Messer u pacjenta
może potrwać dzień lub dwa.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane,
chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz przeprowadzi szczegółowe badania pod względem
wystąpienia działań niepożądanych.

Do działań niepożądanych występujących bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) w
związku z leczeniem tlenkiem azotu należy:

• Mała liczba płytek krwi.

Do działań niepożądanych występujących często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10, ale więcej niż 1
na 100 osób) w związku z leczeniem tlenkiem azotu należą:

• Niskie ciśnienie krwi, zmniejszenie ilości powietrza w płucach lub zapaść płuca.

Do działań niepożądanych występujących niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100, ale
więcej niż 1 na 1000 osób) należy:
• Zwiększenie stężenia methemoglobiny, co wiąże się ze zmniejszoną zdolnością krwi do
przenoszenia tlenu.

Do działań niepożądanych, które mogą wystąpić, ale częstość ich występowania nie jest znana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) należą:

• Bradykardia (spowolniony rytm serca) lub zbyt mała ilość tlenu we krwi (małe utlenowanie krwi:
hipoksemia) w wyniku nagłego przerwania leczenia.
• Ból głowy, zawroty głowy, suchość w gardle lub duszność po przypadkowej ekspozycji na tlenek
azotu w otoczeniu (np. wyciek z urządzenia lub butli).

Jeśli u osoby przebywającej w pobliżu dziecka otrzymującego lek Tlenek azotu Messer wystąpi ból
głowy, należy niezwłocznie poinformować personel.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, nawet po zakończeniu leczenia w szpitalu, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Tlenek azotu Messer?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie po: Termin ważności.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 50°C.

Należy stosować się do wszelkich przepisów dotyczących obchodzenia się z pojemnikami pod
ciśnieniem.

• Butle z lekiem Tlenek azotu Messer należy przechowywać zabezpieczone, aby uniknąć
przewrócenia i możliwego spowodowania urazu.
• Lek Tlenek azotu Messer powinien być stosowany i podawany wyłącznie przez personel
przeszkolony specjalnie w zakresie stosowania i postępowania z lekiem Tlenek azotu Messer.

Przechowywać w oryginalnej butli. Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli do innej butli.

Butle z gazem należy przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach wewnątrz budynków
lub na zewnątrz w pomieszczeniach gospodarczych z odpowiednią wentylacją, chroniąc przed
deszczem i bezpośrednim działaniem słońca.

Butle z gazem należy chronić przed wstrząsami, upadkami, materiałami utleniającymi i
łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub ognia.

Przechowywanie w aptece szpitalnej
Butle z gazem należy przechowywać w przewiewnych, czystych i zamykanych na klucz
pomieszczeniach, przeznaczonych wyłącznie do przechowywania gazów leczniczych, chronić przed
deszczem i bezpośrednim działaniem słońca. W pomieszczeniu należy wydzielić osobne miejsce na
butle zawierające tlenek azotu.

Przechowywanie na oddziałach medycznych
Butlę z gazem należy umieścić w miejscu pozwalającym na utrzymanie butli w pozycji pionowej.

Transport butli z gazem
W czasie transportu butle z gazem należy w odpowiedni sposób zabezpieczyć, aby uniknąć ryzyka
wstrząsów lub upadków. Podczas przewożenia pacjentów leczonych lekiem Tlenek azotu Messer na
inny oddział lub do innego szpitala, butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć w pozycji
pionowej, aby uniknąć przewrócenia butli lub zmiany ilości podawanego gazu. Szczególną uwagę
należy zwrócić na właściwe zabezpieczenie regulatora ciśnienia, aby zapobiec przypadkowej awarii.

Nie wyrzucać opróżnionych butli. Puste butle należy zwrócić do dostawcy.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Tlenek azotu Messer
Substancją czynną leku jest tlenek azotu 800 ppm (V/V).
Dwulitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 381 litrów gazu pod
ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.
Dziesięciolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 1 903 litry gazu
pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.
Dwudziestolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 3 806 litrów gazu
pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.

Pozostały składnik to azot.

Jak wygląda lek Tlenek azotu Messer i co zawiera opakowanie

Lek Tlenek azotu Messer jest sprężonym gazem medycznym.
Dwulitrowa, dziesięciolitrowa i dwudziestolitrowa aluminiowa butla (czasza w kolorze turkusowoniebieskim, korpus biały), napełniona pod ciśnieniem 200 barów, wyposażona w wykonany ze stali
nierdzewnej zawór ciśnienia resztkowego ze specjalną końcówką wylotową.

Lek Tlenek azotu Messer jest dostępny w dwulitrowych, dziesięciolitrowych i dwudziestolitrowych butlach z
gazem.

Podmiot odpowiedzialny
Messer Polska Sp. z o.o.
ul. Maciejkowicka 30
41-503 Chorzów
Polska

Wytwórca
Messer Austria GmbH
Industriestraße 5
2352 Gumpoldskirchen
Austria

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung,
druckverdichtet
Belgia Stikstofmonoxide Messer 800 ppm (V/V), medicinaal gas, samengeperst
Chorwacja Dušikov (II) oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stlačen
Czechy Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinální plyn, stlačený
Francja Monoxyde d‘azote Messer 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé
Niemcy Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung,
druckverdichtet
Węgry Nitrogén monoxid Messer 800 ppm (V/V) túlnyomásos orvosi gáz
Polska Tlenek azotu Messer, 800 ppm (V/V), gaz medyczny sprężony
Rumunia Monoxid de azot Messer 800 ppm (V/V) gaz medicinal, comprimat
Słowacja Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinálny plyn stlačený
Słowenia Medicinski dušikov oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stisnjeni
Hiszpania Óxido nítrico Messer 800 ppm (v/v) gas comprimido medicinal

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03.03.2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tlenek azotu Messer 800 ppm (V/V) gaz medyczny sprężony

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tlenek azotu (NO) 800 ppm (V/V).

Dwulitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 381 litrów gazu pod
ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.
Dziesięciolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 1 903 litry
gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.
Dwudziestolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 3 806 litrów
gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Gaz medyczny, sprężony.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer, łącznie ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi
substancjami czynnymi, jest wskazany:
• w leczeniu noworodków urodzonych ≥ 34 tygodnia ciąży z hipoksyjną niewydolnością
oddechową, związaną z potwierdzonym klinicznie lub echokardiograficznie nadciśnieniem
płucnym, w celu poprawy utlenowania i minimalizacji potrzeby zastosowania
pozaustrojowej wymiany gazowej (ECMO).
• jako element leczenia okołooperacyjnego i pooperacyjnego nadciśnienia płucnego u dorosłych i
noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci oraz młodzieży w wieku od 0 do 17 lat w
połączeniu z chirurgią serca , w celu wybiórczego zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej i
poprawy czynności prawej komory serca oraz utlenowania krwi.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the
Newborn, PPHN)
Leczenie tlenkiem azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie
doświadczenie w zakresie intensywnej terapii medycznej noworodków. Stosowanie produktu
leczniczego należy ograniczyć do oddziałów neonatologicznych, których personel posiada odpowiednie
przeszkolenie w zakresie stosowania zestawów do wziewnego podawania tlenku azotu. Produkt
leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniem neonatologa.

Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować u noworodków, których przewidywany czas
wentylacji mechanicznej przekroczy 24 godziny. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować
wyłącznie po optymalizacji wspomagania oddechowego. Oznacza to optymalizację objętości
oddechowej/ciśnienia oddechowego i rekrutacji pęcherzyków płucnych (surfaktant, wentylacja wysoką
częstotliwością i dodatnie ciśnienie w końcowej fazie wydechu).

Nadciśnienie płucne związane z operacją serca
Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego
odpowiednie doświadczenie w zakresie anestezjologii i intensywnej terapii chorych leczonych w
oddziałach kardio- i torakochirurgicznych. Zalecenia powinny zostać ograniczone do tych oddziałów
kardio- i torakochirurgii, które posiadają personel odpowiednio przeszkolony w zakresie obsługi systemu
podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy podawać wyłącznie zgodnie z
zaleceniem lekarza specjalisty anestezjologii i intensywnej terapii.

Dawkowanie
Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Tlenek azotu Messer wynosi 20 ppm (części na milion)
i nie należy podawać większej dawki. W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20
ppm. Rozpoczynając możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, dawkę należy
stopniowo zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki
utlenowanie krwi tętniczej jest odpowiednie. Leczenie tlenkiem azotu stosowanym wziewnie należy
kontynuować z wykorzystaniem dawki 5 ppm, do uzyskania takiej poprawy utlenowania u noworodka, że
FiO2 (stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej) będzie wynosić < 0,60.

Leczenie można kontynuować do 96 godzin lub do czasu, kiedy przyczyna powodująca niedotlenienie
zostanie usunięta, a nowo narodzone dziecko będzie gotowe do odstawienia leczenia z wykorzystaniem
produktu leczniczego Tlenek azotu Messer. Czas trwania leczenia może być różny, ale zwykle trwa ono
krócej niż 4 dni. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie, patrz
punkt 4.4.

Odstawienie leku
Próby odstawienia produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy podejmować, po znaczącym
zmniejszeniu wspomagania funkcji oddechowych lub po 96 godzinach leczenia. Po podjęciu decyzji o
przerwaniu terapii wziewnej tlenkiem azotu, dawkę należy zmniejszyć do 1 ppm na okres 30 minut do
jednej godziny. Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu
Messer w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO2 o 10% i przerwać podawanie produktu leczniczego
Tlenek azotu Messer. Nadal prowadzić ścisłe monitorowanie parametrów oddechowych noworodka w
celu eliminacji objawów niedotlenienia. Jeżeli utlenowanie obniży się o > 20%, należy wznowić
podawanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer w dawce 5 ppm. Przerwanie leczenia produktem
leczniczym Tlenek azotu Messer należy rozważyć ponownie po okresie 12 do 24 godzin. Dzieci, u
których przerwanie podawania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer nie jest możliwe po czterech
dniach, należy poddać szczegółowym badaniom diagnostycznym w celu wykrycia innych schorzeń.

Nadciśnienie płucne związane z operacją serca

Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie po optymalizacji leczenia
zachowawczego. W badaniach klinicznych tlenek azotu stosowano, jako dodatek do standardowych
metod leczenia w warunkach okołooperacyjnych, w tym z wykorzystaniem produktów o działaniu
inotropowym i wazoaktywnym. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy podawać przy ścisłej
obserwacji hemodynamiki i oksygenacji krwi.

Noworodki, niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież w wieku od 0 do 17 lat
Dawka początkowa wziewnego tlenku azotu wynosi 10 ppm. Dawka może zostać zwiększona do 20
ppm, jeżeli mniejsza dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających skutków klinicznych. Należy
podawać najmniejszą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w
tętnicy płucnej oraz oksygenacja krwi tętniczej pozostaną prawidłowe.

Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające stosowanie sugerowanej dawki u dzieci w
przedziale wiekowym od 12 do 17 lat.

Dorośli
Dawka początkowa tlenku azotu podawanego wziewnie wynosi 20 ppm (części na milion) wdychanego
gazu. Dawkę można zwiększyć do 40 ppm, jeżeli dawka początkowa nie wywołała wystarczającego
działania klinicznego. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i następnie starać się ją zmniejszać do
5 ppm, pod warunkiem, utrzymywania się prawidłowego ciśnienia w tętnicy płucnej i prawidłowej
oksygenacji krwi tętniczej.
Efekty działania tlenku azotu podawanego drogą wziewną są szybkie. Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy
płucnej i poprawa oksygenacji następują w ciągu 5 do 20 minut. Jeśli działanie jest niewystarczające,
dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach.

Należy rozważyć przerwanie podawania produktu, jeżeli po 30 minutach od rozpoczęcia terapii nie
wystąpią korzystne efekty fizjologiczne.

Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia
ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie było często rozpoczynane przed odłączeniem
krążenia pozaustrojowego. Tlenek azotu podawano wziewnie przez okres do 7 dni w warunkach
okołooperacyjnych, ale zazwyczaj czas leczenia wynosił 24-48 godzin.

Odstawianie leku
Próby odstawienia produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy podjąć natychmiast po stabilizacji
hemodynamicznej, z jednoczesną zmianą parametrów wentylacji mechanicznej oraz zmniejszaniem
dawek leków inotropowych. Przerwanie leczenia z wykorzystaniem tlenku azotu podawanego wziewnie
należy przeprowadzać stopniowo. Dawkę stopniowo zmniejszać do 1 ppm na okres 30 minut, przy
ścisłej obserwacji ciśnienia obwodowego i centralnego, a następnie należy odstawić produkt leczniczy.
Jeżeli stan pacjenta jest stabilny przy małej dawce produktu leczniczego Tlenek azotu Messer próby
odstawienia należy ponawiać nie rzadziej, niż co 12 godzin.

Zbyt gwałtowne odstawienie tlenku azotu podawanego wziewnie niesie ze sobą ryzyko ponownego
wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej i w następstwie niestabilność układu krążenia.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tlenek
azotu Messer u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży. Aktualne dane przedstawiono w
punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania
Podanie dotchawicze i dooskrzelowe.

Tlenek azotu podaje się pacjentowi w trakcie wentylacji mechanicznej z mieszaniną tlenu i powietrza, z
wykorzystaniem zestawu do wziewnego podawania tlenku azotu (posiadającego certyfikat CE). Przed
rozpoczęciem leczenia, w trakcie wprowadzenia parametrów należy upewnić się, że ustawienie
urządzenia jest zgodne ze stężeniem gazu w butli.

Zestaw inhalacyjny musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego Tlenek azotu
Messer, niezależnie od ustawień wentylacji mechanicznej dokonanych w respiratorze. W przypadku
respiratora noworodkowego o stałym przepływie, można osiągnąć ten cel podając produkt leczniczy
Tlenek azotu Messer o niewielkim natężeniu przepływu do części wdechowej układu respiratora.
Wentylacja z przerywanym przepływem mieszaniny oddechowej stosowana u noworodków może
wiązać się z występowaniem gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Zestaw do podawania tlenku
azotu przy wentylacji z przepływem przerywanym powinien być skonstruowany tak, aby zapobiegać
gwałtownym skokom stężenia tlenku azotu.

Stężenie wdychanego produktu leczniczego Tlenek azotu Messer musi być mierzone w trybie ciągłym w
układzie wdechowym respiratora, w niewielkiej odległości od ciała pacjenta. W tym samym punkcie
musi być również prowadzony pomiar stężenia dwutlenku azotu (NO2) oraz FiO2,

z wykorzystaniem skalibrowanej aparatury monitorującej, posiadającej certyfikat CE. Z uwagi na
bezpieczeństwo pacjenta dla produktu leczniczego Tlenek azotu Messer powinien zostać ustawiony
system alarmowy (± 2 ppm od zaleconej dawki), NO2 (1 ppm) oraz FiO2 (± 0,05). Ciśnienie w butli
zawierającej produkt leczniczy Tlenek azotu Messer musi być podane na wyświetlaczu, aby umożliwić
wymianę butli z gazem w odpowiednim momencie, bez przerywania leczenia. Zapasowe butle gazu
muszą być dostępne, aby umożliwić wymianę butli z gazem w odpowiednim momencie. Produkt
leczniczy Tlenek azotu Messer musi być dostępny do wykorzystania z użyciem ręcznej wentylacji, m.in.
podczas procedur odsysania, transportu pacjenta i resuscytacji.

Należy zapewnić rezerwowy system zasilania akumulatorowego oraz rezerwowy zestaw do podawania
tlenku azotu na wypadek awarii urządzenia lub braku zasilania sieciowego. Aparatura monitorująca
powinna być zasilana niezależnie od systemu do podawania produktu leczniczego.

Zgodnie z prawem pracy, maksymalna średnia ekspozycja pracowników na tlenek azotu wynosi w
większości krajów 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a dla NO2 2 do 3 ppm (4 do 6 mg/m3).

