# Asigefort

> Sitagliptyna + Metformina · 50 mg + 850 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Asigefort
- **Nazwa powszechna:** Sitagliptinum + Metformini hydrochloridum
- **Substancja czynna:** [Sitagliptyna + Metformina](https://apteka.online/odpowiedniki/sitagliptinum)
- **Moc:** 50 mg + 850 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 27790
- **Podmiot odpowiedzialny:** Tad Pharma GmbH
- **Producent:** Krka d.d.
TAD Pharma GmbH, Słowenia
Niemcy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty/asigefort-tabl-powl-50-mg-850-mg-tad
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty/asigefort-tabl-powl-50-mg-850-mg-tad.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46132/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46132/characteristic

## Dostępne opakowania (4)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 3838989752613 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. | 3838989753405 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. | 3838989752620 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. | 3838989753412 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Asigefort i w jakim celu się go stosuje?
Asigefort zawiera dwie różne substancje lecznicze o nazwach sytagliptyna i metformina.
- sytagliptyna należy do grupy leków nazywanych inhibitorami DPP-4 (inhibitorami
dipeptydylopeptydazy-4)
- metformina należy do grupy leków nazywanych biguanidami.

Skojarzone działanie tych leków prowadzi do wyrównania stężenia cukru we krwi u dorosłych
pacjentów z cukrzycą znaną jako „cukrzyca typu 2”. Lek ten pomaga uzyskać większe stężenie
insuliny uwalnianej po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm.

Lek stosowany wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, pomaga zmniejszyć stężenie cukru we krwi.
Lek ten może być stosowany jako jedyny lek przeciwcukrzycowy lub w skojarzeniu z określonymi
innymi lekami przeciwcukrzycowymi (insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub glitazonami).

Co to jest cukrzyca typu 2?
W cukrzycy typu 2 organizm nie wytwarza insuliny w wystarczających ilościach, a wytwarzana
insulina nie działa tak jak powinna. Organizm może także wytwarzać zbyt wiele cukru. Jeśli tak się
dzieje, cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowia,
takich jak choroby serca, nerek, utrata wzroku i amputacja kończyn.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Asigefort

Kiedy nie stosować leku Asigefort
- jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę i metforminę lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6),

- jeśli pacjent ma znacznie zmniejszoną czynność nerek,
- jeśli u pacjenta występuje niewyrównana cukrzyca, np. ciężka hiperglikemia (duże stężenie
glukozy we krwi), nudności, wymioty, biegunka, nagłe zmniejszenie masy ciała, kwasica
mleczanowa (patrz „Ryzyko kwasicy mleczanowej” poniżej) lub kwasica ketonowa. Kwasica
ketonowa to choroba, w przypadku której substancje nazywane ciałami ketonowymi kumulują
się we krwi i która może doprowadzić do cukrzycowego stanu przedśpiączkowego. Do
objawów należą: ból brzucha, szybki i głęboki oddech, senność lub nietypowy owocowy zapach
z ust.
- jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zakażenie lub odwodnienie,
- jeśli u pacjenta planowane jest wykonanie badania radiologicznego z podaniem donaczyniowo
środka kontrastowego. Należy przerwać przyjmowanie leku Asigefort na czas badania
radiologicznego oraz na okres 2 lub więcej dni, zgodnie z zaleceniami lekarza, w zależności od
czynności nerek pacjenta.
- jeśli w ostatnim czasie pacjent przeszedł zawał serca lub wystąpiły u niego ciężkie zaburzenia
krążenia, takie jak wstrząs lub trudności z oddychaniem,
- jeśli u pacjenta stwierdzono choroby wątroby,
- jeśli pacjent spożywa nadmierne ilości alkoholu (albo codziennie, albo od czasu do czasu),
- jeśli pacjentka karmi piersią.

Nie należy przyjmować leku Asigefort, jeśli występuje którekolwiek z powyższych przeciwwskazań.
Należy skonsultować się z lekarzem w celu określenia innych metod kontroli cukrzycy. W przypadku
wątpliwości, przed zastosowaniem leku Asigefort, należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
U pacjentów przyjmujących sytagliptynę w skojarzeniu z metforminą zgłaszano przypadki zapalenia
trzustki (patrz punkt 4).

Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid
pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Asigefort.

Ryzyko kwasicy mleczanowej
Lek Asigefort może wywołać bardzo rzadkie, ale bardzo ciężkie działanie niepożądane nazywane
kwasicą mleczanową, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek. Ryzyko kwasicy
mleczanowej zwiększa się w przypadku niewyrównanej cukrzycy, ciężkiego zakażenia, długotrwałego
głodzenia lub spożywania alkoholu, odwodnienia (patrz dokładniejsze informacje poniżej), zaburzeń
czynności wątroby oraz wszelkich stanów chorobowych, w których jakaś część ciała jest
niewystarczająco zaopatrywana w tlen (np. ostre ciężkie choroby serca).
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, należy zwrócić się do lekarza o
dokładniejsze instrukcje.

