# Orebriton Plus

> Tykagrelor + Kwas acetylosalicylowy · 90 mg + 50 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Orebriton Plus
- **Nazwa powszechna:** Ticagrelorum + Acidum acetylsalicylicum
- **Substancja czynna:** [Tykagrelor + Kwas acetylosalicylowy](https://apteka.online/odpowiedniki/ticagrelorum)
- **Moc:** 90 mg + 50 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Liczba opakowań:** 7
- **Numer pozwolenia:** 29498
- **Podmiot odpowiedzialny:** Zentiva, k.s.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty/orebriton-plus-kaps-tw-90-mg-50-mg-zentiva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/inne-preparaty/orebriton-plus-kaps-tw-90-mg-50-mg-zentiva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50814/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50814/characteristic

## Dostępne opakowania (7)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 kaps. | 5909991593346 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 kaps. w blistrze | 5909991593315 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 kaps. w blistrze perforowanym | 5909991593353 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 kaps. | 5909991593322 | Rp | — | Brak danych | — |
| 168 kaps. op. zbiorcze | 5909991593360 | Rp | — | Brak danych | — |
| 180 kaps. | 5909991593377 | Rp | — | Brak danych | — |
| 200 kaps. op. zbiorcze | 5909991593339 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Orebriton Plus i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Orebriton Plus
Lek Orebriton Plus zawiera substancje czynne o nazwie tikagrelor i kwas acetylosalicylowy. Należą one
do grupy leków przeciwpłytkowych.

W jakim celu stosuje się lek Orebriton Plus
Lek Orebriton Plus stosuje się tylko u osób dorosłych. Pacjentowi podano ten lek, gdyż u pacjenta
wystąpił:
• zawał serca lub
• niestabilna dusznica bolesna (dławica piersiowa lub ból w klatce piersiowej, który nie jest dobrze
kontrolowany).
Lek zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego zawału serca lub udaru, albo zgonu z
powodu choroby związanej z sercem lub naczyniami krwionośnymi.

Jak działa lek Orebriton Plus
Lek Orebriton Plus wywiera wpływ na komórki nazywane płytkami krwi (także trombocytami).
Płytki krwi to bardzo małe krwinki, które pomagają hamować krwawienie, zlepiając się ze sobą i
zamykając niewielkie otwory w miejscu przecięcia lub uszkodzenia naczyń krwionośnych.

Jednakże płytki krwi mogą również tworzyć zakrzepy wewnątrz zmienionych chorobowo naczyń
krwionośnych w sercu i w mózgu. Może to być bardzo niebezpieczne, ponieważ:
• zakrzep może całkowicie odciąć dopływ krwi – może to spowodować zawał serca (mięśnia
sercowego) lub udar mózgu lub
• zakrzep może spowodować częściową niedrożność naczyń krwionośnych prowadzących do serca,
co zmniejsza dopływ krwi do serca i może spowodować ból w klatce piersiowej o zmieniającym
się nasileniu (tzw. niestabilna dławica piersiowa).

Lek Orebriton Plus pomaga hamować zlepianie się płytek krwi, zmniejszając prawdopodobieństwo
powstania zakrzepu, który może zmniejszyć przepływ krwi.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Orebriton Plus

Kiedy nie stosować leku Orebriton Plus
• jeśli pacjent ma uczulenie na tikagrelor, kwas acetylosalicylowy lub którykolwiek z
pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6);
• jeśli pacjent jest uczulony na salicylany lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). NLPZ są
często stosowane w leczeniu zapalenia stawów, reumatyzmu i bólu;
• jeśli u pacjenta wystąpił atak astmy lub opuchlizna poszczególnych części ciała np. twarzy, ust,
gardła, języka (obrzęk naczynioruchowy) po zastosowaniu salicylanów lub NLPZ;
• jeśli u pacjenta aktualnie występują lub kiedykolwiek wystąpiły wrzody żołądka lub jelita
cienkiego;
• jeśli pacjent aktualnie krwawi;
• jeśli pacjent kiedykolwiek miał problem z nieprawidłowym krzepnięciem krwi;
• jeśli u pacjenta wystąpił udar spowodowany krwawieniem do mózgu;
• jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką chorobę nerek lub wątroby;
• jeśli pacjent choruje na dnę moczanową;
• jeśli pacjent stosuje którykolwiek z następujących leków:
- ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych);
- klarytromycyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych);
- nefazodon (lek przeciwdepresyjny);
- rytonawir i atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń HIV i AIDS)
- metotreksat w dawkach wyższych niż 15 mg na tydzień (stosowany w leczeniu nowotworów
lub reumatoidalnego zapalenia stawów)
Nie wolno stosować leku Orebriton Plus, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta.
W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem
leczenia tym lekiem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Orebriton Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
• jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawień z powodu:
- niedawnego poważnego urazu;
- niedawnych zabiegów chirurgicznych (w tym stomatologicznych – należy zasięgnąć w tej
sprawie porady stomatologa);
- stanu pacjenta, który ma wpływ na krzepnięcie krwi;
- niedawnych krwawień z żołądka lub jelit (takie jak wrzód żołądka, owrzodzenia jelit lub
polipy jelitowe);
• jeśli pacjent będzie poddawany zabiegom chirurgicznym (w tym stomatologicznym)
kiedykolwiek w trakcie stosowania leku Orebriton Plus. Jest to spowodowane zwiększonym
ryzykiem krwawienia. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku na 5 dni przed
planowanym zabiegiem;
• jeśli u pacjenta występuje zbyt wolna czynność serca (zwykle mniej niż 60 uderzeń na minutę) i nie
ma wszczepionego rozrusznika serca;
• jeśli u pacjenta stwierdzono astmę lub inne choroby płuc albo trudności z oddychaniem; lek
Orebriton Plus może wywołać atak astmy;
• jeśli u pacjenta rozwiną się zaburzenia oddychania takie jak przyspieszenie,
spowolnienie oddechu lub bezdech. Lekarz zdecyduje o konieczności dalszej oceny;
• jeśli pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia wątroby, nerek lub serca lub przebył w przeszłości
chorobę, która mogła uszkodzić wątrobę;
• jeśli pacjent ma lub kiedykolwiek miał problemy z żołądkiem lub jelitem cienkim;
• jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie tętnicze krwi;
• jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na dnę moczanową;
• jeśli u pacjentki występują obfite krwawienia menstruacyjne;
• jeśli badanie krwi u pacjenta wykazało zawartość kwasu moczowego powyżej normy.
Należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku, jeśli którakolwiek z
powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości).

W przypadku nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich lub niespodziewanych działań niepożądanych
np. nietypowych objawów krwawienia, ciężkich reakcji skórnych lub innych objawów poważnej alergii
(patrz punkt ,,Możliwe działania niepożądane”), należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Należy poinformować lekarza, o planowanych zabiegach chirurgicznych (nawet niewielkich, jak
ekstrakcja zęba), ponieważ lek Orebriton Plus rozrzedza krew, co może zwiększać ryzyko krwawienia.

Należy pamiętać, by pacjent nie był odwodniony (uczucie spragnienia, suchość w ustach), ponieważ
przyjmowanie w tym stanie leku Orebriton Plus może spowodować pogorszenie pracy nerek.

Jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie lek Orebriton Plus i heparynę:
• lekarz może pobrać próbkę krwi do badań diagnostycznych, jeśli podejrzewa rzadkie
zaburzenie płytek krwi spowodowane heparyną. Ważne jest, aby poinformować lekarza o
przyjmowaniu zarówno leku Orebriton Plus, jak i heparyny, ponieważ Orebriton Plus może
wpływać na wynik testu diagnostycznego.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Orebriton u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Orebriton a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to konieczne, ponieważ
lek Orebriton Plus może wpływać na działanie innych leków, a inne leki mogą mieć wpływ na lek
Orebriton Plus.

Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna i heparyna, lub leki przeciwpłytkowe takie jak
klopidogrel (leki rozrzedzające krew/zapobiegające tworzeniu się zakrzepów);
• cyklosporyna, takrolimus (stosowane do osłabienia reakcji odpornościowej organizmu);
• diuretyki, inhibitory ACE, betablokery i werapamil (stosowane do leczenia nadciśnienia
tętniczego);
• digoksyna (stosowana do leczenia niewydolności serca);
• rozuwastatyna (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu);
• symwastatyna lub lowastatyna w dawkach większych niż 40 mg na dobę (leki stosowane w celu
zmniejszenia stężenia cholesterolu);
• ryfampicyna (antybiotyk);
• fenytoina, karbamazepina i fenobarbital (stosowane w celu kontroli napadów padaczkowych);
• digoksyna (stosowana do leczenia niewydolności serca);
• chinidyna i diltiazem (stosowane do leczenia zaburzeń rytmu serca);
• morfina i inne opioidy (stosowane do leczenia silnego bólu)
• lit (stosowany do leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej);
• NLPZ np. ibuprofen lub sterydy (stosowane do leczenia bólu i stanu zapalnego);
• metamizol (stosowany od leczenia bólu);
• leki urykozuryczne takie jak probenecyd (stosowane do leczenia dny moczanowej);
• acetazolamid (stosowany do leczenia jaskry);
• metotreksat; w dawkach wyższych niż 15 mg na tydzień (stosowany do leczenia raka lub
reumatoidalnego zapalenia stawów);
• pochodne sulfonylomocznika takie jak glibenklamid (stosowany do leczenia cukrzycy);
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) takie jak sertralina lub paroksetyna
(stosowane w leczeniu depresji);
• kortykosteroidy (stosowane jako hormonalna terapia zastępcza, w przypadku zniszczenia lub
usunięcia nadnerczy lub przysadki mózgowej, lub w leczeniu stanów zapalnych w chorobach
reumatycznych lub chorobach zapalnych jelit);
• leki zobojętniające kwas żołądkowy (stosowany w leczeniu niestrawności)