Szkolenie personelu w zakresie podawania leku
Szkolenie personelu szpitala obejmuje następujące główne elementy:

Właściwe ustawienie i podłączenie urządzenia
• Podłączenie do butli z gazem i do obwodu oddechowego wentylowanego pacjenta

Obsługa
• Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (czynności wymagane bezpośrednio przed podłączeniem
pacjenta, w celu sprawdzenia czy urządzenie działa właściwie i czy NO2 został całkowicie usunięty
z instalacji).
• Nastawić właściwe stężenie tlenku azotu do podawania wziewnego.
• Nastawić górne i dolne wartości graniczne alarmu dla systemu monitorowania stężenia NO, NO2 i
O2.
• Sprawdzić działanie rezerwowego zestawu do ręcznego podawania produktu.
• Sprawdzić procedurę prawidłowej wymiany butli z gazem i opróżniania instalacji z gazów.
• Sprawdzić funkcjonowanie alarmów.
• Przeprowadzić kalibrację systemu monitorowania stężenia NO, NO2 i O2.
• Raz w miesiącu przeprowadzić procedurę sprawdzenie prawidłowego działania urządzenia.

Monitorowanie powstawania methemoglobiny (MetHb)
Aktywność reduktazy methemoglobiny jest niższa u nowo narodzonych dzieci i niemowląt, w
porównaniu z dorosłymi. Pomiar stężenia methemoglobiny należy przeprowadzić w ciągu godziny od
rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer, stosując w tym celu analizator, który
potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny
wynosi > 2,5%, dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy zmniejszyć oraz należy
rozważyć zastosowanie produktów leczniczych o działaniu redukującym, takich jak błękit metylenowy.
Rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny uległo znacznemu zwiększeniu, jeżeli początkowo jest
ono małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzanie pomiaru stężenia methemoglobiny
codziennie lub co dwa dni.

U osób dorosłych przechodzących operację serca pomiar stężenia methemoglobiny należy
przeprowadzić w ciągu godziny od rozpoczęcia leczenia tlenkiem azotu z wykorzystaniem produktu
Tlenek azotu Messer. Jeśli frakcja methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera
niekorzystny wpływ na odpowiednią dystrybucję tlenu, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego
Tlenek azotu Messer oraz rozważyć zastosowanie produktów leczniczych o działaniu redukującym,
takich jak błękit metylenowy.

Monitorowanie powstawania dwutlenku azotu (NO2)
U każdego pacjenta bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego, wymagane jest
przeprowadzenie odpowiedniej procedury pozwalającej na opróżnienie instalacji z NO2. Stężenie NO2
należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie, nie wyższym niż 0,5 ppm. Jeżeli stężenie NO2
będzie większe niż 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować
analizator NO2, oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer i
(lub) FiO2. Jeżeli stężenie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer ulegnie niespodziewanej zmianie,
należy sprawdzić, czy system podawania działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.

Nowo narodzone dzieci z przeciekiem prawo-lewym lub znaczącym przeciekiem lewo- prawym
krwi.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewłaściwa odpowiedź
Jeżeli odpowiedź kliniczna uznana zostanie za nieodpowiednią po 4-6 godzinach od rozpoczęcia
stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer, należy wziąć pod uwagę zagadnienia opisane
poniżej.

W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zapewnić dostępność tlenku azotu
podczas transportu, aby zapobiec pogorszeniu się stanu pacjenta w związku z nagłym przerwaniem
podawania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer. W razie stałego pogarszania się stanu pacjenta
lub braku poprawy (zgodnie z ustalonymi na miejscu kryteriami), należy rozważyć zastosowanie
środków ratowniczych, takich jak pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO) (jeżeli jest
dostępna).

Specjalne grupy pacjentów
Badania kliniczne nie wykazały skuteczności stosowania tlenku azotu podawanego wziewnie u
pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

Leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie może zaostrzyć niewydolność serca w przypadku
przecieku lewo-prawego. Związane jest to z niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach przez
tlenek azotu podawany wziewnie, czego konsekwencją jest dalsze zwiększenie istniejącej
hiperperfuzji płucnej. Może to wywołać niewydolność rzutu lub niewydolność wsteczną. Zaleca się
zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie
echokardiograficzne w celu określenia parametrów hemodynamicznych. Należy zachować ostrożność
przy stosowaniu tlenku azotu podawanego wziewnie u pacjentów ze złożonymi wadami serca, u
których wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej ma znaczenie dla stabilności parametrów krążenia.

Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu tlenku azotu podawanego wziewnie u
pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory oraz z wyjściowo podwyższonym ciśnieniem
zaklinowania (PCWP), ponieważ mogą być oni bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia
niewydolności serca (np. obrzęku płuc).

Przerwanie leczenia
Leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer nie należy nagle przerywać, gdyż może to
prowadzić do wzrostu ciśnienia w tętnicach płucnych i (lub) pogorszenia się utlenowania krwi (PaO2).
Pogorszenie się utlenowania krwi i wzrost ciśnienia w tętnicach płucnych mogą również wystąpić u

nowo narodzonych dzieci, u których nie obserwuje się odpowiedzi na produkt leczniczy Tlenek azotu
Messer. Odstawianie tlenku azotu podawanego wziewnie należy przeprowadzać z zachowaniem
ostrożności. W przypadku pacjentów przenoszonych do innych placówek w związku z dodatkowym
leczeniem, u których konieczna jest kontynuacja leczenia, należy zapewnić terapię tlenkiem azotu w
postaci wziewnej podczas transportu. Lekarz powinien mieć dostęp do zapasowego zestawu
inhalacyjnego do podawania tlenku azotu przy łóżku pacjenta.

