# Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz > Kandesartan cyleksetyl + Amlodypina + Hydrochlorotiazyd · 16 mg + 5 mg + 12,5 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz - **Nazwa powszechna:** Candesartanum cilexetili + Amlodipinum + Hydrochlorothiazidum - **Substancja czynna:** [Kandesartan cyleksetyl + Amlodypina + Hydrochlorotiazyd](https://apteka.online/odpowiedniki/candesartanum-cilexetili) - **Moc:** 16 mg + 5 mg + 12,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09DX06 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 28072 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o. - **Producent:** Adamed Pharma S.A. Lek Pharmaceuticals, d.d., Polska Słowenia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/candesartan-cilexetil-amlodipine-hct-sandoz-kaps-tw-16-mg-5-mg-12-5-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/candesartan-cilexetil-amlodipine-hct-sandoz-kaps-tw-16-mg-5-mg-12-5-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46926/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46926/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 kaps. | 5909991524623 | Rp | — | Brak danych | — | | 100 kaps. | 5909991524616 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz i w jakim celu się go stosuje? Nazwa leku to Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Stosowany jest u dorosłych pacjentów w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego (nadciśnienia tętniczego). Lek zawiera trzy substancje czynne: kandesartan cyleksetylu, bezylan amlodypiny i hydrochlorotiazyd. Działają one razem aby obniżyć ciśnienie tętnicze. ◦ Kandesartan cyleksetylu należy do grupy leków nazywanych antagonistami receptora angiotensyny II. Powoduje on rozkurczenie naczyń krwionośnych i ich rozszerzenie, co pomaga w obniżeniu ciśnienia tętniczego. ◦ Amlodypina należy do grupy substancji nazywanych antagonistami wapnia. Działa ona przez rozkurczanie naczyń krwionośnych, dzięki czemu krew łatwiej przez nie przepływa. ◦ Hydrochlorotiazyd należy do grupy leków moczopędnych (diuretyków). Wspomaga on usunięcie z organizmu wody i soli (np. sodu) z moczem, co pomaga w obniżeniu ciśnienia krwi. Działanie tych substancji przyczynia się do obniżenia ciśnienia krwi. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może być stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia tętniczego) u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane za pomocą osobnych produktów podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w tym skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz Kiedy nie przyjmować leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz - jeśli pacjent ma uczulenie na kandesartan, amlodypinę, hydrochlorotiazyd, pochodne dihydropirydyny, leki z grupy sulfonamidów lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent uważa, że może być uczulony na składniki leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz lub jeśli nie jest pewien, czy go to dotyczy, należy porozmawiać z lekarzem przed przyjęciem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. 2 PL/H/0846/001-002/IA/002 - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek - jeśli organizm pacjenta nie jest w stanie wytwarzać moczu (bezmocz) - jeśli pacjent choruje na cukrzycę lub ma zaburzenia czynności nerek i przyjmuje lek zmniejszający ciśnienie tętnicze, zawierający aliskiren. - jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu lub sodu lub duże stężenie wapnia we krwi, które nie ulega poprawie mimo leczenia - u pacjentów z dną moczanową - pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3 miesiące - jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby z cholestazą (zaburzeniem wydzielania żółci lub zablokowaniem odpływu żółci z pęcherzyka żółciowego) lub bez cholestazy - jeśli u pacjenta występuje osłabiony dopływ krwi do tkanek, co objawia się niskim ciśnieniem krwi, niskim tętnem, szybkim biciem serca lub wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym) - jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi - przepływ krwi z serca jest u pacjenta spowolniony lub zablokowany. Może się tak zdarzyć, jeśli naczynie krwionośne lub zastawka odprowadzająca krew z serca ulegnie zwężeniu (stenoza aortalna) - u pacjenta występuje mała pojemność minutowa serca po zawale serca (ostrym zawale mięśnia sercowego). Jeżeli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: ◦ pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi: - inhibitor ACE (np. enalapryl, lizynopryl, ramipryl), zwłaszcza jeśli pacjent ma chorobę nerek spowodowaną cukrzycą - aliskiren - inhibitor ACE jednocześnie z lekiem należącym do grupy leków nazywanych antagonistami receptorów mineralokortykosteroidowych (ang. mineralocorticoid receptors antagonists, MRA). Te leki są stosowane w leczeniu niewydolności serca (patrz "Inne leki i Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz "). Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia krwi oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje w podpunkcie „Kiedy nie przyjmować leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz” Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z poniższych problemów zdrowotnych: - zaburzenia czynności nerek lub pacjent jest po przeszczepie nerki lub jest poddawany dializom - choroby wątroby - zawał serca lub udar mózgu w wywiadzie - miażdżyca tętnic serca lub mózgu - niewydolność serca lub problemy z zastawkami serca lub mięśniem sercowym - bardzo duży wzrost ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy) - w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna. Leczenie hydrochlorotiazydem, zwłaszcza dużymi dawkami przez długi czas, może zwiększyć ryzyko niektórych rodzajów nowotworów złośliwych skóry i warg (nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry). Podczas przyjmowania leku Candesartan 3 PL/H/0846/001-002/IA/002 cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowaniem UV - ciężkie wymioty, biegunka, leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych (diuretyków) lub stosowanie diety o niskiej zawartości soli - zwiększone stężenie potasu we krwi - zaburzenia czynności nadnerczy - cukrzyca - toczeń rumieniowaty (choroba autoimmunologiczna) - alergia lub astma - reakcje skórne, takie jak oparzenia słoneczne lub wysypka po przebywaniu na słońcu lub korzystaniu z solarium W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy skontaktować się z lekarzem: - biegunka, która jest ciężka, uporczywa i powoduje znaczną utratę masy ciała. Lekarz może ocenić objawy i zadecydować o dalszym przyjmowaniu leków na nadciśnienie krwi. - osłabienie wzroku lub ból oka. Mogą być to objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub zwiększenia ciśnienia we wnętrzu oka – mogą one wystąpić w przedziale od kilku godzin do tygodni od przyjęcia leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, a nieleczone mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Większe ryzyko rozwoju takich zaburzeń może występować u pacjenta, który miał wcześniej uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy. - w przeszłości po przyjęciu hydrochlorotiazydu u pacjenta występowały problemy z oddychaniem lub płucami (w tym zapalenie płuc lub gromadzenie się płynu w płucach). Jeśli po przyjęciu leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz u pacjenta wystąpi ciężka duszność lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. W przypadku operacji należy poinformować lekarza lub dentystę o przyjmowaniu leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Wynika to z faktu, że lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz w połączeniu z niektórymi środkami znieczulającymi może powodować nadmierny spadek ciśnienia krwi. Podobnie jak w przypadku każdego leku obniżającego ciśnienie krwi, nadmierny spadek ciśnienia krwi może prowadzić do zawału serca lub udaru mózgu. Dlatego lekarz będzie dokładnie sprawdzał ciśnienie krwi pacjenta. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może powodować wzrost stężenia cholesterolu i kwasu moczowego we krwi (przyczyna dny moczanowej - bolesnego obrzęku stawów). Lekarz może zlecić wykonanie badań krwi w celu kontroli. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może zmienić stężenie niektórych substancji chemicznych we krwi zwanych elektrolitami. Lekarz prawdopodobnie będzie chciał co pewien czas wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia stężenia elektrolitów. Objawy zmian stężenia elektrolitów to: pragnienie, suchość w jamie ustnej, ból lub kurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie), uczucie osłabienia, ospałość, zmęczenie, senność lub niepokój, nudności, wymioty, mniejsza potrzeba oddawania moczu, przyspieszone tętno. Należy poinformować lekarza jeśli wystąpią takie objawy. Jeśli planowane jest badanie czynności przytarczyc, należy przerwać przyjmowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz przed wykonaniem tych badań. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka podejrzewa, że jest w ciąży (lub może zajść w ciążę). Przyjmowanie leku Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest zalecane we wczesnej ciąży i przeciwwskazane po trzecim miesiącu ciąży, gdyż jego stosowanie w tym czasie może spowodować ciężkie uszkodzenie płodu (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli po przyjęciu leku u pacjenta wystąpi ból3 brzucha, nudności, wymioty lub biegunka, należy omówić to z lekarzem. Lekarz podejmie decyzję o dalszym leczeniu. Nie należy samodzielnie podejmować decyzji o przerwaniu przyjmowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. 