# Culbista

> Sakubitril + Walsartan · 49 mg + 51 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Culbista
- **Nazwa powszechna:** Sacubitrilum + Valsartanum
- **Substancja czynna:** [Sakubitril + Walsartan](https://apteka.online/odpowiedniki/sacubitrilum)
- **Moc:** 49 mg + 51 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** C09DX04
- **Liczba opakowań:** 8
- **Numer pozwolenia:** 29448
- **Podmiot odpowiedzialny:** STADA Arzneimittel AG
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/culbista-tabl-powl-49-mg-51-mg-stada
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/culbista-tabl-powl-49-mg-51-mg-stada.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49125/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49125/characteristic

## Dostępne opakowania (8)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 14 tabl. | 5909991590710 | Rp | — | Brak danych | — |
| 20 tabl. | 5909991590727 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. | 5909991590734 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. | 5909991590741 | Rp | — | Brak danych | — |
| 168 tabl. w blistrze | 5909991590758 | Rp | — | Brak danych | — |
| 168 tabl. w blistrze \(op. zbiorcze\) | 5909991590772 | Rp | — | Brak danych | — |
| 196 tabl. w blistrze | 5909991590765 | Rp | — | Brak danych | — |
| 196 tabl. w blistrze \(op. zbiorcze\) | 5909991590789 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Culbista i w jakim celu się go stosuje?
Culbista jest lekiem nasercowym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny i inhibitor neprylizyny.
Dostarcza on do organizmu dwie substancje czynne, sakubitryl i walsartan.

Lek Culbista jest stosowany w leczeniu pewnego typu przewlekłej niewydolności serca u dorosłych.

Ten rodzaj niewydolności serca występuje w sytuacji, gdy serce jest zbyt słabe i nie może pompować
wystarczającej ilości krwi do płuc i pozostałych części ciała. Najczęstszymi objawami niewydolności serca
są: duszność, uczucie zmęczenia, męczliwość i obrzęk wokół kostek.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Culbista

Kiedy nie przyjmować leku Culbista:
• jeśli pacjent ma uczulenie na sakubitryl, walsartan lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6).
• jeśli pacjent przyjmuje inny lek zwany inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) (na przykład
enalapryl, lizynopryl lub ramipryl), który jest stosowany w leczeniu podwyższonego ciśnienia krwi lub
niewydolności serca. Jeśli pacjent przyjmował inhibitor ACE, przed rozpoczęciem leczenia lekiem
Culbista powinien odczekać 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE (patrz punkt „Lek
Culbista a inne leki”).
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja zwana obrzękiem naczynioruchowym (szybki
obrzęk pod skórą w takich miejscach, jak twarz, gardło, ramiona i nogi, co może zagrażać życiu, jeśli
obrzęk gardła zablokuje drogi oddechowe) po przyjęciu inhibitora ACE lub antagonisty receptora
angiotensyny (ARB) (np. walsartanu, telmisartanu lub irbesartanu).
• jeśli u pacjenta wystąpił obrzęk naczynioruchowy, który jest dziedziczny lub którego przyczyna
jest nieznana (idiopatyczny).
• jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest obecnie leczony lekiem
obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren (patrz punkt „Lek Culbista a inne leki”).

• jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby.
• jeśli pacjentka jest w ciąży od ponad 3 miesięcy (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”).

Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta, nie należy przyjmować leku Culbista i należy
omówić to z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Culbista należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką:
• jeśli pacjent jest obecnie leczony antagonistą receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenem
(patrz punkt „Kiedy nie przyjmować leku Culbista”).
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpił obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt „Kiedy nie
przyjmować leku Culbista” oraz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).
• jeśli po przyjęciu leku Culbista pacjent odczuwa ból brzucha, nudności, wymioty lub biegunkę.
Lekarz podejmie decyzję o dalszym leczeniu. Nie należy samodzielnie przerywać przyjmowania leku
Culbista.
• jeśli pacjent ma niskie ciśnienie krwi lub przyjmuje jakiekolwiek inne leki obniżające ciśnienie
krwi (na przykład lek moczopędny) bądź występują u niego wymioty lub biegunka, zwłaszcza jeśli
pacjent jest w wieku 65 lat i starszym lub jeśli u pacjenta występuje choroba nerek i niskie ciśnienie krwi.
• jeśli u pacjenta występuje choroba nerek.
• jeśli u pacjenta występuje odwodnienie.
• jeśli występuje zwężenie tętnicy nerkowej.
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby.
• jeśli podczas przyjmowania leku Culbista u pacjenta występują omamy, paranoja lub zmiany w
rytmie snu.
• jeśli u pacjenta występuje hiperkaliemia (wysokie stężenie potasu we krwi).
• jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca sklasyfikowana jako IV klasa według NYHA
(niezdolność do wykonywania jakiejkolwiek aktywności fizycznej bez dyskomfortu, a objawy mogą
występować nawet w stanie spoczynku).