Powstawanie methemoglobiny
Duża część tlenku azotu podawanego wziewnie ulega wchłonięciu. Główne końcowe produkty
metabolizmu tlenku azotu, które pojawiają się krążeniu obwodowym, to methemoglobina i azotan.
Należy monitorować stężenie methemoglobiny we krwi, patrz punkt 4.2.

Powstawanie dwutlenku azotu (NO2)
Dwutlenek azotu powstaje w krótkim czasie w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i
tlen. Tlenek azotu może w ten sposób powodować stan zapalny i uszkodzenia w obrębie dróg
oddechowych. Jeżeli stężenie NO2 przekracza 0,5 ppm, dawkę tlenku azotu należy zmniejszyć.

Wpływ na płytki krwi
Badania na zwierzętach wykazały, że tlenek azotu może zaburzać hemostazę, czego wynikiem może
być wydłużenie czasu krzepnięcia. Dane dotyczące osób dorosłych są sprzeczne, a w
kontrolowanych, randomizowanych badaniach nie zaobserwowano powikłań związanych z
krwawieniem u nowo narodzonych dzieci z hipoksyjną niewydolnością oddechową, urodzonych o
czasie lub prawie o czasie.

Zaleca się regularne monitorowanie hemostazy i czasu krzepnięcia podczas podawania produktu
leczniczego Tlenek azotu Messer przez okres czasu dłuższy niż 24 godziny u pacjentów z
zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u
pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe.

Choroba zarostowa żył płucnych
Podczas stosowania tlenku azotu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych występowały
przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc. Jeśli więc u pacjenta z nadciśnieniem płucnym po
podaniu tlenku azotu wystąpią objawy obrzęku płuc, należy dokładnie ocenić możliwość
występowania choroby zarostowej żył. W razie jej potwierdzenia, należy przerwać leczenie.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Na podstawie istniejących danych, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi
produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu hipoksyjnej niewydolności oddechowej. Produkt
leczniczy Tlenek azotu Messer może mieć dodatkowy wpływ na ryzyko występowania
methemoglobinemii podczas podawania z substancjami będącymi donorami tlenku azotu, takimi jak
nitroprusydek sodowy i nitrogliceryna. Tlenek azotu podawany wziewnie stosowano bezpiecznie w
połączeniu z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją o wysokiej
częstotliwości.

Nie przeprowadzono obszernych badań dotyczących skojarzonego stosowania z innymi lekami
rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem). Dostępne dane sugerują addytywny wpływ na krążenie
centralne, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz pracę prawej komory serca. Należy zachować ostrożność
podczas podawania tlenku azotu wziewnie jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia,
działającymi za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP.

Przy równoczesnym podawaniu tlenku azotu oraz substancji o znanej zdolności do zwiększania
stężenia methemoglobiny (np. azotany alkilowe i sulfonamidy) występuje zwiększone ryzyko
tworzenia się methemoglobiny. Należy w związku z tym zachować ostrożność przy podawaniu

substancji, o których wiadomo, że zwiększają stężenie methemoglobiny, podczas leczenia tlenkiem
azotu podawanym wziewnie. Prylokaina podana doustnie, pozajelitowo lub miejscowo może
powodować wystąpienie methemoglobinemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego
stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer i produktów leczniczych zawierających
prylokainę.

W obecności tlenu, tlenek azotu ulega szybkiemu utlenianiu tworząc pochodne wykazujące działanie
toksyczne na nabłonek oskrzeli i błonę pęcherzykowo-włośniczkową. Dwutlenek azotu (NO2) jest
głównym produktem reakcji i może powodować stan zapalny i uszkodzenia w obrębie dróg
oddechowych. Dostępne są również dane z doświadczeń na zwierzętach, które sugerują zwiększoną
podatność na zakażenia dróg oddechowych po ekspozycji na małe stężenia NO2. Podczas leczenia
tlenkiem azotu stężenie NO2 powinno być mniejsze niż 0,5 ppm przy dawce NO < 20 ppm. Jeżeli
stężenie NO2 w którymkolwiek momencie jest większe niż 1 ppm, dawkę tlenku azotu należy
natychmiast zmniejszyć. Informacje o monitorowaniu NO2, patrz punkt 4.2.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania tlenku azotu u kobiet w okresie ciąży.
Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Laktacja
Nie wiadomo, czy tlenek azotu przenika do mleka ludzkiego.

Produktu Tlenek azotu Messer nie stosować w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Wpływ na płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieistotny.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do nawrotu schorzenia,
zmniejszenia utlenowania oraz wzrostu ciśnienia centralnego i dalszego zmniejszenia
ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Nawrót schorzenia to najczęstsza reakcja niepożądana związana z
klinicznym stosowaniem tlenku azotu podawanego drogą wziewną. Nawrót schorzenia może
wystąpić zarówno na początku, jak i pod koniec okresu leczenia.