4 PL/H/0846/001-002/IA/002 Dzieci i młodzież Stosowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest zalecanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, między innymi: - inne leki obniżające ciśnienie krwi, ponieważ mogą one nasilać działanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Lekarz może zmienić dawkę i (lub) zastosować inne środki ostrożności. Jeśli pacjent przyjmuje inhibitor ACE lub aliskiren, należy zapoznać się z informacjami zamieszczonymi pod nagłówkami " Kiedy nie przyjmować leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz:" oraz "Ostrzeżenia i środki ostrożności". - inhibitor ACE wraz z niektórymi innymi lekami przyjmowanymi w celu leczenia niewydolności serca, znanymi jako antagonisty receptora mineralokortykosteroidowego (np. spironolakton, eplerenon) - lit (lek stosowany w leczeniu zmian nastroju i niektórych rodzajów depresji). Jednoczesne stosowanie z lekiem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może zwiększać toksyczność litu. Jeśli konieczne jest przyjmowanie litu, lekarz zmierzy jego stężenie we krwi - leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina (leki na padaczkę i drgawki) - diltiazem, werapamil, stosowane w zaburzeniach rytmu serca i wysokim ciśnieniu krwi. - ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, stosowane w leczeniu gruźlicy i innych zakażeń - ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - ziołowy lek stosowany w leczeniu depresji - cyzapryd, stosowany w celu poprawy przemieszczania się pokarmu w żołądku i jelitach. - difemanil, stosowany w leczeniu zwolnionego rytmu serca lub w zmniejszaniu potliwości - halofantryna, stosowana w leczeniu malarii - winkamina podawana dożylnie, lek stosowany w celu poprawy krążenia w układzie nerwowym - amantadyna, stosowana w leczeniu choroby Parkinsona - suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas, leki moczopędne (diuretyki), heparyna (stosowana w celu rozrzedzenia krwi i zapobiegania zakrzepom), - leki przeczyszczające - steroidy, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), karbenoksolon (lek stosowany w leczeniu owrzodzeń jamy ustnej i żołądka), penicylina (antybiotyk), Stosowanie tych leków jednocześnie z lekiem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może zmieniać stężenie potasu we krwi - trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem (połączenie antybiotyków) - niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, leki stosowane w celu łagodzenia bólu, obrzęku i innych objawów zapalenia, w tym zapalenia stawów) stosowane jednocześnie z lekiem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz mogą zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Działanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może być osłabione przez NLPZ. W przypadku stosowania dużych dawek salicylanów może nasilić się toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. - leki nasenne, uspokajające i przeciwdepresyjne, ponieważ stosowanie tych leków razem z lekiem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może spowodować nagły spadek ciśnienia krwi podczas wstawania - chlorowodorek kolesewelamu, lek obniżający poziom cholesterolu we krwi, ponieważ działanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może być zmniejszone. Lekarz może zalecić przyjęcie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz co najmniej 4 godziny przed przyjęciem chlorowodorku kolesewelamu. - niektóre leki zobojętniające sok żołądkowy (leki na niestrawność lub zgagę), ponieważ działanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może być nieznacznie zmniejszone - niektóre leki zwiotczające mięśnie, takie jak baklofen i tubokuraryna. - leki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina i biperyden - suplementy wapnia - dantrolen ( podawany we wlewie w przypadku ciężkich zaburzeń temperatury ciała) - symwastatyna, stosowana w celu obniżenia stężenia cholesterolu i tłuszczów (triglicerydów) we krwi 5 PL/H/0846/001-002/IA/002 - leki stosowane w celu kontrolowania odpowiedzi immunologicznej organizmu (takie jak takrolimus, syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus i cyklosporyna), umożliwiające organizmowi przyjęcie przeszczepionego narządu - leki stosowane w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych, takie jak tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, amisulpryd, pimozyd, sultopryd, tiapryd, droperydol lub haloperydol - leki stosowane w leczeniu małego stężenia cukru we krwi (np. diazoksyd) lub wysokiego ciśnienia krwi (np. beta-adrenolityki, metyldopa), ponieważ lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może wpływać na działanie tych leków - leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca, np. dofetylid lub ibutylid - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV/AIDS (np. rytonawir, indinawir, nelfinawir) - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol, amfoterycyna) - leki stosowane w leczeniu chorób serca, takie jak chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid, amiodaron, sotalol, beprydyl lub naparstnica - leki stosowane w leczeniu nowotworów, takie jak amifostyna, cyklofosfamid lub metotreksat. - leki zwiększające ciśnienie krwi (np. noradrenalina) i spowalniające tętno - leki stosowane w leczeniu zakażeń, takie jak antybiotyki zwane tetracyklinami lub sparfloksacyna, a także pentamidyna - leki stosowane w leczeniu sezonowych reakcji alergicznych, takie jak mizolastyna lub terfenadyna - leki stosowane w leczeniu dny moczanowej, takie jak probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol - leki obniżające stężenie tłuszczów we krwi, takie jak colestyramina i colestipol - leki obniżające stężenie cukru we krwi, takie jak metformina lub insulina. Stosowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz z jedzeniem, piciem i alkoholem Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Podczas przyjmowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie należy jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia we krwi jednej z substancji czynnych leku – amlodypiny. Może to prowadzić do nieprzewidywalnego nasilenia działania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz polegającego na zmniejszaniu ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie przyjmowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, ponieważ niektóre osoby doświadczają omdlenia lub zawrotów głowy. W takim przypadku nie należy pić alkoholu. Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat lekarz będzie regularnie kontrolował ciśnienie krwi przy każdym zwiększeniu dawki, aby upewnić się, że ciśnienie krwi nie będzie zbyt niskie. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Lekarz zazwyczaj zaleca pacjentce przerwanie stosowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz przed zajściem w ciążę lub niezwłocznie po stwierdzeniu ciąży i zaleca przyjmowanie w zamian innego leku. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie powinien być stosowany w czasie ciąży i nie wolno go przyjmować, po trzecim miesiącu ciąży, ponieważ może on poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie zastosowany w tym okresie. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza oraz zgłosić się na wizytę. 6 PL/H/0846/001-002/IA/002 Karmienie piersią Wykazano, że amlodypina i hydrochlorotiazyd przenikają w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza rozpocząć karmienie piersią, musi poinformować o tym lekarza przed przyjęciem leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Lekarz może zdecydować o innym sposobie leczenia, jeśli pacjentka chce karmić piersią, zwłaszcza jeśli dziecko jest noworodkiem lub jest wcześniakiem. Płodność Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz na płodność są niewystarczające. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas leczenia wysokiego ciśnienia krwi może wystąpić senność, mdłości, zawroty głowy lub ból głowy. Podczas występowania objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Należy zasięgnąć porady lekarza. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT zawiera żółcień pomarańczową (E 110) i azorubinę (E 122) Lek może powodować reakcje alergiczne. ### 3. Jak przyjmować lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. - Zalecana dawka to jedna kapsułka o mocy wskazanej przez lekarza na dobę. - Kapsułkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułkę należy połknąć, popijając niewielką ilością płynu (np. szklanką wody). Kapsułki nie należy żuć. Nie należy przyjmować kapsułki z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutami. - W miarę możliwości należy przyjmować dawkę dobową o tej samej porze każdego dnia, na przykład w porze śniadania. Stosowanie u dzieci i młodzieży Stosowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest zalecane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Szczególną ostrożność należy zachować u osób w podeszłym wieku ze względu na podatność tej grupy na zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie czynności nerek. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie ciśnienia krwi i czynności nerek. Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. 7 PL/H/0846/001-002/IA/002 Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz W przypadku zażycia większej ilości kapsułek niż zalecana, może dojść do obniżenia ciśnienia krwi z objawami, takimi jak zawroty głowy, przyspieszone lub spowolnione bicie serca. W płucach może gromadzić się nadmiar płynu (obrzęk płuc), powodując duszności, które mogą wystąpić do 24-48 godzin po przyjęciu leku. W przypadku zażycia większej liczby kapsułek niż zalecana lub przypadkowego połknięcia kapsułki przez dziecko należy niezwłocznie udać się do lekarza lub najbliższego oddziału ratunkowego i zabrać ze sobą opakowanie leku lub tę ulotkę. Pominięcie przyjęcia leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć zwykłą dawkę następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej kapsułki. Przerwanie przyjmowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz Ważne jest, aby kontynuować przyjmowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, dopóki lekarz nie zaleci jego odstawienia. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać przyjmowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: - nagły świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu lub trudności w oddychaniu - obrzęk powiek, twarzy lub warg - obrzęk języka i gardła, który znacznie utrudnia oddychanie - ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, powstawanie pęcherzy, złuszczanie się i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne - zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców oraz bardzo złe samopoczucie - lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może powodować zmniejszenie liczby białych krwinek. Może występować zmniejszona odporność na zakażenia oraz zmęczenie, zakażenie lub gorączka. W takim przypadku należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz może co pewien czas przeprowadzić badania krwi w celu sprawdzenia, czy lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz wpływa na skład krwi pacjenta (agranulocytoza). - nagły silny ból oczu, zaczerwienienie oczu, zaburzenia widzenia lub zamglony obraz i pierścienie wokół źródeł światła wraz z nudnościami i (lub) wymiotami. Mogą to być objawy zatrzymania płynu w oku (między naczyniówką a siatkówką) lub napadu jaskry z wąskim kątem przesączania, która może wystąpić, gdy ciśnienie płynu w oku gwałtownie wzrośnie. Konieczne jest natychmiastowe leczenie w celu złagodzenia objawów i zapobiegania trwałej utracie wzroku (poważnym zaburzeniom widzenia). Lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest połączeniem trzech substancji czynnych. Poniższe informacje dotyczą działań niepożądanych znanych dla każdej z nich. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako występujące bardzo często, często, niezbyt często, rzadko, bardzo rzadko i z nieznaną częstością, aby dać pacjentowi wyobrażenie o tym, u ilu osób mogą one wystąpić. Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) - obrzęk (zatrzymanie płynów) 8 PL/H/0846/001-002/IA/002 Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): - hipokaliemia (zmniejszone stężenie potasu we krwi), zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek - zwiększenie stężenia lipidów w surowicy, - zakażenia układu oddechowego - zwiększone stężenie cukru (hiperglikemia) - zwiększone stężenie kwasu moczowego (hiperurykemia) - senność - odczucie zawrotów głowy/wirowania, ból głowy - zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) - kołatanie serca (nieprawidłowy rytm serca) - zaczerwienienie skóry z uczuciem ciepła - skrócenie oddechu - ból brzucha, niestrawność, nudności - zaburzenia rytmu wypróżnień, zaparcia, biegunka - wysypka, pokrzywka - obrzęk kostek - kurcze mięśni - zmęczenie, osłabienie Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): - depresja, zmiany nastroju (w tym niepokój), bezsenność - drżenia - wymioty - dysgeuzja (zmiana odczuwania smaku) - omdlenie - niedoczulica, parestezja (zaburzenia czucia) - szumy uszne - arytmia (w tym zwolniony rytm serca - bradykardia) - przyspieszone bicie serca (częstoskurcz komorowy) i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków), - niedociśnienie (obniżone ciśnienie krwi), niedociśnienie ortostatyczne (obniżone ciśnienie krwi, które może być nasilone przez spożycie alkoholu, przyjmowanie leków znieczulających lub uspokajających), - hipomagnezemia (zmniejszone stężenie magnezu we krwi), hiperkalcemia (zwiększone stężenie wapnia we krwi), zasadowica hipochloremiczna (zaburzenie równowagi kwasowo – zasadowej organizmu spowodowane zmniejszonym stężeniem chlorków), hipofosfatemia (zmniejszone stężenie potasu we krwi) - hiponatremia (małe stężenie sodu we krwi) - kaszel - zapalenie błony śluzowej nosa - suchość w jamie ustnej - wypadanie włosów, zwiększona potliwość, swędzenie skóry, czerwone plamy na skórze, przebarwienia skóry - złe samopoczucie - ból w klatce piersiowej, ból pleców, - bóle stawów - mialgia (ból mięśni) - zaburzenia oddawania moczu, nokturia (częste oddawanie moczu w nocy), zwiększona częstość oddawania moczu, - impotencja, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, niezdolność do uzyskania erekcji, - zmniejszony apetyt - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała - reakcje nadwrażliwości na światło słoneczne 9 PL/H/0846/001-002/IA/002 Rzadko (mogą nie częściej niż u 1 na 1 000 osób): - małopłytkowość (nieprawidłowo mała liczba płytek krwi), czasami z krwawieniem skórnym (plamica) - duszność z towarzyszącym kaszlem i zmęczeniem lub odkrztuszanie krwi - zapalenie naczyń krwionośnych z objawami, takimi jak wysypka, fioletowo-czerwone plamy na skórze, gorączka - zaburzenia żołądkowo-jelitowe - zapalenie trzustki - dezorientacja - zaburzenia snu - żółtaczka (żółtawe lub zielonkawe zabarwienie skóry i białkówek oczu) - niewydolność i zaburzenia czynności nerek - gorączka Bardzo rzadko (mogą rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): - zaburzenia krwi, takie jak neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofili, rodzaju białych krwinek), - depresja szpiku kostnego (zmniejszenie aktywności krwiotwórczej szpiku kostnego) - ciężka duszność - czerwone plamy i pęcherze na skórze wyglądające jak czerwona "tarcza strzelecka" lub "oko byka", zmęczenie, gorączka, ból lub obrzęk stawów i problemy dotyczące nerek - to najczęstsze objawy choroby zwanej toczniem rumieniowatym - wysypka z czerwonymi, nieswędzącymi, łuszczącymi się plamami - niedokrwistość hemolityczna - reakcje alergiczne - zapalenie naczyń krwionośnych (stan zapalny i uszkodzenie naczyń krwionośnych), - duże stężenie potasu - zwiększone napięcie mięśniowe - neuropatia obwodowa - zapalenie błony śluzowej żołądka - przerost dziąseł - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby - obrzęk naczynioruchowy jelit: obrzęk w jelicie z takimi objawami, jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - niedokrwistość aplastyczna (choroba, w której dochodzi do uszkodzenia szpiku kostnego i krwiotwórczych komórek macierzystych) - zaburzenia pozapiramidowe (zespoły kliniczne z nadmiarem ruchów lub niedoborem ruchów celowych i mimowolnych, niezwiązane z osłabieniem lub spastycznością) - ostra niewydolność nerek - rak skóry i warg (nieczerniakowy rak skóry) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 10 PL/H/0846/001-002/IA/002 ### 5. Jak przechowywać Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz? Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz Substancjami czynnymi leku są: Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12.5 mg, kapsułka twarda Każda kapsułka twarda zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu, 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12.5 mg kapsułka twarda Każda kapsułka twarda zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu, 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Pozostałe składniki to: Wypełnienie kapsułki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, karmeloza wapniowa, makrogol (typ 8000), skrobia żelowana kukurydziana, magnezu stearynian. Otoczka kapsułki (16 mg + 5 mg + 12,5 mg): - Korpus: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna - Wieczko: żółcień pomarańczowa (E 110), tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna Otoczka kapsułki (16 mg + 10 mg + 12,5 mg): - Korpus: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna - Wieczko: azorubina (E 122), żółcień pomarańczowa (E 110), tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna Tusz: szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, stężony, potasu wodorotlenek Jak wygląda Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz i co zawiera opakowanie Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12.5 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa, twarda w rozmiarze "0" z białym korpusem z czarnym nadrukiem ,,1", pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem ,,CAH", wypełniona proszkiem w kolorze białym do białawego. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12.5 mg, kapsułki twarde Kapsułka żelatynowa, twarda w rozmiarze "0" z białym korpusem z czarnym nadrukiem ,,2", czerwonym wieczkiem z czarnym nadrukiem ,,CAH", wypełniona proszkiem w kolorze białym do białawego. 