Szczególnie należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z
następujących leków, zwiększających ryzyko krwawień:
• doustne leki przeciwzakrzepowe, często nazywane lekami rozrzedzającymi krew, w tym warfaryna;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (w skrócie NLPZ), często stosowane jako leki
przeciwbólowe, takie jak ibuprofen i naproksen;
• selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (określane jako SSRI), stosowane jako
leki przeciwdepresyjne, takie jak paroksetyna, sertralina i cytalopram;
• inne leki, takie jak ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych), klarytromycyna
(stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych), nefazodon (lek przeciwdepresyjny), rytonawir i
atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV i AIDS), cyzapryd (stosowany w
leczeniu zgagi), alkaloidy sporyszu (stosowane w leczeniu migren i bólów głowy).

Należy również poinformować lekarza o stosowaniu leku Orebriton Plus i zwiększonym ryzyku
krwawienia,jeśli lekarz zaleci przyjmowanie leków fibrynolitycznych, nazywanych często lekami
rozpuszczającymi zakrzepy, takich jak streptokinaza lub alteplaza.

Lek Orebiton Plus z alkoholem
Picie alkoholu, podczas stosowania leku Orebiton Plus, może zwiększyć ryzyko krwawienia z przewodu
pokarmowego i wydłużyć czas krwawienia.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Nie zaleca się stosowania leku Orebriton Plus podczas ciąży lub w przypadku możliwości zajścia w
ciążę. Podczas stosowania tego leku, kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji,
aby nie zajść w ciążę.

Przed zastosowaniem tego leku należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Lekarz przedstawi
korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku Orebriton Plus podczas karmienia piersią i pomoże
podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leku Orebriton Plus.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Jest mało prawdopodobne, aby lek Orebriton Plus zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub
obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub
splątanie. W przypadku ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Lek Orebriton zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Orebriton?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką ilość leku stosować
• Dawka początkowa to dwie kapsułki przyjmowane jednocześnie. Ta dawka jest zazwyczaj
podawana w szpitalu;
• Po przyjęciu dawki początkowej stosowana zazwyczaj dawka leku to jedna kapsułka
przyjmowana dwa razy na dobę przez okres do 12 miesięcy, chyba że lekarz zaleci inaczej;
• Lek należy stosować codziennie o tej samej porze (np. jedna kapsułka rano i jedna
wieczorem).

Zalecana dawka może być stosowana u osób w podeszłym wieku. Ogólnie, lek Orebriton Plus powinien
być przyjmowany z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej narażeni na
wystąpienie działań niepożądanych. Leczenie należy regularnie weryfikować.

Jak stosować lek Orebriton Plus
• Kapsułkę można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłku;
• Kapsułki należy spożyć, popijając je szklanką wody.

Jak postępować w razie trudności z połykaniem kapsułki
W razie trudności z połykaniem kapsułki, porozmawiaj z lekarzem o innych sposobach
przyjmowania leku Orebriton Plus. Bezpośrednio przed przyjęciem leku, kapsułkę można
otworzyć a jej zawartość rozkruszyć i wymieszać z napełnioną do połowy szklanką wody.
Szklankę należy przepłukać ponownie połową szklanki wody i wypić jej zawartość. ,

Instrukcja otwierania blistrów

Należy rozerwać folię aluminiową w pobliżu krawędzi kieszonki po spodniej stronie blistra i ostrożnie
wyjąć kapsułkę z kieszonki blistra, jak pokazano na poniższych ilustracjach:

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Orebriton Plus
W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Orebriton Plus, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zgłosić się do szpitala. Zastosowanie większych
dawek leku Orebiton Plus niż zalecane zwiększa ryzyko krwawienia.

Do objawów przedawkowania należą dzwonienie w uszach, problemy ze słuchem, ból głowy,
zawroty głowy, dezorientacja, mdłości, wymioty oraz ból brzucha. Znacznie przekroczona dawka
może prowadzić do pojawienia się przyspieszonego oddechu (hiperwentylacja), gorączki,
nadmiernego pocenia, niepokoju, drgawek, halucynacji, małego stężenia cukru we krwi, śpiączki i
wstrząsu.

Pominięcie zastosowania leku Orebriton Plus
• W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
• Nie należy stosować dawki podwójnej (dwie dawki w tym samym czasie) w celu uzupełnienia
pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Orebriton Plus
Nie należy przerywać stosowania Orebriton Plus bez rozmowy z lekarzem. Lek należy przyjmować
regularnie i tak długo, jak zaleci lekarz. Przerwanie stosowania leku Orebriton Plus może zwiększyć
ryzyko wystąpienia ponownego zawału serca lub udaru, albo zgonu z powodu choroby związanej z
sercem lub naczyniami krwionośnymi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Orebriton Plus wpływa na krzepnięcie krwi, w związku z czym większość działań niepożądanych jest
związana z krwawieniami. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu w organizmie. Niektóre
krwawienia występują często (np. siniaki i krwawienia z nosa). Ciężkie krwawienie występuje niezbyt
często, jednak może zagrażać życiu.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych
objawów – może być konieczna pilna pomoc medyczna:
• Krwawienie do mózgu lub wewnątrzczaszkowe jest niezbyt częstym działaniem
niepożądanym i może spowodować objawy udaru, takie jak:
- nagłe drętwienie lub osłabienie rąk, nóg lub twarzy, szczególnie jeśli dotyczy tylko jednej
połowy ciała
- nagłe uczucie splątania, trudności w mówieniu lub rozumieniu innych
- nagłe trudności w chodzeniu, utrata równowagi bądź koordynacji ruchowej
- nagłe zawroty głowy lub nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny.

• Objawy krwawienia, takie jak:
- obfite krwawienie lub ciężkie do zatamowania
- niespodziewane krwawienie lub trwające bardzo długo
- mocz zabarwiony na różowo, czerwono lub brązowo
- wymioty czerwoną krwią lub treścią wyglądającą jak fusy od kawy
- kał zabarwiony na czerwono lub czarno (wyglądający jak smoła)
- kaszel lub wymioty ze skrzepami krwi.

• Reakcje alergiczne są niezbyt częstym działaniem niepożądanym i mogą spowodować takie
objawy jak:
- nagłe świszczący oddech
- obrzęk ust/języka, twarzy lub ciała
- wysypka
- swędzenie
- omdlenia lub problemy z przełykaniem.

• Reakcje skórne są rzadkim działaniem niepożądanym i mogą spowodować takie objawy jak:
- zaczerwienienie skóry z pęcherzami lub łuszczeniem się, któremu może towarzyszyć wysoka
gorączka i ból stawów. Może to być rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub
zespół Lyella.

• Omdlenie jest częstym działaniem niepożądanym i może powodować:
- tymczasową utratę świadomości spowodowaną nagłym zmniejszeniem się dopływu krwi do
mózgu.

• Zaburzenie krzepnięcia krwi zwane zakrzepową plamicą małopłytkową (TTP) jest
działaniem niepożądanym o nieznanej częstości występowania i może spowodować takie
objawy jak:
- gorączka i fioletowe plamy (zwane plamicą) na skórze lub w jamie ustnej, z zażółceniem albo
bez zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka), niewyjaśnione skrajne zmęczenie lub splątanie

Należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi:
• Uczucie braku tchu (duszność) – występuje bardzo często. Może być spowodowane chorobą
serca lub inną przyczyną albo może być działaniem niepożądanym leku Orebriton Plus.
Duszność związana ze stosowaniem leku Orebriton Plus ma na ogół łagodne nasilenie i
charakteryzuje się wystąpieniem nagłego, nieoczekiwanego braku powietrza, na ogół w trakcie
spoczynku, przy czym może się pojawiać w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia, a
następnie przez wiele tygodni nie występować. Jeśli duszność ulega nasileniu lub utrzymuje się
przez długi czas, należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy konieczne jest
leczenie lub dodatkowe badania diagnostyczne.