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, należy poinformować o tym lekarza,
farmaceutę lub pielęgniarkę przed przyjęciem leku Culbista.

Podczas leczenia lekiem Culbista lekarz może regularnie sprawdzać ilość potasu i sodu we krwi pacjenta.
Ponadto lekarz może zmierzyć ciśnienie krwi na początku leczenia oraz podczas zwiększenia dawek.

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy stosować inne leki zawierające sakubitryl + walsartan.

Lek Culbista a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Może zajść konieczność zmiany
dawki, podjęcia innych środków ostrożności, a nawet przerwania przyjmowania jednego z tych leków.
Jest to szczególnie ważne w odniesieniu do następujących leków:
inhibitory ACE. Nie należy przyjmować leku Culbista z inhibitorami ACE. Jeśli pacjent przyjmuje
inhibitor ACE, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Culbista należy odczekać 36 godzin od przyjęcia
ostatniej dawki inhibitora ACE (patrz punkt „Kiedy nie przyjmować leku Culbista”). W przypadku
przerwania przyjmowania leku Culbista, należy odczekać 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki leku
Culbista przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE;
• inne leki stosowane w leczeniu niewydolności serca lub obniżające ciśnienie krwi, takie jak
antagoniści receptora angiotensyny lub aliskiren (patrz „Kiedy nie przyjmować leku Culbista”);
• niektóre leki zwane statynami, stosowane w celu obniżenia wysokiego stężenia cholesterolu (np.
atorwastatyna);
• syldenafil, tadalafil, wardenafil lub awanafil, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji lub
nadciśnienia płucnego;

• leki zwiększające ilość potasu we krwi. Należą do nich leki uzupełniające potas, zamienniki soli
zawierające potas, leki oszczędzające potas i heparyna;
• leki przeciwbólowe należące do grupy zwanej niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
(NLPZ) lub selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (Cox-2). Jeśli pacjent przyjmuje jeden z tych
leków, lekarz może zlecić kontrolę czynności nerek w chwili rozpoczynania leczenia lub zmiany
dawkowania (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• lit, lek stosowany w leczeniu pewnych typów chorób psychicznych;
• furosemid, należący do leków zwanych lekami moczopędnymi, stosowanymi w celu zwiększenia
ilości wytwarzanego moczu;
• nitrogliceryna, lek stosowany w leczeniu dusznicy bolesnej;
• niektóre antybiotyki (z grupy ryfampicyny), cyklosporyna (stosowana w zapobieganiu odrzucenia
przeszczepionych narządów) lub leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir (stosowany w leczeniu
HIV/AIDS);
• metformina, lek stosowany w leczeniu cukrzycy.
Jeśli którekolwiek z powyższych odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub
farmaceucie przed przyjęciem leku Culbista.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Jeśli pacjentka uważa, że jest (lub podejrzewa, że może być) w ciąży, musi powiedzieć o tym lekarzowi.
Lekarz zazwyczaj doradza pacjentkom przerwanie przyjmowania tego leku przed zajściem w ciążę lub
zaraz po stwierdzeniu ciąży i przepisuje inny lek zastępujący Culbista. Ten lek nie jest zalecany do
stosowania we wczesnej ciąży i nie wolno go przyjmować po upływie 3 miesięcy ciąży, ponieważ może
poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli jest stosowany po trzecim miesiącu ciąży.

Karmienie piersią
Nie zaleca się stosowania leku Culbista przez matki karmiące piersią. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli
pacjentka karmi piersią lub ma zamiar rozpocząć karmienie piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Zanim pacjent zacznie prowadzić pojazd, obsługiwać narzędzia lub maszyny bądź wykonywać czynności
wymagające koncentracji, powinien upewnić się, jak lek Culbista na niego działa. Jeśli pacjent odczuwa
zawroty głowy lub zmęczenie podczas przyjmowania tego leku, nie powinien prowadzić pojazdów,
jeździć rowerem, ani używać narzędzi i maszyn.

Lek Culbista zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Culbista?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Dorośli
Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od przyjmowania dawki 49 mg+51 mg dwa razy na dobę (jedną
tabletkę rano i jedną tabletkę wieczorem). Lekarz ustali dokładną dawkę początkową na podstawie
wcześniej przyjmowanych leków oraz ciśnienia krwi. Jeśli lekarz zaleci inną dawkę początkową niż 49
mg+ 51 mg, należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan. Następnie lekarz będzie
dostosowywał dawkę co 2–4 tygodnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie, aż do ustalenia dawki
optymalnej dla pacjenta.
Zazwyczaj zalecana dawka docelowa wynosi 97 mg +103 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka rano i

jedna tabletka wieczorem).