11 PL/H/0846/001-002/IA/002 Dostępne w opakowaniach po 30 lub 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Wytwórca Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Lublana, Słowenia Adamed Pharma S.A. ul. Marsz. Józefa Pilsudskiego 5 95-200 Pabianice, Polska W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Lek ten jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Polska Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz Niemcy CandeAmlo HEXAL plus HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln CandeAmlo HEXAL plus HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg Hartkapseln Portugalia Candesartan + Amlodipina + Hidroclorotiazida Sandoz Słowenia Amcandin HCT 16 mg/5 mg/12,5 mg trde kapsule Amcandin HCT 16 mg/10 mg/12,5 mg trde kapsule Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 PL/H/0846/001-002/IA/002 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu, 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu, 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12.5 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 180 mg laktozy jednowodnej i 0,09 mg żółcieni pomarańczowej (E 110). Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12.5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 180 mg laktozy jednowodnej, 0,04 mg azorubiny (E 122) i 0,34 mg żółcieni pomarańczowej (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki twarde Twarda kapsułka żelatynowa w rozmiarze "0" z białym korpusem z czarnym nadrukiem ,,1", pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem ,,CAH", wypełniona proszkiem w kolorze białym do białawego. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12,5 mg kapsułka twarda Twarda kapsułka żelatynowa w rozmiarze "0" z białym korpusem z czarnym nadrukiem ,,2", czerwonym wieczkiem z czarnym nadrukiem ,,CAH", wypełniona proszkiem w kolorze białym do białawego. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego, w ramach leczenia zastępczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane za pomocą skojarzenia kandesartanu 2 PL/H/0846/001-002/IA/002 cyleksetylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (HCT), przyjmowanych jednocześnie w takich dawkach, jak zawarte w produkcie leczniczym o złożonym składzie. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz to 1 kapsułka na dobę. Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Dostosowanie dawki, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone wyłącznie z użyciem leków jednoskładnikowych. Po określeniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na nowe skojarzenie stałych dawek. Pacjenci z ciśnieniem kontrolowanym stałymi dawkami kandesartanu cyleksetylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu przyjmowanymi w tym samym czasie mogą zostać przestawieni na lek Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz zawierający te same dawki składników. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Stosowanie leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest zalecanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku: Szczególną ostrożność należy zachować u osób w podeszłym wieku ze względu na podatność tej grupy na zaburzenia równowagi elektrolitowej. Dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi do umiarkowanych (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zaleca się okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie ciśnienia krwi i czynności nerek. Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody). Kapsułki nie należy żuć i należy ją przyjmować o tej samej porze każdego dnia. Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny, substancje aktywne z grupy sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6) • Ciężkie niedociśnienie • Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny) • Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna wysokiego stopnia) • Hipowolemia • Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po przebytym ostrym zawale serca • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) • Bezmocz 3 PL/H/0846/001-002/IA/002 • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza, stan przedśpiączkowy związany z zaburzeniami czynności wątroby (precoma hepaticum) • Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia i hiperkalcemia • Objawowa hiperurykemia i (lub) dna moczanowa • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1) #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zmniejszonej czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Zaburzenia czynności nerek Tak jak po zastosowaniu innych produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensynaaldosteron, u wrażliwych pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem można spodziewać się zmian czynności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty i pod warunkiem częstego, ścisłego monitorowania czynności nerek, stężenia elektrolitów, kreatyniny i ciśnienia krwi. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie poddaje się dializie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować stężenie elektrolitów i mocznika w surowicy krwi. Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu bardzo rzadko notowano poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS. Przeszczepienie nerki Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zwężenie tętnicy nerkowej Produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA, ang. angiotensin II receptor antagonists), mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy prowadzącej do jedynej nerki. Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej U pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem sodu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, podobnie jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensynaaldosteron. Dlatego nie zaleca się stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem do czasu wyrównania tego stanu. 4 PL/H/0846/001-002/IA/002 Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych AIIRA może wystąpić niedociśnienie tętnicze na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. W bardzo rzadkich przypadkach niedociśnienie może być tak znaczne, że wymaga dożylnego podania płynów i (lub) leków o działaniu wazopresyjnym. Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (obturacyjna kardiomiopatia przerostowa) Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub z kardiomiopatią przerostową z obturacją. Zaburzenia czynności wątroby Leki tiazydowe należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i wartości AUC są zwiększone. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy więc rozpoczynać od najmniejszej z zakresu zalecanych dawek i zachować ostrożność, zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne stopniowe zwiększanie dawki i uważna obserwacja. Niewydolność serca Należy zachować ostrożność podczas leczenia amlodypiną pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe, które hamują układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego nie zaleca się u nich stosowania kandesartanu cyleksetylu w kojarzeniu z hydrochlorotiazydem w tej grupie pacjentów. Zaburzenia elektrolitowe Należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy. Leki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicę hipochloremiczną). Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może powodować przejściowe, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem badań czynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać hiponatremię lub nasilić występującą hiponatremię. W pojedynczych przypadkach obserwuje się hiponatremię, której towarzyszą objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Przed rozpoczęciem leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi należy wyrównać stężenie sodu i (lub) odwodnienie. Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu w moczu w sposób zależny od dawki, co może prowadzić do hipokaliemii. Wydaje się, że to działanie hydrochlorotiazydu jest słabsze podczas jednoczesnego stosowania z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być większe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z nasiloną diurezą, spożywania niewystarczającej ilości elektrolitów i u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub hormon 5 PL/H/0846/001-002/IA/002 adrenokortykotropowy (ACTH, ang. adrenocorticotropic hormone). Leczenie kandesartanem cyleksetylu może powodować hiperkaliemię, zwłaszcza jeśli występuje niewydolność serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Skojarzone stosowanie kandesartanu cyleksetylu z inhibitorami ACE, aliskirenem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną sodową) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy kontrolować stężenie potasu, jeśli jest to wskazane. Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Działanie na metabolizm i układ dokrewny Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym insuliny. Podczas stosowania leków tiazydowych może ujawnić się utajona cukrzyca. Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów. W przypadku zawartych w produkcie dawek kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu obserwowano tylko znikome działanie. Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i u pacjentów podatnych mogą wywołać dnę moczanową. Hemodializa Podczas hemodializy ciśnienie tętnicze krwi może szczególnie silnie reagować na blokadę receptora AT1 na skutek zmniejszonej objętości osocza i pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego u pacjentów poddawanych hemodializie dawkę kandesartanu cyleksetylu należy zwiększać ze szczególną ostrożnością, starannie kontrolując ciśnienie tętnicze. Nadwrażliwość na światło Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcja taka wystąpi u pacjenta, zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli wznowienie stosowania leku moczopędnego jest konieczne, zaleca się ochronę miejsc eksponowanych na promienie słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania Hydrochlorotiazyd, sulfonamid, może powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć natychmiastowe leczenie zachowawcze lub chirurgiczne. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka wystąpienia nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) - raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma) w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCT). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCT. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie 6 PL/H/0846/001-002/IA/002 możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, takich jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8). Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku zwiększanie dawki powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, [w tym kandesartanem] notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Uwagi ogólne Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z współistniejącą chorobą nerek w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie produktami wpływającymi na ten układ, w tym antagonistami receptora angiotensyny AIIRA, może spowodować nagłe niedociśnienie tętnicze, azotemię, skąpomocz lub, rzadziej, ostrą niewydolność nerek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub miażdżycą naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez nich, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takim wywiadem. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano zaostrzenie lub aktywację tocznia rumieniowatego układowego. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Azorubina (E 122) i żółcień pomarańczowa (E 110) Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 5 mg + 12.5 mg, kapsułki twarde, zawiera żółcień pomarańczową (E 110), a Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, 16 mg + 10 mg + 12.5 mg kapsułki twarde, zawiera azorubinę (E 122) i żółcień pomarańczową (E 110), które mogą powodować reakcje alergiczne. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz. Z tego względu, w punkcie 7 PL/H/0846/001-002/IA/002 tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna. Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi. Na podstawie właściwości farmakologicznych można oczekiwać, że następujące produkty lecznicze mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz, np. baklofen, amifostyna, neuroleptyki lub leki przeciwdepresyjne. Potencjalne interakcje związane z kandesartanem cyleksetylu W farmakokinetycznych badaniach klinicznych oceniano następujące substancje: hydrochlorotiazyd, warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (tj. etynyloestradiol z lewonorgestrelem), glibenklamid, nifedypinę i enalapryl. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z tymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, zamienników soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych (np. heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, jeśli to wskazane (patrz punkt 4.4). Podwójna blokada układu RAA przez leki z grupy AIIRA, inhibitory ACE lub aliskiren W badaniach klinicznych wykazano, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takimi jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE notowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności. Podobny skutek może mieć zastosowanie leków z grupy AIIRA. Nie zaleca się stosowania kandesartanu z litem. Jeśli skojarzone leczenie jest konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Gdy leki z grupy AIIRA stosowane są jednocześnie z NLPZ (niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi) (takimi jak wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawkach >3 g/dobę oraz nieselektywne NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie leków z grupy AIIRA i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek oraz ryzyko zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszym zmniejszeniem wydolności nerek. Skojarzone leczenie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i rozważyć konieczność kontrolowania czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie leczenia. Potencjalne interakcje związane z amlodypiną Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybiczne, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm skutkujące zwiększonym ryzykiem niedociśnienia. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być zatem konieczna kontrola kliniczna i dostosowanie dawki. Induktory CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas, jak i po zakończeniu stosowania amlodypiny razem z 8 PL/H/0846/001-002/IA/002 induktorami CYP3A4, szczególnie silnymi (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Grejpfruty Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Dantrolen (wlew) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkalemii zaleca się unikanie jednoczesnego podania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Działanie amlodypiny obniżające ciśnienia tętnicze wzmacnia działanie obniżające ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. Takrolimus W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga kontrolowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny): Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A., a amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników ani w jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (zakres 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy kontrolować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Symwastatyna Jednoczesne, wielokrotne podanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Potencjalne interakcje związane z hydrochlorotiazydem Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu (patrz punkt 4.4) może być nasilone przez jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych powodujących utratę potasu i hipokaliemię (np. innych diuretyków kaliuretycznych, środków przeczyszczających, kortykosteroidów, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, soli sodowej penicyliny G lub pochodnych kwasu salicylowego). Lit Leki tiazydowe zmniejszają wydalanie litu przez nerki. Podczas jednoczesnego stosowania litu i leków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności. 9 PL/H/0846/001-002/IA/002 Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności Sole wapnia Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy na skutek zmniejszenia jego wydalania Jeżeli zachodzi konieczność suplementacji wapnia, należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia. Żywice kolestyramina i kolestypol Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic jonowymiennych. Glikozydy naparstnicy Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana lekami tiazydowymi może sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca spowodowanych stosowaniem glikozydów naparstnicy. Produkty lecznicze, na działanie których mają wpływ zaburzenia stężenia potasu w surowicy krwi Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz i leków, na działanie których mają wpływ zaburzenia stężenia potasu w surowicy (np. glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych) oraz następujących leków mogących wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes (w tym niektórych leków przeciwarytmicznych) zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy oraz wykonanie badania EKG, ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes: − leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid) − leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) − niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol) − inne leki, np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy Działanie leków moczopędnych polegające na zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następujące równocześnie podawane produkty lecznicze: leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należy zachować ostrożność (patrz również punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe. Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może się zwiększyć w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka. Leki przeciwcukrzycowe ( doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina) Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o działaniu przeciwcukrzycowym (patrz punkt 4.4). Metformina Należy zachować ostrożność stosując metforminę ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ 10 PL/H/0846/001-002/IA/002 Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu, jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanie produktu hydrochlorotiazydu i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta. Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd Działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu może być nasilane przez tiazydowe leki moczopędne. Aminy presyjne (np. noradrenalina) Działanie amin presyjnych może być osłabione. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki produktów leczniczych, które powodują zwiększone wydalanie kwasu moczowego. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może spowodować częstsze występowanie reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amantadyna Leki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę. Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny. Salicylany W przypadku stosowania dużych dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej w przypadku leczenia skojarzonego hydrochlorotiazydem i metyldopą. Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny moczanowej. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty #### 4.3 i 4.4.). Antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA): Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), takich jak kandesartan cyleksetylu w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań 11 PL/H/0846/001-002/IA/002 epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć inne leczenie. Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne oceniające czynność nerek i czaszkę. Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować pod kątem niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu. Hydrochlorotiazyd Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować u płodu i noworodka takie działania, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lub stanu przedrzucawkowego ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i niedostatecznej perfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby. Karmienie piersią Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie jest zalecany podczas karmienia piersią. Preferowane są alternatywne metody leczenia o lepiej ustalonych profilach bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach powodując znaczną diurezę mogą hamować laktację. Amlodypina również przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartelowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy kandesartan cyleksetylu przenika do mleka ludzkiego. Płodność Kandesartan cyleksetylu nie miał negatywnego wpływu na płodność u szczurów. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych, takimi jak amlodypina, obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych na płodność samców (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wykazywał wpływu na płodność i zapłodnienie (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ zdolność prowadzenia 12 PL/H/0846/001-002/IA/002 pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz występują zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania poszczególnych substancji czynnych przedstawiono zgodnie z następującą częstością: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Kandesartan cyleksetylu Amlodypina Hydrochlorotiazyd Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia dróg oddechowych Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Bardzo rzadko Agranulocytoza Bardzo rzadko Bardzo rzadko Leukopenia Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Małopłytkowość Bardzo rzadko Rzadko Niedokrwistość aplastyczna Częstość nieznana Zahamowanie czynności szpiku kostnego Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko 13 PL/H/0846/001-002/IA/002 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia Bardzo rzadko Hiponatremia Bardzo rzadko Niezbyt często Hiperglikemia Bardzo rzadko Często Hipokaliemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia lipidów w surowicy (zwłaszcza w leczeniu dużymi dawkami) Często Hipomagnezemia, hiperkalcemia, zasadowica hipochloremiczna, hipofosfatemia Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Depresja Niezbyt często Rzadko Zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność Niezbyt często Splątanie Rzadko Zaburzenia snu Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Senność Często zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, Często Często Rzadko zawroty głowy pochodzenia obwodowego (łac. vertigo) Często Ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Często Często Często Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica Niezbyt często Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko Zaburzenia pozapiramidowe Częstość nieznana Parastezje Niezbyt często Rzadko 14 PL/H/0846/001-002/IA/002 Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Często Rzadko Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania Częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny Niezbyt często Zaburzenia serca: Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków) Niezbyt często Rzadko Kołatanie serca Często Zawał mięśnia sercowego Bardzo rzadko Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy Często Niedociśnienie Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych Bardzo rzadko Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Bardzo rzadko Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Duszność Często Zespół zaburzeń oddechowych, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko 15 PL/H/0846/001-002/IA/002 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Bardzo rzadko Często Często Obrzęk naczynioruchowy jelit Bardzo rzadko Ból brzucha, niestrawność Często Jadłowstręt (anoreksja) Niezbyt często zaburzenia żołądkowojelitowe Rzadko zaparcie Niezbyt często Zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym zaparcia, biegunka) Często Biegunka Częstość nieznana Często Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Suchość w jamie ustnej Niezbyt często Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Rzadko Zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Bardzo rzadko Bardzo rzadko* Nieprawidłowa czynność wątroby Bardzo rzadko Zapalenie wątroby Bardzo rzadko Bardzo rzadko żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna wewnątrzwątrobowa Bardzo rzadko Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórne Obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko Bardzo rzadko Wysypka, pokrzywka Bardzo rzadko Niezbyt często Często Świąd Bardzo rzadko Niezbyt często 16 PL/H/0846/001-002/IA/002 Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, wzmożona potliwość, osutka Niezbyt często Złuszczające zapalenie skóry, zespół StevensaJohnsona, obrzęk Quinckego (naczynioruchowy) Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość nieznana Reakcje nadwrażliwości na światło Bardzo rzadko Niezbyt często Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Częstość nieznana Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń Rzadko Toczeń rumieniowaty skórny, reakcje przypominające skórny toczeń, reaktywacja tocznia rumieniowatego skórnego Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców, ból stawów, ból mięśni Bardzo rzadko Niezbyt często Obrzęk kostek Często Skurcze mięśni Często Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u szczególnie wrażliwych pacjentów Bardzo rzadko Rzadko Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu Niezbyt często Ostra niewydolność nerek Częstość nieznana 17 PL/H/0846/001-002/IA/002 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Niezbyt często Rzadko Ginekomastia Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk Bardzo często Zmęczenie, osłabienie Często Astenia Często Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Niezbyt często Gorączka Rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często * najczęściej współistniejące z cholestazą Opis wybranych działań niepożądanych Po zastosowaniu tiazydów i leków moczopędnych o strukturze zbliżonej do tiazydów notowano przypadki nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia. Badania laboratoryjne Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron, w przypadku kandesartanu obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Rutynowe kontrolowanie parametrów laboratoryjnych nie jest przeważnie konieczne u pacjentów otrzymujących kandesartan. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4). Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono zależny od skumulowanej dawki związek pomiędzy hydrochlorotiazydem, a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Na podstawie rozważań farmakologicznych, głównym objawem przedawkowania kandesartanu cyleksetylu może być objawowe niedociśnienie i zawroty głowy. W pojedynczych doniesieniach dotyczących przedawkowania (do 672 mg kandesartanu cyleksetylu) powrót pacjenta do zdrowia 18 PL/H/0846/001-002/IA/002 przebiegał bez zakłóceń. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym niedociśnieniu, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i wymagający wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest gwałtowna utrata płynów i elektrolitów. Można również zaobserwować takie objawy, jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, pragnienie, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, nadmierne uspokojenie i (lub) zaburzenia świadomości oraz kurcze mięśni. Leczenie W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Postępowanie zależy od czasu jaki upłynął od spożycia i nasilenia objawów. Jeśli lek został przyjęty niedawno, można rozważyć płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych osób podanie węgla aktywowanego natychmiast lub do 2 godzin po spożyciu amlodypiny znacznie zmniejsza jej absorpcję. Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ sercowonaczyniowy, w tym ścisłego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Podawany dożylnie glukonian wapnia może być przydatny w odwracaniu skutków blokady kanału wapniowego. Należy często monitorować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, szybko uzupełniając sól i płyny. Kandesartanu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Amlodypina silnie wiąże się z białkami, dlatego dializa prawdopodobnie nie przyniesie korzyści. Nie wiadomo w jakim stopniu hydrochlorotiazyd jest usuwany przez hemodializę. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagonisty angiotensyny II (ARB), inne leki złożone, kod ATC: C09DX06 Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz jest połączeniem antagonisty receptora angiotensyny II, kandesartanu cyleksetylu, antagonisty kanału wapniowego, bezylanu amlodypiny i tiazydowego leku moczopędnego, hydrochlorotiazydu. Połączenie tych składników ma addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Mechanizm działania Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Jest szybko przekształcany do substancji czynnej, kandesartanu, w procesie hydrolizy estrów podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest antagonistą receptora angiotensyny II działającym wybiórczo na receptory AT1. Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaktywnym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. 19 PL/H/0846/001-002/IA/002 Działanie angiotensyny II obejmuje zwężenie naczyń krwionośnych, pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i zwrotne wchłanianie sodu przez nerki. Kandesartan blokuje działanie angiotensyny II polegające na zwężaniu naczyń krwionośnych i wydzielaniu aldosteronu poprzez blokowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i nadnerczach. Działanie kandesartanu jest niezależne od pochodzenia lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II (AT1) przez kandesartan powoduje zwiększenie stężenia reniny w osoczu oraz stężenia angiotensyny I i II, a także pewne zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia, do komórek serca i mięśni gładkich, przez zależne od potencjału kanały typu L. Amlodypina jest stosunkowo selektywna względem naczyń krwionośnych, wywierając większy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Efekt działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego leków tiazydowych nie jest w pełni poznany. Leki tiazydowe wpływają na nerkowe mechanizmy kanalikowego wchłaniania zwrotnego elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza i wydzielania aldosteronu, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia utraty potasu i dwuwęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. W sprzężeniu reninaaldosteron pośredniczy angiotensyna II, a zatem jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II zwykle odwraca utratę potasu związaną ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych. Działanie farmakodynamiczne Kandesartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Nie wykazuje on wpływu na ACE i nie nasila działania bradykininy lub substancji P. W kontrolowanych, badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu i inhibitory konwertazy angiotensyny, suchy kaszel występował rzadziej u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych, ani kanałów jonowych, które mają znaczenie w regulacji czynności układu sercowo - naczyniowego. Działanie antagonistyczne na receptory AT1 powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie ma dowodów na występowanie niedociśnienia po przyjęciu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia lub nadciśnienia z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia. Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Przewlekłe stosowanie amlodypiny nie jest związane z istotnymi zmianami częstości akcji serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek terapeutyczne dawki amlodypiny zmniejszają opór naczyniowy nerek i zwiększają stopień przesączania kłębuszkowego oraz efektywny nerkowy przepływ osocza, bez zmiany frakcji filtracyjnej lub występowania białkomoczu. Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych. Hydrochlorotiazyd hamuje aktywne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych i zwiększa wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki zwiększa się zależnie od dawki, natomiast wapń jest resorbowany w większym stopniu. 20 PL/H/0846/001-002/IA/002 Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejsza pojemność minutową serca i ciśnienie krwi. Podczas długotrwałego leczenia zmniejszenie oporu obwodowego przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania kandesartanu cyleksetylu Nadciśnienie tętnicze U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest spowodowane zmniejszeniem ogólnoustrojowego oporu obwodowego, bez odruchowego zwiększenia częstości akcji serca. Brak danych wskazujących na znaczne lub nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia. Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu występuje przeważnie w ciągu 2 godzin. Jeśli lek podawany jest w sposób stały, pełne działanie hipotensyjne, niezależnie od dawki, uzyskiwane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Zgodnie z danymi z metaanalizy, średni dodatkowy efekt po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę był niewielki. Biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać działania większego niż przeciętne. Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i jednostajne zmniejszenie ciśnienia tętniczego w ciągu doby, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami. Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Minimalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) wynosiło 13,1/10,5 mmHg po zastosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg po zastosowaniu losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia krwi 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p <0,0001). Stosowanie kandesartanu cyleksetylu razem z hydrochlorotiazydem powoduje sumowanie się działania hipotensyjnego. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowane jest również w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z amlodypiną lub felodypiną. Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie o małej aktywności reninowej osocza) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym u 5156 pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem rozkurczowym, zmniejszenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie zmienia, albo zwiększa współczynnik filtracji kłębuszkowej, podczas gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracyjna są zmniejszone. W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, leczenie przeciwnadciśnienowe kandesartanem cyleksetylu zmniejszało wydalanie albumin w moczu (stosunek stężenia albumin do kreatyniny, średnio 30%, 95% CI 15- 42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej. Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8 mg do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat), z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku (badanie SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetylu, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19). 21 PL/H/0846/001-002/IA/002 Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial i VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, natomiast w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. W badaniach nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, natomiast ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki są istotne również w stosunku do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z włączenia aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zostało zakończone wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania amlodypiny Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD, ang, coronary artery disease) oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów - CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki betaadrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CAD. Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT Wskaźnik występowania zdarzeń sercowonaczyniowych, liczba przypadków (%) Porównanie amlodypiny wobec placebo Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl Wskaźnik ryzyka (95% przedział ufności) Wartość P Pierwszorzędowy punkt końcowy Niepożądane zdarzenia sercowonaczyniowe 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54- 0,88) ,003 Poszczególne elementy 22 PL/H/0846/001-002/IA/002 Rewaskularyzacja wieńcowa 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54- 0,98) ,03 Hospitalizacja z powodu dławicy 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41- 0,82) ,002 Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37- 1,46) ,37 Udar mózgu lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19- 1,32) ,15 Zgon z powodów sercowonaczyniowych 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- 12,7) ,27 Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14- 2,47) ,46 Zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscytacją 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 Świeżo rozpoznana choroba naczyń obwodowych 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24 Skróty: TIA (ang. transient ischemic attack) – przemijający napad niedokrwienny Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania hydrochlorotiazydu Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Do jednego badania włączono populację obejmującą 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadki z populacji kontrolnej. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Zaobserwowano wyraźną zależność dawka-odpowiedź zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między występowaniem nowotworu wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd: 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej, posługując się strategią doboru próby z grupy ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo skojarzenia kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu Skuteczność kandesartanu cyleksetylu stosowanego samodzielnie lub w skojarzeniu z amlodypiną lub w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oceniano w jednym wieloośrodkowym badaniu. Po 2-tygodniowym, pojedynczo zaślepionym okresie wstępnym z użyciem placebo, pacjenci rozpoczęli 12-tygodniowy, otwarty okres dostosowywania dawki. Dawka kandesartanu cyleksetylu została zwiększona z 8 do 16 mg raz na dobę, amlodypina stosowana była w dawce 5 mg raz na dobę, a hydrochlorotiazyd 25 mg raz na dobę oraz kolejno dodawano dodatkowe leki, jeśli było to konieczne. Następnie pacjenci przeszli do końcowego 4-tygodniowego, równoległego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego, kontrolowanego placebo okresu odstawienia samego kandesartanu. 23 PL/H/0846/001-002/IA/002 Łącznie zakwalifikowano 216 pacjentów. Po 2-tygodniowym okresie wstępnym przyjmowania tabletek placebo średnie ciśnienie krwi (BP) w pozycji siedzącej wynosiło 175/108 mmHg. Pod koniec 12-tygodniowego okresu dostosowywania/utrzymywania dawki średnie ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej spadło do 141/88 mmHg. Łącznie 29 pacjentów leczono kandesartanem cyleksetylu (16 mg) oraz amlodypiną (5 mg) i hydrochlorotiazydem (25 mg). U 67 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo i u których odstawiono kandesartan, wystąpił wysoce istotny wzrost średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (13/6 mmHg) w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali przyjmowanie kandesartanu (ANCOVA, P<0,0001). Stwierdzono, że kandesartan cyleksetylu jest skutecznym lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze stosowanym samodzielnie lub w skojarzeniu z amlodypiną lub amlodypiną i hydrochlorotiazydem w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Lek był dobrze tolerowany podczas trwania badania klinicznego. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kandesartan cyleksetylu Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu jest przekształcany do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu wynosi około 40% po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu. Względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. Średnie maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3 do 4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie terapeutycznym. Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci. Pokarm nie wpływa znacząco na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC). Kandesartan jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg. Metabolizm i eliminacja Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią, a tylko w niewielkim stopniu eliminowany przez metabolizm w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu na aktywność CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji w badaniach in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Po podaniu wielokrotnym nie dochodzi do kumulacji. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu po podaniu wielokrotnych dawek połączenia w porównaniu z monoterapią. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki wydalane jest w moczu w postaci kandesartanu, 7% w postaci nieaktywnego metabolitu, zaś w kale około 56% dawki stanowi kandesartan, a 10% nieaktywny metabolit. Amlodypina Wchłanianie i dystrybucja Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro 24 PL/H/0846/001-002/IA/002 wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% wiązana przez białka surowicy. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu wynosiła od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd w 64% wiąże się z białkami osocza, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,5-1,1 l/kg. Metabolizm i eliminacja Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany u ludzi i jest wydalany z moczem niemal w całości w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu, bezylanu amlodypiny i hydrochlorotiazydu Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między kandesartanem cyleksetylu, bezylanem amlodypiny i hydrochlorotiazydem w badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się odpowiednio o 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednak działanie hipotensyjne i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje w podobnym czasie u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wartości Cmax i AUC dla kandesartanu zwiększyły się po wielokrotnym podaniu dawek, odpowiednio o około 50% i 70% , jednak okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) pozostał niezmieniony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Analogiczne zmiany u pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności nerek wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji był wydłużony około dwukrotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu była podobna do tej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. Dziesięć procent substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu 25 PL/H/0846/001-002/IA/002 nie są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Dlatego u tych pacjentów amlodypina może być podawana w zwykłej dawce. Amlodypina nie poddaje się dializie. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lekkimi do umiarkowanych średnia wartość AUC dla kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i o 80% w badaniu drugim (patrz punkt 4.2). Brak jest doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%. Zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Kandesartan + amlodypina + hydrochlorotiazyd Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z potrójnym skojarzeniem kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozrodczość i genotoksyczność skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały żadnych nowych działań toksycznych w porównaniu ze znanymi dla każdego składnika osobno. Dołączenie hydrochlorotiazydu nasilało nefrotoksyczność kandesartanu. Nie miało to znaczącego wpływu na wyniki badań rozwoju płodu u szczurów, myszy lub królików. Kandesartan Toksyczność ogólnoustrojowa lub toksyczność dla narządów docelowych Brak jest danych świadczących o nieprawidłowościach ogólnoustrojowych lub toksycznego działania na narządy docelowe po zastosowaniu kandesartanu w dawkach terapeutycznych. W przedklinicznych badaniach dotyczących bezpieczeństwa kandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wpływał na nerki oraz na parametry krwinek czerwonych. Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu). Skutki działania kandesartanu na nerki (takie jak śródmiąższowe zapalenie nerek, rozstrzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów do kanalików nerkowych, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego, które prowadziło do zaburzenia przepływu nerkowego. Ponadto kandesartan wywoływał rozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębkowego. Uważa się, że zmiany te są wynikiem działania farmakologicznego kandesartanu. Rozrost i (lub) przerost komórek przykłębkowych prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania dawek terapeutycznych kandesartanu. Toksyczny wpływ na rozród Toksyczny wpływ na płód obserwowano w późniejszym okresie ciąży (patrz punkt 4.6). Rakotwórczość, mutageneza Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, iż kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych. Nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu. Amlodypina Toksyczny wpływ na rozród Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu 26 PL/H/0846/001-002/IA/002 amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom 14 dni przed parowaniem) w dawkach do 10 mg/kg/dzień (8-krotność* maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów. *Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg. Hydrochlorotiazyd Badania z użyciem hydrochlorotiazydu wykazały niejednoznaczne dowody na działanie genotoksyczne lub rakotwórcze w niektórych modelach eksperymentalnych. Hydrochlorotiazyd nie wykazywał działania teratogennego i nie wpływał na płodność, zapłodnienie ani rozwój zarodka i (lub) płodu. Zmniejszony przyrost masy ciała u potomstwa szczurów w okresie laktacji przypisywano wysokiej dawce (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) i moczopędnemu działaniu hydrochlorotiazydu, które w konsekwencji miało wpływ na produkcję mleka (patrz punkt 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Karmeloza wapniowa Makrogol (typ 8000) Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka kapsułki (16 mg + 5 mg + 12,5 mg) Korpus Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko Żółcień pomarańczowa (E 110) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 27 PL/H/0846/001-002/IA/002 Otoczka kapsułki (16 mg + 10 mg + 12,5 mg) Korpus Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko Azorubina (E 122) Żółcień pomarańczowa (E 110) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Tusz Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek, stężony Potasu wodorotlenek #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.