# IPAM > Perindopril + Indapamid + Amlodypina · 5 mg + 1,25 mg + 10 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** IPAM - **Nazwa powszechna:** Perindoprilum argininum + Indapamidum + Amlodipinum - **Substancja czynna:** [Perindopril + Indapamid + Amlodypina](https://apteka.online/odpowiedniki/perindoprilum-argininum) - **Moc:** 5 mg + 1,25 mg + 10 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09BX01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28733 - **Podmiot odpowiedzialny:** Teva B.V. - **Producent:** Actavis Ltd. Teva Operations Poland Sp. z o.o., Malta Polska - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/ipam-tabl-powl-5-mg-1-25-mg-10-mg-teva - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/ipam-tabl-powl-5-mg-1-25-mg-10-mg-teva.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45747/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45747/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909991560164 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek IPAM i w jakim celu się go stosuje? IPAM jest produktem złożonym, zawierającym trzy substancje czynne: peryndopryl, indapamid i amlodypinę. Jest to lek przeciwnadciśnieniowy, stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (nadciśnienia tętniczego). Pacjenci już przyjmujący peryndopryl i indapamid w jednym leku oraz amlodypinę w drugim, mogą zamiast tego zastosować jedną tabletkę leku IPAM, który zawiera te trzy substancje czynne w takich samych dawkach. Każda z substancji czynnych obniża ciśnienie tętnicze, a działając razem umożliwiają kontrolę ciśnienia krwi u pacjenta: - peryndopryl należy do grupy leków nazywanych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Działa on przez rozszerzenie naczyń krwionośnych, co ułatwia sercu pompowanie przez nie krwi. - indapamid jest lekiem moczopędnym (który należy do grupy leków zwanych pochodnymi sulfonamidowymi z pierścieniem indolowym). Leki moczopędne zwiększają ilość moczu wytwarzanego przez nerki. Jednak indapamid różni się od innych leków moczopędnych, ponieważ powoduje tylko niewielkie zwiększenie ilości wytwarzanego moczu. - amlodypina jest antagonistą kanałów wapnia (który należy do grupy leków nazywanych dihydropirydynami). Powoduje ona rozluźnienie naczyń krwionośnych, co ułatwia przepływ przez nie krwi. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku IPAM Kiedy nie stosować leku IPAM: − jeśli pacjent ma uczulenie na peryndopryl lub inne inhibitory ACE, indapamid lub inne sulfonamidy, amlodypinę lub inne dihydropirydyny albo na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); − jeśli podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE u pacjenta występowały objawy, takie jak świszczący oddech, obrzęk twarzy lub języka, intensywne swędzenie lub nasilone wysypki, lub jeśli takie objawy wystąpiły u pacjenta albo kogoś z rodziny w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan nazywany obrzękiem naczynioruchowym); − jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub stan zwany encefalopatią wątrobową (zaburzenie czynności mózgu wywołane chorobą wątroby); − jeśli u pacjenta podejrzewa się nieleczoną niewyrównaną niewydolność serca (nasilone zatrzymanie wody w organizmie, trudności w oddychaniu); − jeśli pacjent przyjmuje leki nie będące lekami przeciwarytmicznymi, powodujące zagrażające życiu nieregularne bicie serca (torsades de pointes); − jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (zwężenie aorty) lub wstrząs kardiogenny (stan, w którym serce nie jest w stanie dostarczyć wystarczającej ilości krwi do organizmu); − jeżeli u pacjenta występuje niewydolność serca po zawale serca; − jeżeli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze); − jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu we krwi; − jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek, która powoduje, że dostarczenie krwi do nerek jest zmniejszone (zwężenie tętnicy nerkowej); − jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek IPAM może nie być odpowiedni dla pacjenta; − jeśli pacjent ma chorobę nerek o umiarkowanym nasileniu (dotyczy leku IPAM o mocy 10 mg + 2,5 mg + 5 mg i 10 mg + 2,5 mg + 10 mg); − po 3 miesiącu ciąży (lepiej także unikać stosowania leku IPAM we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt dotyczący ciąży); − jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; − jeśli pacjent przyjmował lub aktualnie przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu niewydolności serca, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk tkanek pod skórą w okolicy gardła) (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „IPAM a inne leki”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Jeśli którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjenta, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku IPAM: − jeśli u pacjenta występuje