# Ampril HL > Ramipril + Hydrochlorotiazyd · 2,5 mg + 12,5 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Ampril HL - **Nazwa powszechna:** Ramiprilum + Hydrochlorothiazidum - **Substancja czynna:** [Ramipril + Hydrochlorotiazyd](https://apteka.online/odpowiedniki/ramiprilum) - **Moc:** 2,5 mg + 12,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09BA05 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 12140 - **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto - **Producent:** Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/ampril-hl-tabl-2-5-mg-12-5-mg-krka - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/ampril-hl-tabl-2-5-mg-12-5-mg-krka.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/16016/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/16016/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909990573226 | Rp | 10,56 zł (dopłata od 7,81 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | ## Leki refundowane ### 30 tabl. — EAN 5909990573226 · cena jedn. 0,35 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | ryczałt | 10,56 zł | 7,81 zł | 2,75 zł | 5,95 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Ampril HL, Ampril HD i w jakim celu się go stosuje? Lek Ampril HL, Ampril HD jest lekiem złożonym, zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd. Ramipryl należy do grupy leków zwanych inhibitorami ACE (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę). Lek działa poprzez: - zmniejszenie ilości wytwarzanych przez organizm substancji podwyższających ciśnienie krwi, - rozluźnianie i rozszerzanie naczyń krwionośnych, - ułatwianie sercu pompowania krwi w organizmie. Hydrochlorotiazyd należy do grupy leków nazywanych tiazydowymi lekami moczopędnymi lub diuretykami. Działanie leku polega na zwiększaniu ilości wydalanej wody (moczu), co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego. Lek Ampril HL, Ampril HD jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Obie substancje czynne działają wspólnie, powodując obniżenie ciśnienia tętniczego. Substancje te stosowane są w skojarzeniu, jeśli leczenie tylko jedną z nich jest nieskuteczne. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ampril HL, Ampril HD Kiedy nie stosować leku Ampril HL, Ampril HD - jeśli pacjent ma uczulenie na ramipryl, hydrochlorotiazyd lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na leki podobne do leku Ampril HL, Ampril HD (inne inhibitory ACE lub pochodne sulfonamidów). Objawy reakcji alergicznej mogą obejmować wysypkę, trudności w połykaniu lub oddychaniu, obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka; - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła ciężka reakcja alergiczna, nazywana obrzękiem naczynioruchowym. Objawy obejmują świąd, pokrzywkę, czerwone plamy na rękach, stopach i gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk wokół oczu i warg, trudności w oddychaniu i połykaniu; - jeśli pacjent jest poddawany dializie lub innemu zabiegowi filtracji krwi. W zależności od zastosowanego urządzenia, lek Ampril HL, Ampril HD może nie być właściwy; - jeśli stwierdzono ciężką chorobę wątroby; - jeśli występuje nieprawidłowa ilość elektrolitów (wapnia, potasu, sodu) we krwi; - jeśli występują zaburzenia dotyczące nerek, polegające na zmniejszeniu dopływu krwi do nerek (zwężenie tętnicy nerkowej); - podczas 6 ostatnich miesięcy ciąży (patrz poniżej, punkt „Ciąża i karmienie piersią”); - w okresie karmienia piersią (patrz poniżej, punkt „Ciąża i karmienie piersią”); - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich, jak gardło). Nie należy przyjmować leku Ampril HL, Ampril HD, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Ampril HL, Ampril HD. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ampril HL, Ampril HD należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli występują zaburzenia dotyczące serca, wątroby lub nerek; - w przypadku utraty dużej ilości elektrolitów lub płynów (na skutek wymiotów, biegunki, nadmiernego pocenia się, diety z małą ilością soli, długotrwałego przyjmowania leków moczopędnych lub dializoterapii); - jeśli planowane jest leczenie zmniejszające alergię na użądlenia pszczół lub os (leczenie odczulające); - jeśli planowane jest podanie środków znieczulających. Mogą być one stosowane w przypadku zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego. Konieczne może być przerwanie stosowania leku Ampril HL, Ampril HD na jeden dzień przed planowanym zabiegiem; należy zwrócić się po poradę do lekarza; - jeśli stwierdzono duże stężenie potasu we krwi (na podstawie wyników badania krwi); - jeśli występuje kolagenoza naczyń, np. twardzina skóry lub toczeń rumieniowaty układowy; - jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna. Leczenie hydrochlorotiazydem, zwłaszcza dużymi dawkami przez dłuższy czas, może zwiększyć ryzyko niektórych rodzajów nowotworów złośliwych skóry i warg (nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry). Podczas przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowaniem UV; - jeśli w przeszłości po przyjęciu hydrochlorotiazydu u pacjenta występowały problemy z oddychaniem lub płucami (w tym zapalenie płuc lub gromadzenie się płynu w płucach). Jeśli po przyjęciu leku Ampril HL, Ampril HD u pacjenta wystąpi ciężka duszność lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną; - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk podskórny w okolicy takiej jak gardło) zwiększa się: - racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki; - leki stosowane w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus); - wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy. - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA), nazywanego również sartanem - na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Ampril HL, Ampril HD”. - jeśli u pacjenta wystąpi osłabienie wzroku lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub zwiększenia ciśnienia w oku, które mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do tygodni od przyjęcia leku Ampril HL, Ampril HD. Jeśli nie są leczone, mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pacjenci ze stwierdzonym uczuleniem na penicylinę lub sulfonamidy w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na rozwój tej choroby. Należy poinformować lekarza o podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Ampril HL, Ampril HD podczas 3 pierwszych miesięcy ciąży, a przyjmowany po 3 miesiącu ciąży może powodować ciężkie uszkodzenie płodu (patrz poniżej, punkt ,,Ciąża i karmienie piersią”). