# Co-Dipper > Walsartan + Hydrochlorotiazyd · 160 mg + 25 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Co-Dipper - **Nazwa powszechna:** Valsartanum + Hydrochlorothiazidum - **Substancja czynna:** [Walsartan + Hydrochlorotiazyd](https://apteka.online/odpowiedniki/valsartanum) - **Moc:** 160 mg + 25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09DA03 - **Liczba opakowań:** 6 - **Numer pozwolenia:** 17657 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/co-dipper-tabl-powl-160-mg-25-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/co-dipper-tabl-powl-160-mg-25-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/23799/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/23799/characteristic ## Dostępne opakowania (6) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909990830107 | Rp | 26,98 zł (dopłata od 11,93 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 56 tabl. | 5909990830138 | Rp | 44,34 zł (dopłata od 14,24 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | | 14 tabl. | 5909990830091 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. | 5909990830121 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 60 tabl. | 5909990830145 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 98 tabl. | 5909990830152 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909990830107 · cena jedn. 0,96 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 26,98 zł | 11,93 zł | 15,05 zł | 21,50 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). ### 56 tabl. — EAN 5909990830138 · cena jedn. 0,79 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 44,34 zł | 14,24 zł | 30,10 zł | 43,00 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Co-Dipper i w jakim celu się go stosuje? Tabletki powlekane Co-Dipper zawierają dwie substancje czynne: walsartan i hydrochlorotiazyd. Obie substancje pomagają kontrolować wysokie ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie tętnicze). ◦ Walsartan należy do grupy leków tzw. antagonistów receptora angiotensyny II, które pomagają kontrolować wysokie ciśnienie tętnicze krwi. Angiotensyna II jest substancją, która zwęża naczynia krwionośne w organizmie i zwiększa w ten sposób ciśnienie tętnicze. Walsartan blokuje działanie angiotensyny II, w wyniku czego zmniejsza się napięcie naczyń krwionośnych i zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi. ◦ Hydrochlorotiazyd należy do grupy tzw. tiazydowych leków moczopędnych. Hydrochlorotiazyd zwiększa objętość wydalanego moczu, co również zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi. Co-Dipper stosuje się w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi, którego nie jest w stanie odpowiednio kontrolować żadna z wymienionych wyżej substancji, stosowana osobno. Wysokie ciśnienie tętnicze powoduje obciążenie serca i tętnic. Nieleczone może doprowadzić do uszkodzenia naczyń krwionośnych w mózgu, sercu i nerkach, prowadząc do udaru mózgu, niewydolności serca lub niewydolności nerek. Wysokie ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko zawału mięśnia sercowego. Obniżenie ciśnienia do wartości prawidłowych zmniejsza ryzyko zachorowania na te choroby. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Co-Dipper Kiedy nie stosować leku Co-Dipper • jeśli pacjent ma uczulenie na walsartan, hydrochlorotiazyd, pochodne sulfonamidów (substancje o budowie chemicznej podobnej do hydrochlorotiazydu) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3. miesiące (we wczesnym okresie ciąży również lepiej nie przyjmować leku Co-Dipper – patrz punkt poświęcony ciąży); • jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby, uszkodzenie małych przewodów żółciowych w wątrobie (marskość), prowadzące do zastoju żółci; 2 SE/H/0922/003/IA/068 • jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek; • jeśli organizm pacjenta nie wytwarza moczu (bezmocz); • jeśli pacjent jest poddawany dializie („sztuczna nerka”); • jeśli mimo leczenia stężenie potasu lub sodu we krwi pacjenta jest mniejsze od prawidłowego lub jeśli stężenie wapnia we krwi jest większe od prawidłowego; • jeśli pacjent ma dnę moczanową; • jeśli pacjent choruje na cukrzycę lub ma zaburzenia czynności nerek i otrzymuje lek obniżający ciśnienie tętnicze krwi zawierający aliskiren. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku, lecz należy skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Co-Dipper należy omówić to z lekarzem, jeśli: ◦ pacjent przyjmuje leki oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas lub inne leki, które zwiększają ilość potasu we krwi (takie jak heparyna), konieczna może być regularna kontrola stężenia potasu we krwi przez lekarza. ◦ u pacjenta stwierdzono małe stężenie potasu we krwi. ◦ pacjent ma biegunkę lub ciężkie wymioty. ◦ pacjent przyjmuje duże dawki leków moczopędnych. ◦ pacjent ma ciężką chorobę serca. ◦ pacjent ma niewydolność serca lub przebył zawał mięśnia sercowego; należy ściśle przestrzegać zaleconej przez lekarza dawki początkowej. Lekarz może również skontrolować czynność nerek pacjenta. ◦ pacjent ma zwężenie tętnicy nerkowej. ◦ pacjent otrzymał niedawno nową nerkę (przebył zabieg przeszczepienia nerki). ◦ u pacjenta stwierdzono hiperaldosteronizm – chorobę, w której nadnercza wytwarzają zbyt dużo hormonu aldosteronu; w takim przypadku stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie jest zalecane. ◦ pacjent ma chorobę wątroby lub nerek. ◦ kiedykolwiek podczas stosowania innych leków (w tym inhibitorów ACE) wystąpił u pacjenta obrzęk języka i twarzy (tzw. obrzęk naczynioruchowy) na skutek reakcji alergicznej. Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania leku Co-Dipper, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie i już nigdy więcej go nie stosować. Patrz także punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”. ◦ pacjent ma gorączkę, wysypkę i bóle stawów, które mogą być objawami układowego tocznia rumieniowatego (tzw. choroby autoimmunologicznej). ◦ pacjent ma cukrzycę, dnę, duże stężenie cholesterolu lub triglicerydów we krwi. ◦ u pacjenta wystąpiły w przeszłości reakcje alergiczne po zastosowaniu innych leków zmniejszających ciśnienie tętnicze krwi, należących do tej samej grupy (antagonistów receptora angiotensyny II) lub jeśli u pacjenta stwierdzono alergię lub astmę oskrzelową. ◦ u pacjenta wystąpiło osłabienie wzroku lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub zwiększenia ciśnienia we wnętrzu oka - mogą one wystąpić w przedziale kilku godzin do tygodni od przyjęcia leku Co-Dipper, a nieleczone spowodować trwałą utratę wzroku. Większe ryzyko takich zaburzeń dotyczy pacjentów z wcześniejszym uczuleniem na penicylinę lub sulfonamidy. ◦ w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna. Leczenie hydrochlorotiazydem, zwłaszcza dużymi dawkami przez dłuższy czas, może zwiększyć ryzyko niektórych rodzajów nowotworów złośliwych skóry i warg (nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry). Podczas przyjmowania leku Co-Dipper należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowaniem UV. ◦ w przeszłości po przyjęciu hydrochlorotiazydu u pacjenta występowały problemy z oddychaniem lub płucami (w tym zapalenie płuc lub gromadzenie się płynu w płucach). Jeśli po przyjęciu leku CoDipper u pacjenta wystąpi ciężka duszność lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. ◦ pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi: 3 SE/H/0922/003/IA/068 - inhibitor ACE (np. enalapryl, lizynopryl, ramipryl), zwłaszcza jeśli pacjent ma chorobę nerek spowodowaną cukrzycą - aliskiren. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić regularne kontrole czynności nerek, ciśnienia tętniczego i stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także informacje w punkcie „Kiedy nie stosować leku Co-Dipper”. Lek może zwiększyć wrażliwość skóry na światło słoneczne. Jeśli pacjentka jest w ciąży (lub może zajść w ciążę), konieczne jest poinformowanie o tym lekarza. Podawanie leku Co-Dipper nie jest zalecane we wczesnej ciąży i przeciwwskazane po trzecim miesiącu ciąży, gdyż jego stosowanie w tym czasie może być bardzo szkodliwe dla dziecka (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli po przyjęciu leku Co-Dipper u pacjenta wystąpi ból brzucha, nudności, wymioty lub biegunka, należy omówić to z lekarzem. Lekarz podejmie decyzję o dalszym leczeniu. Nie należy samodzielnie podejmować decyzji o przerwaniu przyjmowania leku Co-Dipper. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Co-Dipper u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Co-Dipper a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Na skuteczność leczenia może mieć wpływ jednoczesne przyjmowanie leku Co-Dipper i niektórych innych leków. Może być konieczna zmiana dawki i (lub) zastosowanie innych środków ostrożności, a w pewnych przypadkach przerwanie stosowania jednego z leków. Dotyczy to zwłaszcza następujących leków: • lit, lek stosowany w leczeniu niektórych chorób psychicznych • leki lub substancje, które mogą zwiększyć ilość potasu we krwi. Należą do nich suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas, leki oszczędzające potas i heparyna • leki, które mogą zmniejszyć ilość potasu we krwi, takie jak leki moczopędne, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, karbenoksolon, amfoterycyna lub penicylina G • niektóre antybiotyki (z grupy ryfamycyn), lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna) lub lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV i w leczeniu AIDS (rytonawir). Wymienione leki mogą nasilić działanie leku Co-Dipper • leki, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu „torsade de pointes”, takie jak leki przeciwarytmiczne (stosowane w leczeniu zaburzeń czynności serca) i niektóre leki przeciwpsychotyczne • leki, które mogą zmniejszyć ilość sodu we krwi, takie jak leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe • leki stosowane w leczeniu dny (takie jak allopurynol, probenecyd, sulfinpirazon) • leczniczo stosowana witamina D i suplementy wapnia • leki stosowane w leczeniu cukrzycy (doustne [np. metformina] lub insulina) • inne leki zmniejszające ciśnienie tętnicze krwi, w tym metylodopa, inhibitory ACE (tj. enalapryl, lizynopryl itp.) lub aliskiren (patrz także informacja w punkcie „Kiedy nie stosować leku CoDipper” i „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) • leki stosowane w celu zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak noradrenalina lub adrenalina • digoksyna lub inne glikozydy naparstnicy (leki stosowane w leczeniu zaburzeń czynności serca) • leki, które mogą zwiększyć stężenie cukru we krwi, takie jak diazoksyd lub beta-adrenolityki • leki cytotoksyczne (stosowane w leczeniu raka), takie jak metotreksat lub cyklofosfamid 4 SE/H/0922/003/IA/068 • leki przeciwbólowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2) i kwas acetylosalicylowy w dawce większej niż 3 gramy na dobę • leki zwiotczające mięśnie, takie jak tubokuraryna • leki przeciwcholinergiczne (stosowane w leczeniu różnych chorób, takich jak skurcze żołądka i jelit, skurcze pęcherza moczowego, astma oskrzelowa, choroba lokomocyjna, skurcze mięśni, choroba Parkinsona i jako element znieczulenia ogólnego) • amantadyna (lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona oraz w leczeniu i profilaktyce niektórych chorób wywołanych przez wirusy) • kolestyramina i kolestypol (leki stosowane głównie w leczeniu dużego stężenia tłuszczów we krwi) • cyklosporyna (lek stosowany w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionego narządu) • alkohol, leki nasenne i znieczulające (leki o działaniu nasennym lub przeciwbólowym, stosowane np. podczas operacji) • jodowane środki kontrastujące (stosowane w badaniach obrazowych). Co-Dipper z jedzeniem, piciem i alkoholem Co-Dipper można przyjmować niezależnie od posiłków. Nie należy spożywać alkoholu bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem. Alkohol może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i (lub) wywołać zawroty głowy lub uczucie omdlewania. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Konieczne jest poinformowanie lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży (lub może zajść w ciążę). Lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Co-Dipper przed zajściem pacjentki w ciążę lub możliwie szybko po stwierdzeniu ciąży, a w zamian zaproponuje przyjmowanie innego leku. Nie zaleca się stosowania leku Co-Dipper we wczesnym okresie ciąży; nie wolno go przyjmować po trzecim miesiącu ciąży, gdyż lek przyjmowany w tym czasie może poważnie zaszkodzić dziecku. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią. Stosowanie leku Co-Dipper nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. Dla pacjentek planujących karmienie piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, lekarz może wybrać inny, bardziej odpowiedni lek. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Przed podjęciem prowadzenia pojazdu, używania narzędzi, obsługiwania maszyn lub wykonywaniem czynności, które wymagają skupienia, należy upewnić się, w jaki sposób lek Co-Dipper działa na organizm pacjenta. Podobnie jak inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi, Co-Dipper może w rzadkich przypadkach powodować zawroty głowy, zaburzające zdolność koncentracji. ### 3. Jak stosować Co-Dipper? W celu uzyskania jak najlepszych wyników leczenia i zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Osoby z wysokim ciśnieniem tętniczym często nie odczuwają żadnych objawów swojej choroby. Wiele spośród takich osób czuje się zupełnie dobrze. Dlatego bardzo ważne jest, aby zgłaszać się na wizyty u lekarza, nawet przy dobrym samopoczuciu. Lekarz dokładnie określi liczbę tabletek leku Co-Dipper, jaką należy przyjmować. Lekarz może zalecić przyjmowanie większej lub mniejszej dawki leku, zależnie od reakcji pacjenta na leczenie. 5 SE/H/0922/003/IA/068 ◦ Zwykle zalecaną dawką leku Co-Dipper jest jedna tabletka na dobę. ◦ Nie wolno zmieniać dawki leku lub przerywać przyjmowania tabletek bez porozumienia z lekarzem. ◦ Lek należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, zazwyczaj rano. ◦ Lek Co-Dipper można przyjmować niezależnie od posiłków. ◦ Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Co-Dipper W razie wystąpienia silnych zawrotów głowy i (lub) omdlenia, należy położyć się i niezwłocznie skontaktować z lekarzem. Jeśli pacjent omyłkowo zażyje zbyt dużo tabletek, należy skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub szpitalem. Pominięcie przyjęcia leku Co-Dipper W razie pominięcia dawki leku należy ją przyjąć możliwie szybko po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli jednak zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, należy zrezygnować z dawki pominiętej. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Co-Dipper Przerwanie leczenia lekiem Co-Dipper może spowodować zaostrzenie nadciśnienia tętniczego. Nie wolno przerywać przyjmowania leku bez zalecenia lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagają pilnej interwencji lekarza: Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego, takich jak: ◦ obrzęk twarzy, języka lub gardła ◦ trudności w połykaniu ◦ pokrzywka i trudności w oddychaniu. Należy również natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi ostra niewydolność oddechowa (objawy obejmują ciężką duszność, gorączkę, osłabienie i splątanie). To działanie niepożądane występuje bardzo rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów). W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy przerwać przyjmowanie leku CoDipper i niezwłocznie zwrócić się do lekarza (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Do innych działań niepożądanych należą: Niezbyt często (występują u 1 do 10 na 1000 osób) ◦ kaszel ◦ niskie ciśnienie tętnicze krwi ◦ uczucie oszołomienia ◦ odwodnienie (z nasilonym pragnieniem, suchością jamy ustnej i języka, rzadkim oddawaniem moczu, ciemnym zabarwieniem moczu, suchością skóry) ◦ bóle mięśniowe ◦ uczucie zmęczenia ◦ mrowienie lub drętwienie 6 SE/H/0922/003/IA/068 ◦ niewyraźne widzenie ◦ szumy uszne (np. syk, brzęczenie) Bardzo rzadko (występują rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) ◦ zawroty głowy ◦ biegunka ◦ bóle stawów Częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych) ◦ trudności w oddychaniu ◦ znacznie zmniejszona ilość wydalanego moczu ◦ małe stężenie sodu we krwi (które może spowodować uczucie zmęczenia, splątanie, drganie mięśni i (lub) drgawki w ciężkich przypadkach) ◦ małe stężenie potasu we krwi (czasami z osłabieniem mięśni, kurczami mięśni, nieprawidłowym rytmem serca) ◦ mała liczba krwinek białych (z takimi objawami, jak gorączka, zakażenia w obrębie skóry, ból gardła lub owrzodzenia w jamie ustnej na skutek zakażenia, osłabienie) ◦ zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (co w ciężkich przypadkach może spowodować zażółcenie skóry i oczu) ◦ zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi (co może wskazywać na zaburzenia czynności nerek) ◦ zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (co w ciężkich przypadkach może spowodować dnę) ◦ omdlenie Następujące działania niepożądane notowano podczas stosowania produktów leczniczych zawierających sam walsartan lub sam hydrochlorotiazyd: Walsartan Niezbyt często (występują u 1 do 10 na 1000 osób) ◦ uczucie wirowania ◦ ból brzucha Bardzo rzadko (występują rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) ◦ obrzęk naczynioruchowy jelit: obrzęk w jelicie z takimi objawami, jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka Częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych) ◦ powstawanie pęcherzy na skórze (objaw pęcherzowego zapalenia skóry) ◦ wysypka skórna ze świądem lub bez świądu, razem z niektórymi z następujących objawów: gorączka, ból stawów, ból mięśni, obrzęk węzłów chłonnych i (lub) objawy grypopodobne ◦ wysypka, purpurowo-czerwone plamy, gorączka, świąd (objawy zapalenia naczyń krwionośnych) ◦ mała liczba płytek krwi (niekiedy z nieprawidłowym krwawieniem lub wybroczynami) ◦ duże stężenie potasu we krwi (niekiedy z kurczami mięśni, zaburzenia rytmu serca) ◦ reakcje alergiczne (z takimi objawami, jak wysypka, świąd, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy) ◦ obrzęk, głównie twarzy i gardła; wysypka; świąd ◦ zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ◦ zmniejszenie stężenia hemoglobiny i odsetka krwinek czerwonych (co może w ciężkich przypadkach spowodować niedokrwistość) ◦ niewydolność nerek ◦ małe stężenie sodu we krwi (które może spowodować uczucie zmęczenia, splątanie, drganie mięśni i (lub) drgawki w ciężkich przypadkach) 7 SE/H/0922/003/IA/068 Hydrochlorotiazyd Bardzo często (występują częściej niż u 1 na 10 osób) ◦ małe stężenie potasu we krwi ◦ zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi Często (występują u 1 do 10 na 100 osób) ◦ małe stężenie sodu we krwi ◦ małe stężenie magnezu we krwi ◦ duże stężenie kwasu moczowego we krwi ◦ swędząca wysypka i inne rodzaje wysypki ◦ zmniejszone łaknienie ◦ lekkie nudności i wymioty ◦ zawroty głowy, omdlenie podczas wstawania ◦ niemożność uzyskania lub utrzymania wzwodu Rzadko (występują u 1 do 10 na 10 000 osób) ◦ obrzęk i powstawanie pęcherzy na skórze (na skutek zwiększonej wrażliwości na światło słoneczne) ◦ duże stężenie wapnia we krwi ◦ duże stężenie cukru we krwi ◦ obecność cukru w moczu ◦ nasilenie cukrzycowych zaburzeń metabolicznych ◦ zaparcie, biegunka, odczucie dyskomfortu w obrębie żołądka lub jelit, zaburzenia czynności wątroby (które mogą występować z zażółceniem skóry i oczu) ◦ nieregularna czynność serca ◦ ból głowy ◦ zaburzenia snu ◦ przygnębienie (depresja) ◦ mała liczba płytek krwi (niekiedy z krwawieniem lub wybroczynami podskórnymi) ◦ zawroty głowy ◦ mrowienie lub drętwienie ◦ zaburzenia widzenia Bardzo rzadko (występują rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) ◦ zapalenie naczyń krwionośnych z takimi objawami, jak wysypka, purpurowo-czerwone plamy, gorączka ◦ wysypka, świąd, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (reakcje nadwrażliwości) ◦ ciężka choroba skóry, która powoduje wysypkę, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy w okolicy warg, oczu lub jamy ustnej, złuszczanie się skóry, gorączkę (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) ◦ wysypka na twarzy, ból stawów, zaburzenia dotyczące mięśni, gorączka (toczeń rumieniowaty) ◦ silny ból w nadbrzuszu (zapalenie trzustki) ◦ trudności w oddychaniu z gorączką, kaszlem, świszczącym oddechem, dusznością (niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc) ◦ gorączka, ból gardła, częstsze zakażenia (agranulocytoza) ◦ bladość skóry, zmęczenie, duszność, ciemne zabarwienie moczu (niedokrwistość hemolityczna) ◦ gorączka, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej na skutek zakażenia (leukopenia) ◦ splątanie, zmęczenie, drganie i skurcze mięśni, przyspieszenie oddechu (zasadowica hipochloremiczna) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) ◦ osłabienie, powstawanie siniaków i częste zakażenia (niedokrwistość aplastyczna) ◦ znaczne zmniejszenie wydalania moczu (możliwy objaw zaburzeń czynności lub niewydolności nerek) 8 SE/H/0922/003/IA/068 ◦ osłabienie wzroku lub ból oczu na skutek podwyższonego ciśnienia w gałce ocznej (możliwe objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko — nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką — lub ostrej jaskry zamkniętego kąta) ◦ wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy w okolicy warg, oczu lub jamy ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka (możliwe objawy rumienia wielopostaciowego) ◦ skurcze mięśni ◦ gorączka ◦ osłabienie ◦ nowotwory złośliwe skóry i warg (nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Co-Dipper? ◦ Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. ◦ Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. ◦ Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. ◦ Nie stosować leku Co-Dipper w przypadku uszkodzenia opakowania lub stwierdzenia oznak jego naruszenia. ◦ Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Co-Dipper Substancjami czynnymi są walsartan i hydrochlorotiazyd. Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna. Otoczka: hypromeloza, makrogol 4000, talk, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czarny (E172). Jak wygląda Co-Dipper i co zawiera opakowanie Brązowo-pomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „HXH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Wielkość opakowań: 14, 28, 30, 56, 60 lub 98 tabletek powlekanych. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria 9 SE/H/0922/003/IA/068 Wytwórca/Importer Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D 9220 Lendava, Słowenia Lek S.A. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa Lek S.A. ul. Podlipie 16 95-010 Stryków Novartis Farma S.p.A Via Provinciale Schito 131 I-800058 Torre Annunziata / NA Włochy Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Sandoz, S.R.L. Livezeni Street no 7A 540472 Targu Mures, Rumunia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2025 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Co-Dipper, 80 mg+12,5 mg, tabletki powlekane Co-Dipper, 160 mg+12,5 mg, tabletki powlekane Co-Dipper, 160 mg+25 mg, tabletki powlekane Co-Dipper, 320 mg+12,5 mg, tabletki powlekane Co-Dipper, 320 mg+25 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 80 mg+12,5 mg Każda tabletka zawiera 80 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Tabletki 160 mg+12,5 mg Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Tabletki 160 mg+25 mg Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Tabletki 320 mg+12,5 mg Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Tabletki 320 mg+25 mg Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki 80 mg+12,5 mg Jasnopomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „HGH” po jednej stronie i „CG” po drugiej stronie. Tabletki 160 mg+12,5 mg Ciemnoczerwona, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „HHH” po jednej stronie i „CG” po drugiej stronie. Tabletki 160 mg+25 mg Brązowo-pomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „HXH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Tabletki 320 mg+12,5 mg Różowa, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „NVR” po jednej stronie i „HIL” po drugiej stronie. 2 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Tabletki 320 mg+25 mg Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „NVR” po jednej stronie i „CTI” po drugiej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych. Produkt Co-Dipper o ustalonej dawce jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Co-Dipper jest 1 tabletka raz na dobę. Zaleca się indywidualne dostosowanie poszczególnych składników produktu. W celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia tętniczego i innych działań niepożądanych, w każdym przypadku należy stopniowo zwiększać dawkę poszczególnych składników leku złożonego stosując kolejną, większą dawkę. Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane samym walsartanem lub hydrochlorotiazydem, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na terapię produktem złożonym o ustalonej dawce. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych składników leku złożonego. Po rozpoczęciu leczenia oraz w przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli ciśnienia tętniczego, należy dokonać oceny reakcji klinicznej pacjenta na produkt Co-Dipper. Dawkę produktu leczniczego można zwiększyć do maksymalnych wartości dawki obu jego składników (320 mg+25 mg). Istotne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie uzyskuje się u większości pacjentów w ciągu 4 tygodni leczenia. Jednak, u niektórych pacjentów konieczne może być leczenie trwające 4 do 8 tygodni, co należy brać pod uwagę podczas zwiększania dawki. Jeśli po 8 tygodniach leczenia produktem Co-Dipper (320 mg+25 mg) nie obserwuje się istotnej dodatkowej korzyści, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leku przeciwnadciśnieniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Ze względu na obecność hydrochlorotiazydu stosowanie produktu Co-Dipper jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci dawka walsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). Dostosowanie u nich dawki hydrochlorotiazydu nie jest konieczne. Ze względu na obecność walsartanu stosowanie produktu CoDipper u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub marskością wątroby i zastojem żółci jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). 3 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Sposób podawania Produkt Co-Dipper można przyjmować niezależnie od posiłków, popijając wodą. #### 4.3 Przeciwwskazania ◦ Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ◦ Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). ◦ Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby i zastój żółci. ◦ Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), bezmocz. ◦ Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. ◦ Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy Walsartan Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu (m.in. z heparyną). Należy kontrolować stężenie potasu. Hydrochlorotiazyd Podczas leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, opisywano występowanie hipokaliemii. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z występowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają wydalanie magnezu w moczu, co może prowadzić do hipomagnezemii. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych zmniejsza się wydalanie wapnia, które może spowodować hiperkalcemię. Podobnie, jak u każdego pacjenta otrzymującego leki moczopędne, należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, należy obserwować, czy nie występują u nich objawy kliniczne zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej. U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. na skutek przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, w rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem CoDipper może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Niedobory te należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym. Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od czynności układu renina-angiotensynaaldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE wiązało się z wystąpieniem skąpomoczu i (lub) postępującą azotemią, a w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Kontrola stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Nie ustalono 4 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 bezpieczeństwa stosowania produktu Co-Dipper u pacjentów z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca. Nie można wykluczyć, że ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron również stosowanie produktu Co-Dipper może powodować zaburzenia czynności nerek. Produktu złożonego nie należy stosować w tej grupie pacjentów. Zwężenie tętnicy nerkowej Walsartanu z hydrochlorotiazydem nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć produktem Co-Dipper ze względu na brak aktywności układu renina-angiotensyna. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub z kardiomiopatią przerostową zawężającą (ang. HOCM - hypertrophic obstructive cardiomyopathy). Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wskaźnikiem GFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). Jeśli produkt Co-Dipper stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Przeszczepienie nerki Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania produktu Co-Dipper u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci produkt Co-Dipper należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż niewielkie zaburzenia równowagi wodnej i elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie produktu Co-Dipper należy natychmiast przerwać i nigdy już nie stosować u niego walsartanu z hydrochlorotiazydem (patrz punkt 4.8). Toczeń rumieniowaty układowy Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, opisywano przypadki zaostrzenia lub ujawnienia tocznia rumieniowatego układowego. Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, [w tym walsartanem] notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów. 5 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Inne zaburzenia metaboliczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia przez nerki i powodować przemijające, niewielkie zwiększenie jego stężenia w surowicy, bez jawnych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc. Nadwrażliwość na światło Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie produktu z grupy AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Uwagi ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej nadwrażliwość na inne leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie w gałce ocznej pozostaje nieopanowane, może być konieczne rozważenie pilnej interwencji medycznej lub chirurgicznej. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell 6 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Toptelmi HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje związane zarówno z walsartanem, jak i hydrochlorotiazydem Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Lit Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz jego toksyczności. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu, zastosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem może dodatkowo zwiększyć ryzyko jego działania toksycznego.. Jeśli jednoczesne stosowanie obu leków jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności Inne leki przeciwnadciśnieniowe Walsartan z hydrochlorotiazydem może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (tj. guanetydyna, metylodopa, leki rozszerzające naczynia krwionośne, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny, leki beta-adrenolityczne, antagoniści kanału wapniowego i inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy). Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. noradrenalina, adrenalina): Możliwe zmniejszenie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania nie jest pewne i niewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ NLPZ mogą osłabić przeciwnadciśnieniowe działanie zarówno antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz hiperkaliemii. Dlatego na początku leczenia zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, a także odpowiednie nawodnienie pacjenta. 7 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Interakcje związane z walsartanem Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez antagonistów receptora angiotensyny, inhibitory ACE lub aliskiren Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas oraz inne substancje, które mogą zwiększyć stężenie potasu Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walsartanu i produktu leczniczego, wpływającego na stężenie potasu, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. Transportery Dane uzyskane in vitro wskazują, że walsartan jest substratem dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 oraz kanalikowego transportera MRP2 w wątrobie. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (tj. ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera kanalikowego (tj. rytonawir) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjenta na początku lub po zakończeniu skojarzonego stosowania z tymi lekami. Brak interakcji W badaniach interakcji walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem. Digoksyna i indometacyna mogą wykazywać interakcje z hydrochlorotiazydem zawartym w produkcie leczniczym (patrz interakcje związane z hydrochlorotiazydem). Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu we krwi mogą nasilać jednocześnie stosowane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G, kwas salicylowy i jego pochodne. Jeśli wymienione leki mają być zastosowane z produktem złożonym, zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Ze względu na ryzyko hipokaliemii, hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie, jeśli jednocześnie podawane są produkty lecznicze, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, zwłaszcza leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne. Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy Działanie leków moczopędnych zmniejszające stężenie sodu we krwi mogą nasilać jednocześnie stosowane leki, takie jak leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego ich stosowania. Glikozydy naparstnicy Hipokaliemia lub hipomagnezemia, jako działania niepożądane wywołane stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca spowodowanych przez glikozydy naparstnicy (patrz punkt 4.4). 8 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Sole wapnia i witamina D Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych i soli wapnia może spowodować u predysponowanych pacjentów (np. z nadczynnością tarczycy, chorobą nowotworową lub stanami, w rozwoju których uczestniczy witamina D) wystąpienie hiperkalcemii w wyniku zwiększenia wchłaniania zwrotnego wapnia w kanalikach nerkowych. Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina) Tiazydowe leki moczopędne mogą zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez czynnościową niewydolność nerek, która może wystąpić po zastosowaniu hydrochlorotiazydu. Leki beta-adrenolityczne oraz diazoksyd Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać hiperglikemizujące działanie diazoksydu. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Może być konieczne dostosowanie dawki produktów zwiększających wydalanie kwasu moczowego, gdyż hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze wpływające na motorykę przewodu pokarmowego Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych na skutek osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i wolniejszego opróżniania żołądka. Odwrotnie, przewiduje się, że leki o działaniu prokinetycznym (takie jak cyzapryd) mogą zmniejszyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych. Amantadyna Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych amantadyny. Żywice jonowymienne Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych (w tym hydrochlorotiazydu), co może spowodować subterapeutyczne ich działanie. Jednak podawanie hydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed podaniem żywicy lub 4 do 6 godzin po jej podaniu powinno zminimalizować tę interakcję. Leki cytotoksyczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać nerkowe wydalanie cytotoksycznych produktów leczniczych (tj. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie mielosupresyjne. Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, takich jak pochodne kurary. Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko hiperurykemii oraz dny moczanowej. 9 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Alkohol, barbiturany i leki nasenne Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z substancjami, które również zmniejszają ciśnienie tętnicze (np. przez zmniejszenie aktywności układu współczulnego OUN lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia) może nasilić niedociśnienie ortostatyczne. Metylodopa Istnieją pojedyncze doniesienia na temat niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących jednocześnie metylodopę i hydrochlorotiazyd. Jodowe środki kontrastujące W przypadku odwodnienia na skutek stosowania leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek jodowych środków kontrastujących. Przed ich podaniem należy nawodnić pacjenta. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Walsartan Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, ale podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Hydrochlorotiazyd Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, zwłaszcza w jej pierwszym trymestrze, jest ograniczone, a badania na zwierzętach niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu sprawia, że lek stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zaburzać płodowo-łożyskowy przepływ krwi i wywoływać u płodu i noworodka m.in. żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość. Karmienie piersią Brak dostępnych informacji na temat stosowania walsartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania produktu Co-Dipper w okresie karmienia piersią. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu walsartanu lub hydrochlorotiazydu na płodność. 10 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu walsartanu z hydrochlorotiazydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas wykonywania takich czynności należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub znużenia. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane opisywane w trakcie badań klinicznych i w badaniach diagnostycznych, a także pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i przedstawione niżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, występowały częściej po podaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo. Podczas leczenia walsartanem z hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się ze stosowaniem każdego ze składników produktu złożonego osobno, a których nie obserwowano w badaniach klinicznych. Działania niepożądane uszeregowano według częstości (występujące najczęściej jako pierwsze), stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Częstość działań niepożądanych walsartanu z hydrochlorotiazydem Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Zawroty głowy Niezbyt często Parestezje Częstość nieznana Omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Kaszel Częstość nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Biegunka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle mięśni Bardzo rzadko Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia 11 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych składników produktu leczniczego Działania niepożądane opisywane uprzednio w związku ze stosowaniem poszczególnych składników produktu złożonego mogą być działaniami niepożądanymi produktu Co-Dipper, nawet jeśli nie były obserwowane w przebiegu badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabela 2. Częstość działań niepożądanych walsartanu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/alergiczne, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Ból brzucha Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Niewydolność nerek Tabela 3. Częstość działań niepożądanych hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd był szeroko stosowany przez wiele lat, często w większych dawkach niż zawarte w produkcie Co-Dipper. Wymienione działania niepożądane opisywano u pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Małopłytkowość, czasami z plamicą Bardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego Częstość nieznana Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we krwi (głównie po zastosowaniu większych dawek) Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Rzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, glukozuria i pogorszenie cukrzycowego statusu metabolicznego Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezje Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia widzenia Częstość nieznana Ostra jaskra zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie płynu 12 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 między naczyniówką a twardówką Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie i obrzęk płuc Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Często Utrata łaknienia, lekkie nudności i wymioty Rzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, biegunka Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Pokrzywka i inne postacie wysypki Rzadko Nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko Zapalenie naczyń powodujące martwicę i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, skórne reakcje przypominające toczeń rumieniowaty, wznowa skórnej postaci tocznia rumieniowatego Częstość nieznana Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Gorączka, astenia Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Skurcz mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Impotencja Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)* * Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie walsartanu może powodować znaczne niedociśnienie tętnicze, a to z kolei może prowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto po przedawkowaniu hydrochlorotiazydu mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe i podmiotowe: nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia gospodarki elektrolitowej związane z zaburzeniami czynności serca i skurczami mięśni. 13 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Leczenie Postępowanie lecznicze zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów. Najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć na plecach i szybko wyrównać niedobór soli i objętość krwi krążącej. W przeciwieństwie od hydrochlorotiazydu, walsartanu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy ze względu na silne wiązanie z białkami osocza. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami moczopędnymi. Walsartan w połączeniu z lekami moczopędnymi. Kod ATC: C09DA03 Walsartan + hydrochlorotiazyd W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (14,9/11,3 mmHg) obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (80 mg+12,5 mg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg+12,5 mg (60%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (25%) i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (27%). W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym walsartanem w dawce 80 mg, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd 80 mg+12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i walsartanu w dawce 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg+12,5 mg (51%) w porównaniu z walsartanem w dawce 80 mg (36%) i walsartanem w dawce 160 mg (37%). W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloczynnikowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem do poszczególnych składników produktu złożonego, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (16,5/11,8 mmHg) obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (80 mg+12,5 mg) w porównaniu do placebo (1,9/4,1 mmHg), a także do hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) oraz walsartanu w dawce 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg+12,5 mg (64%) w porównaniu z placebo (29%) i hydrochlorotiazydem (41%). W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (12,4/7,5 mmHg) obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (160 mg+12,5 mg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka 14 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie tętnicze <140/90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia skurczowego o co najmniej 20 mmHg, lub ciśnienia rozkurczowego o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+12,5 mg (50%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%). W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym walsartanem w dawce 160 mg, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano zarówno po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg+25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i w dawce 160 mg+12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego między produktem złożonym w dawce 160 mg+25 mg a 160 mg+12,5 mg również uzyskała istotność statystyczną. Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+25 mg (68%) i 160 mg+12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%). W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloczynnikowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem do poszczególnych składników produktu złożonego, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg+12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i w dawce 160 mg+25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu do placebo (1,9/4,1 mmHg), a także do stosowanego w monoterapii hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanu w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+25 mg (81%) i w dawce 160 mg+12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i monoterapią: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) oraz walsartanem w dawce 160 mg (59%). W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym walsartanem w dawce 320 mg, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano zarówno po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg+25 mg (15,4/10,4 mmHg), jak i w dawce 320 mg+12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego między produktem złożonym w dawce 320 mg+25 mg a 320 mg+12,5 mg również uzyskała istotność statystyczną. Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg+25 mg (75%) i 320 mg+12,5 mg (69%) w porównaniu z walsartanem w dawce 320 mg (53%). W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloczynnikowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem do poszczególnych składników produktu złożonego, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg+12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i w dawce 320 mg+25 mg (24,7/16,6 mmHg) w porównaniu do placebo (7,0/5,9 mmHg), a także do stosowanego w monoterapii hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg (14,5/10,8 mmHg) oraz walsartanu w dawce 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg+25 mg (85%) i w dawce 320 mg+12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) i monoterapią: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (66%) oraz walsartanem w dawce 320 mg (69%). 15 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg niż w dawce 12,5 mg. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu było osłabione przez oszczędzające potas działanie walsartanu. Nie jest obecnie znany korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalności i umieralności z tych przyczyn. Walsartan Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu przez walsartan receptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wiadomo, czy walsartan blokuje lub wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi o znanej istotnej roli w regulacji układu krążenia. Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Walsartan nie wpływa na konwertazę angiotensyny i nie nasila działania bradykininy lub substancji P. Z tego względu wywoływanie kaszlu przez antagonistów angiotensyny II jest mało prawdopodobne. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% vs. 7,9%). W badaniu klinicznym u pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych osób otrzymujących walsartan i u 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskuje się w ciągu 4 do 6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia ostatniej dawki. Podczas wielokrotnego podawania maksymalne zmniejszenie ciśnienia po podaniu dowolnej dawki uzyskuje się na ogół w ciągu 2 do 4 tygodni i utrzymuje się ono w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem powoduje znaczące, dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiązało się z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia" lub innymi działaniami niepożądanymi. Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią walsartan zmniejsza wydalanie nerkowe albuminy. Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniało wpływ walsartanu (w dawkach od 80 do 160 mg/dobę) na nerkowe wydalanie albuminy (ang. urinary albumin excretion – UAE) w porównaniu z amlodypiną (w dawkach od 5 do 10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach wartość UAE zmniejszyła się w grupie otrzymującej walsartan o 42% (p<0,001) (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) i o około 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) w grupie otrzymującej amlodypinę, mimo podobnego stopnia zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu badanych grupach. Ponadto badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) oceniało skuteczność walsartanu w zmniejszeniu wartości UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg) i cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 μg/min; 20-700 μg/min) i prawidłową 16 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 μmol/l). Pacjentów przydzielono losowo do jednej z 3 grup otrzymujących przez 30 tygodni walsartan w dawce, odpowiednio, 160 mg, 320 mg i 640 mg na dobę. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu, która zmniejsza nerkowe wydalanie albuminy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach leczenia procentowa zmiana wartości UAE była znacząco zmniejszona w stosunku do wartości początkowych - o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95%CI: 22 do 47%) i o 44% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Wysnuto wniosek, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 walsartan w dawce od 160 mg do 320 mg powoduje klinicznie istotne zmniejszenie wartości UAE. Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Hydrochlorotiazyd Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, stanowiący główne miejsce wiązania dla tiazydowych leków moczopędnych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Sposób działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie przez mechanizm konkurowania o miejsca Cl-, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach, zaś działanie pośrednie jest działaniem moczopędnym i zmniejszającym objętość osocza. W wyniku tego dochodzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu i zwiększenia wydalania potasu w moczu i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu reninaaldosteron jest angiotensyna II, a więc, podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż obserwowane podczas monoterapii hydrochlorotiazydem. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów 17 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan + hydrochlorotiazyd Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, jeśli podawany jest razem z walsartanem. Jednoczesne podanie hydrochlorotiazydu nie wpływa znacząco na kinetykę walsartanu. Obserwowana interakcja nie ma wpływu na skojarzone stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu, gdyż w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu złożonego, które było większe niż uzyskiwane po podaniu każdego ze składników osobno lub po podaniu placebo. Walsartan Wchłanianie Po doustnym podaniu samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 2 do 4 godzin. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż po upływie 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku oraz pacjentów, którzy przyjęli lek na czczo, było zbliżone. Ponieważ zmniejszeniu wartości AUC nie towarzyszy klinicznie istotne zmniejszenie działania leczniczego, walsartan można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan wiąże się silnie z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminą. Metabolizm Walsartan nie podlega znaczącemu metabolizmowi, gdyż zaledwie 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu wykryto obecność hydroksymetabolitu w małych stężeniach (mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Metabolit ten nie jest aktywny farmakologicznie. Wydalanie Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2α <1 h i t1/2β około 9 h). Wydalany jest głównie w postaci niezmienionej poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) i drogą nerkową w moczu (około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godzinę, a klirens nerkowy 0,62 l/godzinę (co stanowi około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax wynosi około 2 godzin). Zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu (jeśli w ogóle) wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 l/kg. Hydrochlorotiazyd wiąże się w krążeniu z białkami surowicy (40-70%), głównie z albuminą. Ponadto 18 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach w ilości około 3 razy większej niż w osoczu. Eliminacja Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Usuwany jest z osocza z końcowym okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin. Kinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się po podaniu wielokrotnym, a przy dawkowaniu raz na dobę kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Klirens nerkowy tworzą bierne przesączanie oraz czynne wydzielanie do kanalika nerkowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie miało to jakiegokolwiek znaczenia klinicznego. Ograniczona ilość danych sugeruje zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z przesączaniem kłębuszkowym od 30 do 70 ml/min, leczonych zalecaną dawką produktu Co-Dipper, zmiana dawki nie jest konieczna. Brak danych dotyczących stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i u pacjentów poddawanych dializie. Walsartan jest w dużym stopniu związany z białkami osocza i nie może być usunięty metodą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można tą metodą usunąć. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania w moczu zmniejszona. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zwiększenie 8-krotne. Stosowanie hydrochlorotiazydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na walsartan była prawie dwukrotnie większa niż u osób zdrowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Choroby wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjalną toksyczność podanego doustnie produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem oceniano w badaniach trwających do 6 miesięcy u szczurów i marmozet (małp szerokonosych). Nie stwierdzono żadnych działań, które wykluczałyby stosowanie produktu u ludzi w dawkach leczniczych. W badaniach toksyczności przewlekłej przyczyną zmian obserwowanych po podaniu produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd jest najprawdopodobniej walsartan. W badaniach tych narządem docelowym były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów. Podanie produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (30 mg/kg mc./dobę walsartanu + 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 mg/kg mc./dobę walsartanu + 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u marmozet) powodowało uszkodzenie nerek (nefropatia z naciekami bazofili w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia w osoczu mocznika 19 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 i kreatyniny oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu), prawdopodobnie na skutek zmian hemodynamiki w nerkach. Dawki podawane szczurom odpowiadały, odpowiednio, 0,9- i 3,5-krotnej maksymalnej zalecanej dla ludzi (ang. maximum recommended human dose - MRHD) dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki te były 0,3 i 1,2 raza większe od MRHD. Obliczenia te zakładają dawkę doustną walsartanu 320 mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg. Duże dawki produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (100 mg+31 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz 30 mg+9 mg/kg mc./dobę u marmozet) zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu). Dawki podawane szczurom odpowiadały, odpowiednio, 3- i 12-krotnej maksymalnej zalecanej dla ludzi dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki te były 0,9 i 3,5 raza większe od MRHD. Obliczenia te zakładają dawkę doustną walsartanu 320 mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg. U marmozet obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka po zastosowaniu produktu w dawce 30+9 mg/kg mc./dobę. Produkt złożony powodował również hiperplazję tętniczek aferentnych w nerkach (po zastosowaniu dawek 600+188 mg/kg mc./dobę u szczurów i 30+9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki podawane marmozetom odpowiadały, odpowiednio, 0,9- i 3,5-krotnej maksymalnej zalecanej dla ludzi dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2 pc. U szczurów dawki te były 18 i 73 razy większe od MRHD. Odpowiada to dawce doustnej walsartanu 320 mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg. Wydaje się, że opisane wyżej działania są skutkiem działania farmakologicznego dużych dawek walsartanu (blokowanie indukowanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzeniem komórek wytwarzających reninę) i występują również podczas stosowania inhibitorów ACE. Wydaje się również, że opisane zjawiska nie mają znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach leczniczych u ludzi. Nie badano działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, gdyż nie ma dowodów na interakcję pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak w badaniach prowadzonych oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu i nie wykazano działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego. U szczurów podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodowało mniejszą przeżywalność, mniejszą masę ciała i opóźniony rozwój (oddzielenie małżowin usznych i otwarcie przewodu słuchowego) potomstwa (patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładały dawkę doustną 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wyniki uzyskano po podaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, szczurom i królikom. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalnego i płodowego u szczurów i królików (segment II) po podaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd nie wykazano działania teratogennego, jednak obserwowano działanie toksyczne dla płodów związane z działaniem toksycznym dla matek. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 20 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 Tabletki 80 mg+12,5 mg Otoczka Hypromeloza Makrogol 8000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tabletki 160 mg+12,5 mg Otoczka Hypromeloza Makrogol 8000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tabletki 160 mg+25 mg Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tabletki 320 mg+12,5 mg Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tabletki 320 mg+25 mg Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 21 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/068 #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki 80 mg+12,5 mg, 160 mg+12,5 mg, 160 mg+25 mg Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Tabletki 320 mg+12,5 mg, 320 mg+25 mg Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: Jedno opakowanie zawiera 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 lub 280 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tabletki 80 mg+12,5 mg Pozwolenie nr 17655 Tabletki 160 mg+12,5 mg Pozwolenie nr 17656 Tabletki 160 mg+25 mg Pozwolenie nr 17657 Tabletki 320 mg+12,5 mg Pozwolenie nr 17658 Tabletki 320 mg+25 mg Pozwolenie nr 17659 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.12.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.01.2017 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 23.01.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.