kardiomiopatia przerostowa (choroba mięśnia sercowego) lub zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie naczynia krwionośnego dostarczającego krew do nerki); − jeśli pacjent ma niewydolność serca lub jakiekolwiek inne choroby serca; − jeśli u pacjenta występuje znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (przełom nadciśnieniowy); − jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby; − jeśli u pacjenta występuje kolagenoza (choroba tkanki łącznej), taka jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; − jeśli u pacjenta występuje miażdżyca tętnic (stwardnienie tętnic); − jeśli u pacjenta wykonywane będą badania czynności przytarczyc; − jeśli u pacjenta występuje dna moczanowa; − jeśli pacjent ma cukrzycę; − jeśli pacjent stosuje dietę o małej zawartości soli lub zamienniki soli zawierające potas (istotne jest odpowiednie stężenie potasu we krwi); − jeśli pacjent przyjmuje lit lub leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren), ponieważ należy unikać ich stosowania z lekiem IPAM (patrz „IPAM a inne leki”); − jeśli pacjent jest w podeszłym wieku, a dawka musi być zwiększona; − jeśli u pacjenta występowały reakcje uczuleniowe na światło; − u pacjentów rasy czarnej częściej może wystąpić obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) a lek może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego; − jeśli pacjent poddawany jest dializoterapii z użyciem błon o dużej przepuszczalności (tzw. high-flux); − jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub pacjent jest dializowany; − jeśli u pacjenta wystąpi pogorszenie widzenia lub ból oka. Mogą to być objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub zwiększonego ciśnienia w oku, mogą wystąpić w ciągu kilku godzin lub tygodni od przyjęcia leku IPAM. Nieleczone objawy mogą prowadzić do trwałej utraty wzroku. Jeśli pacjent miał wcześniej uczulenie na penicylinę lub sulfonamidy, istnieje większe ryzyko wystąpienia tych zaburzeń. − jeśli pacjent ma zaburzenia dotyczące mięśni, w tym ból, tkliwość, osłabienie lub kurcze mięśni; − jeśli pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); − jeśli występuje za duże stężenie kwasu we krwi, co może powodować przyspieszenie oddychania; − jeśli pacjent ma niewydolność krążenia mózgowego (niskie ciśnienie krwi w mózgu); − jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, mogący powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), co może się zdarzyć w każdym momencie leczenia, należy natychmiast przerwać leczenie i zwrócić się do lekarza. − jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: − racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); − syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka); − sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca; − jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: − antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) (nazywanego również sartanem - na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, − aliskiren; − linagliptynę, saksagliptynę, sitagliptynę, wildagliptynę oraz inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (stosowanymi w leczeniu cukrzycy). Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku IPAM”. Lekarz może zalecić przeprowadzenie badań krwi, aby ocenić czy nie wystąpiło zmniejszenie stężenia sodu lub potasu albo zwiększenie stężenia wapnia. Należy powiedzieć lekarzowi o ciąży, planowaniu lub podejrzeniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku IPAM we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go przyjmować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Stosując IPAM należy poinformować lekarza lub personel medyczny, jeśli: − pacjent ma być poddany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; − w ostatnim czasie występowała biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony; − ma być przeprowadzony zabieg aferezy LDL (mechaniczne usunięcie cholesterolu z krwi); − ma być przeprowadzone leczenie odczulające w celu zmniejszenia reakcji uczuleniowych po użądleniu przez pszczołę lub osę; − ma zostać przeprowadzone badanie wymagające podania środka kontrastującego zawierającego jod (substancji pozwalającej zobaczyć narządy, takie jak nerka lub żołądek w badaniu rentgenowskim). Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek IPAM zawiera substancję czynną (indapamid), która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Dzieci i młodzież Nie należy podawać leku IPAM dzieciom i młodzieży. IPAM a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Pacjenci z cukrzycą lub chorobami nerek nie mogą przyjmować aliskirenu (stosowanego w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego). Należy unikać przyjmowania leku IPAM z: − litem (stosowanym w leczeniu niektórych chorób psychicznych, takich jak mania, choroba maniakalnodepresyjna i nawracająca depresja); − lekami oszczędzającymi potas (np. triamteren, amiloryd), suplementami potasu lub zamiennikami soli zawierającymi potas, innymi lekami mogącymi zwiększać stężenie potasu w organizmie (takimi jak heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów; trimetoprim i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie); − dantrolenem (we wlewie), stosowanym także w leczeniu hipertermii złośliwej występującej podczas znieczulenia (objawy to bardzo wysoka gorączka i sztywność mięśni); − estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); − lekami, które stosuje się w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub lekami stosowanymi w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionego narządu (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. − lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (stosowanym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku IPAM” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. − innymi lekami stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagonistami receptora angiotensyny. Stosowanie innych leków może mieć wpływ na leczenie lekiem IPAM. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ może to wymagać zastosowania szczególnej ostrożności: − inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, w tym antagonista receptora angiotensyny II (AIIRA), aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku IPAM” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu); − leki oszczędzające potas, stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; − leki znieczulające; − środki kontrastujące zawierające jod; − beprydyl (stosowany w leczeniu dławicy piersiowej); − metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia); − leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. dofetylid, ibutylid, bretylium, cyzapryd, difemanil, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid, amiodaron, sotalol); − werapamil, diltiazem (stosowane w chorobach serca); − digoksyna lub inne glikozydy nasercowe (stosowane w chorobach serca); − antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna); − leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, amfoterycyna B podawana we wstrzyknięciu); − allopurynol (stosowany w leczeniu dny moczanowej); − leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, takich jak katar sienny (np. mizolastyna, terfenadyna lub astemizol); − kortykosteroidy stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym ciężkiej astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen) lub duże dawki salicylanów (np. kwas acetylosalicylowy, substancja zawarta w wielu lekach, stosowana przeciwbólowo i do obniżania gorączki, a także w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów krwi); − leki immunosupresyjne (podawane w celu kontrolowania reakcji układu odpornościowego) stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządu (np. cyklosporyna, takrolimus); − tetrakozaktyd (stosowany w leczeniu choroby Crohna); − sole złota, zwłaszcza podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); − halofantryna (stosowana w leczeniu niektórych typów malarii); − baklofen stosowany w leczeniu sztywności mięśni występującej w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane; − leki stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak insulina lub metformina; − wapń, w tym preparaty uzupełniające niedobór wapnia; − leki przeczyszczające o działaniu drażniącym (np. senes); − leki stosowane w leczeniu nowotworów; − winkamina (stosowana w leczeniu objawowych zaburzeń poznawczych u pacjentów w podeszłym wieku, w tym utraty pamięci); − leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak: depresja, lęk, schizofrenia (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne typu imipraminy, neuroleptyki (takie jak amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd, haloperydol, droperydol)); − pentamidyna (stosowana w leczeniu zapalenia płuc); − rytonawir, indynawir, nelfinawir (tak zwane inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); − Hypericum perforatum (ziele dziurawca zwyczajnego); − trimetoprim (stosowany w leczeniu zakażeń); − leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego krwi, wstrząsu lub astmy (np. efedryna, noradrenalina lub adrenalina); − nitrogliceryna i inne azotany lub pozostałe leki rozszerzające naczynia krwionośne, ponieważ mogą dodatkowo zmniejszać ciśnienie tętnicze. IPAM z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku IPAM nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej - amlodypiny, co może powodować nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku IPAM. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Należy powiedzieć lekarzowi o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku IPAM przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci zażywanie innego leku zamiast leku IPAM. Nie zaleca się stosowania leku IPAM we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go przyjmować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku. Karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zamierza karmić piersią. Nie zaleca się stosowania leku IPAM podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Lekarz może zalecić stosowanie innego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn IPAM może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli przyjmowanie leku powoduje nudności, zawroty głowy, zmęczenie albo ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn oraz należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. IPAM zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek IPAM? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Tabletkę należy połknąć popijając szklanką wody, najlepiej rano, przed posiłkiem. Lekarz określi odpowiednią dawkę dla pacjenta. Zazwyczaj zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku IPAM Zażycie zbyt wielu tabletek może spowodować, że ciśnienie tętnicze obniży się, nawet w niebezpiecznym stopniu, czemu czasami mogą towarzyszyć nudności, wymioty, kurcze, zawroty głowy, senność, dezorientacja, skąpomocz (wydalanie mniejszej ilości moczu niż zwykle), bezmocz (brak wytwarzania lub wydalania moczu). Pacjent może odczuwać „pustkę” w głowie, może wystąpić uczucie omdlewania lub słabnięcia. Jeśli obniżenie ciśnienia tętniczego jest znaczne, może wystąpić wstrząs, w przypadku którego skóra staje się chłodna i wilgotna, a pacjent może stracić przytomność. Nawet do 24-48 godzin po przyjęciu leku może wystąpić duszność spowodowana nadmiarem płynu gromadzącym się w płucach (obrzęk płuc). W razie zażycia zbyt wielu tabletek leku IPAM należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału pomocy doraźnej najbliższego szpitala. Pominięcie przyjęcia leku IPAM Ważne jest, aby przyjmować lek codziennie, ponieważ regularne stosowanie zapewnia skuteczniejsze działanie. Jeśli jednak pominie się dawkę leku IPAM, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku IPAM Leczenie wysokiego ciśnienia tętniczego jest zwykle długotrwałe, dlatego przed przerwaniem przyjmowania tego leku należy skontaktować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących ciężkich objawów niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem: − nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (niezbyt często - może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów); − obrzęk powiek, twarzy lub warg (niezbyt często - może wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów); − obrzęk błony śluzowej jamy ustnej, języka lub gardła, powodujący znaczne trudności w oddychaniu (niezbyt często - może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów); − ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne (bardzo rzadko - może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 000 pacjentów); − silne zawroty głowy lub omdlenie (często - może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 pacjentów); − zawał serca (bardzo rzadko - może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 000 pacjentów), zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (częstość nieznana); − zapalenie trzustki, które może powodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców oraz bardzo złe samopoczucie (bardzo rzadko - może wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów); − osłabienie mięśni, kurcze, tkliwość lub ból mięśni, szczególnie, gdy w tym samym czasie pacjent źle się czuje lub ma wysoką temperaturę, co może być spowodowane przez nieprawidłowy rozpad mięśni (częstość nieznana). Działania niepożądane, pogrupowane według zmniejszającej się częstości występowania: − Bardzo częste (występujące u co najmniej 1 na 10 pacjentów): Obrzęk (zatrzymanie płynów). − Częste (występujące u mniej niż 1 na 10 pacjentów): Małe stężenie potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, uczucie mrowienia/drętwienia, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny (wrażenie słyszenia dźwięków), uczucie „pustki” w głowie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego, kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność lub zaburzenia trawienia, biegunka, zaparcie, zmiana rytmu wypróżnień), reakcje alergiczne (takie jak wysypki, świąd), kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, opuchnięcie okolicy kostek. − Niezbyt częste (występujące u mniej niż 1 na 100 pacjentów): Wahania nastroju, lęk, depresja, zaburzenia snu, drżenie, pokrzywka, omdlenie, nieodczuwanie bólu, nieregularna i (lub) szybka czynność serca, zapalenie błony śluzowej nosa (obrzęk lub wyciek z nosa), wypadanie włosów, plamica (czerwone punkciki na skórze), odbarwienie skóry, swędzenie, pocenie się, ból w klatce piersiowej, ból mięśni lub stawów, ból