Inne możliwe działania niepożądane

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
• zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych)
• krwawienie spowodowane przez zaburzenia krwi

Częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób)
• powstawanie siniaków
• ból głowy
• uczucie zawrotów głowy lub kręcenia się w głowie (uczucie wirowania)
• biegunka lub niestrawność
• nudności (mdłości)
• zaparcie
• wysypka
• swędzenie
• nasilony ból i obrzęk stawów – są to objawy dny moczanowej
• uczucie zawrotów głowy lub oszołomienia bądź też niewyraźne widzenie – są to objawy
niskiego ciśnienia tętniczego
• zwiększona skłonność do krwawień
• krwawienie z żołądka lub z jelita
• krwawienie z nosa
• krwawienie po zabiegu chirurgicznym lub ze skaleczeń (np. w trakcie golenia się) i ran, które jest
bardziej obfite niż zwykle
• krwawienie z błony śluzowej żołądka (wrzód)
• krwawiące dziąsła

Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
• trudności w oddychaniu
• dezorientacja
• zaburzenia widzenia spowodowane obecnością krwi w oku
• krwawienie z układu rozrodczego, w tym krwawienia z pochwy, krew w nasieniu lub krwawienie
po menopauzie
• krwawienie do stawów i mięśni, powodujące bolesny obrzęk
• krew w uchu
• krwawienie wewnętrzne, które może spowodować zawroty głowy lub uczucie oszołomienia
• pokrzywka
• katar

Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
• ciężkie krwawienie w żołądku lub w jelitach, krwotok mózgowy, zmiany w liczbie komórek krwi
• wymioty
• skurcze w dolnych drogach oddechowych, atak astmy
• zapalenie naczyń krwionośnych
• siniaki z fioletowymi plamami (krwawienie skórne)
• nieprawidłowe obfite lub przedłużające się krwawienia menstruacyjne

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• nieprawidłowo niskie tętno (zwykle niższe niż 60 uderzeń na minutę)
• dzwonienie w uszach (szumy uszne) lub pogorszenie zdolności słuchu
• wrzody i perforacje żołądka lub jelita cienkiego
• przedłużony czas krwawienia
• zaburzenia czynności nerek
• zatrzymanie soli lub wody, które może powodować obrzęki rąk, stóp, nóg, brzucha, piersi lub
twarzy
• zaburzenia czynności wątroby

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 4921 309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Orebriton Plus?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, butelce i pudełku
tekturowym po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blistry z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Butelki HDPE
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Zużyć w ciągu 6 miesięcy od daty pierwszego otwarcia butelki.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Orebriton Plus
• Substancjami czynnymi leku są tikagrelor i kwas acetylosalicylowy. Każda kapsułka, twarda
zawiera 90 mg tikagreloru i 50 mg kwasu acetylosalicylowego.
• Pozostałe składniki to:
‒ Rdzeń kapsułki: mannitol (E421), wapnia wodorofosforan dwuwodny, skrobia kukurydziana,
skrobia żelowana kukurydziana, talk (E553b), sodu stearylofumaran.
‒ Osłonka kapsułki: tytanu dwutlenek (E171), woda oczyszczona, żelatyna.
‒ Tusz czarny: szelak (E904), żelaza tlenek czarny (E172), potasu wodorotlenek (E525)

Jak wygląda lek Orebriton Plus i co zawiera opakowanie

Lek Orebriton Plus, 90 mg + 50 mg kapsułki, twarde to twarde, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe
rozmiaru ,,00” (23.1 – 23.9 mm) barwy białej, z nadrukiem czarnym tuszem: ,,90-50 mg” na obwodzie
korpusu kapsułki.

Lek Orebriton Plus jest dostępny w
• pudełku tekturowym zawierającym blistry po 56, 60 lub opakowanie zbiorcze zawierające 200 (4
opakowania po 50) kapsułek, twardych
• pudełku tekturowym zawierającym 28 × 1 kapsułka, twarda, 56 × 1 kapsułka, twarda lub
opakowanie zbiorcze 168 × 1 kapsułka, twarda (3 opakowania 56 × 1) w jednodawkowych
perforowanych blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC lub
• butelkach zawierających 180 kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:

Zentiva k.s.
U kabelovny 130
Dolni Mecholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

Wytwórca:
Pharos MT Limited
HF62X Hal Far Industrial Estate
Birzebbugia, BBG 3000
Malta

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd.
Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone
144 52 Metamorfossi
Grecja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Republika Czeska, Grecja, Portugalia, Słowacja Orebriton Duo
Chorwacja Orebriton Duo 90 mg/50 mg tvrde kapsule
Estonia Turcer
Francja Orebrasa
Niemcy TicaASS APONTIS
Włochy Tizalor
Łotwa Turcer 90 mg/50 mg cietās kapsulas
Litwa Turcer 90 mg/50 mg kietosios kapsulės
Polska Orebriton Plus
Rumunia Orebriton Duo 90mg / 50mg capsule
Szwecja Ticagrelor/ Acetylsalicylic acid Zentiva
90 mg/ 50 mg kapsel, hård

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
Tel.: +48 22 375 92 00

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Orebriton Plus, 90mg + 50 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 90 mg tikagreloru i 50 mg kwasu acetylosalicylowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda (kapsułka)

Twarda, nieprzezroczysta kapsułka żelatynowa rozmiaru ,,00” (23,1 – 23,9 mm) barwy białej, z
nadrukiem czarnym tuszem: ,,90-50 mg” na korpusie kapsułki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Orebriton Plus jest wskazany w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu
miażdżycy u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW, acute coronary syndrome, ang.
ACS).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej
tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 180 mg+100 mg (2 kapsułki produktu leczniczego
Orebriton Plus) i kontynuować leczenie, przyjmując 1 kapsułkę Orebriton Plus dwa razy na dobę. U
pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Orebriton Plus dwa razy na dobę, powinien wynosić
12 miesięcy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1).

Odstawienie produktu leczniczego Orebriton Plus można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z ostrym
zespołem wieńcowym, którzy przeszli zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i są obciążeni
zwiększonym ryzykiem krwawienia. W takim przypadku tikagrelor w monoterapii przeciwpłytkowej
należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki
Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego
Orebriton Plus pacjent powinien zastosować tylko jedną kapsułkę (następną dawkę) zgodnie z przyjętym
schematem dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Ogólnie, produkt
leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, ponieważ są bardziej
podatni na występowanie działań niepożądanych. Zalecana dawka dla dorosłych może być stosowana, o
ile pacjent nie choruje na ciężką niewydolność nerek lub wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Leczenie
powinno być regularnie monitorowane.

Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie prowadzono badań dotyczących stosowania Orebriton Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby i dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest zalecane, jednak produkt
leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi
zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Orebriton Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Orebriton Plus może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku.

W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem kapsułek w całości, kapsułki można
otworzyć, a zawartość rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast
podać doustnie. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i wypić jej
zawartość.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, na związki kwasu salicylowego lub inhibitorów syntazy
prostaglandyn (np. niektórzy pacjenci z astmą, u których może dojść do ataku lub omdlenia) lub na
którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).
• Czynne krwawienie patologiczne.
• Aktywne lub obecne w wywiadzie nawracające wrzody trawienne i/lub żołądkowe/jelitowe krwotoki
lub inne rodzaje krwawień, takie jak krwotoki mózgowo-naczyniowe (patrz punkt 4.8).
• Skaza krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia takie jak hemofilia i małopłytkowość.
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
• Dna moczanowa.
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4
(np. ketokonazol,klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może ono prowadzić
do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt 4.5).
• Metotreksat przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień (patrz punkt 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień
U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć
stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu
miażdżycy (patrz punkty 4.8 i 5.1) podczas stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus. W
przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania produkt leczniczego Orebriton Plus należy
stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci ze skłonnością do krwawienia (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne,
zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których
występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest
przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z
krwotokiem wewnątrzczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
• Pacjenci podczas i po operacjach chirurgicznych (nawet w przypadku niewielkich zabiegów takich
jak ekstrakcja zęba), ponieważ istnieje zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność
przed zabiegiem chirurgicznym. Konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia.
• Pacjentki z obfitym krwawieniem miesiączkowym (menorrhagia), u których może zwiększyć się
krwawienie miesiączkowe.
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe
leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne)
zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki produktu leczniczego Orebriton Plus.
• Nie zaleca się, aby pacjenci stosowali jednocześnie Orebriton Plus z innymi lekami wpływającymi
na hemostazę (tj. lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna, trombolitycznymi i
przeciwpłytkowymi, przeciwzapalnymi oraz selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu
serotoniny), chyba że jest to bezwzględnie wskazane, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko
krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, zalecana jest ścisła
obserwacja pod kątem wystąpienia objawów krwawienia.

W dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach dotyczących tikagreloru (TICO i TWILIGHT) u
pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg PCI ze stentem uwalniającym lek, odstawienie ASA po 3
miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA (DAPT) i kontynuowanie stosowania
tikagreloru w monoterapii przeciwpłytkowej (SAPT) przez odpowiednio 9 i 12 miesięcy, wykazano
zmniejszenie ryzyka krwawienia, bez zaobserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niepożądanych
zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu
stosowania Orebriton Plus po 3 miesiącach i kontynuowaniu stosowania tikagreloru w monoterapii
przeciwpłytkowej przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać
się na ocenie klinicznej uwzględniającej ryzyko krwawienia w porównaniu z ryzykiem zdarzeń
zakrzepowych (patrz punkt 4.2).

Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych
ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniem.
Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia,
wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz
punkt 4.5).

Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie
rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą poprawić hemostazę. Orebriton Plus może być ponownie
zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana.

Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe objawy krwawienia. Jeśli, wystąpi krwawienie z
przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać leczenie.

Zabiegi chirurgiczne
Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem
jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu produktu
leczniczego Orebriton Plus.