Dzieci i młodzież (w wieku jednego roku i starsi)
W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

U pacjentów przyjmujących lek Culbista może wystąpić niskie ciśnienie krwi (zawroty głowy, uczucie
pustki w głowie), duże stężenie potasu we krwi (które można wykryć w badaniach krwi zleconych przez
lekarza) lub pogorszenie czynności nerek. Jeśli tak się stanie, lekarz może zmniejszyć dawkę jednego z
pozostałych leków przyjmowanych przez pacjenta, czasowo zmniejszyć dawkę leku Culbista lub
przerwać na stałe stosowanie leku Culbista.

Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Lek Culbista można przyjmować z posiłkiem lub bez
posiłku. Nie zaleca się dzielenia lub kruszenia tabletek.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Culbista
Jeśli pacjent przypadkowo zażył zbyt wiele tabletek leku Culbista lub jeśli ktoś inny zażył te tabletki, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli wystąpią silne zawroty głowy i (lub) omdlenie, należy jak
najszybciej powiadomić lekarza a pacjent powinien leżeć.

Pominięcie przyjęcia leku Culbista
Zaleca się przyjmowanie leku codziennie o tej samej porze dnia. Jeśli jednak pacjent zapomni przyjąć
dawkę leku, należy po prostu zażyć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki
podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie stosowania leku Culbista
Przerwanie leczenia lekiem Culbista może spowodować nasilenie choroby pacjenta. Nie należy przerywać
przyjmowania leku aż do chwili, gdy tak zdecyduje lekarz.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne.
Należy przerwać przyjmowanie leku Culbista i natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli pacjent
zauważy u siebie jakiekolwiek opuchnięcie twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które może powodować
trudności w oddychaniu lub przełykaniu. Mogą to być objawy obrzęku naczynioruchowego (niezbyt
częste działanie niepożądane, które może występować u maksymalnie 1 na 100 osób).

Inne możliwe działania niepożądane:
Jeśli którykolwiek z wymienionych niżej objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub
farmaceucie.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
• niskie ciśnienie krwi, które może powodować zawroty głowy i uczucie pustki w głowie
(niedociśnienie)
• duże stężenie potasu we krwi, wykazane w badaniach krwi (hiperkaliemia)
• obniżona czynność nerek (zaburzenia czynności nerek)

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
• kaszel
• zawroty głowy
• biegunka

• mała liczba czerwonych krwinek, wykazana w badaniach krwi (anemia)
• zmęczenie
• (ostre) zaburzenie czynności nerek (niewydolność nerek)
• małe stężenie potasu we krwi, wykazane w badaniach krwi (hipokaliemia)
• ból głowy
• omdlenia
• osłabienie
• nudności
• niskie ciśnienie krwi (zawroty głowy, uczucie pustki w głowie) podczas zmiany pozycji z
siedzącej lub leżącej na stojącą
• zapalenie żołądka (ból brzucha, nudności)
• uczucie wirowania
• małe stężenie cukru we krwi, wykazane w badaniach krwi (hipoglikemia)

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
• reakcja alergiczna z wysypką i swędzeniem (nadwrażliwość)
• zawroty głowy podczas zmiany pozycji z siedzącej na stojącą
• małe stężenie sodu we krwi, wykazane w badaniach krwi (hiponatremia)

Rzadko (może wystąpić u maksymalnie 1 na 1000 osób)
• widzenie, słyszenie lub odczuwanie rzeczy, których nie ma (omamy)
• zmiany w schemacie snu (zaburzenia snu)

Bardzo rzadko (może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 osób)
• paranoja
• obrzęk naczynioruchowy jelit: obrzęk jelit objawiający się bólem brzucha, nudnościami,
wymiotami i biegunką

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• nagłe mimowolne drgawki mięśni (drgawki kloniczne mięśni)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa:
https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Culbista?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w oryginalnym
opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Nie używać leku Culbista z opakowań uszkodzonych lub noszących ślady naruszenia.
Leków nie należy wrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Culbista
- Substancjami czynnymi leku są sakubitryl i walsartan.
• Każda tabletka powlekana 24 mg + 26 mg zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co
odpowiada 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu.
• Każda tabletka powlekana 49 mg + 51 mg zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co
odpowiada 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu.
• Każda tabletka powlekana 97 mg + 103 mg zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co
odpowiada 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu.
- Pozostałe składniki rdzenia tabletki to: celuloza mikrokrystaliczna (typ A),
hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, krospowidon typu A i B, talk, krzemionka, koloidalna
bezwodna i magnezu stearynian.
- Otoczka tabletki 24 mg + 26 mg zawiera alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany;
dwutlenek tytanu; makrogol 4000 i talk.
- Otoczka tabletki 49 mg + 51 mg zawiera alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany;
dwutlenek tytanu; makrogol 4000; talk; żelaza tlenek czerwony (E172) i żelaza tlenek żółty (E172).
- Otoczka tabletki 97 mg/103 mg zawiera alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany;
dwutlenek tytanu; makrogol 4000; talk; żelaza tlenek czerwony (E172) i żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Culbista i co zawiera opakowanie
Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane to białe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane z
wytłoczonym napisem „S7V” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 13
mm x 5 mm.