W pojedynczym badaniu klinicznym (NINOS), grupy leczone były podobne pod względem częstości
występowania i nasilenia krwotoków śródczaszkowych, krwotoków stopnia IV, leukomalacji
okołokomorowej, zawałów krwotocznych, napadów padaczkowych wymagających leków
przeciwdrgawkowych, krwotoków płucnych lub żołądkowo-jelitowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania
wziewnego tlenku azotu. Dane pochodzą z badania CINGRI przeprowadzonego na 212 noworodkach
lub z badań dotyczących podawania produktu leczniczego noworodkom (w wieku ≤1 miesiąca) po
wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstotliwość występowania działań niepożądanych przedstawia
się zgodnie z poniższą regułą:

Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Nie znana

Zaburzenia krwi i
układu chłonnego Trombocytopenia a - Methemoglobinemia
a
- - -

Zaburzenia układu
nerwowego
- - - - - Ból głowy c

Zawroty głowy c

Zaburzenia serca - - - - - Bradykardia b
(po nagłym
przerwaniu leczenia)

Zaburzenia
naczyniowe
- Niedociśnienie a,b,d - - - -

Zaburzenia układu
odde- chowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia

- Niedodma a - - - Hipoksja b,d

Duszność c
Dyskomfort w klatce
piersiowej c
Suchość w gardle c
a Rozpoznane w czasie badań klinicznych.
b Rozpoznane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
c Rozpoznane po wprowadzeniu produktu do obrotu u pracowników służby zdrowia po przypadkowej
ekspozycji.
d Dane uzyskane na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, działania związane z
gwałtownym przerwaniem podawania produktu leczniczego i (lub) awarią systemu podawania.
Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i
hipoksja po nagłym przerwaniu leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie, prowadzące do zapaści
sercowo-naczyniowej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie może spowodować zwiększenie stężenia
methemoglobiny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Przedawkowanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer przejawia się zwiększeniem stężenia
methemoglobiny i NO2. Zwiększone stężenie NO2 może spowodować ostre uszkodzenie płuc.
Zwiększone stężenie methemoglobiny zmniejsza zdolność dystrybucji tlenu przez układ krążenia.

Leczenie
W badaniach klinicznych stężenie NO2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono
zmniejszając dawkę lub odstawiając tlenek azotu podawany wziewnie.

Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć
podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy lub przetaczając krew – w zależności od sytuacji
klinicznej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC:
R07AX01.

Mechanizm działania
Tlenek azotu jest związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Rozluźnia mięśnie
gładkie naczyń wiążąc się z cząsteczką hemu będącą częścią cytozolowej cyklazy guanylanowej,
pobudzając cyklazę guanylanową i zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie 3’, 5’ - cyklicznego
monofosforanu guanozyny, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń. Podawany wziewnie tlenek
azotu selektywnie rozszerza naczynia krwionośne w płucach.

Działanie farmakodynamiczne
Tlenek azotu podawany wziewnie wydaje się zwiększać ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej
(PaO2) poprzez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, powodując
przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do
obszarów o normalnym współczynniku V/Q.

Samoistne nadciśnienie płucne u noworodka występuje jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan
wtórny wywołany innymi chorobami, takimi jak zespół aspiracji smółki (MAS), zapalenie płuc,
posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) oraz niedorozwój płuc.
W tych stanach chorobowych opór w naczyniach płucnych jest duży, czego wynikiem jest hipoksemia,
jako wtórny skutek prawo-lewego przecieku krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca.
U nowo narodzonych dzieci z samoistnym nadciśnieniem płucnym, tlenek azotu podawany wziewnie
może poprawiać utlenowanie, czego wskaźnikiem jest znaczny wzrost wartości PaO2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie zbadano u noworodków (urodzonych o
czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.

W badaniu NINOS, 235 nowo narodzonych dzieci z hipoksyjną niewydolnością oddechową
randomizowano do grup otrzymujących 100% O2 łącznie z tlenkiem azotu (n=114) lub bez tlenku azotu
(n=121). Tlenek azotu był podawany w większości przypadków w stężeniu początkowym 20 ppm, w
miarę możliwości zmniejszanym, z medianą czasu podawania wynoszącą 40 godzin. Celem tego
randomizowanego, kontrolowanego z wykorzystaniem placebo badania klinicznego z podwójnie ślepą
próbą było ustalenie, czy podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza częstość zgonów i (lub)
konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W przypadku nowo
narodzonych dzieci, u których nie wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie w dawce 20 ppm, ocenie
poddawano odpowiedź kliniczną przy podawaniu tlenku azotu lub gazu kontrolnego w dawce 80 ppm.
Analiza prospektywnie ustalonego pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli łącznej częstości

zgonów i (lub) zastosowania ECMO, wykazała istotna korzyść dla grupy leczonej, wynikającą ze
stosowania tlenku azotu (46% vs. 64%, p = 0,006). Ponadto, analiza danych wykazała brak dodatkowych
korzyści wynikających ze stosowania tlenku azotu w wyższej dawce. Zaobserwowane zdarzenia
niepożądane wystąpiły w obu grupach z podobną częstością. Wyniki badań kontrolnych
przeprowadzonych u dzieci w wieku od 18 do 24 miesięcy, w zakresie czynności umysłowych,
motorycznych, audiologicznych i neurologicznych, w obu grupach przedstawiały się podobnie.

W badaniu CINRGI, 186 nowo narodzonych dzieci (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z
hipoksyjną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji randomizowano do grupy otrzymującej tlenek
azotu (n = 97) lub azot (placebo; n = 89) w początkowej dawce 20 ppm zmniejszonej do 5 ppm w
czasie od 4 do 24 godzin, z medianą czasu podawania wynoszącą 44 godziny. Prospektywnie
ustalonym pierwszorzędowym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji
membranowej (ECMO). W grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba nowo
narodzonych dzieci wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs.
57%, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu utlenowanie, ustalone z wykorzystaniem
wskaźników takich jak PaO2, OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były
znacznie lepsze (p < 0,001 dla wszystkich parametrów). Dwóch (2%) spośród 97 pacjentów
leczonych tlenkiem azotu zostało wyłączonych z badania ze względu na stężenie methemoglobiny
> 4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych
grupach.