U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu
aortalno-wieńcowemu (ang. coronary artery bypass grafting, CABG), w grupie leczonej tikagrelorem
wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na
jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem,
częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma
być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane,
Orebriton Plus należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1).

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu
Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez
maksymalnie 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO).

Zaburzenia czynności wątroby
Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów
(patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, badania
czynnościowe wątroby powinny być wykonywane regularnie.

Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus jest przeciwskazane u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Produkt leczniczy Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną
niewydolnością nerek lub u pacjentów odwodnionych, ponieważ stosowanie NLPZ może skutkować
pogorszeniem czynności nerek.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii
Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w
większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z
klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii (np. pacjenci bez
rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III
stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań
oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego też, ze względu na
ograniczone doświadczenie kliniczne, Orebriton Plus należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz
punkt 5.1).

Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami
leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania
niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami
leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i
werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5).

W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej
niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie
ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz
komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością
serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania
tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych
konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub konieczności
wszczepienia rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki
bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i
stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są
potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być
ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, lub z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub epizodami
krwotocznymi, lub pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe
Produkt leczniczy Orebriton Plus należy stosować ostrożnie w przypadku nadciśnienia tętniczego oraz u
pacjentów z historią wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lub z epizodami krwotocznymi, lub u pacjentów
przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Reakcje nadwrażliwości
Kwas acetylosalicylowy może nasilać skurcz oskrzeli i ataki astmy lub inne reakcje nadwrażliwości. Do
czynników ryzyka należą: astma, katar sienny, polipy nosa lub przewlekłe choroby układu oddechowego.
Dotyczy to również pacjentów, u których występują reakcje alergiczne na inne substancje (reakcje
skórne, swędzenie lub pokrzywka).

Reakcje skórne
Rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, związane ze stosowaniem
kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8). W przypadku pojawienia się wysypki skórnej, zmian na
błonach śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie produktu
leczniczego Orebriton Plus

Duszność
Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do
umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą
obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas
stosowania produktu Orebriton Plus. Orebriton Plus powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z
astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli
pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności
należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie
produktem Orebriton Plus. Dokładniejsze informacje podano w punkcie 4.8.

Ośrodkowy bezdech senny
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie
ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie
ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną.

Zwiększenie stężenia kreatyniny
Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został
ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką
kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia
leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus , ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku
≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy
jednocześnie stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker,
ARB).

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego
W trakcie leczenia tikagrelorem z kwasem acetylosalicylowym może się rozwinąć hiperurykemia (patrz
punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym
zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie Orebriton Plus u
pacjentów z nefropatią moczanową.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)
W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP).
Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną
z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie stanem
zagrożenia życia wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy.

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania
małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT)
W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet
activation, HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnika 4
płytek krwi/heparynie w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności
heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów
czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to
związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w
surowicy/osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do

interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT.
U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek
korzyści do ryzyka dalszego leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus, biorąc pod uwagę zarówno
prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia podczas jednoczesnego
leczenia antykoagulantem i produktem leczniczym Orebriton Plus .

Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie narażeni na działania niepożądane związane z
przyjmowaniem NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego, szczególnie na krwawienia z przewodu
pokarmowego i perforacje, które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.2). W przypadku konieczności
długotrwałego leczenia, pacjenci powinni być regularnie monitorowani.

Przedwczesne przerwanie leczenia
Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również lekiem Orebriton Plus,
może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia
sercowego lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego
przerywania leczenia.

Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z użyciem produktu leczniczego Orebriton Plus.
Orebriton Plus zawiera w składzie tikagrelor i kwas acetylosalicylowy, dlatego wszelkie interakcje
zidentyfikowane dla tych substancji stosowanych osobno, mogą również wystąpić w przypadku Orebriton
Plus.

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem.
Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać
narażenie na substraty P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. BCRP, Breast
Cancer Resistance Protein)

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4
• Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało2,4-
krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru. Cmax i AUC czynnego metabolitu było
zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4
(klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i dlatego
jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz
punkt 4.3).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru
spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax
czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie
diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant,
erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane
jednocześnie z tikagrelorem.
• Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych
ilości soku grejpfrutowego (3x200 mL). Nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia
ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów.

Induktory CYP3A
Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o
73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło sięo 46%. Przewiduje
się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają
narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorówCYP3A może
zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest
zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)
Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a
AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a
Cmax zmalało o 15%.

Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych
będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np.
werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia
skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.

Inne
Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z
heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego
czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem
samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny
być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z Orebriton Plus.

U pacjentów z OZW leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne
inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o
35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych
opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia
skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z
OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za
krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.

Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4
• Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenieCmax
symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC
o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie
tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować
wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie
potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie
tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie
zaleca się jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach
większych niż 40 mg.
• Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i
AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax
obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Tych zwiększeń nie uważa się za
istotne klinicznie.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W
badaniu PLATO pacjenci stosujący tikagrelor przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród
wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa
wynikającego ze stosowania statyn.

Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu
leczniczego Orebriton Plus i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i
alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie ekspozycji na te produkty
lecznicze.

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)
Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie
stężenia minimalne digoksyny zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z
tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny
nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią
kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania
produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od
P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor.

Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne
substraty P-gp.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9
Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z
tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało
prawdopodobne, aby zaburzał związany z izoenzymem CYP2C9 metabolizm produktów, takich jak
warfaryna czy tolbutamid.

Rozuwastatyna (substrat dla białka BCRP)
Tikagrelor może wpływać na zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co może skutkować
zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy ocenić stosunek korzyści
wynikających z przyjmowania rozuwastatyny w celu profilaktyki poważnych zdarzeń sercowonaczyniowych do ryzyka związanego ze zwiększonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20%
zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie
przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w
przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię
W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebriton Plus z produktami leczniczymi
wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4.). Nie zaobserwowano jednak dowodów na klinicznie istotne
działania niepożądane w badaniu PLATO, po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami
leczniczymi wywołującymi bradykardię (np. 96% leki beta-adrenolityczne, 33% antagoniści wapnia
diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej,
statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting
enzyme, ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, w razie potrzeby w celu leczenia schorzeń
współistniejących przez długi czas jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi
inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych
klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas
częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie
aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Orebritonu Plus z lekami wpływającymi na
hemostazę.

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nietypowymi krwawieniami skórnymi
należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to
zwiększyć ryzyko krwawienia.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie kwasu acetylosalicylowego

Ibuprofen
Dane doświadczalne wskazują na możliwość hamowania przez ibuprofen działania jednocześnie
podawanych małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Z uwagi jednak na
ograniczenia tych danych oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do
warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania
ibuprofenu nie jest możliwe, a klinicznie istotne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania
ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1).

Metamizol
Metamizol może zmniejszyć wpływ jednocześnie stosowanego kwasu acetylosalicylowego na agregację
płytek krwi. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących małe dawki
kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji.

Środki zobojętniające
Wydalanie kwasu acetylosalicylowego zwiększa się z powodu alkalizacji moczu, co może mieć miejsce w
przypadku przyjmowania niektórych środków zobojętniających kwas żołądkowy.

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na działanie innych leków

Metotreksat
(przyjmowany w dawkach > 15 mg na tydzień):
Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, powoduje nasilenie
toksyczności hematologicznej metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas
acetylosalicylowy. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu (w dawkach >15 mg na tydzień) i kwasu
acetylosalicylowego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
(przyjmowany w dawkach <15 mg na tydzień):
Stosowanie skojarzonych leków, metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego, może zwiększać toksyczność
hematologiczną metotreksatu na skutek zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez kwas
acetylosalicylowy. W pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować
morfologię krwi. Dokładniejsze monitorowanie należy prowadzić u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek, nawet łagodnymi, a także u pacjentów w podeszłym wieku.

Środki moczopędne (np. probenecyd)
Salicylany odwracają działanie probenecydu. Należy unikać takiego połączenia.

Leki przeciwzakrzepowe (np. kumaryna, heparyna, warfaryna)
Zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane hamowaniem czynności płytek krwi, uszkodzenie błony
śluzowej dwunastnicy i wypieranie doustnych leków przeciwzakrzepowych z ich połączeń z białkami
osocza. Należy monitorować czas krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel i dipirydamol) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRI; takie jak sertralina lub paroksetyna)
Zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwcukrzycowe, (np. pochodne sulfonylomocznika)
Salicylany mogą nasilić hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika.

Digoksyna i lit
Kwas acetylosalicylowy zaburza wydalanie digoksyny i litu, co powoduje zwiększenie ich stężeń
w osoczu. Na początku i po zakończeniu leczenia kwasem acetylosalicylowym zaleca się kontrolowanie
stężenia digoksyny i litu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawkowania.

Leki moczopędne i przeciwnadciśnieniowe
NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie leków moczopędnych i innych leków
przeciwnadciśnieniowych. Podobnie jak w przypadku innych NLPZ, jednoczesne stosowanie z
inhibitorami ACE, zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek.
Leki moczopędne: Ryzyko ostrej niewydolności nerek na skutek zmniejszonej filtracji kłębuszkowej
poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn w nerkach. Zalecane jest nawodnienie pacjenta i
monitorowanie czynności nerek na początku leczenia.

Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid)
Może powodować ciężką kwasicę i zwiększone toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Kortykosteroidy działające ogólnie
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i kortykosteroidów zwiększa ryzyko owrzodzenia i
krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Inne NLPZ
Zwiększone ryzyko owrzodzeń i krwawienia z przewodu pokarmowego w wyniku działania synergicznego.

Cyklosporyna, takrolimus
Jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać nefrotoksyczne działanie
cyklosporyny i takrolimusu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z kwasem acetylosalicylowym
należy kontrolować czynność nerek.

Alkohol
Jednoczesne spożywanie alkoholu oraz kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko krwawienia
z przewodu pokarmowego.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby zapobiec
zajściu w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Orebriton Plus.

Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orebriton Plus u kobiet
w ciąży.

Badania kliniczne wskazują, że dawki kwasu acetylosalicylowego do 100 mg na dobę przeznaczone do
ograniczonego stosowania w położnictwie, wymagające dokładnego monitorowania, wydają się
bezpieczne. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w
okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W związku z tym, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orebriton Plus u kobiet
karmiących piersią.

Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i
kwas acetylosalicylowy oraz ich czynne metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można
wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie
piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Orebriton Plus biorąc pod uwagę korzyści z
karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Płodność
Nie przeprowadzono badań oceniających, czy stosowanie produktu leczniczego Orebriton Plus wpływa
na płodność u ludzi.
U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Orebriton Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i dezorientacji w trakcie
leczenia tikagrelorem.W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować
ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Orebriton Plus, jednakże
biorównoważność produktu Orebrtion Plus w stosunku do terapii skojarzonej tikagreloru z kwasem
acetylosalicylowym została wykazana w klinicznym badaniu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym
(badanie kliniczne PAO-P8-766) (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane zgłaszane dla produktu Orebriton Plus podczas badania klinicznego PAO-P8-766,
były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego podawanych
jako oddzielne produkty lecznicze.
W tym badaniu, 74 zdrowych uczestników otrzymywało lek Orebriton Plus, a najczęściej zgłaszanymi
działaniami niepożądanymi były: zaparcie (16.7%), ból głowy (9.5%), krwawienie z nosa (9.5%).

Tikagrelor
Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach dużego badania fazy 3 (PLATO) obejmujących
ponad 18 000 pacjentów (patrz punkt 5.1).

W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerywania
leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%).
Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były
krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru
i kwasu acetylosalicylowego do obrotu, stosowanych w monoterapii lub w terapii skojarzonej (Tabela 1).

Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ
Class, SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według
częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
<1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),
częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji
układów i narządów (SOC)

Klasyfikacja
układów i
narządów
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana
Łagodne, złośliwe
i nieokreślone
nowotwory (w tym
torbiele i polipy)

Krwawienia z
guzaa

Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zaburzenia
krwi,
krwawieniab

Zwiększona
skłonność do
krwawieńn

Małopłytkowośćn,
granulocytozan,
niedokrwistość
aplastycznan

Zakrzepowa
plamica
małopłytkowac,
Wydłużony czas
krwawienian,
Niedokrwistość z
niedoboru żelazan
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość, w
tym obrzęk
naczynioruchowyc

Obrzęk
alergicznyn,
reakcje
anfilaktyczne, w
tym wstrząsn
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania

Hiperurykemiad Dna
moczanowa/
Dnawe
zapalenie
stawów
Zaburzenia
psychiczne
Dezorientacja

Zaburzenia układu
nerwowego
Zawroty
głowy,
omdlenie, ból
głowy

Krwotok
wewnątrzczaszko
wym

Zaburzenia oka Krwotok do okae

Zaburzenia ucha i
błędnika
Zawroty głowy Krwotok do ucha Osłabienie
słuchun, szumy
usznen,
Zaburzenia serca Bradyarytmia,
blok AVc

Zaburzenia
naczyniowe
Niedociśnienie
tętnicze
Krwotoczne
zapalenie naczyń
krwionośnychn,
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia

Duszność Krwawienia z
układu
oddechowegof

Zapalenie błony
śluzowej nosan
Skurcz oskrzelin,
napady astmyn

Zaburzenia
żołądka i jelit
Krwotok z
przewodu
pokarmowegog,
biegunka,
nudności,
niestrawność,
zaparcia

Krwotok
zaotrzewnowy
Ciężki krwotok z
przewodu
pokarmowego
Wymiotyn

Owrzodzenie
żoładka lub
dwunastnicy i
perforacjan

Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Niewydolność
wątrobyn

Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Krwawienia
podskórne lub
doskóry
właściwejh,
wysypka,
świąd

Pokrzywkan Zespół StevensaJohnsonan,
zespół Lyellan,
plamican, rumień
guzowatyn,
rumień
wielopostaciowy
n
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Krwawienia do
mięśnii

Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Krwawienie z
układu
moczowegoj

Zaburzenia
czynności nerekn,
zatrzymanie soli i
wodyn
Zaburzenia układu
rozrodczego i
piersi

Krwawienia z
układu
rozrodczegok

Obfite,
przedłużające się
miesiączki
Badania
diagnostyczne
Zwiększone
stężenie
kreatyniny we
krwid
Urazy, zatrucia i
powikłania po
zabiegach

Krwotok po
zabiegu,
krwawienia
pourazowel

a np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu żołądka, nowotworu okrężnicy
b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna
c Zaobserwowane po wprowadzeniu do obrotu tikagreloru podawanego jednocześnie z kwasem
acetylosalicylowym.
d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do
> górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia
kreatyniny o >50 % w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich
zdarzeń niepożądanych.
e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej
f np. krwotok z nosa, krwioplucie
g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka
h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe (petocje)
i np. krwawienie do stawu, krwotok do mięśnia
j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny
l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy
m tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy
n obserwowane w przypadku kwasu acetylosalicylowego stosowanego w monoterapii

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia
Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień
Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą KaplanaMeiera po 12 miesiącach (PLATO)
Tikagrelor
90 mg dwa
razy na dobę
N=9235

Klopidogrel

N=9186

Wartość p*

Duże krwawienia ogółem, PLATO 11,6 11,2 0,4336
Duże, prowadzące do zgonu/zagrażające życiu, PLATO 5,8 5,8 0,6988

Duże, niezwiązane z CABG, PLATO 4,5 3,8 0,0264
Duże, niezwiązane z zabiegami, PLATO 3,1 2,3 0,0058
Duże + małe ogółem, PLATO 16,1 14,6 0,0084
Duże, + małe, niezwiązane z zabiegami, PLATO 5,9 4,3 <0,0001

Duże, definicja TIMI 7,9 7,7 0,5669
Duże + małe, definicja TIMI 11,4 10,9 0,3272

Definicje kategorii krwawień:
Duże krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jawne klinicznie, ze zmniejszonym o >50
g/L stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub
śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim
niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego.
Duże inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L lub z przetoczeniem 2 – 3
jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności.
Małe krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia.
Duże krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/L
lub z krwotokiem wewnątrzczaszkowym.
Małe krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50
g/L.
*Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną
wyjaśniającą.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących
do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, poważnych krwawień ogółem wg PLATO,
poważnych krwawień wg TIMI czy małych krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej poważnych i
małych krwawień ogółem według kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w
porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO
wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w
grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4).

Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane
leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie
stanowiły czynników predykcyjnych poważnych krwawień ogółem lub poważnych krwawień
niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO. W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej
grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień.

Krwawienie związane z CABG:
W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG,
wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO,
przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po
CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4).

Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami:
Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG,
prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak duże
krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz duże + małe krwawienia wg TIMI
występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie
krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej
tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z
zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel
(1,2%; p<0,001).

Krwawienia śródczaszkowe:
W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami
w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14
krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło
do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu.

Duszność
Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia
niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa,
duszność napadowa nocna lub nocna duszność), gdy zestawione łącznie, zgłaszało 13,8% pacjentów
leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych
tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za
przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02%
klopidogrel), (patrz punkt 4.4). Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała
nasilenie łagodne do umiarkowanego, a większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po
rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone
ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej
duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe
niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z
astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4).

Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z
zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym
wieku, częściej zgłaszali duszność. 0,9% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem zrezygnowało z
leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Zwiększona
częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą
się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc.

Badania diagnostyczne
Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w
surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w
porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. W badaniu PLATO częstość występowania
dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22
49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Tikagrelor

Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki do 900 mg. W badaniu, w którym
stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od
dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po
przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane i należy
rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG).

Obecnie nie jest znane antidotum, które odwraca skutki działania tikagreloru, a tikagrelor nie jest
usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z
miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest
ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi. Jest
mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami
(patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające.

Kwas acetylosalicylowy
Mimo znacznych różnic międzyosobniczych można uznać, że dawka toksyczna dla dorosłych wynosi
około 200 mg/kg mc., a dla dzieci 100 mg/kg mc. Śmiertelną dawką kwasu acetylosalicylowego jest
25-30 gramów. Stężenie salicylanów w osoczu powyżej 300 mg/L wskazuje na zatrucie. Stężenie
w osoczu powyżej 500 mg/L u osób dorosłych i 300 mg/L u dzieci powoduje zazwyczaj ciężkie zatrucie.
Przedawkowanie może być szkodliwe dla osób w podeszłym wieku i szczególnie dla małych dzieci
(przedawkowanie produktu leczniczego stosowanego w dawkach leczniczych lub częste przypadkowe
zatrucia mogą być śmiertelne).