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane to różowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane
z wytłoczonym napisem „S7V” po jednej stronie i „M2” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki:
12 mm x 5 mm.

Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane to różowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane
z wytłoczonym napisem „S7V” po jednej stronie i „H3” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki:
16 mm x 6 mm.

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane
Jest dostępny w blistrach w tekturowym pudełku, zawierających 14, 20, 28 lub 56 lub 196 tabletek
powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 7 pudełek, z których każde zawiera 28
tabletek powlekanych.
Jest dostępny w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku, zawierających 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1
lub 56 x 1 lub 196 x 1 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 7
pudełek, z których każde zawiera 28 x 1 tabletek powlekanych.

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane
Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane
Jest dostępny w blistrach w tekturowym pudełku, zawierających 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek
powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 3 pudełek, z których każde zawiera 56
tabletek powlekanych, lub 7 pudełek, z których każde zawiera 28 tabletek powlekanych.
Jest dostępny w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku, zawierających 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1,
56 x 1, 168 x 1 lub 196 x 1 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 3
pudełek, z których każde zawiera 56 x 1 tabletek powlekanych, lub 7 pudełek, z których każde zawiera 28
x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Wytwórca/Importer
Synthon Hispania S.L.
Calle De Castello 1
Sant Boi De Llobregat
Barcelona 08830
Hiszpania

Synthon B.V.
Microweg 22
Nijmegen
Gelderland, 6545 CM
Holandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Stada Pharm Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
Tel. +48 22 737 79 20

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

24 mg + 26 mg tabletki powlekane

Chorwacja, Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete
Czechy, Culbista
Estonia, Culbista
Holandia, Culbista
Litwa, Culbista 24 mg/26 mg plėvele dengtos tabletės
Łotwa, Culbista 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes

49 mg + 51 mg tabletki powlekane

Chorwacja, Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete
Czechy, Culbista
Estonia, Culbista
Holandia, Culbista
Litwa, Culbista 49 mg/51 mg plėvele dengtos tabletės
Łotwa, Culbista 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes

97 mg + 103 mg tabletki powlekane

Chorwacja, Culbista 97 mg/103 mg filmom obložene tablete
Czechy, Culbista
Estonia, Culbista
Holandia, Culbista
Litwa, Culbista 97 mg/103 mg plėvele dengtos tabletės
Łotwa, Culbista 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes

Data ostatniej aktualizacji ulotki

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane
Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane
Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co odpowiada 24,3 mg
sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu.

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co odpowiada 48,6 mg
sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu.

Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera sakubitryl sodowy i walsartan disodowy, co odpowiada 97,2 mg
sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane

Biała, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „S7V” po jednej stronie
i „L1” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 13 mm x 5 mm.

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane

Różowa, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „S7V” po jednej
stronie i „M2” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 12 mm x 5 mm.

Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane

Różowa, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „S7V” po jednej
stronie i „H3” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 16 mm x 6 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Niewydolność serca u dorosłych

Produkt leczniczy Culbista jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej,
przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Uwagi ogólne
Nie należy podawać produktu leczniczego Culbista jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny
(ang. angiotensin-converting enzyme, ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II
receptor blocker, ARB)). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Culbista przez co
najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na
potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE.

Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Culbista ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w
innych produktach leczniczych dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2).

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Niewydolność serca u dorosłych

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się wyłącznie do pacjentów, którzy przyjmowali
inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistę receptora angiotensyny II (ARB) w dawce
równoważnej >10 mg enalaprylu na dobę przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Culbista.
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Culbista to jedna tabletka 49 mg + 51 mg podawana
dwa razy na dobę. Po 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki
97 mg + 103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1).
Zalecana dawka początkowa jest inna w sytuacjach opisanych poniżej, w których należy stosować inne
produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [ang. systolic blood
pressure, SBP]) £95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca
się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie
podawania produktu leczniczego Culbista (patrz punkt 4.4).

W badaniu PARADIGM-HF sakubitryl + walsartan był podawany jednocześnie z innymi lekami
stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1).
Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe
dawki tych produktów leczniczych (ekwiwalent <10 mg enalaprylu na dobę) jest ograniczone. U tych
pacjentów należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Culbista u pacjentów ze stężeniem potasu w
surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP ≥100 do 110 mmHg
należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

Niewydolność serca u dzieci i młodzieży
U dzieci i młodzieży należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku dawkę leku należy dostosować do stanu czynnościowego nerek.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (wyliczony wskaźnik przesączania
kłębuszkowego [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy stosować inne produkty
zawierające sakubitryl + walsartan.

Brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Culbista u pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Culbista w tej grupie pacjentów nie jest
zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Culbista jest podawany pacjentom z
łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować inne produkty
zawierające sakubitryl + walsartan.

