# Cazaprol > Cilazapryl · 2,5 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cazaprol - **Nazwa powszechna:** Cilazaprilum - **Substancja czynna:** [Cilazapryl](https://apteka.online/odpowiedniki/cilazaprilum) - **Moc:** 2,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09AA08 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 15106 - **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto - **Producent:** Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/cazaprol-tabl-powl-2-5-mg-krka - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/cazaprol-tabl-powl-2-5-mg-krka.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/20390/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/20390/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909990678655 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 30 tabl. | 5909990678662 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Cazaprol i w jakim celu się go stosuje? Substancja czynna leku Cazaprol, cylazapryl, należy do grupy leków nazywanych inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE). Cazaprol stosowany jest w leczeniu: - wysokiego ciśnienia tętniczego (nadciśnienie tętnicze), - przewlekłej (długotrwałej) niewydolności serca (stan, gdy serce nie jest w stanie pompować krwi w ilości wystarczającej na potrzeby organizmu). Działanie leku polega na zwiotczaniu i rozszerzaniu naczyń krwionośnych, co pomaga obniżyć ciśnienie tętnicze. Ułatwia to również sercu tłoczyć krew u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Lekarz może zalecić inne leki do stosowania jednocześnie z lekiem Cazaprol. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cazaprol Kiedy nie stosować leku Cazaprol: - jeśli pacjent ma uczulenie na cylazapryl lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na inne inhibitory ACE. Należą do nich kaptopryl, enalapryl, lizynopryl i ramipryl; - jeśli po zażyciu innych inhibitorów ACE u pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane nazywane obrzękiem naczynioruchowym, jeśli u pacjenta występuje wrodzony obrzęk naczynioruchowy lub obrzęk naczynioruchowy o nieznanej przyczynie. Do objawów należy obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka. - po trzecim miesiącu ciąży (należy również unikać stosowania leku Cazaprol we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”); - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich, jak gardło). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Cazaprol. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, przed zastosowaniem leku Cazaprol należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Cazaprol należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - u pacjenta stwierdzono chorobę serca. Lek Cazaprol nie może być stosowany przez pacjentów z niektórymi chorobami serca; - u pacjenta wystąpił w przeszłości udar lub zaburzenia dopływu krwi do mózgu; - u pacjenta stwierdzono poważną chorobę wątroby lub żółtaczkę; - u pacjenta stwierdzono chorobę nerek lub zaburzenia dopływu krwi do nerek, określane jako zwężenie tętnicy nerkowej; - pacjent poddawany jest dializoterapii; - u pacjenta wystąpiły ostatnio wymioty lub biegunka; - pacjent jest na diecie z ograniczeniem spożycia soli (sodu); - u pacjenta planowane jest odczulanie na jad pszczół lub os; - u pacjenta planowana jest operacja (również stomatologiczna). Niektóre leki znieczulające mogą zmniejszać ciśnienie tętnicze, w wyniku czego może się ono stać za niskie. - u pacjenta występuje płyn w jamie brzusznej (wodobrzusze); - u pacjenta stwierdzono cukrzycę; - u pacjenta stwierdzono kolagenozę naczyń; - pacjent poddawany jest aferezie lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanu dekstranu; - jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk podskórny w obszarze takim jak gardło) jest podwyższone: - racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki; - temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus i inne leki należące do klasy inhibitorów mTOR (stosowanych w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów oraz w leczeniu raka); - wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy; - jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagonistę receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) (znane również jako sartany - na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren. Lekarz prowadzący może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Cazaprol:”. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub w przypadku jakichkolwiek wątpliwości przed zastosowaniem leku Cazaprol należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Cazaprol we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Cazaprol u dzieci. Cazaprol a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również o tych wydawanych bez recepty i lekach roślinnych. Jest to spowodowane tym, że lek Cazaprol może wpływać na działanie innych leków. Niektóre leki mogą również wpływać na działanie leku Cazaprol. W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: - inne leki przeciwnadciśnieniowe i (lub) stosowane w niewydolności serca, w tym leki zwiększające ilość moczu (leki moczopędne), - leki przeciwcukrzycowe (insulina lub tabletki), - leki uśmierzające ból stawów (leki nazywane niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) w tym kwas acetylosalicylowy, indometacyna i ibuprofen), - leki przeciwzapalne (kortykosteroidy o działaniu ogólnym, takie jak hydrokortyzon, prednizolon i deksametazon) lub