# Co-Valsacor > Walsartan + Hydrochlorotiazyd · 160 mg + 25 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Co-Valsacor - **Nazwa powszechna:** Valsartanum + Hydrochlorothiazidum - **Substancja czynna:** [Walsartan + Hydrochlorotiazyd](https://apteka.online/odpowiedniki/valsartanum) - **Moc:** 160 mg + 25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09DA03 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 16077 - **Podmiot odpowiedzialny:** Krka, d.d., Novo mesto - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/co-valsacor-tabl-powl-160-mg-25-mg-krka - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/co-valsacor-tabl-powl-160-mg-25-mg-krka.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/21816/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/21816/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909990740277 | Rp | 26,52 zł (dopłata od 11,47 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 56 tabl. | 5909990740284 | Rp | 48,75 zł (dopłata od 18,65 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 98 tabl. | 5909990740291 | Rp | 81,92 zł (dopłata od 29,25 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909990740277 · cena jedn. 0,95 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 26,52 zł | 11,47 zł | 15,05 zł | 21,50 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). ### 56 tabl. — EAN 5909990740284 · cena jedn. 0,87 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 48,75 zł | 18,65 zł | 30,10 zł | 43,00 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). ### 98 tabl. — EAN 5909990740291 · cena jedn. 0,84 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 81,92 zł | 29,25 zł | 52,67 zł | 75,25 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Co-Valsacor i w jakim celu się go stosuje? Co-Valsacor zawiera dwie substancje czynne, walsartan i hydrochlorotiazyd. Obie substancje pomagają kontrolować wysokie ciśnienie tętnicze (nadciśnienie tętnicze). - Walsartan należy do grupy leków nazywanych antagonistami receptora angiotensyny II, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego. Angiotensyna II to substancja powstająca w organizmie człowieka, powodująca skurcz naczyń krwionośnych, który jest przyczyną zwiększenia ciśnienia tętniczego. Walsartan działa poprzez blokowanie angiotensyny II. W wyniku tego naczynia krwionośne rozszerzają się, a ciśnienie tętnicze obniża. - Hydrochlorotiazyd należy do grupy leków nazywanych diuretykami tiazydowymi (określanych też lekami moczopędnymi). Hydrochlorotiazyd zwiększa ilość wydalanego moczu, co również obniża ciśnienie tętnicze. Co-Valsacor stosuje się w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, którego nie udaje się odpowiednio kontrolować podaniem pojedynczej substancji czynnej. Wysokie ciśnienie tętnicze zwiększa obciążenie serca i tętnic. Nieleczone, może prowadzić do uszkodzenia naczyń krwionośnych w mózgu, sercu i nerkach, co może powodować udar mózgu, niewydolność serca lub niewydolność nerek. Wysokie ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko zawału serca. Obniżenie ciśnienia tętniczego do prawidłowych wartości zmniejsza ryzyko wystąpienia tych chorób. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Co-Valsacor Kiedy nie stosować leku Co-Valsacor - jeśli pacjent ma uczulenie na walsartan, hydrochlorotiazyd, pochodne sulfonamidów (substancje o budowie chemicznej podobnej do hydrochlorotiazydu) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - powyżej 3 miesiąca ciąży (należy również unikać stosowania leku Co-Valsacor we wczesnym okresie ciąży - patrz podpunkt ,,Ciąża i karmienie piersią’’); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby, uszkodzenie małych przewodów żółciowych w wątrobie (żółciowa marskość wątroby), skutkujące zastojem żółci w wątrobie (cholestaza); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek; - jeśli pacjent nie może oddawać moczu (bezmocz); - jeśli u pacjenta stosowana jest dializoterapia; - jeśli pacjent ma małe stężenie potasu lub sodu we krwi lub zwiększone stężenie wapnia we krwi, pomimo leczenia; - jeśli pacjent ma dnę objawową; - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, zawierającym aliskiren. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku CoValsacor. Należy skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Co-Valsacor należy to omówić z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent przyjmuje leki oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, zamienniki soli kuchennej zawierające potas lub inne leki, które zwiększają stężenie potasu we krwi, takie jak heparyna - lekarz może zalecić regularną kontrolę stężenia potasu we krwi; - jeśli u pacjenta stwierdzono małe stężenie potasu we krwi; - jeśli u pacjenta występuje biegunka lub nasilone wymioty; - jeśli pacjent przyjmuje duże dawki leków moczopędnych (diuretyków); - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba serca; - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca lub jeśli pacjent przebył zawał serca - należy uważnie stosować się do zaleceń lekarza dotyczących początkowej dawki leku, lekarz może również sprawdzić czynność nerek pacjenta; - jeśli u pacjenta stwierdzono zwężenie tętnicy nerkowej; - jeśli pacjentowi w ostatnim czasie przeszczepiono nerkę; - jeśli u pacjenta stwierdzono hiperaldosteronizm, czyli chorobę, w której nadnercza wytwarzają zbyt dużo hormonu o nazwie aldosteron; w takim przypadku nie zaleca się stosowania leku Co-Valsacor; - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub nerek; - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpił obrzęk języka i twarzy, spowodowany reakcją alergiczną, nazywaną obrzękiem naczynioruchowym, po przyjęciu innego leku (w tym inhibitora ACE) - jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania leku Co-Valsacor, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie i nigdy więcej go nie stosować, patrz także punkt 4; - jeśli u pacjenta wystąpiła gorączka, wysypka i ból stawów, co może być objawem tocznia rumieniowatego układowego (SLE, choroba autoimmunologiczna); - jeśli pacjent ma cukrzycę, dnę, duże stężenie cholesterolu lub triglicerydów we krwi; - jeśli u pacjenta w przeszłości występowały