Produkt leczniczy Culbista jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.
Produkt leczniczy Culbista może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Tabletki
należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia i kruszenia tabletek.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Culbista
nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE
lub ARB (patrz punkt 4.4).
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą
lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2).
• Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• Leczenie skojarzone sakubitrylu + walsartanu z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze
względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia
sakubitrylem + walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu
stosowania sakubitrylu + walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od
zażycia ostatniej dawki sakubitrylu + walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

• Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem + walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami
reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem + walsartanem z
produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5).

• Produkt leczniczy Culbista zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z
innym produktem zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Niedociśnienie

Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie ³100 mmHg dla pacjentów dorosłych lub

≥5. percentyla SBP w przypadku dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono badań u
pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych sakubitrylem +
walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt
4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku ³65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP
(<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu + walsartanu należy
rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe
zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu + walsartanu (patrz punkt 4.2). Należy
rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków
przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie
objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku
leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem
leczenia sakubitrylem + walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak
podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia.

Zaburzenia czynności nerek

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia
niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m2) jest bardzo ograniczone i tacy pacjenci mogą
podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2).
Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu +
walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Pogorszenie czynności nerek

Stosowanie sakubitrylu + walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to
może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania
niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe
zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi >5,4 mmol/l u dorosłych
pacjentów i >5.3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu + walsartanu może być związane
ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8).
Zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak
zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą
w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt
4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie
przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie
podawania leku. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie
podawania leku.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku
naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie
sakubitrylu + walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta, aż do
całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać
podawania leku. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem
ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków
antyhistaminowych łagodziło objawy.

Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy
języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko
zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i

(lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe.

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na
możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas
stosowania sakubitrylu + walsartanu u tych pacjentów. Sakubitryl + walsartan jest przeciwwskazany u
pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem
inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem
naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3).

Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (w tym walsartanem) zgłaszano obrzęk
naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały bóle brzucha, nudności, wymioty
i biegunka. Objawy ustąpiły po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. W przypadku
rozpoznania obrzęku naczynioruchowego jelit należy przerwać stosowanie sakubitrylu + walsartanu i
rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej

Sakubitryl + walsartan może zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u
pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność
u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się kontrolę czynności nerek.

Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg NYHA (ang. New York Heart Association)

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem + walsartanem u pacjentów w IV
klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem +
walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w
skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest
ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie
zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Sakubitryl + walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,
marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia psychiczne

Ze stosowaniem sakubitrylu + walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony
OUN, takich jak: omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń
psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia
sakubitrylem + walsartanem.

Sód

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę 97 mg + 103 mg, to znaczy produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania

Inhibitory ACE
Jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ
jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku
naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem + walsartanem wcześniej niż po
upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia
inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu +
walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Aliskiren
Jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i produktów zawierających aliskiren jest
przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60
ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3). Leczenie skojarzone sakubitrylem + walsartanem z bezpośrednimi
inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu +
walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich zdarzeń
niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra
niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane

Sakubitryl + walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi
produktami zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4).

Interakcje wymagające środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny
Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Sakubitryl + walsartan
może zatem zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty OATP1B1 i OATP1B3, takie jak
statyny.

Jednoczesne podawanie sakubitrylu + walsartanu zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów nawet
2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Dlatego należy zachować ostrożność
podając sakubitryl + walsartan jednocześnie ze statynami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych
interakcji podczas jednoczesnego podawania symwastatyny i sakubitrylu + walsartanu.

Inhibitory PDE5, w tym syldenafil
Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu + walsartanu u
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w
porównaniu z monoterapią sakubitrylem + walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność
rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem +
walsartanem.

Potas
Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amilorydu),
antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu,
substytutów soli zawierających potas lub innych leków (takich jak heparyna) może prowadzić do
zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W
przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu + walsartanu z tymi środkami zaleca się kontrolę
stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U
pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne)
lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i NLPZ
może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek
podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl + walsartan
jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4).

Lit
Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas
jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym
sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie
skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku
jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć.

Furosemid
Jednoczesne podawanie sakubitrylu + walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę
sakubitrylu + walsartanu, ale zmniejszało wartości Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O
ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po
4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania.
Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania
PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem.

Azotany, np. nitrogliceryna
Nie zaobserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem + walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną
w odniesieniu do obniżania ciśnienia krwi.
Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu + walsartanu było związane z różnicą w częstości
akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią
nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl + walsartan jest
podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma
konieczności dostosowania dawki.

Transportery OATP i MRP2
Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i
OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu + walsartanu i
inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru,
cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na LBQ657 lub
walsartan. Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego
leczenia takimi produktami leczniczymi.

Metformina
Jednoczesne podawanie sakubitrylu + walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno Cmax,
jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając
leczenie sakubitrylem + walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan
kliniczny pacjentów.