leki hamujące odpowiedź układu immunologicznego (leki immunosupresyjne), - leki stosowane w terapii manii i depresji (lit), - suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas, leki moczopędne (tabletki moczopędne, w szczególności oszczędzające potas), inne leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w organizmie (takie jak trimetoprym i kotrimoksazol znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem), stosowane w zakażeniach wywołanych przez bakterie; cyklosporyna, lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom), - antagoniści aldosteronu, - sympatykomimetyki, - leki znieczulające, opioidy, - leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, zaburzenia lękowe, schizofrenia (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne), - związki złota (stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów), - leki najczęściej przyjmowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus i inne leki należące do klasy inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Lekarz prowadzący być może będzie musiał zmienić dawkę i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskiren (patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Cazaprol:” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).” Cazaprol z jedzeniem i piciem Lek należy przyjmować przed lub po posiłkach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą lub innym napojem bezalkoholowym. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o zażywaniu suplementów potasu. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Lekarz zazwyczaj zaleci przerwanie stosowania leku Cazaprol przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci przyjmowanie innego leku zamiast leku Cazaprol. Nie zaleca się stosowania leku Cazaprol we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku. Karmienie piersią Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią. Nie zaleca się przyjmowania leku Cazaprol podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Lekarz może zalecić stosowanie innego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Cazaprol nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia u niektórych pacjentów zawrotów głowy, zwłaszcza na początku leczenia, podczas zwiększania dawki lub też w czasie przyjmowania leku Cazaprol z innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi. Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Cazaprol zawiera laktozę i sód Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem stosowania leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”. ### 3. Jak stosować lek Cazaprol? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie leku Cazaprol - Należy codziennie przyjmować jedną tabletkę leku Cazaprol. - Tabletkę należy połknąć, popijając wodą. - Godzina przyjęcia tabletki nie ma znaczenia. Pomimo to, należy przyjmować tabletkę codziennie o tej samej porze. - Lek Cazaprol może być zażywany przed posiłkiem lub po posiłku. Wysokie ciśnienie tętnicze (nadciśnienie tętnicze) - Zazwyczaj stosowana dawka początkowa u dorosłych to 1 mg na dobę. - Lekarz będzie zwiększać dawkę, aż do uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego - zazwyczaj stosowana dawka podtrzymująca wynosi od 2,5 mg do 5 mg na dobę. - Lekarz może zalecić mniejszą dawkę pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku. - Jeśli pacjent zażywa leki moczopędne, lekarz może zalecić ich odstawienie około 3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Cazaprol. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa leku Cazaprol wynosi wtedy 0,5 mg na dobę. Lekarz będzie następnie zwiększać dawkę, aż do uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego. Przewlekła niewydolność serca - Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 0,5 mg na dobę. - Lekarz następnie zwiększy dawkę - zazwyczaj stosowana dawka podtrzymująca wynosi od 1 mg do 2,5 mg na dobę. - Lekarz może zalecić mniejszą dawkę pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku. - Pacjentom z marskością wątroby bez wodobrzusza, lekarz nie zaleci dawki większej niż 0,5 mg na dobę oraz będzie uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze. Stosowanie u dzieci Nie należy stosować leku Cazaprol u dzieci. Nie należy celowo zmieniać zaleconej dawki. W przypadku wrażenia, że działanie leku jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Cazaprol W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Cazprol lub zażycia leku przez inną osobę należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Mogą wystąpić następujące objawy: zawroty głowy lub uczucie „pustki” w głowie, płytki oddech, zimna i wilgotna skóra, niezdolność poruszania się lub mówienia oraz wolna czynność serca. Pominięcie zastosowania leku Cazaprol W przypadku zapomnienia przyjęcia dawki leku, należy opuścić pominiętą dawkę. Następnie należy zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować dawki podwójnej (dwóch dawek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane: W razie wystąpienia ciężkiej reakcji zwanej obrzękiem naczynioruchowym należy przerwać stosowanie leku Cazaprol i jak najszybciej udać się do lekarza. Do objawów należy: - nagły obrzęk twarzy, gardła, warg lub jamy ustnej. Obrzęk ten może powodować trudności z oddychaniem lub połykaniem. Inne możliwe działania niepożądane: Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - zawroty głowy - kaszel - nudności - zmęczenie - ból głowy Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): - niskie