Objawy umiarkowanego zatrucia
Szumy uszne, zaburzenia słuchu, ból głowy, zawroty głowy, splątanie i objawy żołądkowo-jelitowe
(nudności, wymioty i ból brzucha).

Objawy ciężkiego zatrucia
Objawy są związane z poważnymi zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej. Najpierw występuje
hiperwentylacja, która powoduje zasadowicę oddechową. Kwasica oddechowa wywołana jest
zahamowaniem ośrodka oddechowego. Ponadto kwasica metaboliczna spowodowana jest obecnością
salicylanów.
Ponieważ u młodszych dzieci objawy nie są często widoczne aż do późnej fazy zatrucia, zwykle
stwierdza się u nich kwasicę.
Ponadto mogą wystąpić następujące objawy: hipertermia, nadmierne pocenie się, prowadzące do
odwodnienia: uczucie niepokoju, drgawki, omamy oraz hipoglikemia
Zahamowanie czynności układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej
lub zatrzymania akcji oddechowej.

Leczenie przedawkowania
Jeśli przyjęta została dawka toksyczna, konieczna jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego
zatrucia należy spróbować wywołać wymioty u pacjenta.
Jeśli to nie pomoże, można spróbować płukania żołądka w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia
znacznych ilości produktu leczniczego. Następnie, podać węgiel aktywny (adsorbent) i siarczan sodu
(środek przeczyszczający).
Węgiel aktywny może być podawany w pojedynczej dawce (50 g dla osoby dorosłej, 1 g/kg masy ciała
dla dziecka w wieku do 12 lat).
Alkalizacja moczu (z zastosowaniem 250 mmol NaHCO3 , przez 3 godziny), w trakcie której należy
monitorować pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy
zatrucia należy leczyć objawowo.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem
heparyny, kod ATC:B01AC30
Produkt leczniczy Orebriton Plus zawiera dwie substancje przeciwzakrzepowe zapobiegające zdarzeniom
zakrzepowym w przebiegu miażdżycy.

Mechanizm działania

Tikagrelor

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który jest doustnym,
bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y12, który
zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y12. Tikagrelor nie
zapobiega wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y12 zapobiega stymulowanemu przez
ADP przekazywaniu sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i (lub) progresji
zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko
zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.

Tikagrelor zwiększa także lokalne stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania
równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1).
Wykazano, że tikagrelor nasila następujące, zależne od adenozyny, działania u zdrowych ochotnikóworaz
pacjentów z OZW: rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u
zdrowych ochotników oraz u pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej
krwi ludzkiej w warunkach in vitro) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym
zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został
wyraźnie określony.

Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy hamuje aktywację płytek: hamuje płytkową cyklooksygenazę poprzez
acetylację, co powoduje zatrzymanie syntezy tromboksanu A2, fizjologicznego czynnika aktywującego
płytki krwi i odgrywającego rolę w powikłaniach zmian miażdżycowych.
Hamowanie syntezy TXA2 jest nieodwracalne, ponieważ płytki krwi, które są komórkami
bezjądrzastymi, nie są zdolne (z powodu braku zdolności do syntezy białka) do zsyntetyzowania nowej
cyklooksygenazy w miejsce tej, która została zacetylowana przez kwas acetylosalicylowy.

Dawki wielokrotne od 20 do 325 mg powodują zahamowanie aktywności enzymatycznej w 30 – 95 %.
Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania, działanie to utrzymuje się przez czas życia płytek krwi
(7 - 10 dni). Działanie hamujące nie wyczerpuje się podczas długotrwałego leczenia, a aktywność
enzymatyczna płytek krwi powraca stopniowo wraz z odnowieniem płytek w ciągu 24 - 48 godzin po
przerwaniu leczenia.
Kwas acetylosalicylowy wydłuża czas krwawienia średnio o około 50 do 100 %, ale obserwuje się
indywidualną zmienność.

Działanie farmakodynamiczne

Początek działania
U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy, tikagrelor wykazuje
szybki początek działania farmakologicznego, czego przejawem jest średnie zahamowanie agregacji
płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) równe około 41% po 30 minutach od zastosowania
tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg z maksymalnym wpływem IPA równym 89% po upływie 2 do 4
godzin od zastosowania leku,utrzymującym się od 2 do 8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień
zahamowania płytek, przewyższający 70%, obserwowany jest po 2 godzinach od zastosowania leku.

Koniec działania
Jeśli jest planowane wykonanie zabiegu CABG, ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru
jest większe w porównaniu z klopidogrelem po zaprzestaniu stosowania na krócej niż 96 godzin przed
zabiegiem.

Dane dotyczące zmiany terapii
Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje
zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych, a zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje
zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na
tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.2).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych
Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Orebriton Plus,
jednakże biorównoważność produktu Orebrtion Plus w stosunku do terapii skojarzonej tikagrelorem i
kwasem acetylosalicylowym została wykazana (badanie kliniczne PAO-P8-766) (Właściwości
farmakokinetyczne patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Orebriton Plus
wykazano na podstawie markera zastępczego, a mianowicie inhibicji syntezy tromboksanu B2 (TxB2),
który jest powszechnie uznawany za marker zastępczy agregacji płytek krwi, a także skuteczności we
wtórnej profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych.

Równoważność farmakodynamiczna produktu leczniczego Orebriton Plus, a terapia skojarzona
tikagrelorem i tabletkami kwasu acetylosalicylowego (badanie kliniczne PAO-P8_766).

Pierwszorzędowym celem farmakodynamicznym (PD, z ang. primary pharmacodynamic) tego badania
było wykazanie równoważności między wielokrotnym podawaniem doustnej dawki produktu leczniczego
Orebriton Plus, a pojedynczą tabletką kwasu acetylosalicylowego podawaną razem z tikagrelorem,
opierając się o poziom markera zastępczego tromboksanu B2 (TxB2). W tym badaniu, 42 zdrowych
uczestników było leczonych produktem badanym (1x produkt` Orebriton Plus podawany dwa razy
dziennie (w odstępie minimum 12 godzin) przez 8 kolejnych dni (łącznie 16 podań). 42 zdrowych
uczestników (w tym 10 otyłych) leczono produktem referencyjnym 1 (1× 90 mg Tikagrelor (Brilique®))
w postaci tabletki powlekanej) podawanej dwa razy na dobę przez 8 kolejnych dni, rano i wieczorem (w
odstępie około 12 godzin), łącznie 16 podań oraz produktem referencyjnym 2 (1× 100 mg kwas
acetylosalicylowy (Aspirin®) w postaci tabletki) podawanej raz na dobę rano przez 8 kolejnych dni,
łącznie 8 podań. W przypadku porannego podawania leków, produkt referencyjny 1 i produkt
referencyjny 2 podawano jednocześnie.

Poniższe parametry farmakodynamiczne zostały zmierzone przez 8 kolejnych dni, aby wykazać
równoważność terapeutyczną:
• Stężenie TxB2 po 24 godzinach (C24) (tabela 3)
• TxB2 pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu od 0 do 24 godzin (AUC0-24) (Tabela 3)
• Odpowiedź uczestników na leczenie (Produkt badany lub referencyjny) (Tabela 4)

Tabela 3. Porównanie wyników statystycznych dla TxB2 po 8 kolejnych dniach podawania (PAO
P8-766)

Parametr Średnie geometryczne LSa 95% Przedziały ufności (%)

Terapia-3 Terapia-4
(Produkt badany) (Produkt referencyjny)
N=41 N=41

Współczynnik
(%) Dolny Górny

C24 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94

AUC0-24 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52

a jednostki to ng/mL dla C24 oraz ng·h/mL dla AUC0-24

Oszacowanie granicy równoważności oparto na docelowym zakresie terapeutycznych stężeń zastępczego
markera TxB2 (1 ng/mL – 10 ng/mL), który to zakres odpowiada hamowaniu TxB2 > 97% . Po 8
kolejnych dniach podawania, górna granica 95% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI)
obliczona na podstawie wykładniczej funkcji parametrów C24 przekształconych za pomocą funkcji
logarytmicznej w grupie badanej i referencyjnej mieściła się w docelowym zakresie stężeń (< 10 ng/mL),
wynosząc odpowiednio 2,04 ng/mL i 3,58 ng/mL.

Po 8 kolejnych dniach podawania, stosunek grupa badana/grupa referencyjna (przy 95% CI) wyniosły
odpowiednio 57,10% (50,99-63,94%) dla C24 i 75,99% (69-98-82,52%) dla AUC0-24 mieściły się w
granicach zakresu równoważności (patrz Tabela 3). Na podstawie porównywalnych wyników stężeń
markera zastępczego TxB2, produkt badany uznaje się za terapeutycznie równoważny w stosunku do
produktu referencyjnego podawanego na czczo zdrowym osobom dorosłym oraz osobom z otyłością.