Brak istotnych interakcji

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji podczas jednoczesnego podawania sakubitrylu +
walsartanu z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub
skojarzeniem lewonorgestrelu z etynyloestradiolem.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie sakubitrylu + walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest
przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Walsartan
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w
pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia
ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka
związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych.
Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie

innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po
stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć
alternatywną terapię. Wiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje
toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i
toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię).

W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę
czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w
celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3).

Sakubitryl
Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały
toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Sakubitryl + walsartan
Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu + walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach, którym podawano sakubitryl + walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz
punkt 5.3).

Karmienie piersią

Z ograniczonych danych wynika, że sakubitryl i jego aktywny metabolit LBQ657 przenikają do
ludzkiego mleka w bardzo małych ilościach, przy czym szacowana względna dawka dla niemowląt
wynosi 0,01% dla sakubitrylu i 0,46% dla aktywnego metabolitu LBQ657, po podaniu sakubitrylu +
walsartanu kobietom karmiącym piersią w dawce 24 mg + 26 mg dwa razy na dobę. Według tych samych
danych stężenie walsartanu znajdowało się poniżej granicy wykrywalności. Brak wystarczających
informacji na temat wpływu sakubitrylu + walsartanu na noworodki/niemowlęta. Ze względu na
potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią,
stosowanie produktu leczniczego Culbista nie jest zalecane u kobiet karmiących piersią.
Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu + walsartanu na płodność człowieka. Nie
wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sakubitryl + walsartan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie
mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem +
walsartanem były: niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%)
(patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku
naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów, a następnie
według częstości występowania, przy czym najczęstsze działania są wymienione jako pierwsze, zgodnie z
następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do
<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie
może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości
objawy niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów Terminologia zalecana Kategoria częstości
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często

Zaburzenia układu
immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Hiperkaliemia* Bardzo często
Hipokaliemia Często
Hipoglikemia Często
Hiponatremia Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne Omamy** Rzadko
Zaburzenia snu Rzadko
Paranoja Bardzo rzadko
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Omdlenia Często
Ortostatyczne zawroty głowy Niezbyt często

Drgawki kloniczne mięśni Częstość nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Często
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie* Bardzo często
Hipotonia ortostatyczna Często
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Często
Nudności Często
Zapalenie żołądka Często
Obrzęk naczynioruchowy jelit Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Świąd Niezbyt często
Wysypka Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy* Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynności nerek* Bardzo często

Niewydolność nerek
(niewydolność nerek, ostra
niewydolność nerek)
Często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Uczucie zmęczenia Często
Osłabienie Często
*Patrz opis wybranych działań niepożądanych.
** W tym omamy słuchowe i wzrokowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku
naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów
leczonych sakubitrylem + walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą
częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych
sakubitrylem + walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4).

Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy
W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano
odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem oraz u 14,0% i 21,1%

pacjentów leczonych enalaprylem.

Ciśnienie krwi
W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90
mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u
17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67%
pacjentów leczonych enalaprylem.

Zaburzenia czynności nerek
W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych
sakubitrylem + walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem.

Dzieci i młodzież

W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu + walsartanu oceniano w
randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną,
obejmującym 375 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z niewydolnością serca (HF) w wieku od 1
miesiąca do <18 lat, w porównaniu z enalaprylem. 215 pacjentów, którzy zakwalifikowali się do
długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego (PANORAMA-HF OLE), było leczonych przez
okres wynoszący średnio 2,5 roku, przez maksymalnie 4,5 roku. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w
obu badaniach był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące bezpieczeństwa
stosowania u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <1 roku były ograniczone.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami
czynności nerek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych ochotników badano podanie
produktu leczniczego Culbista w pojedynczej dawce 583 mg sakubitrylu + 617 mg walsartanu oraz w
dawkach wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu + 463 mg walsartanu (14 dni) i były one
dobrze tolerowane.

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie
ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu + walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe.

Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy z powodu
wysokiego stopnia wiązania z białkami (patrz punkt 5.2).

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści angiotensyny II,
inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04

Mechanizm działania

Sakubitryl + walsartan charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla antagonisty receptora
angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej
endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz
poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści
dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu + walsartanu u pacjentów z
niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę,
takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania
angiotensyny II przez walsartan. Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów
sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego
guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z
moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki,
zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz
działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu.

Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez
selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II.
Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować
zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w
konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu + walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki
leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono
jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu
kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie
sakubitrylu + walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w
moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu
A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z
walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF sakubitryl + walsartan znamiennie
zwiększał stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszał osoczowe
stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Również
receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie
stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF sakubitryl + walsartan w porównaniu z
enalaprylem, zmniejszał stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększał stężenie BNP w osoczu i
stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF zaobserwowano zmniejszenie NT-proBNP w
tygodniach 4. i 12. dla sakubitrylu + walsartanu (40,2% i 49,8%) i enalaprylu (18,0% i 44,9%) w
porównaniu z wartością wyjściową. Poziomy NT-proBNP nadal spadały w trakcie trwania badania,
osiągając zmniejszenie o 65,1% dla sakubitrylu + walsartanu i 61,6% dla enalaprylu w tygodniu 52. w
porównaniu z wartością wyjściową. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u
pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz
punkt 4.4). NT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim
biomarkerem.

W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych
mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu + walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu + 206 mg
walsartanu i 583 mg sakubitrylu + 617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca.

Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i
płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu + walsartanu w

dawce 194 mg sakubitrylu + 206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze
zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach
Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W niektórych publikacjach dawki 24 mg + 26 mg, 49 mg + 51 mg i 97 mg + 103 mg określano
odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg.

Badanie PARADIGM-HF
Badanie PARADIGM-HF, kluczowe badanie fazy 3, było międzynarodowym, randomizowanym,
podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl + walsartan z
enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia
II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF]
≤40%, później zmieniona na £35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca.
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub
hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali
wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie.

W okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których
należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora
mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a
pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku.

Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono
inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w
dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem +
walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz
punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). Następnie
pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali
sakubitryl + walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl +
walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)].

Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W
chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do
stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%)
początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i £40%.

W grupie leczonej sakubitrylem + walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce
wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie
enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania
(średnia dawka dobowa 18,9 mg).

Sakubitryl + walsartan miał przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5%
pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego
punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności
serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z
powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 2).
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania
badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć
stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u
pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem
(HR 0,80; p=0,0082). Zaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn
sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem +
walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338).

Czas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji
z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF

30 Enalapryl (n=4212)
Sakubitryl + walsartan (N=4187)

p<0,0001
HR (95%CI):
0,798 (0,731; 0,871)

0 180 360 540 720 900 1080 1260

Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze
względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA
(II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze
leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków.

Sakubitryl + walsartan poprawiał przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej
przyczyny o 2,8% (sakubitryl + walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka
wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i
śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy

Sakubitryl +
walsartan
n=4,187 n (%)

Enalapryl
n=4212
n (%)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)

Względne
zmniejszenie ryzyka
Wartość p
***

Pierwszorzędowy
złożony punkt
końcowy obejmujący
zgon CV i
hospitalizacje z
powodu
niewydolności
serca *

914 (21,83) 1,117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002

Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego
Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004
Pierwsza
hospitalizacja z
powodu
niewydolności serca

537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004

Drugorzędowy punkt końcowy
Śmiertelność
całkowita
711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005

*Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia, czyli zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.
**Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji,
niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji.
***Jednostronna wartość p
Pełna analizowana grupa

Sakubitryl + walsartan

3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Sakubitryl + walsartan 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

E nalapryl 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapryl 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279
Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i
jego składową, zgon CV

Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe

Estymator KM dla skumulowanej
częstości niewydolności serca (%)
Estymator KM dla skumulowanej
częstości niewydolności serca (%)

Czas od randomizacji (dni)
Liczba pacjentów podlegających ryzyku

dawki tych produktów leczniczych (ekwiwalent <10 mg enalaprylu na dobę) jest ograniczone. U tych
pacjentów należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan (patrz również punkt 4.2).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy stosować inne produkty zawierające sakubitryl + walsartan.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan jako składnik sakubitrylu + walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w
innych produktach leczniczych w postaci tabletek dostępnych w obrocie; 26 mg, 51 mg i 103 mg
walsartanu zawartego w sakubitrylu + walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg
walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych w obrocie.

Dorośli

Wchłanianie
Po podaniu doustnym sakubitryl + walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest
dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w
osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna
biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%.

Po leczeniu sakubitrylem + walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie w
stanie stacjonarnym sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. W stanie
stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-
krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu,
LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl + walsartan może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu.

Dystrybucja
Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie
ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym
stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75
litrów do 103 litrów.

Metabolizm
Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej
metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym,
ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów.
W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%).

Z powodu minimalnego metabolizmu sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie
należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy
CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę.

Z badań metabolizmu in vitro wynika mały potencjał interakcji lek-lek opartych na CYP450, ponieważ
metabolizm sakubitrylu + walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Sakubitryl +
walsartan nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450.

Eliminacja
Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego
metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86%
walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem.

Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T½)
wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin.

