# Avasart Plus > Amlodypina + Walsartan · 5 mg + 160 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Avasart Plus - **Nazwa powszechna:** Amlodipinum + Valsartanum - **Substancja czynna:** [Amlodypina + Walsartan](https://apteka.online/odpowiedniki/amlodipinum) - **Moc:** 5 mg + 160 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09DB01 - **Liczba opakowań:** 9 - **Numer pozwolenia:** 24213 - **Podmiot odpowiedzialny:** Polfarmex S.A. - **Producent:** Balkanpharma - Dupnitsa AD Polfarmex S.A., Bułgaria Polska - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/avasart-plus-tabl-powl-5-mg-160-mg-polfarmex - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/avasart-plus-tabl-powl-5-mg-160-mg-polfarmex.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33748/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33748/characteristic ## Dostępne opakowania (9) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909991342838 | Rp | 24,35 zł (dopłata od 9,30 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 7 tabl. | 5909991342814 | Rp | — | Brak danych | — | | 14 tabl. | 5909991342821 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. | 5909991342845 | Rp | — | Brak danych | — | | 56 tabl. | 5909991342852 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 tabl. | 5909991342869 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 tabl. | 5909991342876 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 98 tabl. | 5909991342883 | Rp | — | Brak danych | — | | 280 tabl. | 5909991342890 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909991342838 · cena jedn. 0,87 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 24,35 zł | 9,30 zł | 15,05 zł | 21,50 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Avasart Plus i w jakim celu się go stosuje? Tabletki Avasart Plus zawierają dwie substancje czynne: amlodypinę i walsartan. Obie substancje pomagają kontrolować wysokie ciśnienie tętnicze. − Amlodypina należy do grupy leków nazywanych antagonistami wapnia. Powstrzymuje ona napływ jonów wapnia do ścian naczyń krwionośnych, co hamuje skurcz naczyń krwionośnych. − Walsartan należy do grupy leków nazywanych antagonistami receptora angiotensyny II. Angiotensyna II jest substancją wytwarzaną w organizmie, która powoduje skurcz naczyń krwionośnych, zwiększając w ten sposób ciśnienie tętnicze. Walsartan blokuje działanie angiotensyny II. Obie substancje czynne hamują skurcz naczyń krwionośnych. W wyniku tego naczynia krwionośne rozszerzają się, a ciśnienie tętnicze zmniejsza. Lek Avasart Plus stosuje się w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego u dorosłych, u których ciśnienie krwi nie jest dostatecznie kontrolowane podczas stosowania tylko amlodypiny lub tylko walsartanu. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Avasart Plus Kiedy nie stosować leku Avasart Plus − jeśli pacjent ma uczulenie na amlodypinę lub na jakikolwiek lek z grupy antagonistów wapnia. Objawy uczulenia to świąd, zaczerwienienie skóry lub trudności w oddychaniu. − jeśli pacjent ma uczulenie na walsartan lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W razie wątpliwości czy pacjent jest uczulony, należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Avasart Plus. − jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub dróg żółciowych, takie jak marskość żółciowa lub zastój żółci. − jeśli pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3 miesiące (we wczesnym okresie ciąży również lepiej nie przyjmować leku Avasart Plus - patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). − jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze). − jeśli pacjent ma zwężenie zastawki aorty (stenoza aortalna) lub jest we wstrząsie kardiogennym (stan, w którym serce nie jest w stanie dostarczać odpowiedniej ilości krwi do komórek ciała). − jeśli pacjent ma niewydolność serca w wyniku zawału mięśnia sercowego. − jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i przyjmuje lek zmniejszający ciśnienie tętnicze, zawierający aliskiren. Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku Avasart Plus i należy skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Avasart Plus należy omówić to z lekarzem, jeśli: − pacjent ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty lub biegunkę). − pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub nerek. − pacjentowi przeszczepiono nerkę lub stwierdzono u niego zwężenie tętnic nerkowych. − u pacjenta stwierdzono chorobę nadnerczy, nazywaną pierwotnym hiperaldosteronizmem. − pacjent ma niewydolność serca lub przebył zawał mięśnia sercowego. Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących dawki początkowej. Lekarz może również kontrolować czynność nerek pacjenta. − u pacjenta rozpoznano zwężenie zastawek serca (tzw. stenoza aortalna lub mitralna) lub nieprawidłowe pogrubienie mięśnia sercowego (tzw. kardiomiopatia przerostowa zawężająca). − u pacjenta wystąpił obrzęk, zwłaszcza twarzy i gardła po przyjęciu innych leków (w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny). Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy przerwać stosowanie leku Avasart Plus i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy już nigdy więcej stosować leku Avasart Plus. − pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - inhibitor ACE (np. enalapryl, lizynopryl, ramipryl), zwłaszcza jeśli pacjent ma chorobę nerek spowodowaną cukrzycą; - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynność nerek, ciśnienia tętniczego i stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Avasart Plus”. Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku Avasart Plus. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Avasart Plus u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Avasart Plus a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności. W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie stosowania jednego z leków. Dotyczy to zwłaszcza takich leków, jak: − inhibitory ACE lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Avasart Plus” i „Ostrzeżenia i środki ostrożności”); − leki moczopędne (również nazywane diuretykami, zwiększające ilość wytwarzanego moczu); − lit (lek stosowany w leczeniu niektórych postaci depresji); − leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje zwiększające stężenie potasu we krwi; − niektóre leki przeciwbólowe, tzw. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy 2 (inhibitory COX-2) - lekarz może zalecić kontrolę czynności nerek; − leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon); − ziele dziurawca zwyczajnego; − glicerolu triazotan i inne azotany albo inne substancje rozszerzające naczynia krwionośne; − leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS (np. rytonawir, indynawir, nelfinawir); − leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol); − leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (takie jak ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, talitromycyna); − werapamil, diltiazem (leki stosowane w chorobach serca); − symwastatyna (lek stosowany w przypadku dużego stężenia cholesterolu); − dantrolen (lek podawany we wlewie w przypadku znaczących zaburzeń temperatury ciała); − leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna). Avasart Plus z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Avasart Plus nie należy jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego, gdyż mogą one spowodować zwiększenie stężenia we krwi jednej z substancji czynnych – amlodypiny. Skutkiem tego może być nieprzewidywalne nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku Avasart Plus. Ciąża i karmienie piersią Ciąża Należy poinformować lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Avasart Plus przed planowaną ciążą lub bezzwłocznie po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci przyjmowanie innego leku zamiast leku Avasart Plus. Nie zaleca się stosowania leku Avasart Plus we wczesnym okresie ciąży (pierwsze 3 miesiące) oraz nie wolno go przyjmować po 3. miesiącu ciąży, gdyż lek przyjmowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku. Karmienie piersią Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią. Nie zaleca się stosowania leku Avasart Plus w okresie karmienia piersią – lekarz może zalecić inny lek, jeśli pacjentka chce karmić piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Amlodypina przenika do mleka matki w małych ilościach. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ten lek może powodować zawroty głowy, zaburzające zdolność koncentracji. Nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać czynności, które wymagają skupienia, do momentu poznania indywidualnej reakcji na lek Avasart Plus. Lek Avasart Plus zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Avasart Plus? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. To pomoże uzyskać najlepsze wyniki leczenia i zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Zazwyczaj stosowana dawka leku Avasart Plus to 1 tabletka na dobę. − Zaleca się przyjmowanie leku codziennie o tej samej porze. − Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. − Lek Avasart Plus można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Nie należy przyjmować leku Avasart Plus razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zalecić większą lub mniejszą dawkę leku. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Avasart Plus u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) Lekarz zachowa ostrożność podczas zwiększania dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Avasart Plus W razie przyjęcia zbyt wielu tabletek leku Avasart Plus lub przyjęcia tabletek przez inną osobę, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Pominięcie zastosowania leku Avasart Plus W razie pominięcia dawki leku należy ją przyjąć zaraz po przypomnieniu sobie o tym. Następnie należy przyjąć kolejną tabletkę o zwykłej porze. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Avasart Plus Przerwanie stosowania leku Avasart Plus może spowodować zaostrzenie choroby. Nie wolno przerywać przyjmowania leku bez zalecenia lekarza. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre objawy niepożądane mogą być poważne i mogą wymagać pilnej pomocy medycznej. Takie ciężkie działania niepożądane wystąpiły u niewielu pacjentów (rzadko - mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza: • reakcja alergiczna z takimi objawami, jak wysypka, świąd, obrzęk twarzy, warg lub języka, trudności w oddychaniu, niskie ciśnienie tętnicze (odczucie omdlewania, oszołomienia). Inne możliwe działania niepożądane leku Avasart Plus Często (mogą wystąpić u mniej niż u 1 na 10 osób): − objawy grypopodobne; − niedrożność nosa, ból gardła i dyskomfort podczas połykania; − ból głowy; − obrzęk ramion, rąk, nóg, okolicy kostek lub stóp; − zmęczenie; − osłabienie; − zaczerwienienie skóry i odczucie ciepła na twarzy i (lub) szyi. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż u 1 na 100 osób): − zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; − nudności i ból brzucha; − suchość błony śluzowej jamy ustnej; − senność, mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp; − uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego); − przyspieszona czynność serca, w tym kołatanie serca; − zawroty głowy podczas wstawania; − kaszel; − biegunka; − zaparcie; − wysypka skórna, zaczerwienienie skóry; − obrzęk stawów, ból pleców; − ból stawów. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż u 1 na 1000 osób): − uczucie niepokoju; − dzwonienie w uszach (szumy uszne); − omdlenie; − wydalanie większych niż zwykle ilości moczu lub odczucie nagłego parcia na pęcherz; − niemożność osiągnięcia lub utrzymania wzwodu; − odczucie ciężkości; − niskie ciśnienie tętnicze z takimi objawami, jak zawroty głowy, oszołomienie; − nadmierne pocenie się; − wysypka skórna na całym ciele; − świąd; − kurcze mięśni. Jeśli nasilenie któregokolwiek z powyższych objawów jest znaczne, należy zwrócić się do lekarza. Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu samej amlodypiny lub samego walsartanu, których nie obserwowano po zastosowaniu leku Avasart Plus lub które występowały częściej niż po zastosowaniu leku Avasart Plus. Amlodypina Jeśli po zastosowaniu leku wystąpi u pacjenta którekolwiek z poniższych, bardzo rzadkich, ciężkich działań niepożądanych, należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem: − nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu; − obrzęk powiek, twarzy lub warg; − obrzęk języka i gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu; − ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała, silny świąd, powstawanie pęcherzy, łuszczenie się i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka) lub inne reakcje alergiczne; − zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowa czynność serca; − zapalenie trzustki, które może wywołać silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców, z bardzo złym samopoczuciem. Zgłaszano następujące działania niepożądane. Jeśli którekolwiek z nich jest uciążliwe dla pacjenta lub jeśli utrzymuje się ponad tydzień, należy skontaktować się z lekarzem. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, kołatanie serca (odczuwalne bicie serca), nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, obrzęk okolicy kostek (obrzęk), ból brzucha, nudności. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): zmiany nastroju, niepokój, depresja, bezsenność, drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, brak odczuwania bólu, zaburzenia widzenia, pogorszenie widzenia, dzwonienie w uszach, niskie ciśnienie tętnicze, kichanie/katar spowodowane zapaleniem błony śluzowej nosa (nieżyt nosa), niestrawność, wymioty, utrata włosów, nadmierne pocenie się, świąd skóry, przebarwienie skóry, zaburzenia oddawania moczu, wzmożona potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, niemożność osiągnięcia wzwodu, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, ból, złe samopoczucie, ból mięśni, kurcze mięśni, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): splątanie. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób): zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do nietypowego powstawania siniaków lub łatwego krwawienia, zwiększone stężenie cukru we krwi (hiperglikemia), obrzęk dziąseł, wzdęcia brzucha (zapalenie błony śluzowej żołądka), zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stwierdzane w niektórych wynikach badań diagnostycznych, zwiększenie napięcia mięśniowego, zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką skórną, nadwrażliwość na światło, zaburzenia obejmujące sztywność, drżenie i (lub) trudności w poruszaniu. Walsartan Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, gorączka, ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej w wyniku zakażenia, samoistne krwawienie lub powstawanie siniaków, duże stężenie potasu we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, pogorszenie czynności nerek i ciężkie zaburzenia czynności nerek, obrzęk, głównie twarzy i gardła, ból mięśni, wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka, świąd, reakcja alergiczna, powstawanie pęcherzy na skórze (objaw choroby nazywanej pęcherzowym zapaleniem skóry). Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Avasart Plus? Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP:”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie należy stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Avasart Plus - Substancjami czynnymi są amlodypina (w postaci amlodypiny bezylanu) i walsartan. Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny i 80 mg walsartanu. - Substancjami czynnymi są amlodypina (w postaci amlodypiny bezylanu) i walsartan. Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny i 160 mg walsartanu. - Substancjami czynnymi są amlodypina (w postaci amlodypiny bezylanu) i walsartan. Każda tabletka zawiera 10 mg amlodypiny i 160 mg walsartanu. - Pozostałe składniki to celuloza mikrokrystaliczna, powidon, kroskarmeloza sodowa, talk, magnezu stearynian, hypromeloza, makrogol 400, tytanu dwutlenek (E 171), [tabletki 5 mg + 80 mg i 5 mg + 160 mg]: żelaza tlenek żółty (E 172). Jak wygląda lek Avasart Plus i co zawiera opakowanie Avasart Plus, 5 mg + 80 mg (o średnicy 8 mm), okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z oznakowaniem “I” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie. Avasart Plus, 5 mg + 160 mg (o wymiarach 13,5 mm x 7 mm), owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z oznakowaniem “2” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie. Avasart Plus, 10 mg + 160 mg (o wymiarach 13,5 mm x 7 mm), owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane z oznakowaniem “3” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie. Lek Avasart Plus jest dostępny w opakowaniach zawierających: 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 280 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Polfarmex S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno Polska (Poland) Tel.: 24 357 44 44 Faks: 24 357 45 45 e-mail: polfarmex@polfarmex.pl Wytwórca Balkanpharma Dupnitza AD 3 Samokovsko Shosse Str. Dupnitza 2600, Bułgaria Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2023 r. Inne źródła informacji Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Avasart Plus, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane Avasart Plus, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane Avasart