reakcje alergiczne po zażyciu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze z tej grupy (antagonistów receptora angiotensyny II) lub jeśli pacjent ma alergię lub astmę; - jeśli u pacjenta występuje pogorszenie widzenia lub ból oczu - mogą to być objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub zwiększonego ciśnienia w oku, które mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do tygodni od rozpoczęcia leczenia lekiem Co-Valsacor; bez rozpoczęcia leczenia objawy te mogą prowadzić do całkowitej utraty wzroku, a jeśli pacjent wcześniej miał uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy może być w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju tych objawów; - lek Co-Valsacor może spowodować zwiększoną wrażliwość skóry na światło słoneczne; - jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna. Leczenie hydrochlorotiazydem, zwłaszcza dużymi dawkami przez dłuższy czas, może zwiększyć ryzyko niektórych rodzajów nowotworów złośliwych skóry i warg (nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry). Podczas przyjmowania leku Co-Valsacor należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowaniem UV; - jeśli w przeszłości po przyjęciu hydrochlorotiazydu u pacjenta występowały problemy z oddychaniem lub płucami (w tym zapalenie płuc lub gromadzenie się płynu w płucach). Jeśli po przyjęciu leku Co-Valsacor u pacjenta wystąpi ciężka duszność lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną; - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - inhibitor ACE (na przykład enalapryl, lizynopryl, ramipryl), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Co-Valsacor”. Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych stanów odnosi się do pacjenta, należy skontaktować się z lekarzem. Należy koniecznie powiadomić lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Co-Valsacor w pierwszym trymestrze ciąży i nie wolno go przyjmować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie ciąży może poważnie zaszkodzić dziecku (patrz podpunkt ,,Ciąża i karmienie piersią’’). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Co-Valsacor u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Co-Valsacor a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Działanie leku może ulec zmianie, jeśli lek Co-Valsacor jest stosowany jednocześnie z niektórymi innymi lekami. Może wtedy zaistnieć konieczność zmiany dawki, stosowania innych środków ostrożności lub w niektórych przypadkach zaprzestania przyjmowania jednego z leków. Dotyczy to szczególnie takich leków, jak: - lit, stosowany w leczeniu niektórych chorób psychicznych; - leki lub substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, takie jak suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas, leki oszczędzające potas i heparyna; - leki, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takie jak diuretyki (leki moczopędne), kortykosteroidy, leki przeczyszczające, karbenoksolon, amfoterycyna lub penicylina G; - niektóre antybiotyki (z grupy ryfamycyny), leki stosowane, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna) lub leki przeciwretrowirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV/AIDS (rytonawir) - leki te mogą nasilać działanie leku Co-Valsacor; - leki, które mogą wywoływać „torsade de pointes” (nieregularna czynność serca), takie jak leki przeciwarytmiczne (stosowane w leczeniu chorób serca) oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne; - leki, które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi, takie jak leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwpadaczkowe; - leki stosowane w leczeniu dny, takie jak allopurynol, probenecyd, sulfinpirazon; - terapeutyczne dawki witaminy D i suplementów wapnia; - leki stosowane w leczeniu cukrzycy (doustne leki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina lub insuliny); - inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, w tym metylodopa; - leki, które zwiększają ciśnienie tętnicze, takie jak noradrenalina lub adrenalina; - digoksyna lub inne glikozydy naparstnicy (leki stosowane w leczeniu chorób serca); - leki, które mogą zwiększać stężenie cukru we krwi, takie jak diazoksyd oraz leki betaadrenolityczne; - leki cytotoksyczne (stosowane w leczeniu raka), takie jak metotreksat lub cyklofosfamid; - leki przeciwbólowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2) i kwas acetylosalicylowy >3 g; - leki zwiotczające mięśnie, takie jak tubokuraryna; - leki przeciwcholinergiczne (leki stosowane w leczeniu różnych zaburzeń, takich jak skurcze przewodu pokarmowego, skurcze pęcherza moczowego, astma, choroba lokomocyjna, kurcze mięśni, choroba Parkinsona oraz pomocniczo podczas znieczulenia); - amantadyna (lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona oraz w leczeniu i zapobieganiu niektórym chorobom wywołanym przez wirusy); - kolestyramina i kolestypol (leki stosowane głównie w celu zmniejszenia dużego stężenia lipidów we krwi); - alkohol, środki nasenne i znieczulające (leki działające nasennie lub przeciwbólowo, stosowane np. podczas zabiegów chirurgicznych); - środki kontrastujące zawierające jod (stosowane w badaniach obrazowych); - inhibitor ACE lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Co-Valsacor” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Co-Valsacor z jedzeniem, piciem i alkoholem Co-Valsacor może być przyjmowany w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Należy unikać spożywania alkoholu bez konsultacji z lekarzem. Alkohol może nasilić obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększyć ryzyko zawrotów głowy lub omdlenia. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Ciąża Należy koniecznie powiadomić lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Lekarz zazwyczaj zaleci przerwanie stosowania leku Co-Valsacor przed zajściem w ciążę lub zaraz po stwierdzeniu ciąży i zaleci przyjmowanie innego leku. Nie zaleca się stosowania leku Co-Valsacor w pierwszym trymestrze ciąży i nie wolno go przyjmować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie ciąży może poważnie zaszkodzić dziecku. Karmienie piersią Należy powiadomić lekarza o karmieniu piersią lub o zamiarze karmienia piersią. Nie zaleca się stosowania leku Co-Valsacor podczas karmienia piersią. Lekarz może wybrać inny lek, jeśli pacjentka zamierza karmić piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów, używania narzędzi, obsługiwania maszyn lub wykonywania innych czynności wymagających koncentracji, pacjent powinien upewnić się, jaki wpływ ma niego lek Co-Valsacor. Podobnie jak wiele innych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, lek Co-Valsacor może w rzadkich przypadkach powodować zawroty głowy i wpływać na zdolność koncentracji. Co-Valsacor zawiera laktozę i sód Jeżeli pacjent został poinformowany przez lekarza, że stwierdzono u niego nietolerancję niektórych cukrów, powinien zwrócić się do lekarza przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”. ### 3. Jak stosować lek Co-Valsacor? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pozwoli to uzyskać najlepsze wyniki leczenia oraz zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Pacjenci z wysokim ciśnieniem tętniczym często nie zauważają żadnych objawów tej choroby. Wielu z nich czuje się dość dobrze. Dlatego bardzo ważne jest, aby zgłaszać się na wizyty u lekarza, nawet jeśli pacjent ma dobre samopoczucie. Lekarz określi, ile tabletek leku Co-Valsacor należy zażywać. W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zalecić zwiększenie lub zmniejszenie dawki leku. - Zazwyczaj stosowana dawka leku Co-Valsacor to jedna tabletka na dobę. - Nie należy zmieniać dawki ani przerywać przyjmowania tabletek bez konsultacji z lekarzem. - Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze, zazwyczaj rano. - Co-Valsacor można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. - Tabletkę należy połknąć, popijając szklanką wody. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Co-Valsacor W przypadku wystąpienia silnych zawrotów głowy i (lub) omdlenia, należy położyć się i natychmiast skontaktować z lekarzem. W razie przypadkowego zażycia zbyt dużej liczby tabletek należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą albo zgłosić się do najbliższego szpitala. Pominięcie zastosowania leku Co-Valsacor W przypadku pominięcia dawki, należy ją przyjąć zaraz po przypomnieniu sobie o tym. Jednak, jeśli zbliża się pora kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej. Przerwanie stosowania leku Co-Valsacor Przerwanie leczenia może spowodować zaostrzenie się nadciśnienia. Nie należy przerywać przyjmowania leku, chyba że tak zaleci lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być poważne i wymagać natychmiastowej pomocy medycznej: - należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego, takich jak: - obrzęk twarzy, języka lub gardła, - trudności w połykaniu, - pokrzywka i trudności w oddychaniu; - ciężka choroba skóry, powodująca wysypkę, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączkę (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); - pogorszenie widzenia lub ból oczu z powodu podwyższonego ciśnienia (możliwe objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko — nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką — lub ostrej jaskry zamkniętego kąta); - gorączka, ból gardła, częstsze zakażenia (agranulocytoza); - ostra niewydolność oddechowa (objawy obejmują ciężką duszność, gorączkę, osłabienie i splątanie). Te działania niepożądane występują bardzo rzadko lub z nieznaną częstością. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać stosowanie leku Co-Valsacor i natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz także podpunkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Do innych działań niepożądanych należą: Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - kaszel - niskie ciśnienie tętnicze - uczucie „pustki” w głowie - odwodnienie (z uczuciem pragnienia, suchością błony śluzowej jamy ustnej i języka, rzadkim oddawaniem moczu, ciemnym zabarwieniem moczu, suchą skórą) - ból mięśni - zmęczenie - mrowienie lub drętwienie - nieostre widzenie - szum uszny (np. syczenie, brzęczenie) Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zawroty głowy - biegunka - ból stawów Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - trudności w oddychaniu - bardzo mała ilość oddawanego moczu - małe stężenie sodu we krwi (które może wywołać uczucie zmęczenia, dezorientację, drżenie mięśni i (lub) drgawki w ciężkich przypadkach) - małe stężenie potasu we krwi (czasem z osłabieniem mięśni, kurczami mięśni, zaburzeniami rytmu serca) - mała liczba krwinek białych (z objawami takimi jak gorączka, zakażenia skóry, ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniami, osłabienie) - zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (które w ciężkich przypadkach może spowodować zażółcenie skóry i oczu) - zwiększone stężenie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi (co może wskazywać na nieprawidłową czynność nerek) - zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (co w ciężkich przypadkach może wywołać napad dny) - zasłabnięcie (omdlenie) Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone po zastosowaniu leków zawierających tylko walsartan lub tylko hydrochlorotiazyd: Walsartan Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - uczucie wirowania - ból brzucha Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - wysypka skórna ze świądem skóry lub bez i z niektórymi z następujących objawów: gorączka, ból stawów, ból mięśni, obrzęk węzłów chłonnych i (lub) objawy grypopodobne - wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka, świąd (objawy zapalenia naczyń krwionośnych) - mała liczba płytek krwi (czasem z nietypowym krwawieniem lub wybroczynami na skórze) - duże stężenie potasu we krwi (czasem z kurczami mięśni, zaburzeniami rytmu serca) - reakcje uczuleniowe (z objawami takimi jak wysypka, świąd, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy) - obrzęk, głównie twarzy i gardła; wysypka; świąd - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - zmniejszenie stężenia hemoglobiny i odsetka krwinek czerwonych we krwi (oba objawy mogą w ciężkich przypadkach spowodować niedokrwistość) - niewydolność nerek - małe stężenie sodu we krwi (które może wywołać uczucie zmęczenia, dezorientację, drżenie