Liniowość / nieliniowość
Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych

dawek sakubitrylu + walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu + 26 mg walsartanu do 97 mg
sakubitrylu + 103 mg walsartanu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42%
i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30
ml/min/1,73 m2 £ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(15 ml/min/1,73 m2 £ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z
pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m2 £ eGFR
<90 ml/min/1,73 m2), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGMHF). AUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono
badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z
białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z organizmu
podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na
sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i
1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania
leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się
odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio
1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Nie
badano sakubitrylu + walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową
marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Wpływ płci
Farmakokinetyka sakubitrylu + walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i
kobiet.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę sakubitrylu + walsartanu oceniono u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca
w wieku od 1 miesiąca do <1 roku oraz od 1 roku do <18 lat. Wyniki wykazały, że profil
farmakokinetyczny sakubitrylu + walsartanu u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub)
sakubitrylem + walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i
wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Płodność, reprodukcja i rozwój

Leczenie sakubitrylem + walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność
zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu + 51 mg walsartanu/kg/dobę
(≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po
podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu + 5,1 mg walsartanu/kg/dobę (2-krotność i
0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). Lek ma działanie

teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów
związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu dawek
≥4,9 mg sakubitrylu + 5,1 mg walsartanu/kg/dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań
toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu + 1,54 mg walsartanu/kg/dobę) obserwowano zaburzenia w
układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu dawek 4,9 mg
sakubitrylu + 5,1 mg walsartanu/kg/dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w
kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie
segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu + walsartanu na zarodek i płód przypisuje się
antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6).

Leczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz
toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików,
którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg/dobę; 5,7-krotność MRHD
na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg/dobę obserwowano niewielkie
uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie
stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów
leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań
niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg/dobę u szczurów i 200
mg/kg/dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657).

Badania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych
dawkach do 750 mg/kg/dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600
mg/kg/dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem +
walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa.

Inne wyniki badań przedklinicznych

Sakubitryl + walsartan
Wpływ sakubitrylu + walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance
mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem +
walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg/dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens
Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia
Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia
stężenia Aβ w mózgu. Nie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40
i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników
(patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych
sakubitrylem + walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu + 154 mg walsartanu/kg/dobę
przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano
jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu.

Sakubitryl
U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) zaobserwowano
zmniejszenie związanego z wiekiem rozwoju masy kostnej i wydłużania kości przy ekspozycji AUC
wynoszącej około 2-krotnie więcej niż ekspozycja na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, na
podstawie dawki klinicznej sakubitrylu + walsartanu wynoszącej 3,1 mg/kg podawanej dwa razy na dobę
dzieciom i młodzieży. Mechanizm tych ustaleń u młodych szczurów, i w konsekwencji znaczenie dla
grupy dzieci i młodzieży, jest nieznany. Badanie na dorosłych szczurach wykazało jedynie minimalny
przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości, ale nie na żadne inne parametry istotne dla
wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w grupie dorosłych pacjentów
w normalnych warunkach. Jednak nie można wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na
wczesną fazę gojenia złamań u dorosłych. Z danych klinicznych w grupie dzieci i młodzieży (badanie
PANORAMA-HF) nie wynika wpływ sakubitrylu + walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i
częstość złamań. W badaniu nie mierzono gęstości kości. Z długoterminowych danych z badań pacjentów
z grupy dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF OLE) nie wynika niekorzystny wpływ sakubitrylu
+ walsartanu na wzrost (kości) ani częstość złamań.

Walsartan

U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe
dawki jak 1 mg/kg/dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na
występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek
nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem
farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1;
działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten
pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od
poczęcia dziecka. Dojrzewanie czynnościowe nerek to proces ciągły w ciągu pierwszego roku życia u
ludzi. W związku z tym nie można wykluczyć istotności klinicznej u dzieci w wieku poniżej 1 roku,
natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na zagrożenie bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i
młodzieży w wieku powyżej 1 roku.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)
Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona
Krospowidon, typ A i typ B
Talk
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany
Tytanu dwutlenek
Makrogol 4000
Talk

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany
Tytanu dwutlenek
Makrogol 4000
Talk
Tlenek żelaza czerwony (E172)
Tlenek żelaza żółty (E172)

Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane
Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany
Tytanu dwutlenek
Makrogol 4000
Talk
Tlenek żelaza czerwony (E172)
Tlenek żelaza żółty (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii oPA/Aluminium/PVC-Aluminium w tekturowym pudełku.

Culbista, 24 mg + 26 mg, tabletki powlekane
Blistry zawierające 14, 20, 28, 56 lub 196 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające
196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych.
Blistry jednodawkowe zawierające 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1 lub 196 x 1 tabletek powlekanych oraz
opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28 x 1) tabletek powlekanych.

Culbista, 49 mg + 51 mg, tabletki powlekane
Culbista, 97 mg + 103 mg, tabletki powlekane
Blistry zawierające 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze
zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych.
Blistry jednodawkowe zawierające 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 168 x 1 lub 196 x 1 tabletek
powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56 x 1) lub 196 (7 opakowań
po 28 x 1) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.