Należy zaprzestać czasowo stosowania leku Asigefort, jeśli u pacjenta występuje stan
chorobowy, który może wiązać się z odwodnieniem (znaczną utratą wody z organizmu), taki jak
ciężkie wymioty, biegunka, gorączka, narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej
płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje.

Należy zaprzestać stosowania leku Asigefort i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub
najbliższym szpitalem, jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów kwasicy mleczanowej,
gdyż stan ten może doprowadzić do śpiączki.
Objawy kwasicy mleczanowej to:
- wymioty,
- ból brzucha,
- skurcze mięśni,
- ogólne złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem,
- trudności z oddychaniem,

- zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca.

Kwasica mleczanowa jest nagłym stanem zagrażającym życiu, w którym jest konieczne
natychmiastowe leczenie w szpitalu.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania dalszych instrukcji, jeśli:
- u pacjenta występuje genetycznie odziedziczona choroba wpływająca na mitochondria
(wytwarzające energię struktury w komórkach), taka jak zespół MELAS (encefalopatia
mitochondrialna, miopatia, kwasica mleczanowa i incydenty podobne do udarów,
ang. mitochondrial encephalopathy, myopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)
lub odziedziczona po matce cukrzyca i głuchota (MIDD, ang. maternal inherited diabetes
and deafness).
- u pacjenta po rozpoczęciu stosowania metforminy wystąpił którykolwiek z poniższych
objawów: drgawki, pogorszenie zdolności poznawczych, trudności w poruszaniu ciała, objawy
wskazujące na uszkodzenie nerwów (np. ból lub drętwienie), migrena i głuchota.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Asigefort należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba trzustki (np. zapalenie trzustki),
- jeśli u pacjenta występują lub występowały kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub
bardzo wysokie stężenie triglicerydów (rodzaj tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może
zwiększyć się ryzyko zapalenia trzustki (patrz punkt 4).
- jeśli u pacjenta stwierdzono cukrzycę typu 1. Jest ona czasem nazywana cukrzycą
insulinozależną.
- jeśli u pacjenta stwierdzono aktualnie lub w wywiadzie reakcje alergiczne na sytagliptynę,
metforminę lub lek Asigefort (patrz punkt 4),
- jeśli pacjent stosuje pochodną sulfonylomocznika lub insulinę, leki przeciwcukrzycowe
jednocześnie z lekiem Asigefort, gdyż może dojść do nadmiernego zmniejszenia stężenia cukru
we krwi (hipoglikemii). Lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub
insuliny.

Jeśli pacjent ma mieć duży zabieg chirurgiczny, nie może stosować leku Asigefort podczas zabiegu i
przez pewien czas po nim. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem
Asigefort.

W przypadku wątpliwości, przed zastosowaniem leku Asigefort, należy omówić to z lekarzem lub
farmaceutą.

Podczas leczenia lekiem Asigefort, lekarz będzie kontrolować czynność nerek pacjenta przynajmniej
raz na rok lub częściej, jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i (lub) ma pogarszającą się czynność
nerek.

Dzieci i młodzież
Tego leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek ten nie jest skuteczny
u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy lek ten jest bezpieczny i skuteczny w
przypadku stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Lek Asigefort a inne leki
Jeśli pacjent będzie miał wstrzyknięty do krwiobiegu środek kontrastowy zawierający jod, na przykład
w celu badania rentgenowskiego lub tomografii komputerowej, musi przerwać przyjmowanie leku
Asigefort przed lub najpóźniej w momencie takiego wstrzyknięcia. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent
musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Asigefort.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Pacjent może wymagać

częstszych kontroli stężenia glukozy we krwi i ocen czynności nerek lub też modyfikacji dawki leku
Asigefort przez lekarza. Szczególnie ważne jest poinformowanie o następujących lekach:

- leki (przyjmowane doustnie, poprzez inhalację lub we wstrzyknięciu) stosowane w leczeniu
chorób związanych ze stanem zapalnym, takich jak astma lub zapalenie stawów
(kortykosteroidy),
- leki zwiększające wytwarzanie moczu (leki moczopędne),
- leki stosowane w leczeniu bólu i stanu zapalnego (NLPZ i inhibitory COX-2, takie jak
ibuprofen i celekoksyb),
- pewne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (inhibitory ACE i antagoniści
receptora angiotensyny II),
- swoiste leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej (β-sympatykomimetyki),
- środki kontrastowe zawierające jod lub leki zawierające alkohol,
- niektóre leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych, takie jak cymetydyna,
- ranolazyna, lek stosowany w leczeniu dusznicy,
- dolutegrawir, lek stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV,
- wandetanib, lek stosowany w leczeniu określonego typu nowotworu tarczycy (raka rdzeniastego
tarczycy),
- digoksyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca). Podczas
przyjmowania leku Asigefort z digoksyną należy kontrolować stężenie digoksyny we krwi.