Plus, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Avasart Plus, 5 mg + 80 mg Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 80 mg walsartanu (Valsartanum). Avasart Plus, 5 mg + 160 mg Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 160 mg walsartanu (Valsartanum). Avasart Plus, 10 mg + 160 mg Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 160 mg walsartanu (Valsartanum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Avasart Plus, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z oznaczeniem “I” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie, o średnicy 8 mm. Avasart Plus, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z oznaczeniem “2” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie, o wymiarach 13,5 mm x 7 mm. Avasart Plus, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane z oznaczeniem “3” po jednej stronie i “LD” po drugiej stronie, o wymiarach 13,5 mm x 7 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego. Produkt leczniczy Avasart Plus jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną lub walsartanem. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu leczniczego Avasart Plus jest 1 tabletka na dobę. Produkt leczniczy Avasart Plus o mocy 5 mg + 80 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub walsartanem w dawce 80 mg. Produkt leczniczy Avasart Plus o mocy 5 mg + 160 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub walsartanem w dawce 160 mg. Produkt leczniczy Avasart Plus o mocy 10 mg + 160 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg lub walsartanem w dawce 160 mg albo podczas stosowania produktu Avasart Plus o mocy 5 mg + 160 mg. Produkt leczniczy Avasart Plus można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Przed zastosowaniem produktu złożonego, zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników (tj. amlodypiny i walsartanu). Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na stosowanie produktu złożonego. Dla wygody pacjentów przyjmujących walsartan i amlodypinę w oddzielnych tabletkach lub kapsułkach, można zastosować u nich produkt leczniczy Avasart Plus zawierający te same dawki składników. Zaburzenia czynności nerek Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wskazane jest kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Avasart Plus u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Avasart Plus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub obturacyjnymi zaburzeniami dróg żółciowych (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważa się zmianę leczenia na amlodypinę lub produkt leczniczy Avasart Plus, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub jako składnika złożonego produktu leczniczego. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsze) U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki. U osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1), u których rozważa się zmianę leczenia na amlodypinę lub produkt leczniczy Avasart Plus, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub jako składnika złożonego produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Avasart Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Avasart Plus popijając odpowiednią ilością wody. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub zastój żółci. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73m2), patrz punkty 4.5 i 5.1. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa zawężająca i zwężenie zastawki aorty dużego stopnia). Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie AIIRA i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni W badaniach kontrolowanych placebo obserwowano znaczne niedociśnienie tętnicze u 0,4% pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem, leczonych produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan. U pacjentów z pobudzeniem układu renina-angiotensyna (takich jak pacjenci odwodnieni i (lub) z niedoborem sodu, otrzymujący duże dawki leków moczopędnych), którzy otrzymują AIIRA, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Zaleca się wyrównanie tych niedoborów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Avasart Plus lub ścisły nadzór medyczny na początku leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Avasart Plus wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i, jeśli jest to konieczne, podać fizjologiczny roztwór soli we wlewie dożylnym. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi. Hiperkaliemia Podczas jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie potasu (heparyny, itp.) należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu. Zwężenie tętnicy nerkowej Produkt leczniczy Avasart Plus należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej albo ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Przeszczepienie nerki Brak dotychczas doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Zaburzenia czynności wątroby Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt leczniczy Avasart Plus pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami drożności dróg żółciowych. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Zaburzenia czynności nerek Modyfikacja dawkowania produktu leczniczego Avasart Plus u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m2) nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny. Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, gdyż na czynność ich układu renina-angiotensyna ma wpływ choroba podstawowa. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Avasart Plus i nigdy nie stosować go ponownie. Niewydolność serca/ stan po zawale mięśnia sercowego Na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, u osób podatnych mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię, a w rzadkich przypadkach ostrą niewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Podobne skutki obserwowano w odniesieniu do walsartanu. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA o etiologii innej niż niedokrwienna, w grupie otrzymującej amlodypinę częściej obserwowano obrzęk płuc, chociaż nie stwierdzono istotnych różnic w częstości zaostrzenia niewydolności serca w porównaniu do grupy placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub zastawki aorty (poza zwężeniem dużego stopnia, co stanowi przeciwwskazanie). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Nie badano stosowania produktu złożonego (amlodypina + walsartan) w żadnej innej grupie pacjentów, poza pacjentami z nadciśnieniem. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące produktu złożonego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan z innymi produktami leczniczymi. Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Inne leki przeciwnadciśnieniowe Leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) i inne produkty lecznicze o właściwościach hipotensyjnych (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) mogą nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie złożonego produktu leczniczego. Interakcje związane z amlodypiną Jednoczesne stosowanie niezalecane Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Nie należy podawać amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności u niektórych pacjentów, skutkującego nasileniem działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Induktory CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe [np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon], ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) Brak dostępnych informacji na temat wpływu leków indukujących izoenzym CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, ziela dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania amlodypiny w skojarzeniu z induktorami CYP3A4. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów. Symwastatyna Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę. Dantrolen (we wlewie) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Inne W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny. Interakcje związane z walsartanem Jednoczesne stosowanie niezalecane Lit Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (w tym walsartanu) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksyczności. Dlatego podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Jeśli podawany jest również lek moczopędny, ryzyko toksycznego działania litu może być dodatkowo zwiększone podczas stosowania produktu leczniczego Avasart Plus. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu Jeżeli jednocześnie z walsartanem stosowany jest produkt leczniczy wpływający na stężenie potasu, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Inhibitory transporterów wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lub transporterów wyrzutu (rytonawir) Dane z badania in vitro z zastosowaniem tkanek ludzkiej wątroby wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1 oraz wątrobowego transportera wyrzutu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera wyrzutu ( rytonawir) może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Podwójna blokada układu RAA podczas stosowania AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Inne W monoterapii walsartanem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Amlodypinę można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli nie ma innego, bezpieczniejszego leczenia i jeśli choroba podstawowa stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Walsartan Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie zaleca się przyjmowania produktu leczniczego Avasart Plus podczas karmienia piersią, ze względu na brak dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu złożonego w tym okresie. Zaleca się stosowanie produktów o lepszym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Płodność Brak badań klinicznych dotyczących wpływu produktu złożonego na płodność. Walsartan Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest 6-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg). Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, którzy stosują produkt leczniczy Avasart Plus i prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny powinni brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub znużenia. Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, u których występują zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu złożonego oceniano w pięciu kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 5 175 pacjentów, z których 2 613 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną. Następujące działania niepożądane występowały najczęściej, były najbardziej istotne lub najcięższe: zapalenie nosowej części gardła, objawy grypopodobne, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęk, obrzęk z tworzeniem dołka pod wpływem ucisku, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe, zmęczenie, nagłe zaczerwienienie skóry, osłabienie i uderzenia gorąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uszeregowano według częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CzęstośćKlasyfikacja układowonarządowa Działanie niepożądane Amlodypina+ walsartan Amlodypina Walsartan Zapalenie nosowej części gardła Często -- --Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Objawy grypopodobne Często -- -- Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu -- -- Częstość nieznana Leukopenia -- Bardzo rzadko -- Neutropenia -- -- Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość, czasami z plamicą Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Jadłowstręt Niezbyt często -- -- Hiperkalcemia Niezbyt często -- -- Hiperglikemia -- Bardzo rzadko -- Hiperlipidemia Niezbyt często -- -- Hiperurykemia Niezbyt często -- -- Hipokaliemia