Odpowiedź uczestników na leczenie (grupa badana i referencyjna) była także oceniana i sklasyfikowana.
Uczestnicy zostali sklasyfikowani jako osoby reagujące na leczenie (inhibicja traktowana jako skuteczna
terapia I24 > 97%, osoby reagujące na leczenie, przy niepełnej inhibicji: I24 ≥95% i ≤97%) lub osoby nie
reagujące na leczenie (inhibicja traktowana jako niepowodzenie leczenia: I24 <95% ) (Tabela 4).

Tabela 4 przedstawia podsumowanie odpowiedzi pacjentów na leczenie na ASA po 8-dniowym
podawaniu doustnym złożonego produktu leczniczego (produkt badany, podawany 2 razy na dobę) oraz
terapii skojarzonej lekiem Brilique® (dwa razy na dobę) i lekiem Aspirin® (100 mg raz na dobę) w
oparciu o klasyfikacje hamowania markera zastępczego TxB2.

Tabela 4. Podsumowanie odpowiedzi uczestników na leczenie w 8 dniu po podaniu wielokrotnej
dawki – populacja farmakodynamiczna (PAO P8-766)

Terapia
Terapia-3
(grupa badana)
(N=40)

Terapia-4
(grupa referencyjna)
(N=42)
Odpowiedź n (%) n (%)
Oosby reagujące na leczenie (I24 > 97%) 39 97,50 41* 100,00
Oosby reagujące na leczenie
przy niepełnej inhibicji (I24 ≥ 95% and ≤ 97%)
0 0,00 0 0,00

Osoby niereagujące na leczenie (I24 < 95%) 1 2,50 0 0,00

Po 8 dniach trwania terapii wszyscy pacjenci (100%) zareagowali na leczenie produktem referencyjnym
(I24 > 97%), a 39 z 40 pacjentów zareagowało na leczenie produktem badanym (I24 > 97%), co sugeruje
że osiągnięto równoważny stopień inhibicji między produktem badanym, a referencyjnym (patrz tabela
4).

Wykazano, że produkt leczniczy Orebiton Plus zapewnia podobny efekt terapeutyczny w zakresie
zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym w przebiegu miażdżycy (poprzez marker zastępczy TxB2) w
porównaniu ze standardowym leczeniem tj. terapią skojarzoną tikagrelorem i ASA podawanymi osobno,
pomimo różnicy w schemacie dawkowaniu leku ASA (dwa razy na dobę wobec i raz na dobę).

Tikagrelor

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z badania
fazy 3:

• z badania PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], w którym tikagrelor porównywano
z klopidogrelem, przy czym oba te produkty podawano w skojarzeniu z ASA (kwas
acetylosalicylowy) i z innymi standardowymi sposobami leczenia;

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się
w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej (UA), zawału mięśnia
sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka
ST (STEMI) i którzy byli wstępnie leczeni farmakologicznie, lub mieli wykonaną przezskórną
interwencję wieńcową (PCI), lub mieli wykonane CABG.

Skuteczność kliniczna
W połączeniu z dobową dawką ASA tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazywał przewagę
nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego
(zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar), przy czym różnica
wynikała głównie z liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.
Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej
interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg.

Taki wynik uzyskano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka
[RRR] 12% w 30. dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się nadal przez cały okres 12 miesięcy,
osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że odpowiedni czas leczenia
pacjentów tikagrelolem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy (patrz punkt 4.2). Leczenie 54
pacjentów z OZW tikagrelolem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi zakrzepowemu w
przebiegu miażdżycy; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych
(patrz wykres 1 i tabela 5).

Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem są w sposób spójny widoczne w
wielu podgrupach pacjentów, włączając masę ciała, płeć, cukrzycę w wywiadzie, przemijające napady
niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem lub rewaskularyzację; jednoczesne leczenie z
zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.5);
ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA) i planowany w czasie randomizacji sposób
leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze).

Z niewielką znamiennością skutek leczenia różnił się w zależności od regionu, przez co współczynnik
ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru
na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej
populacji, gdzie wynik HR jest korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).Analizy
czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku z dawką ASA, co oznacza, że obserwowano
zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Dawki ASA do przewlekłego
stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75 – 150 mg na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wykres 1 pokazuje szacunkowe ryzyko pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia ze złożonego
punktu końcowego do oceny skuteczności.

Wykres 1 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego dotyczącego
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PLATO)

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego
w porównaniu z klopidogrelem, w obu grupach pacjentów UA/NSTEMI i STEMI (tabela 5). Z tego
względu tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce można stosować u
pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka [ang.
non ST elevation Myocardial Infarction, NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka
ST [ang. ST elevation Myocardial Infarction, STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie
oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous
coronary intervention, PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. coronary artery by-pass
grafting, CABG).

Tabela 5 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych ocenyskuteczności
(PLATO)

Tikagrelor
90 mg
dwa razy na
dobę (%
pacjentów, u
których
wystąpiło
zdarzenie)
N=9333

Klopidogrel
75 mg
raz na dobę
(%
pacjentów,u
których
wystąpiło
zdarzenie)
N=9291

ARRa
(%/rok)
RRRa (%)
(95% CI)
Wartość
p

Zgon z przyczyn CV
(sercowonaczyniowych), MI
(zawał mięśnia
sercowego z
wyjątkiem niemego
MI) lub udar

9,3 10,9 1,9 16 (8, 23) 0,0003

Plan leczenia
inwazyjnego
8,5 10,0 1,7 16 (6, 25) 0,0025

Plan leczenia
zachowawczego
11,3 13,2 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d

Zgon z przyczyn CV 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013

MI (z wyjątkiem
niemego MI)b
5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045

Udar 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249

Zgon z jakiejkolwiek
przyczyny, MI (z
wyjątkiem niemego
MI) lub udar

9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001

Zgon z przyczyn CV,
ogółem MI, udar,
SRI, RI, TIA
lub inne ATEc

13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006

Zgon z jakiejkolwiek
przyczyny
4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d

Skrzeplina
zamykająca stent
1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d

a ARR = bezwzględna redukcja ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka = (1-ryzyko względne) x 100%.
Ujemna wartość RRR wskazuje na względny wzrost ryzyka.
b Z wyłączeniem niemego MI.
c SRI = poważne nawracające niedokrwienie (ang. serious recurrent ischaemia); RI = nawracające
niedokrwienie (ang. recurrent ischaemia); TIA = przemijający napad niedokrwienny (ang. transient
ischaemic attack);ATE = tętniczy incydent zakrzepowy (ang. arterial thrombotic event). Ogółem MI
obejmuje zawał niemy, za datę incydentu przyjęto datę wykrycia.
d Nominalna wartość istotności; wszystkie pozostałe wartości są formalnie istotne statystycznie zgodnie z
predefiniowanym testowaniem hierarchicznym.

Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO
Genotypowanie pod kątem CYP2C19 i ABCB1, wykonane w badaniu PLATO u 10 285 pacjentów,
pozwoliło na określenie relacji między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO.
Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów
sercowo-naczyniowych nie była znamiennie zależna od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Podobnie jak w
całym badaniu PLATO, całkowita liczba dużych krwawień wg definicji PLATO nie różniła sięw grupie
tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Krwawienia duże zgodnie z
definicją PLATO, niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagrelolu w porównaniu z
klopidogrelem u pacjentów z co najmniej jednym lub więcej allelem utraty funkcji CYP2C19,ale
podobnie do grupy klopidogrelu u pacjentów bez allelu utraty funkcji.

Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał
mięśnia sercowego, udar lub łącznie duże krwawienia wg definicji PLATO) wskazuje, że korzyści
wynikające ze skuteczności tikagreloru, w porównaniu z klopidogrelem, nie są utracone z powodu liczby
dużych krwawień (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) przez okres 12 miesięcy od wystąpienia
OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Podgrupa z badaniem Holtera
W celu zbadania występowania pauz komorowych i innych arytmii w trakcie badania PLATO badacze
monitorowali metodą Holtera podgrupę blisko 3000 pacjentów, z których u około 2000 wykonano zapisy
w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Podstawową obserwowaną zmienną było występowanie pauz
komorowych ≥3 sekundy. Większą liczbę pauz komorowych obserwowano w grupie tikagreloru (6,0%)
niż w grupie klopidogrelu (3,5%) w ostrej fazie OZW; i po upływie miesiąca – odpowiednio 2,2% i 1,6%
(patrz punkt 4.4). Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW obserwowana była
wyraźniej u pacjentów leczonych tikagrelorem z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (9,2%
wobec 5,4% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie; w przypadku klopidogrelu,
4,0% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie i 3,6% pacjentów bez zastoinowej
niewydolności serca). Ta dysproporcja nie wystąpiła po 1 miesiącu: 2% vs 2,1% w przypadku pacjentów
stosujących tikagrelor, odpowiednio z lub bez zastoinowej niewydolności serca; i 3,8% wobec 1,4% w
przypadku stosowania klopidogrelu. Nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych
towarzyszących tym nieprawidłowościom (włączając zastosowanie rozrusznika) w tej grupie pacjentów.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Orebriton Plus we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW)
(informacje na temat stosowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2).