Asigefort z alkoholem
Należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu podczas przyjmowania leku Asigefort,
bowiem może to zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy
stosować tego leku w okresie ciąży. Ten lek nie może być stosowany podczas karmienia piersią. Patrz
punkt 2 „Kiedy nie stosować leku Asigefort”.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek ten nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności przy stosowaniu
sytagliptyny, co z kolei może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie
maszyn.

Przyjmowanie tego leku jednocześnie z lekami nazywanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub
z insuliną może prowadzić do hipoglikemii, co z kolei może mieć wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego podparcia stóp.

Lek Asigefort zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Asigefort?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

- Należy przyjąć jedną tabletkę:
- dwa razy na dobę, doustnie;

- podczas posiłków w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa rozstroju żołądka.
- W celu kontrolowania stężenia cukru we krwi, lekarz może zwiększyć dawkę leku.
- Jeśli pacjent ma zaburzoną czynność nerek, lekarz może przepisać mniejszą dawkę.

W trakcie stosowania tego leku należy kontynuować zalecaną przez lekarza dietę i zwracać uwagę
na równomierne przyjmowanie węglowodanów w ciągu dnia.

Jest mało prawdopodobne, aby stosowanie samego tego leku prowadziło do nieprawidłowo
małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). Do małego stężenia cukru we krwi może dojść w
przypadku stosowania tego leku wraz z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną – w takim
przypadku lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Asigefort
W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki tego leku, należy natychmiast skontaktować się z
lekarzem. Należy udać się do szpitala, jeżeli wystąpią objawy kwasicy mleczanowej, takie jak
uczucie zimna lub dyskomfortu, ciężkie nudności lub wymioty, ból żołądka, niewyjaśnione
zmniejszenie wagi, skurcze mięśni lub przyspieszony oddech (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Pominięcie zastosowania leku Asigefort
W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli zbliża się pora
zażycia następnej dawki, należy opuścić pominiętą dawkę i dalej przyjmować lek według
zwykłego schematu. Nie należy stosować podwójnej dawki tego leku.

Przerwanie stosowania leku Asigefort
W celu utrzymania kontroli stężenia cukru we krwi, lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci
to lekarz. Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
Zaprzestanie stosowania leku Asigefort może spowodować wzrost stężenia cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Asigefort i natychmiast skontaktować się z lekarzem w
przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych:
- Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku
pleców, z występowaniem nudności i wymiotów lub bez – mogą to być objawy zapalenia
trzustki.

Lek Asigefort może bardzo rzadko powodować (może wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na
10 000) wystąpienie bardzo ciężkiego działania niepożądanego, określanego jako kwasica
mleczanowa (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeżeli wystąpi ona u pacjenta,
należy przerwać przyjmowanie leku Asigefort i natychmiast skontaktować się z lekarzem
lub najbliższym szpitalem, gdyż kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej (częstość nieznana), w tym wysypki,
pokrzywki, pęcherzy na skórze lub łuszczenia się skóry oraz obrzęku twarzy, warg, języka i
gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać
stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek w celu
leczenia reakcji alergicznej oraz inny lek (zmienić lek) do leczenia cukrzycy.

U niektórych pacjentów przyjmujących metforminę po rozpoczęciu przyjmowania sytagliptyny
występowały następujące działania niepożądane:
Często (mogą występować nie częściej niż u 1 pacjenta na 10): małe stężenie cukru we krwi,
nudności, wzdęcia, wymioty
Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 pacjenta na 100): ból żołądka, biegunka,
zaparcia, senność

U niektórych pacjentów występowała biegunka, nudności, wzdęcia, zaparcia, ból żołądka lub
wymioty po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą (często).