Często -- -- Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia Niezbyt często -- -- Depresja -- Niezbyt często -- Niepokój Rzadko -- -- Zaburzenia psychiczne Bezsenność/ zaburzenia snu -- Niezbyt często -- Zmiany nastroju -- Niezbyt często -- Splątanie -- Rzadko -- Zaburzenia koordynacji Niezbyt często -- -- Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Często -- Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała Niezbyt często -- -- Zaburzenia smaku -- Niezbyt często -- Zespól pozapiramidowy -- Częstość nieznana -- Ból głowy Często Często -- Zwiększenie napięcia -- Bardzo rzadko -- Parestezja Niezbyt często Niezbyt często -- Neuropatia obwodowa, neuropatia -- Bardzo rzadko -- Senność Niezbyt często Często -- Omdlenie -- Niezbyt często -- Drżenie -- Niezbyt często -- Zaburzenia układu nerwowego Niedoczulica -- Niezbyt często -- Zaburzenia widzenia Rzadko Niezbyt często --Zaburzenia oka Pogorszenie widzenia Niezbyt często Niezbyt często -- Szumy uszne Rzadko Niezbyt często --Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często -- Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Często -- Omdlenie Rzadko -- -- Tachykardia Niezbyt często -- -- Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) -- Bardzo rzadko -- Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego -- Bardzo rzadko -- Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy -- Często -- Niedociśnienie tętnicze Rzadko Niezbyt często -- Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często -- -- Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń -- Bardzo rzadko Częstość nieznana Kaszel Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często Duszność -- Niezbyt często -- Ból gardła i krtani Niezbyt często -- -- Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie błony śluzowej nosa -- Niezbyt często -- Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu Niezbyt często Często Niezbyt często Zmiana rytmu wypróżnień -- Niezbyt często -- Zaparcie Niezbyt często -- Biegunka Niezbyt często Niezbyt często -- Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt często -- Niestrawność -- Niezbyt często -- Zapalenie błony śluzowej żołądka -- Bardzo rzadko -- Rozrost dziąseł -- Bardzo rzadko -- Nudności Niezbyt często Często -- Zapalenie trzustki -- Bardzo rzadko -- Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty -- Niezbyt często -- Zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi -- Bardzo rzadko* Częstość nieznana Zapalenie wątroby -- Bardzo rzadko -- Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wewnątrzwątrobowy zastój żółci, żółtaczka -- Bardzo rzadko -- Łysienie -- Niezbyt często -- Obrzęk naczynioruchowy -- Bardzo rzadko Częstość nieznana Pęcherzowe zapalenie skóry -- -- Częstość nieznana Rumień Niezbyt często -- -- Rumień wielopostaciowy -- Bardzo rzadko -- Osutka Rzadko Niezbyt często -- Nadmierne pocenie się Rzadko Niezbyt często -- Reakcja nadwrażliwości na światło -- Niezbyt często -- Świąd Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana Plamica -- Niezbyt często -- Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Przebarwienia skóry Niezbyt często Niezbyt często -- Pokrzywka i inne postacie wysypki -- Bardzo rzadko -- Złuszczające zapalenie skóry -- Bardzo rzadko -- Zespół StevensaJohnsona -- Bardzo rzadko -- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk Quinckego -- Bardzo rzadko -- Ból stawów Niezbyt często Niezbyt często -- Ból pleców Niezbyt często Niezbyt często -- Zaburzenia mięśniowoszkieletowe Obrzęk stawów Niezbyt często -- -- Kurcze mięśni Rzadko Niezbyt często -- Ból mięśni -- Niezbyt często Częstość nieznana Obrzęk okolicy kostek -- Często -- i tkanki łącznej Uczucie ciężkości Rzadko -- -- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi -- -- Częstość nieznana Zaburzenia oddawania moczu -- Niezbyt często -- Oddawanie moczu w nocy -- Niezbyt często -- Częstomocz Rzadko Niezbyt często -- Wielomocz Rzadko -- Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność i zaburzenia czynności nerek -- -- Częstość nieznana Impotencja -- Niezbyt często -- Zaburzenia wzwodu Rzadko -- -- Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ginekomastia -- Niezbyt często -- Osłabienie Często Niezbyt często -- Odczucie dyskomfortu, złe samopoczucie -- Niezbyt często -- Zmęczenie Często Często Niezbyt często Obrzęk twarzy Często -- -- Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, uderzenia gorąca Często -- -- Ból w klatce piersiowej o podłożu innym niż sercowe -- Niezbyt często -- Obrzęk Często Często -- Obrzęki obwodowe Często -- -- Ból Niezbyt często -- Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk tworzący dołek pod wpływem ucisku Często -- -- Zwiększenie stężenia potasu we krwi -- -- Częstość nieznana Zwiększenie masy ciała -- Niezbyt często -- Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała -- Niezbyt często -- * W większości przypadków odpowiadające cholestazie Dodatkowe informacje na temat złożonego produktu leczniczego Obrzęki obwodowe, znane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano na ogół rzadziej u pacjentów otrzymujących lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan niż u pacjentów otrzymujących tylko amlodypinę. W kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania obrzęków obwodowych, w zależności od dawki była następująca: Walsartan (mg) % pacjentów, u których wystąpiły obrzęki obwodowe 0 40 80 160 320 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 Amlodypina (mg) 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 ang. skrót NA – nie dotyczy Średnia częstość występowania obrzęków obwodowych (uśredniona dla wszystkich dawek) po zastosowaniu leku złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan wynosiła 5,1%. Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach Działania niepożądane opisane wcześniej dla każdego ze składników (amlodypiny lub walsartanu) mogą być również działaniami niepożądanymi leku złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan, nawet jeśli nie występowały w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Amlodypina Często Senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek Niezbyt często Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój), depresja, drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szumy uszne, niedociśnienie tętnicze, duszność, zapalenie błony śluzowej nosa, wymioty, niestrawność, łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierne pocenie się, świąd, osutka, ból mięśni, kurcze mięśni, ból, zaburzenia oddawania moczu, zwiększenie częstości oddawanie moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Rzadko Splątanie Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, hipertonia, neuropatia obwodowa, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło * W większości przypadków odpowiadające cholestazie Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego. Walsartan Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie wyników badań czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, obrzęk naczynioruchowy, ból mięśni, zapalenie naczyń, nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie tętnicze z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i, ewentualnie, tachykardię odruchową. Opisywano znaczące i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie, które może prowadzić do wstrząsu zakończonego zgonem. Leczenie Jeśli produkt leczniczy został przyjęty niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub do dwóch godzin po zażyciu amlodypiny znacząco zmniejsza wchłanianie tej substancji. Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Avasart Plus wymaga aktywnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości wydalanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne (pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego podania). Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w odwróceniu działania blokującego kanały wapniowe. Walsartanu i amlodypiny nie można usunąć metodą hemodializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB01 Produkt leczniczy Avasart Plus zawiera dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym, o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę należącą do grupy antagonistów wapnia oraz walsartan należący do grupy antagonistów angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników osobno. Amlodypina+Walsartan Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny. Badania kontrolowane placebo W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wyłączono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym: z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśnia sercowego lub udarze. Badania z aktywną kontrolą u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez walsartan w dawce 160 mg u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg oraz u 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg, w porównaniu z 53% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu walsartan w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko walsartan w dawce 160 mg. W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez amlodypinę w dawce 10 mg u 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg, w porównaniu z 67% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko amlodypinę w dawce 10 mg. Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W badaniu tym (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan w dawce zwiększanej od 5 mg + 160 mg do 10 mg + 160 mg spowodował obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg przez lizynopryl z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg. W dwóch długoterminowych badaniach obserwacyjnych działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie złożonego produktu leczniczego nie spowodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego. Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2). Nie badano działania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan w żadnej innej populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Walsartan badano u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową. Amlodypina Amlodypina (składnik złożonego produktu leczniczego) hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe. Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie następuje istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu. Stężenia w osoczu odpowiadają działaniu zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu. Tak jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną wykazały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała u zdrowych zwierząt i ludzi ujemnego działania inotropowego, a u ludzi nawet po podaniu z beta-adrenolitykami. Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z betaadrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne. Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), dotyczące chorobowości i śmiertelności, aby porównać nowsze metody leczenia: amlodypiną (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę lub lizynoprylem (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę, jako leczenie pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę, u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. W ramach badania łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych) losowo przydzielono do grup i obserwowano przez średnio 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%). Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składały się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20). Walsartan Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania przez walsartan receptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć efekty pobudzenia receptora AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej cząstkowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE oraz wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II powodowały wystąpienie kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Walsartan nie łączy się z ani nie blokuje innych receptorów hormonów lub kanałów jonowych, istotnych w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania dowolnej dawki maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego (działania z „odbicia”) ani innych niepożądanych skutków klinicznych. Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Liniowość Amlodypina i walsartan charakteryzują się liniową farmakokinetyką. Amlodypina + walsartan Po doustnym podaniu produktu złożonego, maksymalne stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest po, odpowiednio, 3 i 6-8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania produktu złożonego odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach. Amlodypina Wchłanianie Po podaniu doustnym samej amlodypiny w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Obliczono, że bezwzględna biodostępność wynosi od 64% do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z zastosowaniem amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku we krwi związane jest z białkami osocza. Metabolizm Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Eliminacja Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest osiągane w przypadku stałego podawania po 7-8 dniach. 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem. Walsartan Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób po posiłku i u pacjentów na czczo. Ze zmniejszeniem wartości AUC nie następuje jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że nie podlega on znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy. Metabolizm Walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi, gdyż w postaci metabolitów stwierdza się tylko około 20% dawki. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie. Eliminacja Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 godziny i t½ß około 9 godzin). Walsartan wydalany jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Brak danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsze) Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnia wartość ogólnoustrojowego AUC dla walsartanu jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie odnotowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem na walsartan. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Amlodypina+walsartan Poniżej przedstawiono obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane o potencjalnym znaczeniu klinicznym. U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka w przypadku narażenia około 1,9 (walsartan) i 2,6 (amlodypina) razy większego od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. W przypadku większego narażenia stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartanu (narażenie 8,5-11-krotne większe niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu). W przypadku narażenia 8-13 (walsartan) i 7-8 (amlodypina) razy większego niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/ szkliwienia i rozszerzenia kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych, a także śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony środkowej tętniczek. Podobne zmiany odnotowano po podaniu samego walsartanu (narażenie 8,5-11-krotnie większe niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu). W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonym na szczurach odnotowano zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów, zaburzeń dotyczących segmentów mostka i zaburzeń kostnienia paliczków kończyn przednich w przypadku narażenia około 12 (walsartan) i 10 (amlodypina) razy większego od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (narażenie 12-krotnie większe od dawki klinicznej 160 mg walsartanu). W tym badaniu stwierdzono tylko niewielkie objawy toksyczności u matek (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Wartość NOAEL (stężenie niewywołujące dających się zaobserwować działań niepożądanych) dla zaburzeń rozwojowych wynosiło 3- (walsartan) i 4- (amlodypina) krotność dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC). Nie dowiedziono działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego pojedynczych składników. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach w przybliżeniu 50-kronie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem) amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8 razy* większej w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w takiej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów. *Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg Walsartan Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. U szczurów, dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji powodowały zmniejszenie przeżywalności, zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię, w tym ze zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi nie wydaje się, aby przerost komórek aparatu przykłębuszkowego był istotny. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Tabletki 5 mg + 80 mg i 5 mg + 160 mg zawierają: Żelaza tlenek żółty (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Polfarmex S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Avasart Plus, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 24212 Avasart Plus, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 24213 Avasart Plus, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane Pozwolenie nr 24214 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.08.2017 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 23.11.2017 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.