Kwas acetylosalicylowy
Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może hamować wpływ jednocześnie stosowanego kwasu
acetylosalicylowego w małych dawkach na agregację płytek krwi. W jednym z badań podanie ibuprofenu
w pojedynczej dawce 400 mg w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po podaniu kwasu
acetylosalicylowego w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg) spowodowało osłabienie wpływu
kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Jednak ze względu na
ograniczenia tych danych oraz niepewność związaną z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo na
warunki kliniczne, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania
ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji z doraźnie stosowanym ibuprofenem są
mało prawdopodobne.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Badanie krzyżowe (ang. cross-over study) z pojedynczą i wielokrotną dawka oceniło farmakokinetykę i
farmakodynamikę produktu leczniczego Orebriton Plus, przyjmowanego dwa razy na dobę w stosunku do
przyjmowanych osobno tabletek zawierających tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę oraz 100 mg
kwasu acetylosalicylowego stosowanego raz na dobę przez zdrowych uczestników oraz uczestników
otyłych (patrz punkt 5.1).

Badanie wykazało, że farmakokinetyka pojedynczej dawki tikagreloru, składowej produktu leczniczego
Orebriton Plus 90 mg+ 50 mg w postaci kapsułek twardych jest biorównoważna w stosunku do
tikagreloru podawanego jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym podawanych jako oddzielne
produkty lecznicze.
Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych
zawartych w produktu leczniczego Orebriton Plus. Równoważność PD między lekiem Orebriton Plus, a
pojedynczą tabletką kwasu acetylosalicylowego podawaną jednocześnie z tikagrelorem.

Poniższe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych dotyczą poszczególnych substancji
czynnych będących składowymi produktu leczniczego Orebriton Plus.

Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit
(AR-C124910XX) jest w przybliżeniu zależna od dawki, w przedziale do 1260 mg.

Wchłanianie

Tikagrelor
Wchłanianie tikagreloru jest szybkie, mediana czasu tmax wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się
głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również czynnego) z tikagreloru jest szybkie, mediana
tmax wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo
zdrowym ochotnikom Cmax wynosi 529 ng/mL, a AUC 3451 ng*h/mL. Dla metabolitu powiązanego z
substancją wyjściową współczynniki wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru
i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie była zasadniczo podobna do
obserwowanej w populacji pacjentów z OZW.

Średnią bezwzględną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego
posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem Cmax czynnego metabolitu o
22%, ale nie spowodowało zmian Cmax tikagreloru i AUC czynnego metabolitu. Uważa się, że te
niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego też tikagrelor może być zażywany w
trakcie posiłków lub niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor, jak i czynny metabolit są substratami
glikoproteiny P (P-gp).

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez
zgłębnik nosowo-żołądkowy ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie
AUC i Cmax dla tikagreloru i aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu)
tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanejz wodą była większa niż
zastosowanego w postaci całej (niepokruszonej) tabletki, z zasadniczo identycznym profilem stężeń w
późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin).

Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu
pokarmowego. Jednak znaczna część dawki jest już hydrolizowana do kwasu salicylowego w ścianie
jelita podczas wchłaniania.

Dystrybucja

Tikagrelor
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L. Tikagrelor i czynny metabolit w znacznym
stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).

Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy i jego główny metabolit, kwas salicylowy, są w dużym stopniu wiązane
z białkami osocza, głównie albuminą, i szybko dystrybuowane do wszystkich części organizmu.
Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 0,3 -2 godzinach (całkowita ilość salicylanów). Objętość
dystrybucji kwasu acetylosalicylowego wynosi około 0,16 L/kg masy ciała.

Metabolizm

Tikagrelor
CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego
metabolitu a ich interakcje z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację jaki
hamowanie.
Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także czynny, co określono w badaniach in vitro,w
których wiąże się on z receptorem płytkowym P2Y12 dla ADP. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny
metabolit stanowi około 30 – 40% narażenia na tikagrelor.

Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy jest szybko metabolizowany do kwasu salicylowego z okresem półtrwania
15 - 30 minut. Kwas salicylowy jest następnie przekształcany, głównie w procesie sprzęgania z glicyną
i kwasem glukuronowym. Kinetyka eliminacji kwasu salicylowego jest zależna od dawki, gdyż
metabolizm jest ograniczony zdolnością katalityczną enzymów wątrobowych. Dlatego okres półtrwania
w fazie eliminacji różni się i wynosi 2 do 3 godzin po podaniu małych dawek (75 mg – 160 mg).

Eliminacja

Tikagrelor
Podstawowa droga eliminacji tikagreloru to metabolizm wątrobowy. Po podawaniu znakowanego
radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i
26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i czynny metabolit w moczu w obydwu przypadkach stanowiły
mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest
najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosił około 7 godzin dla tikagreloru
i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu.

Kwas acetylosalicylowy
Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W trakcie analiz farmakokinetycznych w populacjach, u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW
obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) i na czynny metabolit w
porównaniu do młodszych pacjentów. Uważa się, ze różnice te nie są istotne klinicznie (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących dzieci z OZW lub z historią zawału mięśnia sercowego przyjmujących produkt
leczniczy Orebriton Plus lub tikagrelor.

Płeć
U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i na czynny metabolit niż u mężczyzn. Uważa się,
że różnice te nie są istotne klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na
tikagrelor było o około 20% mniejsze zaś narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż w
przypadku pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cmax
tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z
prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był
podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega
dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cmax o 17-
36%). Działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u
pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i podobne, jak u pacjentów z prawidłową czynnością
nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Cmax i AUC tikagreloru było odpowiednio 12% i 23% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności wątroby w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników, jednak działanie
tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie ma konieczności korygowania
dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby
i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników
jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco
większe do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna
korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i
4.4).

Pochodzenie etniczne
U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w
porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną,
biodostępność tikagreloru była o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej; w badaniach
farmakologii klinicznej wykazano, że ekspozycja (Cmax i AUC) na tikagrelor u uczestników pochodzenia
japońskiego była o około 40% wyższa (20% po korekcie względem masy ciała) w porównaniu do osób
pochodzenia kaukaskiego. W przypadku pacjentów określających swoje pochodzenie jako
latynoamerykańskie lub latynoskie ekspozycja była podobna do tej u pacjentów rasy kaukaskiej.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tikagrelor
Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego
głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu
pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego
ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.

Przy odpowiadającym warunkom klinicznym narażeniu u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano
podrażnienie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).

U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby
przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) i zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby.
Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi
hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów. Mechanizm powstawania
gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności
enzymatycznej w wątrobie. Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości
miały znaczenie dla ludzi.

U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom
dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). U płodów królików obserwowano niewielkie
opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano
duże dawki, przy czym nie było oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5).

Badania na szczurach i królikach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, z niewielkim
zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków i
mniejszą wagą urodzeniową oraz opóźnionym wzrostem. Tikagrelor powodował nieregularne cykle
(głównie wydłużone) u samic szczurów, ale nie wpływał na ogólną płodność u samców i samic szczurów.
Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru
wykazały, że zarówno substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz
punkt 4.6).

Kwas acetylosalicylowy
Niekliniczny profil bezpieczeństwa kwasu acetylosalicylowego jest dobrze udokumentowany.
W doświadczeniach na zwierzętach nie wykazano innych szkodliwych działań salicylanów na narządy niż
uszkodzenie nerek. W badaniach na szczurach obserwowano fetotoksyczne i teratogenne działanie kwasu
acetylosalicylowego w dawkach toksycznych dla matek. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest
znane, gdyż dawki stosowane w badaniach nieklinicznych są znacznie większe (co najmniej
7-krotnie) niż maksymalne zalecane dawki w wybranych wskazaniach sercowo-naczyniowych.
Przeprowadzono rozległe badania mutagennego i rakotwórczego działania kwasu acetylosalicylowego.
Wyniki badań na myszach i szczurach nie wskazują na działanie genotoksyczne lub rakotwórcze.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń kapsułki
Mannitol (E421)
Wapnia wodorofosforan dwuwodny
Skrobia kukurydziana
Skrobia żelowana kukurydziana
Talk (E553b)
Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki
Tytanu dwutlenek (E171)
Woda oczyszczona
Żelatyna

Tusz czarny
Szelak (E904)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Potasu wodorotlenek (E525)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

Blistry z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC:
21 miesięcy

Butelki HDPE
21 miesięcy

Okres ważności po pierwszym otwarciu

Ten produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy od pierwszego otwarcia butelki.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Butelki HDPE
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające 56, 60 lub opakowanie zbiorcze zawierające 200 (4 opakowania po 50)
kapsułek, twardych w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC.
Pudełko tekturowe zawierające 28 × 1 kapsułka, twarda, 56 × 1 kapsułka, twarda lub opakowanie
zbiorcze 168 × 1 kapsułka, twarda (3 opakowania 56 × 1) w jednodawkowych perforowanych blistrach z
folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC.

Pudełko tekturowe zawierające butelkę HDPE z pochłaniaczami wilgoci zawierającymi żel
krzemionkowy i zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci z tworzywa PP, zawierające 180
kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

Kapsułkę należy ostrożnie wyjąć z kieszonki blistra, po rozerwaniu folii aluminiowej w pobliżu krawędzi
kieszonki na spodniej stronie blistra, jak przedstawiono na rysunkach poniżej:

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.
U kabelovny 130
Dolni Mecholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.