U niektórych pacjentów podczas stosowania tego leku jednocześnie z pochodną
sulfonylomocznika, taką jak glimepiryd, występowały następujące działania niepożądane:
Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 pacjenta na 10): małe stężenie cukru we krwi
Często: zaparcia

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania tego leku w skojarzeniu z pioglitazonem
wystąpiły następujące działania niepożądane:
Często: obrzęk rąk lub nóg

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania tego leku w skojarzeniu z insuliną wystąpiły
następujące działania niepożądane:
Bardzo często: małe stężenie cukru we krwi
Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, ból głowy

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów podczas stosowania wyłącznie sytagliptyny
(jednej z substancji czynnych leku Asigefort) lub po dopuszczeniu do obrotu podczas stosowania
skojarzenia sytagliptyny z metforminą lub samej sytagliptyny, lub z innymi lekami
przeciwcukrzycowymi, występowały następujące działania niepożądane:
Często: małe stężenie cukru we krwi, ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych,
niedrożny nos lub katar i ból gardła, zapalenie kości i stawów, ból ramion lub nóg
Niezbyt często: zawroty głowy, zaparcia, świąd
Rzadko: zmniejszona liczba płytek krwi
Częstość nieznana: choroby nerek (czasami wymagające dializy), wymioty, bóle stawów, bóle
mięśni, bóle pleców, śródmiąższowa choroba płuc, pemfigoid pęcherzowy (rodzaj pęcherzy na
skórze)

U niektórych pacjentów podczas stosowania wyłącznie metforminy występowały następujące
działania niepożądane:
Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból żołądka i utrata apetytu. Objawy te mogą
wystąpić po rozpoczęciu przyjmowania metforminy i zwykle ustępują.
Często: metaliczny smak w jamie ustnej, zmniejszone lub niskie stężenia witaminy B12 we krwi
(objawy mogą obejmować skrajne zmęczenie (znużenie), ból i zaczerwienienie języka (zapalenie
języka), uczucie drętwienia i mrowienia (parestezje) albo bladość lub zażółcenie skóry). Lekarz
może zlecić pewne badania, aby znaleźć przyczynę objawów występujących u pacjenta, ponieważ
niektóre z nich mogą być także spowodowane przez cukrzycę lub inne niepowiązane problemy
zdrowotne.
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (choroba wątroby), pokrzywka, zaczerwienienie skóry
(wysypka) lub świąd.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Asigefort?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po
skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Blister z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Aluminium:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu
w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Asigefort
- Substancjami czynnymi leku są sytagliptyna i metforminy chlorowodorek.
Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg sytagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku.
Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku.
- Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: powidon K30, celuloza mikrokrystaliczna,
mannitol, sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian w rdzeniu tabletki oraz hypromeloza
typ 2910 (6 mPa∙s), tytanu dwutlenek (E 171), talk, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek
czerwony (E 172) w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 „Lek Asigefort zawiera sód”.

Jak wygląda lek Asigefort i co zawiera opakowanie

Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane: różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z oznakowaniem C4 po jednej stronie tabletki (o wymiarach około: 20 x 11 mm).

Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane: ciemnoróżowe, owalne, obustronnie wypukłe
tabletki powlekane z oznakowaniem C3 po jednej stronie tabletki (o wymiarach około: 21 x 11 mm).

Lek Asigefort dostępny jest w opakowaniach zawierajacych:

- 28, 56 tabletek powlekanych w blistrach,
- 28, 56 tabletek powlekanych w blistrach, w opakowaniu kalendarzykowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann - Straβe 5
27472 Cuxhaven
Niemcy

Wytwórca/Importer
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Słowenia

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann - Straße 5
27472 Cuxhaven
Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach
członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego:
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
tel. 22 57 37 500

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 26.03.2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg sytagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku.
Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane: różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki
powlekane z oznakowaniem C4 po jednej stronie tabletki (o wymiarach około: 20 x 11 mm).

Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane: ciemnoróżowe, owalne, obustronnie wypukłe
tabletki powlekane z oznakowaniem C3 po jednej stronie tabletki (o wymiarach: około 21 x 11 mm).

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:

Asigefort wskazany jest do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy kontroli
glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej
tolerowanej dawki metforminy w monoterapii lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w
skojarzeniu z metforminą.

Asigefort wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu
potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie
wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej
sulfonylomocznika.

Asigefort jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez
proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (np. tiazolidynedionem), oprócz diety i ćwiczeń
fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej
tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ.

Asigefort jest także wskazany do stosowania, jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu
potrójnie skojarzonym), pomocniczo wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w celu poprawy kontroli
glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia
odpowiedniej kontroli glikemii.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Asigefort należy każdorazowo dostosować na
podstawie aktualnego schematu leczenia oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy stosować
maksymalnej dawki dobowej większej niż 100 mg sytagliptyny.

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy
w monoterapii
U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii,
zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy
na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy.

Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę
W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, Asigefort powinien
być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i
metforminy.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną
tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku
stosowania produktu leczniczego Asigefort w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być
konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii
(patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną
tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną
tolerowaną dawką metforminy
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku
stosowania produktu leczniczego Asigefort w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie
dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Dla różnych dawek metforminy, Asigefort jest dostępny w tabletkach zawierających 50 mg
sytagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia
węglowodanów w ciągu dnia.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
(współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] ≥ 60 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć
przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na
rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów
w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy.

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2 lub 3 dawki na
dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR <60 ml/min,
należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Jeśli produkt Asigefort o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego poszczególne
składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

GFR ml/min Metformina Sytagliptyna

60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi
3000 mg.
Można rozważyć zmniejszenie dawki w
reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

Maksymalna dawka dobowa
wynosi 100 mg.

45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi
2000 mg.
Dawka początkowa nie jest większa niż
połowa dawki maksymalnej.

Maksymalna dawka dobowa
wynosi 100 mg.

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi
1000 mg.
Dawka początkowa nie jest większa niż
połowa dawki maksymalnej.

Maksymalna dawka dobowa
wynosi 50 mg.

< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi
25 mg.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie wolno stosować produktu leczniczego Asigefort u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas
stosowania produktu leczniczego Asigefort u starszych pacjentów. Pomocniczo w zapobieganiu
związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w podeszłym
wieku, konieczne jest monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Asigefort nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze
względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie
przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego sytagliptynę i
metforminę u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania
Asigefort należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań
niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Asigefort przeciwskazany jest u pacjentów z:
- nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8);
- każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa
kwasica ketonowa);
- cukrzycowym stanem przedśpiączkowy;
- ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);

- ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład:
- odwodnienie,
- ciężkie zakażenie,
- wstrząs,
- donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4).
- ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taka jak:
- niewydolność serca lub układu oddechowego,
- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
- wstrząs.
- zaburzeniami czynności wątroby;
- ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem;
- karmiących piersią.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Asigefort u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go
stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy
poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym,
silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez leczenia)
zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego
lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy
odstawić produkt leczniczy Asigefort oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze.
W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia
produktem leczniczym Asigefort.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym
pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub
posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy,
co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)
należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,
które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub
NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność
wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane
z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać
kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów
mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów
pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od
wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi
(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej
i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi

U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii
mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS,
ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca
z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness),
stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań
neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o
zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić
szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek
Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych
odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Asigefort jest przeciwwskazany u pacjentów
z GFR < 30 ml/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na
czynność nerek (patrz punkt 4.3).

Hipoglikemia
U pacjentów przyjmujących Asigefort w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną
może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji
nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk
naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych
reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną, a w
przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości
należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Asigefort, ocenić czy są możliwe inne przyczyny
zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8).

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu
pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku
podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Asigefort.

Zabieg chirurgiczny
Podawanie produktu leczniczego Asigefort musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem
chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie
można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu
odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest
stabilna.

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii
wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy
mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Asigefort przed badaniem lub
podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym
można wznowić podawanie produktu leczniczego Asigefort pod warunkiem ponownej oceny
czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Niedobór witaminy B12
Metformina może zmniejszyć stężenia witaminy B12 w surowicy. Ryzyko niskich stężeń witaminy B12
zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z
czynnikami ryzyka o potwierdzonym związku z niedoborem witaminy B12. W przypadku podejrzenia

niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenia
witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia niedoboru witaminy B12
mogą być konieczne okresowe kontrole stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy
kontynuować dopóki jest tolerowane i nie ma przeciwwskazań do jego stosowania oraz zapewniono
odpowiednie leczenie wyrównujące niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi
klinicznymi.

Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2
Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego
Asigefort, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kliniczne
(zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na
obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować stężenie
elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH
krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych
dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić leczenie i zastosować odpowiednie środki
zaradcze.

Asigefort zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za
„wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy
(1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób
farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy.

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu złożonego
zawierającego sytagliptynę i metforminę z lekami, jednak badania takie przeprowadzono dla
poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w
przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod
Stosowanie produktu leczniczego Asigefort musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania
obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym
można wznowić podawanie produktu leczniczego Asigefort pod warunkiem ponownej oceny
czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania
Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może
zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym
selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora
angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub
stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie
czynności nerek.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny układ transportu w
kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory
transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [ang.
MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać

ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy
rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku
jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli
glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
i diuretyki wykazują aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej
kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi
produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku
przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy
dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i
podczas jego odstawiania.