U pacjentów poddawanych operacji serca często obserwowany jest wzrost ciśnienia w tętnicach
płucnych w wyniku zwężenia naczyń płucnych. Wykazano, że tlenek azotu podawany wziewnie
selektywnie zmniejsza płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicach płucnych. Może to zwiększać
frakcję wyrzutową prawej komory serca, w efekcie prowadząc do poprawy krążenia krwi i
oksygenacji w krążeniu płucnym.

W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy < 29 tygodni) z hipoksyjną niewydolnością
oddechową randomizowano do grupy otrzymującej tlenek azotu (n = 395) w dawce 5 ppm lub azot
(placebo, n = 400), rozpoczynając leczenie w pierwszych 24 godzinach życia i kontynuując przez
przynajmniej 7, ale nie dłużej niż 21 dni. Główny rezultat, na który składały się punkty końcowe w
zakresie skuteczności w postaci zgonu lub wystąpienia choroby płuc w 36 tygodniu ciąży nie był
znacząco różny pomiędzy grupami, nawet po zastosowaniu wieku ciążowego, jako zmiennej
towarzyszącej (p = 0,40) lub urodzeniowej masy ciała jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,41).
Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 114 (28,9%) w grupie
pacjentów leczonych tlenkiem azotu, w porównaniu do 91 (22,9%) w kontrolnej grupie
noworodków. Całkowita liczba zgonów w 36 tygodniu ciąży była nieco wyższa w grupie
przyjmującej tlenek azotu: 53/395 (13,4%) w porównaniu do grupy kontrolnej 42/397 (10,6%).
Badanie INOT25, analizujące wpływ tlenku azotu u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy
w zakresie liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc. W badaniu tym nie
odnotowano różnicy w częstotliwości krwotoków wewnątrzkomorowych lub zgonów. W badaniu
BALLR1, również analizującym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale w którym leczenie
tlenkiem azotu rozpoczynano po 7 dniach w dawce 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych
nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc w 36 tygodniu ciąży, 121 (45%) vs. 95 (35,4%),
p < 0,028. W badaniu tym nie zaobserwowano oznak jakiegokolwiek zwiększenia częstości
występowania zdarzeń niepożądanych.

Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu.

Tlenek azotu ma niesparowany elektron, co powoduje, że cząsteczka ta jest chemicznie czynna. W
tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć z ponadtlenkiem (O2-) nadtlenoazotyn, który jest
nietrwały i może powodować uszkodzenia tkanki, wchodząc w dalsze reakcje utleniania-redukcji.
Ponadto, tlenek azotu posiada chemiczne powinowactwo do metaloprotein i może również wchodzić
w reakcje z grupami SH w związkach nitrozowych wchodzących w skład białek. Kliniczne znaczenie

reaktywności chemicznej tlenku azotu w tkance nie jest znane. Przeprowadzone badania wykazały, że
tlenek azotu wykazuje płucne działanie farmakodynamiczne już przy stężeniu 1 ppm wewnątrz dróg
oddechowych.

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tlenku azotu
podawanego wziewnie we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przetrwałym
nadciśnieniem płucnym i innymi chorobami sercowo-płucnymi. Stosowanie u dzieci i młodzieży,
patrz punkt 4.2.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja
Badania farmakokinetyki tlenku azotu przeprowadzono u osób dorosłych. Tlenek azotu jest
wchłaniany do krwiobiegu po podaniu wziewnym. Większa część przenika przez naczynia
włosowate w płucach, gdzie wiąże się z hemoglobiną wysyconą w 60% do 100% tlenem. Przy tym
poziomie wysycenia krwi tlenem, tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, tworząc
methemoglobinę i azotan. Przy niskim wysyceniu krwi tlenem, tlenek azotu może wiązać się z
deoksyhemoglobiną, tworząc nietrwałą nitrozylohemoglobinę, która po ekspozycji na tlen ulega
rozpadowi na tlenki azotu i methemoglobinę. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z
tlenem i z wodą tworząc, odpowiednio, dwutlenek azotu i azotyn, które reagują z oksyhemoglobiną
tworząc methemoglobinę i azotan. W związku z powyższym, głównymi końcowymi produktami
metabolizmu tlenku azotu, które przedostają się do krążenia obwodowego, są methemoglobina i
azotan.

Metabolizm
Badano właściwości methemoglobiny w funkcji czasu i stężenia tlenku azotu u nowo narodzonych
dzieci z niewydolnością oddechową. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych
ośmiu godzin ekspozycji na tlenek azotu. Wartości średniego stężenia methemoglobiny utrzymywały
się poniżej 1% w grupie otrzymującej placebo i w grupach otrzymujących tlenek azotu w dawkach
5 ppm i 20 ppm, ale sięgało około 5% w grupie otrzymującej tlenek azotu w dawce 80 ppm. Stężenie
methemoglobiny wynosiło > 7% wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy
stanowili 35% grupy. Średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił
10 ± 9 (SD) godzin (mediana: 8 godzin) u 13 pacjentów, natomiast u jednego pacjenta stężenie nie
było większe niż 7% do 40 godziny.

Eliminacja
Azotan jest głównym metabolitem tlenku azotu, który jest wydalany z moczem i stanowi > 70%
podanej wziewnie dawki tlenku azotu. Azotan usuwany jest z osocza przez nerki z szybkością
podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia
przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych
obserwacji w praktyce klinicznej.

Toksyczność ostra jest związana z niedotlenieniem, wynikającym z podniesionego stężenia
methemoglobiny.