mięśni i (lub) drgawki w ciężkich przypadkach) Hydrochlorotiazyd Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów): - małe stężenie potasu we krwi - zwiększone stężenie lipidów we krwi Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - małe stężenie sodu we krwi - małe stężenie magnezu we krwi - duże stężenie kwasu moczowego we krwi - swędząca wysypka i inne rodzaje wysypki - zmniejszony apetyt - łagodne nudności i wymioty - zawroty głowy, omdlenie podczas wstawania - niezdolność do osiągnięcia lub utrzymania erekcji Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów): - obrzęk i pęcherze na skórze (z powodu zwiększonej wrażliwości na światło słoneczne) - duże stężenie wapnia we krwi - duże stężenie cukru we krwi - obecność cukru w moczu - nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy - zaparcie, biegunka, dyskomfort w żołądku lub jelitach, zaburzenia wątroby, które mogą wystąpić razem z zażółceniem skóry i oczu - nieregularny rytm serca - ból głowy - zaburzenia snu - przygnębienie (depresja) - mała liczba płytek krwi (czasem z podskórnym krwawieniem lub siniaczeniem) - zawroty głowy - uczucie mrowienia lub drętwienia - zaburzenie widzenia Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zapalenie naczyń krwionośnych z objawami takimi jak wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka - wysypka, świąd, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (reakcje nadwrażliwości) - wysypka na twarzy, ból stawów, zaburzenia mięśni, gorączka (toczeń rumieniowaty) - silny ból w nadbrzuszu (zapalenie trzustki) - trudności w oddychaniu z gorączką, kaszlem, świszczącym oddechem, dusznością (niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc) - bladość skóry, zmęczenie, duszność, ciemne zabarwienie moczu (niedokrwistość hemolityczna) - gorączka, ból gardła lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej na skutek zakażenia (leukopenia) - stan splątania, zmęczenie, drżenie i kurcze mięśni, przyspieszony oddech (zasadowica hipochloremiczna) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - nowotwory złośliwe skóry i warg (nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry) - osłabienie, powstawanie siniaków i częste zakażenia (niedokrwistość aplastyczna) - znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (możliwe objawy zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek) - wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka (możliwe objawy rumienia wielopostaciowego) - kurcze mięśni - gorączka - osłabienie (astenia) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Co-Valsacor? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Co-Valsacor - Substancjami czynnymi leku są walsartan i hydrochlorotiazyd. Każda tabletka powlekana leku Co-Valsacor zawiera 80 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Każda tabletka powlekana leku Co-Valsacor zawiera 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Każda tabletka powlekana leku Co-Valsacor zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Każda tabletka powlekana leku Co-Valsacor zawiera 320 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Każda tabletka powlekana leku Co-Valsacor zawiera 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu. - Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, magnezu stearynian, kroskarmeloza sodowa, powidon K-25 i krzemionka koloidalna bezwodna w rdzeniu tabletki oraz hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, żelaza tlenek czerwony (E 172) - tylko w tabletkach 80 mg + 12,5 mg, 160 mg + 12,5 mg, 160 mg + 25 mg i 320 mg + 12,5 mg, żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko w tabletkach 80 mg + 12,5 mg, 160 mg + 25 mg i 320 mg + 25 mg w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 „Co-Valsacor zawiera laktozę i sód”. Jak wygląda lek Co-Valsacor i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane 80 mg + 12,5 mg są różowe, owalne, dwuwypukłe. Tabletki powlekane 160 mg + 12,5 mg są czerwonobrązowe, owalne, dwuwypukłe. Tabletki powlekane 160 mg + 25 mg są jasnobrązowe, owalne, dwuwypukłe. Tabletki powlekane 320 mg + 12,5 mg są różowe, owalne, dwuwypukłe. Tabletki powlekane 320 mg + 25 mg są jasnożółte, owalne, dwuwypukłe z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Opakowania leku Co-Valsacor, 80 mg + 12,5 mg, 160 mg + 12,5 mg i 160 mg + 25 mg: 28, 56 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach, w pudełku tekturowym Opakowania leku Co-Valsacor, 320 mg + 12,5 mg i 320 mg + 25 mg: 28, 30, 56 lub 60 tabletek powlekanych w blistrach, w pudełku tekturowym Podmiot odpowiedzialny: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia Wytwórca: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polska W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących nazw produktów leczniczych w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: KRKA-POLSKA Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Tel. 22 57 37 500 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04.06.2022 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Co-Valsacor, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 32,54 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Jasnobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego u osób dorosłych. Produkt złożony Co-Valsacor jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników. W każdym przypadku dawkę poszczególnych składników należy zwiększać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia tętniczego i innych działań niepożądanych. Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, można zalecić bezpośrednią zmianę monoterapii na podawanie produktu złożonego, u pacjentów, u których monoterapia walsartanem lub hydrochlorotiazydem nie zapewnia prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że dawkę poszczególnych składników dostosowano zgodnie z zaleceniami. Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję kliniczną na produkt leczniczy Co-Valsacor; jeśli kontrola ciśnienia tętniczego nie jest wystarczająca, dawkę produktu leczniczego można zwiększyć poprzez zwiększenie dawki któregokolwiek ze składników do maksymalnej dawki 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się wyraźne w ciągu 2 tygodni. U większości pacjentów maksymalne działanie obserwuje się w ciągu 4 tygodni. Jednak, niektórzy pacjenci mogą wymagać 4 do 8 tygodni leczenia. Należy mieć to na uwadze podczas zwiększania dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Co-Valsacor można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy popić wodą. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥30 ml/min). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, produkt leczniczy Co-Valsacor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazy, dawka walsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawki hydrochlorotiazydu. Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu leczniczego CoValsacor jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub z żółciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Drugi i trzeci trymestr ciąży (punkty 4.4 i 4.6). - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), bezmocz. - Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia równowagi elektrolitowej Walsartan Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatów uzupełniających potas, diuretyków oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna, itp.). Zaleca się częste oznaczanie stężenia potasu we krwi. Hydrochlorotiazyd Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano hipokaliemię. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, może wiązać się z hiponatremią i zasadowicą hipochloremiczną. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe zmniejszają wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii. W przypadku każdego pacjenta leczonego diuretykami należy, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd należy obserwować, czy nie występują u nich kliniczne objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej. U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek diuretyków, w rzadkich przypadkach, po rozpoczęciu leczenia walsartanem i hydrochlorotiazydem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej. Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi chorobami z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensynaaldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę wiązało się ze skąpomoczem i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek. Brak doświadczeń dotyczących jednoczesnego leczenia walsartanem i hydrochlorotiazydem pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca. Dlatego też nie można wykluczyć, że ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu możne powodować zaburzenia czynności nerek. Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w tej grupie pacjentów. Zwężenie tętnicy nerkowej Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia mocznika we krwi i stężenia kreatyniny w surowicy u tych pacjentów. Hiperaldosteronizm pierwotny Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory Tak jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min, zmiana dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.2). W czasie stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Stan po przeszczepieniu nerki Dotychczas brak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego CoValsacor u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazy produkt leczniczy Co-Valsacor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy ostrożnie podawać tiazydy, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym CoValsacor u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Co-Valsacor tym pacjentom (patrz punkt 4.8). Toczeń rumieniowaty układowy Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu. Inne zaburzenia metaboliczne Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą wpływać na tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna zmiana dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenie wapnia w surowicy, bez znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Wyraźna hiperkalcemia może świadczyć o nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem testów czynności przytarczyc należy odstawić tiazydy. Nadwrażliwość na światło Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło po zastosowaniu diuretyków tiazydowych (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia diuretykiem, zaleca się ochronę miejsc narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UVA. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i jeśli to konieczne, zastosować alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Informacje ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości na innych antagonistów receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią lub astmą. Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, zazwyczaj występujące w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra ostra zamkniętego kąta może doprowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie początkowe polega na jak najszybszym przeraniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy szybko rozważyć leczenie zachowawcze lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka wystąpienia ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8). Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Co-Valsacor i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS. Produkt leczniczy Co-Valsacor zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu Niezalecane jednoczesne stosowanie Lit Donoszono o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Z powodu braku doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem walsartanu i litu, nie zaleca się takiego skojarzenia. Jeśli jednak jest ono konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu we krwi. Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności Inne leki przeciwnadciśnieniowe Produkt złożony zawierający walsartan i hydrochlorotiazyd może nasilać działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), leków betaadrenolitycznych, antagonistów wapnia oraz bezpośrednich inhibitorów reniny (DRI). Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina) Możliwe osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne i niewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ W przypadku podawania antagonistów angiotensyny II i hydrochlorotiazydu jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę czynności nerek oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Niezalecane jednoczesne stosowanie Diuretyki oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu Jeśli stosowanie leków posiadających wpływ na stężenie potasu z walsartanem jest konieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. Białka transportujące Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Należy zachować odpowiednią ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia skojarzonego tymi lekami. Brak interakcji W badaniach dotyczących interakcji leków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z którąkolwiek z następujących substancji: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem. Digoksyna i indometacyna mogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, który jest jedną z substancji czynnych produktu leczniczego Co-Valsacor (patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu). Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności Leki wpływające na stężenie potasu w surowicy Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone podczas jednoczesnego stosowania leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidów, środków przeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G, kwasu salicylowego i jego pochodnych. Jeśli leki te mają być stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym hydrochlorotiazyd i walsartan, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4). Leki, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes Z powodu ryzyka wystąpienia hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy podawać ostrożnie z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, w szczególności z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Leki wpływające na stężenie sodu w surowicy Hiponatremiczne działanie leków moczopędnych może być nasilone podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwpadaczkowych, itp. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tych leków. Glikozydy naparstnicy Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydy jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy (patrz punkt 4.4). Sole wapnia i witamina D Podawanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z solami wapnia może powodować hiperkalcemię u pacjentów predysponowanych do wystąpienia hiperkalcemii (np. w przypadku nadczynności przytarczyc, nowotworu złośliwego lub stanów zależnych od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach. Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina) Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami betaadrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemizujące działanie diazoksydu. Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i dlatego może być konieczna zmiana dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Leki przeciwcholinergiczne i inne leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych, prawdopodobnie w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i zmniejszenia szybkości opróżniania żołądka. Natomiast leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogą zmniejszać biodostępność tiazydowych leków moczopędnych. Amantadyna Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanych przez amantadynę. Żywice jonowymienne Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopednych, w tym hydrochlorotiazydu. Może to doprowadzić do niewystarczającego działania tiazydowych leków moczopędnych. Jednakże, zastosowanie dawki hydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed lub 4- 6 godzin po podaniu żywicy potencjalnie może zminimalizować interakcje. Leki cytotoksyczne Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny. Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe, takich jak pochodne kurary. Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i wystąpienia powikłań typu dny moczanowej. Alkohol, barbiturany lub opioidy Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopednych z substancjami, które także mają działanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności współczulnej ośrodkowego układu nerwowego lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne. Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych jednocześnie metylodopą i hydrochlorotiazydem. Środki kontrastujące z zawartością jodu U pacjentów z odwonieniem wywołanym diuretykami, istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed ich podaniem, pacjenta należy odpowiednio nawodnić. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Walsartan Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko może występować również dla tej grupy leków. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne. Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływ na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu. Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs, należy uważnie obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Hydrochlorotiazyd Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Co-Valascor w czasie karmienia piersią. Zalecane jest inne leczenie, o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że niekiedy mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i wynikach badań diagnostycznych, występujące częściej w przypadku skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem niż w grupie z placebo oraz pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników stosowanych w monoterapii, których nie obserwowano w badaniach klinicznych. Działania niepożądane są pogrupowane według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, zgodnie z następującą definicją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Zawroty głowy Niezbyt często Parestezja Nieznana Omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Kaszel Nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Biegunka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból mięśni Bardzo rzadko Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania Niezbyt często Zmęczenie Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy, zwiększone stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, neutropenia Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego mogą również występować w przypadku stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, nawet, jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walsartanu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/ alergiczne, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Zwiększone stężenie potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyń Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Obrzęk naczyniowy, wysypka, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana Niewydolność nerek Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd przez wiele lat był powszechnie stosowany, często w dawkach większych niż zawarte w produkcie leczniczym Co-Valsacor. U pacjentów leczonych diuretykami tiazydowymi w monoterapii, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano następujące działania niepożądane: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Małopłytkowość, czasami z plamicą Bardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego Nieznana Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we krwi (zwłaszcza podczas stosowania większych dawek) Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Rzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezja Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia widzenia Nieznana Jaskra ostra zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyń Często Niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymioty Rzadko Zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Pokrzywka i inne postacie wysypki Rzadko Nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcje przypominające toczeń rumieniowaty skórny, ponowne uczynnienie tocznia rumieniowatego skórnego Nieznana Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana Gorączka, osłabienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Impotencja 1Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może prowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, z powodu przedawkowania hydrochlorotiazydu mogą pojawić się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak: nudności, senność, hipowolemia oraz zaburzenia elektrolitowe, którym towarzyszą zaburzenia rytmu serca i kurcze mięśni. Leczenie Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów, najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i niezwłocznie uzupełnić elektrolity i płyny. Walsartan nie może być usunięty za pomocą hemodializy z powodu silnego wiązania z białkami osocza, natomiast hydrochlorotiazyd można usunąć poprzez dializę. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA03 Walsartan+hydrochlorotiazyd W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub rozkurczowego o ≥10 mmHg) na walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 12,5 mg (50%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%). W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego zarówno po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnice w obniżeniu ciśnienia tętniczego między dawkami 160 mg + 25 mg i 160 mg + 12,5 mg również były istotne statystycznie. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) na zastosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 25 mg (68%) i 160 mg + 12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce160 mg (49%). W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg), w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiednią monoterapią, tj. monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 25 mg (81%) i walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%). W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd wystąpiło zależne od dawek zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy występowało częściej u pacjentów, którym podawano 25 mg hydrochlorotiazydu niż u tych, którym podawano 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszeniu stężenia potasu było osłabione oszczędzającym potas działaniem walsartanu. Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z powodów sercowo-naczyniowych jest obecnie nieznany. Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych. Walsartan Walsartan po podaniu doustnym jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej. Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), nazywanego kininazą II, który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie ma wpływu na ACE, ani nie nasila działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, aby podczas stosowania antagonistów angiotensyny II występował kaszel. W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05). Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na tętno. U większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne staje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od zażycia dawki. Podczas wielokrotnego podawania dawek, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego bez względu na dawkę osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem znacznie nasila działanie hipotensyjne. Nagłe odstawienie walsartanu nie łączy się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani z innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80- 160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p < 0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1%) po podaniu walsartanu i w przybliżeniu o 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%) po podaniu amlodypiny, mimo podobnego obniżenia ciśnienia w obu grupach. W badaniu DROP dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), które podawano przez 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla zredukowania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych podczas stosowania dawki 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% podczas stosowania dawki 320 mg walsartanu (95% przedział ufności: 31 do 54%). Wykazano, że 160-320 mg walsartanu spowodowało klinicznie znamienne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi i cukrzycą typu 2. W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Hydrochlorotiazyd Miejsce działania diuretyków tiazydowych to głównie nerkowy kanalik kręty dystalny. Wykazano, że w korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Sposób działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, być może przez współzawodnictwo o miejsce dla jonu Cl-, co zaburza mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów: bezpośrednio - zwiększa wydalanie sodu i chlorków, w ilościach w przybliżeniu równoważnych oraz pośrednio - przez zmniejszenie objętości osocza, które powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, więc podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan+hydrochlorotiazyd Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, gdy jest on podawany jednocześnie z walsartanem. Właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie są istotnie zmienione podczas podawania z hydrochlorotiazydem. Interakcja ta nie ma wpływu na skojarzone stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe, większe niż działanie uzyskiwane przez oddzielne podanie walsartanu, hydrochlorotiazydu lub placebo. Walsartan Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan o około 40% i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie przyjmującej produkt leczniczy z posiłkiem i w grupie przyjmującej go na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania leczniczego i dlatego walsartan można podawać zarówno z posiłkiem, jak i bez. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie jest w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami. Metabolizm Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji, jedynie około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny. Wydalanie Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), przede wszystkim w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest szybkie (tmax około 2 h). Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ile istnieje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 70% po podaniu doustnym. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40-70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność stężenia w osoczu. Wydalanie Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernym przesączaniu i czynnym wydalaniu do kanalików nerkowych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco większe układowe narażenie na walsartan niż u badanych w młodszym wieku; jednak nie wykazano, by było to istotne klinicznie. Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami. Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu złożonego zawierającego walsartan i hydochlorotiazyd nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min. Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochloriotazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i pacjentów poddawanych dializoterapii. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty za pomocą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można usunąć tą drogą. W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie AUC. Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniach czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjalna toksyczność skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym była badana na szczurach i małpach szerokonosych w badaniach trwających do sześciu miesięcy. Nie znaleziono dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi. Zmiany wywołane przez takie skojarzenie w badaniach toksyczności przewlekłej najprawdopodobniej spowodowane były przez walsartan. Narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, na które wpływ był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Skojarzenie tych substancji prowadziło do uszkodzenia nerek (nefropatia z bazofilią kanalikową, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu w przypadku stosowania dawki 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 + 3 mg/kg/dobę u małpach szerokonosych), prawdopodobnie związanego ze zmienioną hemodynamiką nerek. U szczurów dawki te odpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3 i 1,2–krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg). Duże dawki walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (zmniejszenie liczby erytrocytów, stężania hemoglobiny i wartości hematokrytu, w przypadku stosowania dawki 100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych). U szczurów dawki te odpowiadają odpowiednio 3,0 i 12-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg). U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka (podczas stosowania dawki 30 + 9 mg/kg/dobę). Skojarzenie to doprowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach (podczas stosowania dawki 600 + 188 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg). Wymienione wyżej działanie wydaje się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu (blokada hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzenie komórek wytwarzających reninę) i również odnosi się do inhibitorów ACE. Wyniki te wydają się nie mieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Nie oceniano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ brak dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, i nie wykazały one działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego dla walsartanu oraz nie wykazały działania mutagennego, klastogennego dla hydrochlorotiazydu. W niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody rakotwórczego działania hydrochlorotiazydu. U szczurów toksyczne dawki walsartanu u matki (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do zmniejszenia przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg/dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i masę ciała pacjenta 60 kg). Podobne wyniki uzyskano podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego; zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód połączone z toksycznym działaniem na matkę. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Powidon K-25 Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 5 lat #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Brak specjalnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 16077 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.10.2009 r. Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.11.2015 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 19.12.2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.