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów
leczniczych jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie
metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową
czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens
sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku
ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej
przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir,
klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem
czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów
CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla
glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny,
w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora
glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej
dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej
600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny, odpowiednio, o około 29% i 68%. Takich
zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie
uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi
inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku
stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na
dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o
18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego
stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia
digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W
badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy,
gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych,

wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8,
CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w
warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ sytagliptyny na reprodukcję w przypadku
stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3).

Ograniczona ilość danych wskazuje, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie zwiększa
ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie
wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub
rozwój pourodzeniowy (patrz również punkt 5.3).

Produktu leczniczego Asigefort nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w
ciążę lub w przypadku, gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić leczenie i jak najszybciej przejść na
leczenie insuliną.

Karmienie piersią
Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji otrzymujących substancje czynne zawarte w
tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych
stwierdzono, że zarówno sytagliptyna, jak i metformina przenikają do mleka samic szczura w okresie
laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy
sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu
leczniczego Asigefort u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak
danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Asigefort nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn, należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie
zawrotów głowy i senności.

Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu
leczniczego Asigefort w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

#### 4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Nie prowadzono terapeutycznych badań klinicznych produktu złożonego zawierającego skojarzenie
sytagliptyny z metforminą, jednak wykazano biorównoważność produktu złożonego zawierającego
skojarzenie sytagliptyny z metforminą z podawaniem sytagliptyny jednocześnie z metforminą (patrz
punkt 5.2).
Zgłaszano poważne działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości.
Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną
sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%).

Sytagliptyna i metformina
Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym

Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i narządów
oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono jako
występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100);
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych dla sytagliptyny i metforminy
stosowanych w monoterapii w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po
wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działanie niepożądane Częstość występowania działania
niepożądanego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
małopłytkowość Rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje
anafilaktyczne*,†
Częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† Często
zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B12† Często

Zaburzenia układu nerwowego
senność Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* Częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
biegunka Niezbyt często
nudności Często
wzdęcia Często
zaparcia Niezbyt często
ból w górnej części brzucha Niezbyt często
wymioty Często
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ Częstość nieznana
martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki ze
skutkiem śmiertelnym lub bez zgonu*,†
Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* Niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† Częstość nieznana
wysypka*,† Częstość nieznana
pokrzywka*,† Częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† Częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół
Stevensa-Johnsona*,†
Częstość nieznana

pemfigoid pęcherzowy* Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

Działanie niepożądane Częstość występowania działania
niepożądanego
łącznej
ból stawów* Częstość nieznana
mialgia* Częstość nieznana
ból kończyn* Częstość nieznana
ból pleców* Częstość nieznana
artropatia* Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* Częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* Częstość nieznana
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
† Patrz punkt 4.4.
‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS, poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu
sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w
porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one
hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z
pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi
sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz
suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną).

Sytagliptyna
W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz na
dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, hipoglikemia,
zaparcia oraz zawroty głowy.
U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z
produktem leczniczym występowały z częstością co najmniej 5%, w tym zakażenia górnych dróg
oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i
stawów oraz bólu kończyn zgłaszano niezbyt często (z częstością > 0,5% większą u pacjentów
leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej).

Metformina
Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy
i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak
nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku
leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane
związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa,
zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko).
Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w dostępnej w UE
Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy.

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny i metforminy u dzieci i
młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był zasadniczo
porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub
nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym
ryzykiem hipoglikemii.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych

sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła
≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym
leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj
stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników
ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich
działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u
pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik, częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny
i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów
leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość
występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów
leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana
w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny
w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne
klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych
niż 800 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od
dawki klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na
dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może
prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być
leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.

W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej
dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy.
Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających,
np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna
(w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, w razie konieczności, leczenie objawowe w warunkach
szpitalnych.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki
hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD07.

Produkt leczniczy Asigefort zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych
mechanizmach działania, w celu zapewnienia lepszej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą
typu 2: sytagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy
chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.

Sytagliptyna
Mechanizm działania
Fosforan sytagliptyny po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym
inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2.
Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Hamując enzym
DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego
peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP). Inkretyny
stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy
glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP
zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki. GLP-1 obniża również
wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania
glukozy w wątrobie. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie
uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. Sytagliptyna jest silnym i wysoce
selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje
blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna ma inną strukturę
chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodna sulfonylomocznika
lub meglitynidy, biguanidy, agoniści aktywowanych przez proliferatory peroksysomów
receptorów gamma (PPARγ), inhibitory alfaglukozydazy i analogi amyliny.