Tlenek azotu w niektórych badaniach wykazuje działanie genotoksyczne. Nie zaobserwowano
widocznego działania rakotwórczego u szczurów przy ekspozycji po podaniu wziewnym w ilościach
do dawki zalecanej (20 ppm) przez 20 godzin/dobę przez maksymalnie dwa lata. Nie badano
przypadków większej ekspozycji.

Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Azot.

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W obecności tlenu NO gwałtownie tworzy NO2, patrz punkt 4.5.

#### 6.3 Okres ważności

4 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 50°C.

Należy stosować się do wszelkich przepisów dotyczących obchodzenia się z pojemnikami pod
ciśnieniem.

Przechowywać w oryginalnej butli. Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli do innej butli. Butle z
gazem należy przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach wewnątrz budynków lub na
zewnątrz w pomieszczeniach gospodarczych z odpowiednią wentylacją, chroniąc przed deszczem i
bezpośrednim działaniem słońca.
Butle z gazem należy chronić przed wstrząsami, upadkami lub przewróceniem, materiałami
utleniającymi i łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub ognia.

Przechowywanie w aptece szpitalnej
Butle z gazem należy przechowywać w przewiewnych, czystych i zamykanych na klucz
pomieszczeniach, przeznaczonych wyłącznie do przechowywania gazów leczniczych. W
pomieszczeniu należy wydzielić osobne miejsce na butle z gazem zawierające tlenek azotu.

Przechowywanie na oddziałach medycznych
Butlę z gazem należy umieścić w miejscu pozwalającym na utrzymanie butli w pozycji pionowej.

Transport butli z gazem
W czasie transportu butle z gazem należy w odpowiedni sposób zabezpieczyć, aby uniknąć ryzyka
wstrząsów lub upadków.
Podczas przewożenia pacjentów leczonych produktem leczniczym Tlenek azotu Messer na inny
oddział lub do innego szpitala, butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć w pozycji pionowej,
aby uniknąć przewrócenia butli lub uwolnienia niewłaściwej ilości gazu. Szczególną uwagę należy
zwrócić na właściwe zabezpieczenie regulatora ciśnienia, aby zapobiec przypadkowej awarii.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dwulitrowa, dziesięciolitrowa i dwudziestolitrowa aluminiowa butla (czasza w kolorze turkusowoniebieskim, korpus biały), napełniona pod ciśnieniem
200 barów, wyposażona w wykonany ze stali nierdzewnej zawór ciśnienia resztkowego ze specjalną
końcówką łącznikową.

Pojemność butli w litrach
wody
Równoważnik ilości gazowego tlenku azotu
dla 1 litra płynu przy ciśnieniu 1 bar, w
temperaturze 15°C
2 381
10 1903
20 3806

Wielkości opakowań:
Aluminiowa butla o pojemności 2 litrów
Aluminiowa butla o pojemności 10 litrów
Aluminiowa butla o pojemności 20 litrów

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer do stosowania
Podczas podłączania butli z produktem leczniczym Tlenek azotu Messer do systemu podawania
należy upewnić się, że stężenie produktu w butli jest identyczne jak to, dla którego system został
skonfigurowany.

Aby zapobiegać wypadkom, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji.
• przed użyciem należy sprawdzić stan butli;
• butle z gazem należy zabezpieczyć, aby zapobiegać niespodziewanym upadkom;
• zaworu nie należy gwałtownie odkręcać, należy go otwierać powoli;
• nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony kołpakiem lub folią ochronną,
• regulator ciśnienia należy przed każdym użyciem opróżnić, przedmuchując mieszaniną azotu z
tlenkiem azotu, aby zapobiec wziewnemu podaniu dwutlenku azotu;
• nie należy używać ani naprawiać uszkodzonego zaworu. Butlę należy zwrócić do dystrybutora lub
wytwórcy;
• regulatora ciśnienia nie należy dokręcać obcęgami, ze względu na możliwość uszkodzenia
uszczelki;

Cały sprzęt, w tym złącza, przewody i obwody, stosowany podczas podawania tlenku azotu, musi być
wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania
można podzielić na dwie strefy: 1) od zaworu butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od
nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO2). Badania wykazały, że suche
mieszaniny tlenku azotu mogą być stosowane z większością materiałów. Jednakże obecność
dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów
konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do badanych polimerów, które można
stosować w systemach podawania tlenku azotu, zaliczyć można polietylen (PE) i polipropylen (PP).
Nie wolno używać kauczuku butylowego, poliamidu i poliuretanu. Z czystym tlenkiem azotu oraz
innymi gazami powodującymi korozję powszechnie stosowano politrifluorochloroetylen, kopolimer
heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen. Uznano, że są w takim stopniu obojętne,
iż nie wymagają badań.

Montaż rurociągu tlenku azotu ze stacjami zasilania, stałymi sieciami i urządzeniami końcowymi jest
zabroniony.

Zasadniczo nie ma konieczności usuwania nadmiaru gazu, jednakże należy pamiętać o jakości
powietrza w miejscu pracy, a śladowe stężenia NO lub NO2/NOx nie mogą przekraczać ustalonych

krajowych limitów ekspozycji. Przypadkowa ekspozycja personelu szpitala na tlenek azotu związana
była z występowaniem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

Instrukcja usuwania butli z gazem
Nie wyrzucać opróżnionych butli na gaz. Puste butle na gaz odbiera dostawca.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Messer Polska Sp. z o.o.
ul. Maciejkowicka 30
41-503 Chorzów
Polska

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2015.05.18

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.03.2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.