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Ampril HL, Ampril HD u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek ten nigdy nie był stosowany u pacjentów w tych grupach wiekowych. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości), należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD. Ampril HL, Ampril HD a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane są bez recepty (także lekach ziołowych). Lek Ampril HL, Ampril HD może wpływać na działanie innych leków. Również inne leki mogą wpływać na działanie leku Ampril HL, Ampril HD. Należy poinformować lekarza o przyjmowania któregokolwiek z następujących leków. Mogą one osłabiać działanie leku Ampril HL, Ampril HD: - leki stosowane przeciwbólowo i przeciwzapalnie (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy); - leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego, wstrząsu, niewydolności serca, astmy lub alergii, takie jak efedryna, noradrenalina lub adrenalina. W takim przypadku lekarz będzie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Mogą one zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania z lekiem Ampril HL, Ampril HD: - leki stosowane przeciwbólowo i przeciwzapalnie (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy); - leki zmniejszające stężenie potasu we krwi. Są to leki stosowane w przypadku zaparć, leki moczopędne, amfoterycyna B (stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych) oraz ACTH (hormon podawany w badaniu czynności nadnerczy); - leki stosowane w leczeniu nowotworów (chemioterapia); - leki stosowane w chorobach serca, również leki przeciwarytmiczne; - leki zapobiegające odrzucaniu narządów po przeszczepie, np. cyklosporyna; - leki moczopędne, takie jak furosemid; - suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu we krwi, takie jak spironolakton, triamteren, amiloryd, sole potasu, heparyna (stosowana w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom), trimetoprim i kotrimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol (stosowany w przypadku infekcji wywołanych przez bakterie); - steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon; - suplementy wapnia; - allopurynol (stosowany w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi); - prokainamid (stosowany w zaburzeniach rytmu serca); - kolestyramina (stosowana w celu zmniejszenia stężenia tłuszczu we krwi); - karbamazepina (stosowana w leczeniu padaczki); - racekadotryl (lek stosowany w leczeniu biegunki); - leki często stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do klasy inhibitorów mTOR) lub wildagliptyna (stosowana w leczeniu cukrzycy). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Ich działanie może być zmienione podczas stosowania leku Ampril HL, Ampril HD: - leki przeciwcukrzycowe, takie jak doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi oraz insulina. Lek Ampril HL, Ampril HD może zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy we krwi podczas stosowania leku Ampril HL, Ampril HD; - lit (stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych). Lek Ampril HL, Ampril HD może zwiększać stężenie litu we krwi. Lekarz będzie dokładnie kontrolować stężenie litu we krwi; - leki zwiotczające mięśnie; - chinina (stosowana w leczeniu malarii); - preparaty zawierające jod, które mogą być stosowane podczas badań rentgenowskich - tradycyjnym i podczas tomografii komputerowej w szpitalu; - penicylina (stosowana w leczeniu zakażeń); - leki zmniejszające krzepliwość krwi przyjmowane doustnie (doustne leki przeciwzakrzepowe), takie jak warfaryna. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Ampril HL, Ampril HD” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości), należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD. Badania Należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku: - jeśli planowane są badania czynności przytarczyc. Lek Ampril HL, Ampril HD może wpływać na wyniki badań; - jeśli będą wykonywane badania antydopingowe (u sportowców). Lek Ampril HL, Ampril HD może powodować dodatni wynik. Stosowanie leku Ampril HL, Ampril HD z jedzeniem, piciem oraz alkoholem - Spożywanie alkoholu podczas przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD może powodować zawroty głowy lub uczucie „pustki” w głowie. W razie wątpliwości odnośnie ilości alkoholu, którą można spożyć podczas przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD, należy skonsultować się z lekarzem, ponieważ leki stosowane w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi oraz alkohol wzajemnie nasilają swoje działanie. - Lek Ampril HL, Ampril HD można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Ciąża i karmienie piersią Należy poinformować lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie należy przyjmować leku Ampril HL, Ampril HD w okresie pierwszych 12 tygodniu ciąży oraz nie wolno przyjmować leku po 13 tygodniu ciąży, ponieważ stosowanie leku w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W przypadku zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD należy natychmiast poinformować lekarza. Przed planowanym zajściem w ciążę należy dokonać zmiany leku na inny lek odpowiedni do stosowania w okresie ciąży. Nie należy przyjmować leku Ampril HL, Ampril HD w okresie karmienia piersią. Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do momentu poznania wpływu leku Ampril HL, Ampril HD na pacjenta. Podczas przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD mogą wystąpić zawroty głowy. Ryzyko ich pojawienia się jest większe podczas rozpoczynania przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD oraz po zwiększeniu dawki. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów, używać narzędzi ani obsługiwać maszyn. Ampril HL, Ampril HD zawiera laktozę i sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Ampril HL, Ampril HD? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie leku - Lek należy przyjmować doustnie, codziennie o tej samej porze, najlepiej rano. - Tabletki należy połykać, popijając płynem. - Nie należy rozkruszać ani rozgryzać tabletek. Wielkość dawki Leczenie nadciśnienia tętniczego Lekarz dostosuje dawkę leku, aż do uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego. Pacjenci w podeszłym wieku Lekarz zmniejszy dawkę początkową i będzie powoli dostosowywać dawkę. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ampril HL, Ampril HD W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Ampril HL, Ampril HD należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub zgłosić się na oddział pomocy doraźnej najbliższego szpitala. Nie wolno prowadzić samochodu; pacjenta powinna zawieźć inna osoba lub należy wezwać karetkę. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku, dzięki czemu lekarz będzie wiedział, jaki lek został zażyty. Pominięcie zastosowania leku Ampril HL, Ampril HD W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych należy przerwać przyjmowanie leku Ampril HL, Ampril HD i natychmiast skontaktować się z lekarzem - konieczna może być pilna pomoc medyczna: - obrzęk twarzy, warg lub gardła, utrudniający połykanie lub oddychanie, jak również świąd i wysypka. Mogą być to objawy ciężkiej reakcji alergicznej na lek Ampril HL, Ampril HD; - ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenie jamy ustnej, nasilenie występującej wcześniej choroby skóry, zaczerwienienie, powstawanie pęcherzy lub oddzielanie się skóry (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub rumień wielopostaciowy); - ostra niewydolność oddechowa (objawy obejmują ciężką duszność, gorączkę, osłabienie i splątanie) (bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)). Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia: - przyspieszonej czynności serca, nierównego lub mocnego bicia serca (kołatanie serca), bólu w klatce piersiowej, uczucia ucisku w klatce piersiowej lub innych ciężkich zaburzeń, w tym zawału serca i udaru; - duszności, kaszlu, gorączki trwających 2 do 3 dni oraz zmniejszonego łaknienia. Mogą to być objawy choroby płuc, w tym zapalenia płuc; - łatwiejszego powstawania siniaków, dłuższego niż zazwyczaj czasu krwawienia, jakichkolwiek objawów krwawienia (np. krwawienie z dziąseł), purpurowych plam na skórze lub częstszych zakażeń, bólu gardła i gorączki, zmęczenia, omdlenia, zawrotów głowy lub bladości skóry. Mogą to być objawy zaburzeń dotyczących krwi lub szpiku kostnego; - silnego bólu w nadbrzuszu, który może promieniować do pleców. Może to być objaw zapalenia trzustki; - gorączki, dreszczy, zmęczenia, utraty apetytu, bólu żołądka, nudności, zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy zaburzeń dotyczących wątroby, takich jak zapalenie wątroby lub uszkodzenie wątroby. Inne działania niepożądane obejmują: Należy poinformować lekarza w przypadku zaostrzenia lub utrzymywania się poniższych objawów dłużej niż przez kilka dni. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - Bóle głowy, osłabienie lub zmęczenie. - Zawroty głowy. Występowanie zawrotów głowy jest bardziej prawdopodobne podczas rozpoczynania przyjmowania leku Ampril HL, Ampril HD oraz po zwiększeniu dawki leku. - Suchy, drażniący kaszel lub zapalenie oskrzeli. - Większe niż zazwyczaj stężenie glukozy we krwi, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych. U pacjentów z cukrzycą może to powodować nasilenie choroby. - Większe niż zazwyczaj stężenie kwasu moczowego lub tłuszczów (lipidów) we krwi, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych. - Bolesność, zaczerwienienie i obrzęk stawów. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - Wysypka skórna z lub bez zgrubień na skórze. - Nagłe zaczerwienie (zwłaszcza twarzy i szyi), omdlenie, niedociśnienie tętnicze (nieprawidłowo niskie ciśnienie tętnicze krwi), szczególnie podczas szybkiego wstawania lub siadania. - Zaburzenia równowagi (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego). - Świąd i nietypowe odczucia na skórze, takie jak drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub cierpnięcie skóry (parestezje). - Utrata lub zaburzenia smaku. - Zaburzenia snu. - Obniżenie nastroju, lęk, większa niż zazwyczaj nerwowość lub rozdrażnienie. - Niedrożność nosa, zapalenie zatok, duszność. - Zapalenie dziąseł, obrzęk ust. - Zaczerwienienie, świąd, obrzęk lub łzawienie oczu. - Dzwonienie w uszach. - Niewyraźne widzenie. - Łysienie. - Ból w klatce piersiowej. - Bóle mięśni. - Zaparcie, ból żołądka lub jelit. - Niestrawność lub nudności. - Oddawanie większej niż zazwyczaj ilości moczu w ciągu doby. - Nadmierne pocenie lub pragnienie. - Utrata lub zmniejszenie apetytu (anoreksja), zmniejszenie łaknienia. - Przyspieszona lub nieregularna czynność serca. - Obrzęk ramion i nóg. Mogą to być objawy zatrzymywania przez organizm większej niż zazwyczaj ilości wody. - Gorączka. - Zaburzenia seksualne u mężczyzn. - Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub płytek krwi albo zmniejszenie stężenia hemoglobiny, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych. - Zaburzenia czynności wątroby, trzustki lub nerek, stwierdzane w badaniach krwi. - Zmniejszenie stężenia potasu we krwi, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - Wymioty, biegunka lub zgaga. - Zaczerwienienie i obrzęk języka lub suchość błony śluzowej jamy ustnej. - Zwiększenie stężenia potasu we krwi, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Nowotwory złośliwe skóry i warg (nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry). - Zagęszczony mocz (o ciemnym kolorze), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki, mogące być objawami niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH) - jeśli wystąpią takie objawy, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Inne zgłaszane działania niepożądane: Należy poinformować lekarza w przypadku zaostrzenia lub utrzymywania się poniższych objawów dłużej niż przez kilka dni. - Trudności z koncentracją, niepokój lub splątanie. - Zmiana koloru palców u rąk i stóp w przypadku oziębienia oraz mrowienie lub ból podczas rozgrzewania palców. Może to być objaw Raynauda. - Powiększenie piersi u mężczyzn. - Zakrzepy. - Zaburzenia słuchu. - Mniejsze niż zazwyczaj łzawienie oczu. - Widzenie na żółto. - Osłabienie wzroku lub ból oczu na skutek podwyższonego ciśnienia (możliwe objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko - nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką - ostrej krótkowzroczności lub ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania). - Odwodnienie. - Obrzęk, ból i zaczerwienienie policzków (zapalenie ślinianek). - Obrzęk jelit, nazywany obrzękiem naczynioruchowym jelit, objawiający się np. bólem brzucha, wymiotami i biegunką. - Większa niż zazwyczaj wrażliwość na światło słoneczne. - Silne złuszczanie się skóry, swędząca, guzowata wysypka lub inne reakcje skórne, takie jak czerwona wysypka na twarzy lub na czole. - Wysypka skórna lub siniaki. - Plamy na skórze i ziębnięcie kończyn. - Zaburzenia dotyczące paznokci (np. odklejenie lub oddzielenie się płytki paznokcia od łożyska). - Sztywność mięśniowo-szkieletowa lub niemożność poruszania szczęką (tężyczka). - Osłabienie lub kurcze mięśni. - Osłabienie popędu seksualnego u mężczyzn lub kobiet. - Obecność krwi w moczu. Może to być objaw choroby nerek (śródmiąższowe zapalenie nerek). - Zwiększenie stężenia cukru w moczu. - Zwiększenie liczby niektórych krwinek białych (eozynofilia), stwierdzane w badaniach krwi. - Zbyt mała liczba komórek krwi (pancytopenia), stwierdzana w badaniach krwi. - Zmiana stężenia elektrolitów, takich jak sód, wapń, magnez i chlorki we krwi, stwierdzana w badaniach krwi. - Spowolnienie lub zaburzenia odruchów. - Zaburzenia węchu. - Trudności w oddychaniu lub nasilenie astmy. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Ampril HL, Ampril HD? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Ampril HL, Ampril HD - Substancjami czynnymi leku są ramipryl i hydrochlorotiazyd. Ampril HL: Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Ampril HD: Każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. - Pozostałe składniki to: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, skrobia żelowana oraz sodu stearylofumuran. Patrz punkt 2 „Ampril HL, Ampril HD zawiera laktozę i sód”. Jak wygląda lek Ampril HL, lek Ampril HD i co zawiera opakowanie Ampril HL: białe do białawych, niepowlekane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki, z linią podziału na jednej stronie, oznaczone „12.5”. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Ampril HD: białe do białawych, niepowlekane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki, z linią podziału na jednej stronie i ściankach bocznych, oznaczone „25”. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Opakowania: 30 tabletek w blistrach w tekturowym pudełku Podmiot odpowiedzialny i wytwórca KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia Data ostatniej aktualizacji ulotki: 28.10.2022 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ampril HL, 2,5 mg + 12,5 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 61,28 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe do białawych, niepowlekane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki, z linią podziału na jednej stronie, oznaczone ,,12.5”. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie nadciśnienia tętniczego. Produkt złożony jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą samego ramiprylu lub hydrochlorotiazydu. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawkę należy indywidualizować zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i zależnie od kontroli ciśnienia krwi. Podawanie stałego skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu zaleca się zwykle po dobraniu dawki każdego składnika indywidualnie. Stosowanie produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego krwi. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa wynosi 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci leczeni diuretykami U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne zaleca się zachowanie ostrożności, ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji po rozpoczęciu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania diuretyków. Jeśli nie jest możliwe przerwanie stosowania diuretyków, leczenie należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki ramiprylu (1,25 mg na dobę) podawanego jako oddzielny lek. Zaleca się następnie, aby zmiana na początkową dawkę dobową produktu złożonego nie była większą niż 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorothiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Stosowanie produktu Ampril HL jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawek produktu Ampril HL. U pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min należy stosować wyłącznie najmniejszą dawkę produktu złożonego, po okresie monoterapii ramiprylem. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa wynosi 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Stosowanie produktu Ampril HL jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Dawki początkowe powinny być niższe, a następnie zwiększanie dawki powinno być bardziej stopniowe, ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Ampril HL u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Ampril HL raz na dobę, codziennie o tej samej porze, najlepiej rano. Ampril HL może być przyjmowany przed, podczas lub po posiłku, ponieważ pokarm nie zmienia dostępności biologicznej leku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie wolno żuć ani kruszyć. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakikolwiek inhibitor ACE (inhibitor konwertazy angiotensyny), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub AIIRAs). - Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). - Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). - Ciężkie zaburzenie czynności nerek, z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min u pacjentów niedializowanych. - Istotnie klinicznie zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać się pod wpływem leczenia produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd (patrz punkt 4.4). - Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, encefalopatia wątrobowa. - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ampril HL z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). - Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia Ampril HL wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne grupy pacjentów Ciąża: Podczas ciąży nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, ani antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs). O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i, w razie wskazań, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6). - Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) są zagrożeni ostrym, wyraźnym spadkiem ciśnienia krwi i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wówczas, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy, lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Znaczącą aktywację układu RAA można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: - u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym - u pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca - pacjenci z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem dopływu lub odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej) - pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką - u pacjentów z niedoborem płynów lub soli oraz u pacjentów, u których taki stan może się rozwinąć (w tym u pacjentów przyjmujących diuretyki) - u pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem - u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia ogólnego środkami powodującymi hipotensję. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii oraz niedoboru soli (jednakże u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć korzyści podawania płynów w stosunku do ryzyka przeciążenia objętościowego). Zabiegi chirurgiczne Zaleca się przerwanie leczenia inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, takim jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli to możliwe. Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. - Pierwotny hiperaldosteronizm Skojarzenie ramiprylu z hydrochlorotiazydem nie jest leczeniem z wyboru w hiperaldosteronizmie pierwotnym. Jeśli jednak w takim przypadku stosuje się ramipryl z hydrochlorotiazydem, pacjent wymaga dokładnego monitorowania stężenia potasu w osoczu. - Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2 - Pacjenci z chorobą wątroby Zaburzenia elektrolitowe, będące skutkiem stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki, lub z chorobą naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z chorobą nerek leki tiazydowe mogą powodować mocznicę. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek może dojść do skumulowania działania substancji czynnych. W przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, objawiającego się wzrastającym stężeniem azotu pozabiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena leczenia, z rozważeniem odstawienia diuretyków (patrz punkt 4.3). Zaburzenia równowagi elektrolitowej Tak jak w każdym przypadku leczenia diuretykami, należy okresowo oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy w stosownych odstępach czasowych. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać równowagę płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna). Stosowanie diuretyków tiazydowych może powodować hipokaliemię, jednak jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszać tak wywołaną hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybko wywołaną diurezą, u pacjentów otrzymujących niewłaściwe ilości elektrolitów oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy lub ACTH (patrz punkt 4.5). Pierwszy pomiar stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Stwierdzona hipokaliemia wymaga skorygowania. Może wystąpić hiponatremia z rozcieńczenia. Początkowo zmniejszenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne wykonywanie badań. Badania należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hiperkaliemię obserwuje się u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ampril HL. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są m.in. niewydolność nerek, wiek (>70 lat), niekontrolowana cukrzyca, stosowanie soli potasu, diuretyków oszczędzających potas i innych substancji czynnych zwiększających stężenie potasu w osoczu (np. heparyna, trimetoprim lub kotrimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny oraz stany, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca i kwasica metaboliczna. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest konieczne, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii zaleca się regularne oznaczanie stężenia sodu w surowicy. Encefalopatia wątrobowa Zaburzenia elektrolitowe na skutek stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. W przypadku encefalopatii wątrobowej należy niezwłocznie przerwać leczenie diuretykami. Hiperkalcemia Hydrochlorotiazyd stymuluje wchłanianie zwrotne wapnia w cewkach nerkowych i może powodować hiperkalcemię. Może także zakłócać test czynności przytarczyc. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy Opisywano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu z hydrochlorotiazydem. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem i hydrochlorotiazydem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast odstawić produkt Ampril HL. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjenta trzeba obserwować co najmniej 12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ampril HL (patrz punkt 4.8). Tacy pacjenci zgłaszają się z powodu bólu brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Objawy obrzęku naczynioruchowego jelit ustępowały po odstawieniu inhibitorów ACE. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo oraz nasilenie odczynów anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny zwiększa się w warunkach hamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Ampril HL. Neutropenia/agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę i donoszono o hamowaniu czynności szpiku. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych doradza się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu produktu leczniczego. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras. Ramipryl, jak i inne inhibitory ACE, może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Powodem jest być może większe rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny wśród osób z nadciśnieniem rasy czarnej. Sportowcy Hydrochlorotiazyd może dawać pozytywny wynik testu antydopingowego. Wpływ na metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą konieczne może być dostosowanie dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Podczas stosowania leków tiazydowych może objawić się utajona cukrzyca. Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu i triglicerydów. U niektórych pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi może wystąpić hiperurykemia lub pojawić się dna moczanowa. Kaszel Donoszono o występowaniu kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Co charakterystyczne, kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. W rozpoznaniu różnicowym kaszlu należy brać pod uwagę kaszel wywołany inhibitorem ACE. Inne Odczyny uczuleniowe mogą występować u pacjentów z alergią lub dychawicą oskrzelową w wywiadzie, jak też u osób bez takiego obciążenia. Donoszono o możliwości zaostrzenia lub uczynnienia tocznia rumieniowatego układowego. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Ampril HL i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS. Ampril HL zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Przeciwwskazane leczenie skojarzone Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Leczenie pozaustrojowe, powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja przez niektóre błony o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Środki ostrożności dotyczące stosowania Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim w połączeniu z ustaloną dawką sulfametoksazolu, takrolimus, cyklosporyna): mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem z hydrochlorotiazydem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl z hydrochlorotiazydem jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem z hydrochlorotiazydem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem): u pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem) może wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej dawki alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków). Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatykomimetyków wazopresyjnych. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność tego leku. Stężenie litu we krwi musi być monitorowane. Równoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać ryzyko już zwiększone przez inhibitory ACE. Nie zaleca się więc kojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Hydrochlorotiazyd może natomiast osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Szczególnie ścisłe monitorowanie glikemii zaleca się więc w początkowej fazie równoczesnego stosowania leków z obu grup. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: można przewidywać osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego produktu Ampril HL. Ponadto równoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wzrostu kaliemii. Doustne leki przeciwzakrzepowe: działanie leków przeciwzakrzepowych może być słabsze przy równoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu. Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości preparatów z (korzenia) lukrecji, środki przeczyszczające (długotrwale stosowane) i inne leki zwiększające wydalanie potasu z moczem lub obniżające stężenie potasu w osoczu: wzrost ryzyka hipokaliemii. Preparaty naparstnicy, substancje czynne wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: ich działanie proarytmiczne może wzrastać, a działanie przeciwarytmiczne - słabnąć w obecności zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemia, hipomagnezemia). Metylodopa: możliwość hemolizy. Kolestyramina lub inne wymienniki jonowe podawane doustnie: zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed takimi lekami lub 4-6 godzin po nich. Leki typu kurary, działające rozkurczowo na mięśnie: możliwość nasilenia i przedłużenia działania rozkurczowego. Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: w przypadku równoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu można się spodziewać wzrostu stężenia wapnia w surowicy; zatem tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania stężenia wapnia. Karbamazepina: ryzyko hiponatremii na skutek addytywnego działania z hydrochlorotiazydem. Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, wzrasta ryzyko wystąpienia ostrych zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza wówczas, gdy podaje się duże dawki takich środków. Penicylina: hydrochlorotiazyd wydala się w kanaliku dystalnym i zmniejsza wydalanie penicyliny. Chinina: hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy. Cyklosporyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Inhibitory kinazy mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyna: u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptynę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Inhibitory neprylizyny (NEP): jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów NEP, takich jak racekadotryl może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się stosowania produktu Ampril HL w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ampril HL jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku. Stwierdzono, że ekspozycja na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRAs) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodu u ludzi (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultradźwiękowe badanie czynności nerek i budowy czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w kierunku hipotensji, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Hydrochlorotiazyd, w przypadku przedłużonej ekspozycji podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, może powodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i ryzyko opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto, w przypadku narażenia w okresie około porodowym, zgłaszano występowanie rzadkich przypadków hipoglikemii i trombocytopenii u noworodków. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza, jak również przepływ krwi przez macicę i łożysko. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku. Karmienie piersią Ampril HL jest przeciwwskazany do stosowania w czasie karmienia piersią. Ramipryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki w takiej ilości, że prawdopodobne jest oddziaływanie na niemowlę karmione piersią w przypadku stosowania dawek terapeutycznych ramiprylu i hydrochlorotiazydu przez karmiące matki. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią preferuje się stosowanie leków o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku noworodków lub wcześniaków karmionych piersią. Hydrochlorotiazyd wydala się w mleku ludzkim. Przyjmowanie leków tiazydowych przez kobiety karmiące piersią było związane z osłabieniem lub nawet zatrzymaniem laktacji. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu. Ze względu na potencjalne występowanie ciężkich działań niepożądanych obu substancji czynnych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu przyjmowania leku, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt złożony zawierający ramipryl i hydrochlorotiazyd wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i reakcji, a tym samym stanowić ryzyko w sytuacjach wymagających szczególnej uwagi i koncentracji (np. podczas obsługiwania pojazdów lub urządzeń mechanicznych). Powyższe działania niepożądane mogą występować szczególnie na początku leczenia lub podczas zamiany leków. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki. #### 4.8 Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa skojarzenia ramiprylu z hydrochlorotiazydem obejmuje działania niepożądane występujące w związku z hipotensją i (lub) hipowolemią na skutek zwiększonej diurezy. Ramipryl może powodować uporczywy suchy kaszel, zaś hydrochlorotiazyd może prowadzić do pogorszenia metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego. Obie substancje czynne wykazują przeciwstawne działanie na stężenie potasu w osoczu. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenię/agranulocytozę. Częstość działań niepożądanych jest określona za pomocą następującej konwencji: - Bardzo często (≥1/10) - Często (≥1/100 do <1/10) - Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) - Bardzo rzadko (<1/10 000) - Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie liczby leukocytów, erytrocytów i stężenia hemoglobiny, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość Niewydolność szpiku kostnego, neutropenia, w tym agranulocytoza, pancytopenia, eozynofilia. Zagęszczenie krwi na skutek hipowolemii Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne na ramipryl lub reakcja anafilaktyczna na hydrochlorotiazyd, wzrost miana przeciwciał przeciwjądrowych Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niewystarczająca kontrola cukrzycy, obniżenie tolerancji glukozy, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, pogorszenie dny moczanowej, zwiększenie stężenia cholesterolu i (lub) triglicerydów z powodu hydrochlorotiazydu Jadłowstręt, osłabiony apetyt. Hipokaliemia, nasilone pragnienie (z uwagi na zawartość hydrochlorotiazydu) Zwiększenie stężenia potasu we krwi z powodu ramiprylu Hiponatremia. Cukromocz, alkaloza metaboliczna, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, odwodnienie z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia psychiczne Obniżenie nastroju, apatia, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, w tym senność Splątanie, niepokój ruchowy, zaburzenia uwagi Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, zaburzenia smaku, brak smaku Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny oraz przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psychomotorycznych, omamy węchowe Zaburzenia oka Zaburzenia wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek Widzenie na żółto, zmniejszenie łzawienia z powodu hydrochlorotiazydu, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność z powodu hydrochlorotiazydu, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia słuchu Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zakrzepica w przypadku znacznego odwodnienia, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, objaw Raynauda, zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli Zapalenie zatok, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy. Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, niekardiogenny obrzęk płuc z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dolegliwości żołądkowe, niestrawność, zapalenie żołądka, nudności, zaparcia. Zapalenie dziąseł z powodu hydrochlorotiazydu Wymioty, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka, ból w górnym odcinku przewodu pokarmowego, suchość błon śluzowych w jamie ustnej Zapalenie trzustki (opisywano wyjątkowo rzadkie przypadki śmiertelne po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego. Zapalenie ślinianki z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenie czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Pogorszenie istniejącego białkomoczu. Śródmiąższowe zapalenie nerek z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko zakończone zgonem), wzrost aktywności Ostra niewydolność wątroby, żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów enzymów wątrobowych i (lub) skoniugowanej bilirubiny. Kamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy: bardzo rzadko niedrożność dróg oddechowych z powodu obrzęku naczynioruchowego może być zakończona zgonem; łuszczycowe zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, wysypka, w szczególności grudkowoplamkowa, świąd, łysienie Martwica toksycznorozpływna naskórka, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, złuszczające zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, wysypka pęcherzykowa lub liszajowata lub wysypka na błonach śluzowych, pokrzywka. Toczeń rumieniowaty układowy z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni Ból stawów, kurcze mięśni. Osłabienie siły mięśniowej, sztywność mięśniowoszkieletowa, tężyczka z powodu hydrochlorotiazydu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Przemijająca impotencja Obniżone libido, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, astenia Ból w klatce piersiowej, gorączka 1 Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in. nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki pochodzenia mózgowego, niedowłady i porażenna niedrożność jelit. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wywołać ostre zatrzymanie moczu u pacjentów predysponowanych do takiego powikłania (np. z rozrostem gruczołu krokowego). Postępowanie w przypadku przedawkowania Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu i wspomagającemu. Stosuje się głównie detoksyfikację (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, kod ATC: C09BA05 Mechanizm działania Ramipryl Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym katalizuje konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji zwężającej naczynia - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń. Ponieważ angiotensyna II pobudza ponadto uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje spadek wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE bywa słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym (populacja zwykle z nadciśnieniem z niskim stężeniem reniny) niż u chorych innych ras. Hydrochlorotiazyd Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Hamują one wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanaliku dystalnym. Zwiększonemu wydalaniu nerkowemu tych jonów towarzyszy wzrost diurezy (na skutek osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się także wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Mechanizmami działania obniżającego ciśnienie krwi mogą być: modyfikacja gospodarki jonami sodu, zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza, zmiana oporu naczyń nerkowych oraz osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II. Działanie farmakodynamiczne Ramipryl Ramipryl powoduje znaczne zmniejszenie oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. Na ogół nie powoduje to większych zmian w przepływie nerkowym oraz we współczynniku filtracji kłębuszkowej. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez wyrównawczego przyspieszenia czynności serca. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego rozpoczyna się w ciągu 1-2 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki. Maksymalne działanie pojedynczej dawki leku występuje na ogół w ciągu 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki trwa na ogół 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas ciągłego leczenia ramiprylem występuje na ogół po 3-4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe w czasie długotrwałego leczenia utrzymuje się przez okres 2 lat. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego i nadmiernego ponownego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Hydrochlorotiazyd Po podaniu hydrochlorotiazydu początek diurezy występuje w ciągu dwóch godzin, maksymalny efekt działania - po około czterech godzinach i działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin. Początek działania obniżającego ciśnienie występuje po 3-4 dniach i działanie może utrzymywać się aż do 7 dni po odstawieniu leku. Obniżeniu ciśnienia towarzyszy nieznaczne zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skojarzone podawanie ramiprylu-hydrochlorotiazydu W badaniach klinicznych stwierdzono, że takie skojarzenie powoduje większy spadek ciśnienia krwi niż stosowanie każdego z tych leków w monoterapii. Przypuszczalnie dzięki blokadzie układu reninaangiotensyna-aldosteron, dodanie ramiprylu do hydrochlorotiazydu powoduje tendencję do odwracania utraty potasu związanej z takimi diuretykami. Skojarzenie inhibitora ACE z diuretykiem tiazydowym wywołuje wpływ synergiczny na ciśnienie krwi oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii powodowanej przez sam diuretyk. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne i metabolizm Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się znacząco w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu 2-4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę zwykłych dawek ramiprylu występuje po około czterech dobach leczenia. Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Metabolizm Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny oraz soli glukuronowej ramiprylu i ramiprylatu. Eliminacja Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Stwierdzono, że po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek: 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani metabolitów leku w mleku matki. Efekt dawek wielokrotnych nie jest jednak znany. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Wynika stąd podwyższenie stężenia ramiprylatu w osoczu, obniżające się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia się na skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych i stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Stężenie maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różni się jednak od występującego u osób z prawidłową czynnością wątroby. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Po podaniu doustnym około 70% hydrochlorotiazydu wchłania się z przewodu pokarmowego. Hydrochlorotiazyd osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 1,5-5 godzin. Dystrybucja Białka osocza wiążą 40% hydrochlorotiazydu. Metabolizm Hydrochlorotiazyd ulega minimalnemu, nieznaczącemu metabolizmowi wątrobowemu. Eliminacja Hydrochlorotiazyd jest eliminowany prawie całkowicie (>95%) w postaci niezmienionej przez nerki; 50-70% pojedynczej dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 5-6 godzin. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydalanie hydrochlorotiazydu obniża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest proporcjonalnie związany z klirensem kreatyniny. To powoduje wzrost stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, obniżający się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się znacząco. Nie badano farmakokinetyki tego tiazydu u chorych z niewydolnością serca. Ramipryl i hydrochlorotiazyd Równoczesne podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Produkt złożony można uważać za równoważnik biologiczny produktów zawierających jeden składnik. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ramipryl i hydrochlorotiazyd U szczurów i myszy skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie powoduje ostrej toksyczności, aż do dawki 10 000 mg/kg. Badania nad wpływem dawek wielokrotnych, przeprowadzone na szczurach i małpach, wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie prowadzono badań nad działaniem mutagennym i rakotwórczym tego skojarzenia leków. W badaniach nad reprodukcją u szczurów i królików stwierdzono, że takie skojarzenie leków jest trochę bardziej toksyczne niż każdy pojedynczy składnik, ale w żadnym z badań nie zaobserwowano działania teratogennego produktu złożonego. Ramipryl Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu. Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały żadnego działania pronowotworowego. Kanaliki nerkowe z komórkami oksyfilnymi i kanaliki z hiperplazją komórek oksyfilnych u szczurów są uważane za reakcję na zmiany funkcjonalne i zmiany morfologiczne, a nie na zmiany nowotworowe lub przednowotworowe. Hydrochlorotiazyd Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny in vitro w teście Amesa oceniającym mutagenność, prowadzonym na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 oraz w teście na obecność aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO), ani in vivo w testach z użyciem chromosomów mysich komórek rozrodczych, chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego i genu recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila. Pozytywne wyniki testów uzyskano jedynie w badaniu in vitro komórek CHO w teście wymiany chromatyd siostrzanych (ang. Sister Chromatid Exchange) (klastogenność) i w teście na mysich komórkach chłoniaka (ang. Mouse Lymphoma Cell) (mutagenność), stosując stężenie hydrochlorotiazydu od 43 to 1300 μg/ml, oraz w teście nondysjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu. Dwuletnie badania dotyczące żywienia przeprowadzone na myszach i szczurach prowadzone pod zwierzchnictwem amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego (ang. National Toxicology Program, NTP) nie wykazały dowodów na rakotwórczy potencjał hydrochlorotiazydu u samic myszy (w dawkach do około 600 mg/kg/dobę) lub u samców i samic szczurów (w dawkach do około 100 mg/kg/dobę). NTP znalazł jednak niejednoznaczne dowody na działanie rakotwórcze na komórki wątroby u samców myszy. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Skrobia żelowana Sodu stearylofurman #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku Pojemnik z PP (bezpieczny pojemnik) z materiałem higroskopijnym i pokrywką z PE w tekturowym pudełku Opakowania: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 i 100 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 12140 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2006 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.09.2010 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21.05.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.