W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia
aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia
aktywnej postaci i całkowitego GLP-1.
Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie
aktywnej postaci GLP-1.
Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie, sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była stosowana w monoterapii lub w
leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie
obniżając stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie
stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano po upływie 3 tygodni, tj. w pierwszym
punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo. Obserwowana
częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u
pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sytagliptyną nie miał miejsca przyrost masy
ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Zaobserwowano poprawę wartości markerów
zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β,
stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji
glukozy z częstym pobieraniem próbek.

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą
Trwające 24 tygodnie badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę
skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do już

trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów
glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z
poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów
otrzymujących placebo. W omawianym badaniu częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych u
pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia
początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z
metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów
glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u
pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u
pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany
masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną.
Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich leczonych grupach.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i pochodną
sulfonylomocznika
Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia
glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do
glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów
leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z
pacjentami przyjmującymi placebo.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora
PPARγ
Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej
pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z
istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego
była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość
występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących
placebo.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną
Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej
dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U
pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9
jednostek insuliny/dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o
pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki
insuliny/dobę. W Tabeli 2 przedstawiono dane 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę.
Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W
żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem
wyjściowym.

Tabela 2: Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących
leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą*

Badanie
Średnia
początkowa
HbA1c (%)

Średnia zmiana HbA1c
(%) w stosunku do
wartości początkowych

Korygowana dla placebo
średnia zmiana HbA1c (%)
(95% CI)
Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
metforminą||
(N=453)

8,0 -0,7† -0,7†,‡
(-0,8; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana do
trwającego leczenia glimepiryd
+ metformina||
(N=115)

8,3 -0,6† -0,9†,‡
(-1,1; -0,7)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana do
trwającego leczenia pioglitazon
+ metformina¶
(N=152)

8,8 -1,2† -0,7†,‡
(-1,0; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana do
trwającego leczenia insulina +
metformina||
(N=223)

8,7 -0,7§ -0,5§,‡
(-0,7; -0,4)

Leczenie początkowe
(dwa razy na dobę)||:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 500 mg
(N=183)

8,8 -1,4† -1,6†,‡
(-1,8; -1,3)

Leczenie początkowe
(dwa razy na dobę)||:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 1000 mg
(N=178)

8,8 -1,9† -2,1†,‡
(-2,3; -1,8)

* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwcukrzycowego i wartości
początkowej.
‡ p< 0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
|| HbA1c (%) w 24 tygodniu.
¶ HbA1c (%) w 26 tygodniu.
§ Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana względem stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1. (gotowa mieszanka
insulinowa wobec insuliny niemieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości
początkowej.

W trwającym 52 tygodnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo
stosowania jako leku dodatkowego sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu
(pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania
metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do
glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem
wyjściowym -0,7% w tygodniu 52, przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu
grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła
10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej
≤5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało
leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie
przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie
zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym
zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek
proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był

korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia
glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była
znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów,
zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z
metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji
insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła
8,70%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby
zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z
użyciem próbki krwi z opuszki palca. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24.
tygodniu, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u
pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących
sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w
przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI:
-0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych
sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i
insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których
hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy
w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Metformina
Mechanizm działania
Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia
glukozy w osoczu, na czczo i po posiłku. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki
temu nie powoduje hipoglikemii.

Metformina może działać w trzech mechanizmach:
- zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i
glikogenolizy;
- umiarkowanie zwiększając wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia
obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie;
- opóźniając wchłanianie glukozy w jelitach.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową.
Metformina zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w
błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm
lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że
metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego,
cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.

W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) stwierdzono długotrwałe korzyści
intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z
nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie
leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą
dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami
dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii
(40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034;
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą:
metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat,

p=0,017;
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina
13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat,
(p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych
pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii: 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat,
(p=0,021);
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina
11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,01).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji
wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i
rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub
50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo
(7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych
docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR
wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004
pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach
leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego
wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego
niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy
bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów
końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału
mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem;
pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu
końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą
hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z
zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji
w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą
typu 2 (Tabela 3).