ciśnienie tętnicze. Może to powodować osłabienie, zawroty głowy lub uczucie ,,pustki’’ w głowie, niewyraźne widzenie i omdlenia. Nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi u niektórych pacjentów może zwiększać ryzyko zawału serca lub udaru. - przyspieszona czynność serca - osłabienie - ból w klatce piersiowej - trudności z oddychaniem, w tym duszność i ucisk w klatce piersiowej - katar lub niedrożność nosa i kichanie (zapalenie błony śluzowej nosa) - suchość lub obrzęk błony śluzowej jamy ustnej - brak apetytu - zmiana smaku - biegunka i wymioty - wysypka skórna (która może być ciężka) - kurcze mięśni lub ból mięśni, lub stawów - impotencja - nasilona potliwość - nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy) - zaburzenia snu Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): - zmniejszona liczba czerwonych i białych krwinek lub płytek krwi, stwierdzana w badaniach krwi (niedokrwistość, neutropenia, agranulocytoza i małopłytkowość) - ciężka reakcja alergiczna (anafilaksja) - niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny (może wystąpić, jeśli ciśnienie tętnicze jest zbyt niskie) - zawał mięśnia sercowego (może wystąpić, jeśli ciśnienie tętnicze jest zbyt niskie) - zaburzenia rytmu serca - śródmiąższowa choroba płuc - zaburzenia typu tocznia rumieniowatego układowego - mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp - świszczący oddech - uczucie ucisku lub pulsujący ból za nosem, policzkami i oczami (zapalenie zatok) - ból języka - zapalenie trzustki; do objawów należy silny ból w nadbrzuszu promieniujący do pleców - zmiany w czynności nerek lub wątroby (wykazane w badaniach krwi i moczu) - zaburzenia czynności wątroby, takie jak zapalenie lub uszkodzenie wątroby - ciężkie reakcje skórne, w tym pęcherze lub łuszczenie skóry - zwiększona wrażliwość na światło - wypadanie włosów (która może być tymczasowa) - poluźnienie lub oddzielenie się paznokcia od łożyska - powiększenie piersi u mężczyzn Zaburzenia krwi zgłaszane podczas stosowania inhibitorów ACE: - mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Do objawów należy uczucie zmęczenia, bladość, szybka lub nierówna czynność serca (kołatanie serca) oraz duszność. - mała liczba wszystkich rodzajów białych krwinek. Do objawów należy zwiększona liczba zakażeń, na przykład jamy ustnej, dziąseł, gardła i płuc. - mała liczba płytek krwi. Do objawów należy łatwe powstawanie siniaków i krwawienie z nosa. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Cazaprol? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Cazaprol - Substancją czynną leku jest cylazapryl. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg, 2,5 mg lub 5 mg cylazaprylu. - Pozostałe składniki to: sodu stearylofumaran, talk, laktoza jednowodna, hypromeloza i skrobia kukurydziana w rdzeniu tabletki; oraz hypromeloza, talk i tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172) w leku Cazaprol, 1 mg i żelaza tlenek czerwony (E 172) w leku Cazaprol, 2,5 mg i Cazaprol, 5 mg, w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 „Cazaprol zawiera laktozę i sód.” Jak wygląda lek Cazaprol i co zawiera opakowanie Cazaprol, 1 mg: żółte, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane Cazaprol, 2,5 mg: jasnoczerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane Cazaprol, 5 mg: czerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane Opakowania: 28 lub 30 tabletek powlekanych w blistrach, w pudełku tekturowym Podmiot odpowiedzialny i wytwórca KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia Data ostatniej aktualizacji ulotki: 21.03.2019 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cazaprol, 1 mg, tabletki powlekane Cazaprol, 2,5 mg, tabletki powlekane Cazaprol, 5 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cazaprol, 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,044 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 1 mg cylazaprylu. Cazaprol, 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,61 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 2,5 mg cylazaprylu. Cazaprol, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 5 mg cylazaprylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Cazaprol, 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 107,36 mg laktozy. Cazaprol, 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 162,89 mg laktozy. Cazaprol, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 160,41 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 1 mg: żółte, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane 2,5 mg: jasnoczerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane 5 mg: czerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cazaprol wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Produkt Cazaprol wskazany jest w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cazaprol należy podawać raz na dobę. Produkt Cazaprol można przyjmować przed jedzeniem lub po jedzeniu, ponieważ spożycie posiłku nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie produktu. Produkt Cazaprol należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Nadciśnienie tętnicze: Dawka początkowa to 1 mg na dobę. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze i indywidualnie dostosować dawkę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego. Zazwyczaj stosowana dawka produktu Cazaprol wynosi od 2,5 mg do 5,0 mg raz na dobę. Po podaniu dawki początkowej u pacjentów z dużą aktywnością układu renina-angiotensynaaldosteron (szczególnie u pacjentów z niedoborem sodu i (lub) hipowolemią, dekompensacją układu sercowo-naczyniowego lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. U tych pacjentów zalecana jest mniejsza dawka początkowa wynosząca 0,5 mg raz na dobę, a leczenie należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmujący leki moczopędne: W celu zapobiegania objawowemu niedociśnieniu, jeśli to możliwe, na dwa do trzech dni przed rozpoczęciem podawania produktu Cazaprol należy odstawić lek moczopędny. W razie potrzeby można potem wznowić jego stosowanie. Zalecana dawka początkowa produktu Cazaprol w tej grupie pacjentów to 0,5 mg raz na dobę. Przewlekła niewydolność serca: Leczenie produktem Cazaprol należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od zalecanej dawki początkowej 0,5 mg raz na dobę. Dawka ta powinna być utrzymywana przez około 1 tydzień. Jeśli wspomniana dawka jest dobrze tolerowana, można ją zwiększać w tygodniowych odstępach w zależności od stanu klinicznego pacjenta, do 1,0 mg lub 2,5 mg. Maksymalna dawka dobowa w tej grupie pacjentów wynosi 5,0 mg. Zalecane dawkowanie cylazaprylu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca opiera się raczej na poprawie objawów niż danych wskazujących, iż cylazapryl zmniejsza zachorowalność i śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest konieczne zmniejszenie dawki leku, w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.4). Zaleca się następujące schematy dawkowania: Tabela 1: Zalecane dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens kreatyniny Początkowa dawka produktu Cazaprol Maksymalna dawka produktu Cazaprol >40 ml/min 1 mg raz na dobę 5 mg raz na dobę 10-40 ml/min 0,5 mg raz na dobę 2,5 mg raz na dobę <10 ml/min Nie zaleca się U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza, od małych dawek cylazaprylu i ostrożnie je zwiększać. Leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, dlatego podczas pierwszych tygodni leczenia produktem Cazaprol należy przerwać ich stosowanie i kontrolować czynność nerek. Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klirens cylazaprylu jest związany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami czynności nerek istnieją specjalne zalecenia dotyczące dawkowania. Marskość wątroby: U pacjentów z marskością wątroby (bez wodobrzusza), którzy wymagają leczenia nadciśnienia tętniczego, cylazapryl powinien być podawany z dużą ostrożnością nie przekraczając 0,5 mg na dobę, a ciśnienie tętnicze powinno być uważnie kontrolowane, z uwagi na ryzyko znacznego niedociśnienia. Pacjenci w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym: Leczenie produktem Cazaprol należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg do 1,0 mg raz na dobę. Następnie dawkę podtrzymującą można zmieniać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta, odpowiedzi na leczenie i stanu klinicznego. Pacjenci w podeszłym wieku z przewlekłą niewydolnością serca: Należy ściśle przestrzegać stosowania zalecanej dawki początkowej 0,5 mg produktu Cazaprol. Dzieci: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci. Z tego względu, nie zaleca się podawania cylazaprylu dzieciom. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na cylazapryl, jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub jakikolwiek inne inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE); - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE; - Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6); - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Cazaprol z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia cylazaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zastosować inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży chyba, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W razie potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku (patrz punkty 4.3. i 4.6). Niedociśnienie tętnicze Inhibitory ACE mogą powodować ciężkie niedociśnienie tętnicze krwi, szczególnie na początku leczenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki produktu jest największe u pacjentów z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, tak jak w przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego lub innych przyczyn hipoperfuzji nerek, niedoboru sodu lub płynów lub wcześniejszego leczenia innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Wszystkie te stany mogą współistnieć zwłaszcza w przypadku ciężkiej niewydolności serca. W razie wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć na plecach i uzupełnić objętość płynów. Podawanie cylazaprylu można kontynuować po uzupełnieniu objętości płynów, lecz w razie utrzymywania się niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę produktu lub przerwać jego stosowanie. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka leczenie cylazaprylem należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym, od małej dawki początkowej i ostrożnie zwiększać dawkę produktu. Jeśli to możliwe, należy tymczasowo przerwać stosowanie leków moczopędnych. Podobną ostrożność należy zachować u pacjentów z dławicą piersiową lub chorobą mózgowonaczyniową, u których niedociśnienie tętnicze może spowodować niedokrwienie mięśnia sercowego lub mózgu. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę cylazaprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U tych pacjentów kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częścią standardowego postępowania medycznego. Inhibitory ACE wykazują ustalone działanie nefroprotekcyjne, ale mogą powodować odwracalne zaburzenia czynności nerek w przypadku zmniejszonej perfuzji nerek, niezależnie od tego, czy było to spowodowane obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, ciężką zastoinową niewydolnością serca, niedoborem płynów, hiponatremią lub dużymi dawkami leków moczopędnych oraz u pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ. Działania zapobiegawcze obejmują odstawienie lub tymczasowe przerwanie stosowania leków moczopędnych, rozpoczęcie leczenia od bardzo małych dawek inhibitorów ACE oraz ostrożne zwiększanie dawki. U pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron pomaga w utrzymaniu perfuzji nerek poprzez zwężenie tętniczek odprowadzających. Tym samym, zahamowanie tworzenia angiotensyny II i potencjalnie także zwiększone tworzenie bradykininy powoduje rozszerzenie tętniczek odprowadzających, powodując zmniejszenie ciśnienia filtracji kłębuszkowej. Niedociśnienie przyczynia się do dalszego zmniejszania perfuzji nerek (patrz punkt 4.4). Tak jak w przypadku innych substancji działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, istnieje zwiększone ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, gdy pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej są leczeni cylazaprylem. Z tego względu, u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Jeśli pojawi się niewydolność nerek, należy przerwać leczenie. Reakcje nadwrażliwości/ obrzęk naczynioruchowy Leczenie inhibitorami ACE wiąże się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego z częstością 0,1-0,5%. Obrzęk naczynioruchowy wywołany stosowaniem inhibitorów ACE może objawiać się nawracającymi epizodami obrzęku twarzy, które ustępują po odstawieniu leku, lub ostrym obrzękiem jamy ustnej i gardła oraz niedrożnością dróg oddechowych, które wymagają nagłej pomocy i mogą zagrażać życiu. Inną postacią jest obrzęk naczynioruchowy jelit, który najczęściej występuje w ciągu pierwszych 24-48 godzin leczenia. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego wydaje się być większe u pacjentów rasy czarnej, w porównaniu do pacjentów innych ras. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE mogą być w grupie podwyższonego ryzyka. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki cylazaprylu. Nie rozpoczynać leczenia cylazaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Anafilaksja Hemodializa: U pacjentów dializowanych z użyciem błon filtracyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69), leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup. Afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL): U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy. Leczenie odczulające: U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego, np. jadem os lub pszczół występowały reakcje anafilaktyczne. Przed rozpoczęciem leczenia odczulającego należy odstawić cylazapryl i nie zastępować leku beta-adrenolitykiem. Zaburzenia czynności wątroby Opisywano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby, takie jak zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma GT) i cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy. U pacjentów leczonych cylazaprylem, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie cylazaprylu i rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów z marskością wątroby (bez wodobrzusza), którzy wymagają leczenia hipotensyjnego, należy rozpocząć leczenie cylazaprylem w małej dawce i z zachowaniem szczególnej ostrożności, ze względu na ryzyko znacznego niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania cylazaprylu u pacjentów z wodobrzuszem. Neutropenia Leczenie inhibitorami ACE było rzadko związane z neutropenią i agranulocytozą, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub chorobą kolagenową naczyń oraz u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne. U tych pacjentów zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów. Stężenie potasu w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to nie jest zazwyczaj istotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hiperkaliemia może jednakże wystąpić u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, hiperaldosteroizmem i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, szczególnie z grupy antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny lub u pacjentów przyjmujących inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w surowicy (np. heparynę, trimetoprym lub kotrimoksazol znany również jako trimetoprym z sulfametoksazolem) . Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas i blokerów receptora angiotensyny u pacjentów leczonych inhibitorami ACE oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i czynność nerek. Jeśli zalecono jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków, rekomendowane jest regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Cukrzyca Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z cukrzycą może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem ACE. Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie Leki znieczulające, o działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze, mogą powodować niedociśnienie tętnicze u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego spowodowanego tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów. Zwężenie zastawki aortalnej/ kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężeniem zastawki mitralnej, zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową), ponieważ pojemność minutowa serca nie może skompensować rozszerzenia naczyń krążenia układowego, co może powodować ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego krwi. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy Cazaprol zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”. Rasa Inhibitory ACE są mniej skuteczne jako leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej. U pacjentów rasy czarnej występuje również większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Lit Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększyć ryzyko objawów toksyczności litu oraz zwiększyć już istniejące ryzyko toksyczności litu, wynikające z podania inhibitorów ACE. Nie zaleca się stosowania cylazaprylu z litem, lecz jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenia litu w surowicy. Inne leki przeciwnadciśnieniowe Stosując cylazapryl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi można oczekiwać efektu sumowania się działania. Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas Stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w granicach normy, pomimo tego u niektórych pacjentów leczonych cylazaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas mogą powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając cylazapryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd (patrz punkt 4.4). Zatem nie zaleca się stosowania cylazaprylu w skojarzeniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy zachować ostrożność oraz często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) Rozpoczęcie leczenia cylazaprylem u pacjentów przyjmujących wcześniej duże dawki leków moczopędnych może spowodować hipowolemię i niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Działanie hipotensyjne można zmniejszyć, przerywając podawanie leku moczopędnego lub zwiększając ilość przyjmowanych płynów i soli lub rozpoczynając leczenie małymi dawkami cylazaprylu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki znieczulające/leki narkotyczne Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/doba Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ), może dojść do osłabienia działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącą zaburzoną czynnością nerek. Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy u nich rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w trakcie leczenia. Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE. Leki przeciwcukrzycowe Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków przeciwcukrzycowych) może nasilać działanie hipoglikemizujące z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. To zjawisko jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Złoto U pacjentów jednocześnie leczonych złotem we wstrzyknięciach (tiojabłczanem sodowym złota) oraz inhibitorami ACE rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (ang. nitritoid reactions, do objawów należy zaczerwienienie twarzy, mdłości, wymioty i niedociśnienie tętnicze). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem) U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem) może występować zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4). Inne Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania cylazaprylu z digoksyną, azotanami, lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny i inhibitorami receptora H2. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po zastosowaniu inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu takiego ryzyka. O ile kontynuacji leczenia inhibitorami ACE nie uważa się za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny otrzymać alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży, należy natychmiast zaprzestać stosowania inhibitorów ACE oraz wdrożyć leczenie alternatywne. Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru powoduje u ludzi działanie fetotoksyczne (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz wywiera działanie toksyczne u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli doszło do narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolę ultrasonograficzną czynności nerek i czaszki u płodu. Niemowlęta matek stosujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane pod kątem wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa cylazaprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania cylazaprylu; zaleca się stosowanie innych leków o lepszym, ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodków lub wcześniaków. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia czasami zawrotów głowy i zmęczenia, zwłaszcza na początku leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane - Bardzo często (≥1/10); - Często (≥1/100 do <1/10); - Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); - Bardzo rzadko (<1/10 000); - Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących, przypisywanych cylazaprylowi zdarzeń niepożądanych, które obserwuje się u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy: kaszel, wysypka skórna i zaburzenie czynności nerek. Kaszel występuje częściej u kobiet oraz u osób niepalących. Jeśli pacjent toleruje kaszel, zasadne może być kontynuowanie leczenia. W niektórych przypadkach pomocne może być zmniejszenie dawki. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwać leczenie, są przyczyną odstawienia produktu u mniej niż 5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem cylazaprylu i (lub) innych inhibitorów ACE. Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych są oparte na odsetku pacjentów zgłaszających każde działanie niepożądane podczas badań klinicznych cylazaprylu, w których wzięło udział w sumie 7171 pacjentów. Działania niepożądane, które nie były obserwowane podczas badań klinicznych cylazaprylu, lecz były zgłaszane w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE lub pochodziły z raportów otrzymanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zostały sklasyfikowane jako „rzadkie”. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko: Neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy (może obejmować twarz, wargi, język, krtań lub przewód pokarmowy) (patrz punkt 4.4). Rzadko: Anafilaksja (patrz punkt 4.4). Zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować zapalenie naczyń, ból mięśni, ból stawów/zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę). Zaburzenia układu nerwowego: Często: Bóle głowy. Niezbyt często: Zaburzenia smaku. Rzadko: Niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny. Neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca: Niezbyt często: Niedokrwienie mięśnia sercowego, dławica piersiowa, tachykardia, palpitacje. Rzadko: Zawał mięśnia sercowego, arytmia. Zaburzenia naczyń: Często: Zawroty głowy. Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4). Objawy niedociśnienia mogą obejmować omdlenia, osłabienie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: Kaszel. Niezbyt często: Duszność, skurcz oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa. Rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok. Zaburzenia żołądka i jelit: Często: Nudności. Niezbyt często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty. Rzadko: Zapalenie języka, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (w tym aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotranspeptydazy). Cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: Wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa. Rzadko: Łuszczycowe zapalenie skóry, łuszczyca (zaostrzenie), liszaj płaski, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzyca, mięsak Kaposiego, zapalenie naczyń/plamica, reakcje nadwrażliwości na światło, łysienie, oddzielanie się paznokcia od łożyska. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: Kurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Rzadko: Zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Hiperkaliemia, hiponatremia, białkomocz, zespół nerczycowy, zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: Impotencja. Rzadko: Ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: Zmęczenie. Niezbyt często: Nadmierna potliwość, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, zaburzenia snu. Opis wybranych działań niepożądanych Podczas rozpoczynania leczenia lub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka może pojawić się niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek i ostra niewydolność nerek występują najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej, występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek lub zmniejszeniem objętości płynów krążących (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia występuje najczęściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i u tych przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu. Zdarzenia niedokrwienia mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i udaru niedokrwiennego, rzadko obserwowane podczas leczenia inhibitorami ACE, mogą być związane z niedociśnieniem u pacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jako chorobą zasadniczą. Podobnie, niedokrwienie mięśnia sercowego może być związane z niedociśnieniem u pacjentów z niedokrwienną chorobą serca jako chorobą zasadniczą. Często zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym jest ból głowy, pomimo tego, że występuje częściej u pacjentów przyjmujących placebo niż u tych leczonych inhibitorami ACE. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy przedawkowania inhibitorów ACE to niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Postępowanie przy przedawkowaniu Zalecane leczenie przedawkowania polega na dożylnym podaniu 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu. Jeśli wystąpi niedociśnienie, należy ułożyć pacjenta w pozycji antywstrząsowej. Można również rozważyć wlew angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin. W razie bradykardii opornej na leczenie zaleca się wszczepienie rozrusznika serca. Należy stale monitorować oznaki życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wskazane, cylazaprylat, aktywna postać cylazaprylu, może być częściowo usunięty z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, kod ATC: C09AA08. Mechanizm działania Produkt Cazaprol jest wybiórczym, długodziałającym inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) hamującym aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron i konwersję nieaktywnej angiotensyny I do angiotensyny II, która jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, działanie produktu Cazaprol podawanego w zalecanych dawkach utrzymuje się do 24 godzin. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nadciśnienie tętnicze Produkt Cazaprol powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego u pacjentów zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, zwykle bez składowej ortostatycznej. Jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego pierwotnego oraz w nadciśnieniu tętniczym pochodzenia nerkowego. Hipotensyjne działanie produktu Cazaprol występuje zwykle w czasie pierwszej godziny po podaniu z maksymalnym działaniem obserwowanym pomiędzy trzecią i siódmą godziną po podaniu. Czynność serca pozostaje zwykle niezmieniona. Cazaprol nie powoduje odruchowej tachykardii, jednak mogą mieć miejsce niewielkie i klinicznie nieistotne zmiany częstości serca. U części pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe zmniejsza się pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami. Działanie hipotensyjne produktu Cazaprol utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nie obserwowano gwałtownego zwiększania się ciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu produktu. W trakcie stosowania produktu Cazaprol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, wskaźnik przesączania kłębuszkowego i przepływ nerkowy pozostają zwykle niezmienione, pomimo istotnego klinicznie zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne produktu Cazaprol może być mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych ras. Tym niemniej, różnice związane z przynależnością etniczną pacjentów nie są już jednoznaczne, gdy produkt Cazaprol stosuje się w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Przewlekła niewydolność serca Nie przeprowadzano badań klinicznych dowodzących wpływu cylazaprylu na zachorowalność i śmiertelność w niewydolności serca. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dochodzi do nadmiernej aktywacji układu reninaangiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, co powoduje skurcz naczyń w krążeniu ogólnym oraz sprzyja retencji sodu i wody. Hamując aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, produkt Cazaprol poprawia warunki hemodynamiczne w przeciążonym sercu poprzez zmniejszenie oporu naczyniowego (afterload) i ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (preload) u pacjentów leczonych już lekami moczopędnymi i (lub) glikozydami naparstnicy. Ponadto, u pacjentów tych istotnie zwiększa się wydolność wysiłkowa. Działanie hemodynamiczne i kliniczne występuje szybko i utrzymuje się w czasie leczenia. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cylazapryl dobrze się wchłania i ulega szybkiemu przekształceniu do postaci czynnej - cylazaprylatu. Posiłek bezpośrednio przed zażyciem produktu Cazaprol w niewielkim stopniu opóźnia i zmniejsza wchłanianie leku, jednak nie ma to znaczenia dla prowadzonej terapii. Biodostępność cylazaprylatu po doustnym podaniu cylazaprylu oceniana na podstawie obecności w moczu wynosi około 60%. Największe stężenie w surowicy osiągane jest w czasie dwóch godzin po podaniu i jest wprost proporcjonalne do dawki. Eliminacja Cylazaprylat jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym dziewięć godzin po podaniu raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie cylazaprylatu w surowicy jest większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ponieważ przy zmniejszonym klirensie kreatyniny zmniejszony jest również klirens produktu. U pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek produkt nie jest wydalany, zaś hemodializa zmniejsza stężenie cylazaprylu i cylazaprylatu w surowicy w ograniczonym stopniu. Pacjenci w podeszłym wieku W grupie pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest odpowiednia do wieku, stężenie cylazaprylatu w surowicy może być do 40% większe, zaś klirens 20% mniejszy, niż u osób młodszych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby obserwowano zwiększone stężenia w osoczu oraz zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy, co było bardziej nasilone w przypadku cylazaprylu niż jego czynnego metabolitu, cylazaprylatu. Inne szczególne grupy pacjentów U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klirens cylazaprylatu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Dlatego nie powinno być konieczne dostosowanie dawkowania w stopniu większym niż u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako klasa leków, wykazują szkodliwe działanie w późnej fazie rozwoju płodowego, powodując zgon płodu i wady wrodzone, zwłaszcza w obrębie czaszki. Zgłaszano również przypadki fetotoksyczności, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego i przetrwałego przewodu tętniczego. Uważa się, że te nieprawidłowości rozwojowe są częściowo spowodowane bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna u płodu, a częściowo niedokrwieniem, wynikającym z niedociśnienia u matki i zmniejszonym przepływem krwi pomiędzy płodem, a łożyskiem i dopływem tlenu/substancji odżywczych do płodu. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu stearylofumaran Talk Laktoza jednowodna Hypromeloza Skrobia kukurydziana Otoczka tabletki: Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 1 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 2,5 mg i 5 mg #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Cazaprol, 1 mg: Blister OPA/Aluminium/PE + środek osuszający - Aluminium/PE w tekturowym pudełku Opakowania: 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych Cazaprol, 2,5 mg i 5 mg: Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowania: 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Cazaprol 1 mg: pozwolenie nr 15105 Cazaprol 2,5 mg: pozwolenie nr 15106 Cazaprol 5 mg: pozwolenie nr 15107 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.01.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.09.2013 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21.03.2019 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.