Tabela 3: Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych
zdarzeń drugorzędowych
Sytagliptyna 100 mg Placebo

Współczynnik
ryzyka
(95 % CI) wartość-p†N (%)

Wskaźnik
częstości
występowania
na 100
pacjentolat* N (%)

Wskaźnik
częstości
występowania
na 100
pacjentolat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339
Pierwszorzędowy złożony
punkt końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem,
udar mózgu niezakończony
zgonem lub niestabilna dusznica
bolesna wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,001

Drugorzędowy złożony punkt
końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem
lub udar mózgu niezakończony
zgonem) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001
Zdarzenia drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego
(zakończony zgonem i
niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487
Udar mózgu (zakończony zgonem
i niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760
Niestabilna dławica piersiowa
wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagająca
hospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjentolat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita
liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjentolat
obserwacji).
† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają
testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych
punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka.
‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolności serca w wywiadzie w chwili
rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego
produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i
młodzieży, patrz punkt 4.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i
młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo
leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch
badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie
sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu - ang.
extended release XR) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano
skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna +
metformina /sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy,
wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono
większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w
porównaniu z samą metforminą. Dlatego produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i
metforminy chlorowodorek nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze
względu na niewystarczającą skuteczność (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą
W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie
produktu złożonego zawierającego skojarzenie sytagliptyny i metforminy chlorowodorku jest
biologicznie równoważne jednoczesnemu podawaniu fosforanu sytagliptyny i metforminy
chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.

Poniżej znajduje się opis właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych
wchodzących w skład produktu leczniczego Asigefort.

Sytagliptyna
Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko
wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało maksymalne wartości (mediana Tmax) w ciągu 1
do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•h, a Cmax
wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ
przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na
farmakokinetykę, sytagliptyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W
przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był
większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym
średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny
związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest mała (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej,
a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem
w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można
spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w
osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za
ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4,
2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki
radioaktywnej wydalane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od
podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t½ po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny
wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po
podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem
aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera
anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez
nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna
jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny
przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego
sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W
warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3
(IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w
osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w
osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

Charakterystyka leku u pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół
podobna.

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki
zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności
nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania
włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek,
jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).
Ponadto, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u
pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu
było zwiększone, odpowiednio, około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi
zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min).
Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie
pacjentów nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do < 45 ml/min) oraz u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów
poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano, odpowiednio,
około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana
była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin
hemodializy, począwszy od 4 godziny po podaniu dawki).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego
(≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie
ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna
jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia
czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i
w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na
farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w
osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg)
zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki
wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana
względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie
przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku < 10 lat.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała
(BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I
oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań
stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

Metformina
Wchłanianie
Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna
biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%.
Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30%
dawki podanej.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że
farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle
zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu
są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie są większe niż 1 μg/ml.
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie
było większe niż 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie
opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano maksymalne stężenia w osoczu niższe o
40%, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia
maksymalnego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje
nieznane.

Dystrybucja
Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do
erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje
mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim
kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63-276 L.

Metabolizm
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania
metabolitów metforminy u ludzi.

Eliminacja
Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze
przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres
półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności
nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez
co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń
metforminy w osoczu.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Asigefort.

W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą, albo
metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego
w terapii skojarzonej. W omawianych badaniach obserwowano NOEL przy narażeniu na
sytagliptynę przekraczającym około 6 razy poziom narażenia u ludzi oraz przy narażeniu na
metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia u ludzi.

Poniższe dane przedstawiają obserwacje pochodzące z badań wykonywanych oddzielnie dla
sytagliptyny lub metforminy.

Sytagliptyna
U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu
organizmu przekraczającym 58 razy poziom narażenia u ludzi, natomiast w przypadku narażenia

19 razy większego niż narażenie u ludzi, nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu
przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości
siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego
wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U
psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych
obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak
oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksja, drżenie,
ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie
nerwów. Ponadto, w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni
szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących
narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie u ludzi. Nie
stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego
narażenie w warunkach klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie
miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości
występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego
58 razy narażenie u ludzi. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z
wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów
wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania
hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines
bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku
dziewiętnastokrotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe
nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców
szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed i podczas parzenia się.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała
żadnych działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z
leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak,
niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi. U
królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę, przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie
u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na
istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących
samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

Metformina
Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają
szczególnego zagrożenia dla człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Powidon K30
Celuloza mikrokrystaliczna
Mannitol
Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Hypromeloza typ 2910 (6 mPa∙s)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
Glikol propylenowy (E 1520)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium : 2 lata
Blister z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Aluminium: 3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Blister z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Aluminium:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu
ochrony przed wilgocią.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 196, 200 tabletek
powlekanych, w tekturowym pudełku.
Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium, w opakowaniu kalendarzykowym: 14, 28, 56, 196
tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.
Blister z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Aluminium: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 196, 200 tabletek
powlekanych, w tekturowym pudełku.
Blister z folii PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Aluminium, w opakowaniu kalendarzykowym: 14, 28, 56, 196
tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Niemcy

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Asigefort, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 27790

Asigefort, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 27791

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.04.2023

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.03.2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.