pleców, ból, złe samopoczucie, zaburzenia nerek, zaburzenia oddawania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania erekcji), gorączka lub podwyższona temperatura ciała, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie liczby krwinek białych pewnego typu, duże stężenie potasu we krwi, hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru we krwi), małe stężenie sodu we krwi, co może powodować odwodnienie i obniżenie ciśnienia tętniczego, zapalenie naczyń krwionośnych, reakcja nadwrażliwości na światło (zmiany w wyglądzie skóry) po narażeniu na słońce lub sztuczne promienie UVA, skupiska pęcherzy na skórze, obrzęk rąk lub stóp, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, upadki, suchość błony śluzowej jamy ustnej. − Rzadkie (występujące u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów): Dezorientacja, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: małe stężenie chlorków we krwi, małe stężenie magnezu we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, duże stężenie bilirubiny w surowicy; nasilenie łuszczycy, zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu, ostra niewydolność nerek. Ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego). − Bardzo rzadkie (występujące u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi (co powoduje łatwe tworzenie się siniaków oraz krwawienia z nosa), niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej, ból żuchwy i pleców, wywołany przez wysiłek fizyczny i spowodowany zaburzeniami ukrwienia serca), eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc), opuchlizna dziąseł, ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, rumień wielopostaciowy (wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach), krwawiące, wrażliwe lub powiększone dziąsła, zaburzenie czynności wątroby, zapalenie wątroby, ciężkie zaburzenie czynności nerek, zażółcenie skóry (żółtaczka), wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka), zaburzenia nerwów, mogące powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie, zwiększenie napięcia mięśni, hiperglikemia (bardzo duże stężenie cukru we krwi), duże stężenie wapnia we krwi, udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego. − Nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Encefalopatia wątrobowa (choroba mózgu wywołana chorobą wątroby), nieprawidłowy zapis czynności serca w badaniu EKG; w przypadku występowania tocznia rumieniowatego układowego (rodzaj kolagenozy) może nastąpić nasilenie objawów. Krótkowzroczność, zamazane widzenie, pogorszenie widzenia lub ból oczu z powodu wysokiego ciśnienia (możliwe objawy gromadzenia się płynu w warstwie naczyniowej oka (wysięk naczyniówkowy) lub ostrej jaskry zamkniętego kąta). Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnienie ruchów i powłóczenie nogami, chwiejny chód. Zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda). Mogą wystąpić zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (badania krwi). Lekarz może zalecić badania krwi, aby monitorować stan zdrowia pacjenta. Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek IPAM? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek IPAM - Substancjami czynnymi leku są: peryndopryl z argininą, indapamid i amlodypina. Każda tabletka powlekana IPAM, 5 mg+1,25 mg+5 mg zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu, 1,25 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana IPAM, 5 mg+1,25 mg+10 mg zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu, 1,25 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana IPAM, 10 mg+2,5 mg+5 mg zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu, 2,5 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana IPAM, 10 mg+2,5 mg+10 mg zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu, 2,5 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). - Pozostałe składniki tabletki to: celuloza mikrokrystaliczna, wapnia węglan, skrobia żelowana, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian i krzemionka koloidalna bezwodna. IPAM, 5 mg+1,25 mg+5 mg i IPAM, 10 mg+2,5 mg+10 mg: otoczka zawiera kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego), talk, dwutlenek tytanu (E171), monokaprylokaprynian glicerolu i alkohol (poli)winylowy. IPAM, 5 mg+1,25 mg+10 mg i IPAM, 10 mg+2,5 mg+5 mg: otoczka zawiera kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego), talk, dwutlenek tytanu (E171), glicerolu monokaprylokapronian (typ 1), alkohol poliwinylowy, tlenek żelaza żółty (E172), tlenek żelaza czarny (E172) i tlenek żelaza czerwony (E172). Jak wygląda lek IPAM i co zawiera opakowanie IPAM, 5 mg+1,25 mg+5 mg: białe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „2” po drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą około 12,3 mm x 6,5 mm. IPAM, 5 mg+1,25 mg+10 mg: jasnobeżowe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „3” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,0 mm. IPAM, 10 mg+2,5 mg+5 mg: jasnobeżowe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „4” po drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą około 12,3 mm x 6,5 mm. IPAM, 10 mg+2,5 mg+10 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,0 mm. IPAM jest dostępny w blistrach po 10, 30, 90 i 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA, Haarlem Holandia Wytwórca Actavis Ltd. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate Zejtun ZTN3000 Malta Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80 31-546 Kraków W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., ul. Emilii Plater 53, 00-113 Warszawa, tel. (22) 345 93 00 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Belgia Perindopril/Indapamide/Amlodipine Teva Generics 5 mg/1,25 mg/5 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten Perindopril/Indapamide/Amlodipine Teva Generics 5 mg/1,25 mg/10 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten Perindopril/Indapamide/Amlodipine Teva Generics 10 mg/2,5 mg/5 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten Perindopril/Indapamide/Amlodipine Teva Generics 10 mg/2,5 mg/10 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten Bułgaria Залпам Плюс 5 mg/1.25 mg/5 mg филмирани таблетки Zalpam Plus 5 mg/1.25 mg/5 mg film-coated tablets Залпам Плюс 5 mg/1.25 mg/10 mg филмирани таблетки Zalpam Plus 5 mg/1.25 mg/10 mg film-coated tablets Залпам Плюс 10 mg/2.5 mg/5 mg филмирани таблетки Czechy Chorwacja Estonia Irlandia Łotwa Polska Portugalia Rumunia Słowacja Włochy Zalpam Plus 10 mg/2.5 mg/5 mg film-coated tablets Залпам Плюс 10 mg/2.5 mg/10 mg филмирани Таблетки Zalpam Plus 10 mg/2.5 mg/10 mg film-coated Tablets Perindopril arginin/Indapamid/Amlodipin Teva Articel Trio 5 mg/1,25 mg/5 mg filmom obložene tablete Articel Trio 5 mg/1,25 mg/10 mg filmom obložene tablete Articel Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg filmom obložene tablete Articel Trio 10 mg/2,5 mg/10 mg filmom obložene tablete Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva Triperindam 5 mg/1.25 mg/5 mg, 5 mg/1.25 mg/10 mg, 10 mg/2.5 mg/5 mg & 10 mg/2.5 mg/10 mg film-coated tablets Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1.25 mg/5 mg apvalkotās tabletes Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1.25 mg/10 mg apvalkotās tabletes Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2.5 mg/5 mg apvalkotās tabletes Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2.5 mg/10 mg apvalkotās tabletes IPAM Perindopril +Indapamida + Amlodipina ratiopharm Perindopril arginină/Indapamidă/Amlodipină Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate filmate Perindopril arginină/Indapamidă/Amlodipină Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg comprimate filmate Perindopril arginină/Indapamidă/Amlodipină Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate filmate Perindopril arginină/Indapamidă/Amlodipină Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate filmate Perindopril arginín/indapamid/amlodipín Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg Perindopril arginín/indapamid/amlodipín Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg Perindopril arginín/indapamid/amlodipín Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg Perindopril arginín/indapamid/amlodipín Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg PERINDOPRIL/INDAPAMIDE/AMLODIPINA TEVA Data ostatniej aktualizacji ulotki: kwiecień 2025 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IPAM, 5 mg + 1,25 mg + 5 mg, tabletki powlekane IPAM, 5 mg + 1,25 mg + 10 mg, tabletki powlekane IPAM, 10 mg + 2,5 mg + 5 mg, tabletki powlekane IPAM, 10 mg + 2,5 mg + 10 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu, 1,25 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu, 1,25 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu, 2,5 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu, 2,5 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana IPAM 5 mg + 1,25 mg + 5 mg: białe, podłużne tabletki, powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „2” po drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą około 12,3 mm x 6,5 mm. IPAM 5 mg + 1,25 mg + 10 mg: jasnobeżowe, okrągłe tabletki, powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „3” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,0 mm. IPAM 10 mg + 2,5 mg + 5 mg: jasnobeżowe, podłużne tabletki, powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „4” po drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą około 12,3 mm x 6,5 mm. IPAM 10 mg + 2,5 mg + 10 mg: białe, okrągłe tabletki, powlekane, z wytłoczonym napisem „TEV” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,0 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania IPAM jest wskazany w leczeniu substytucyjnym nadciśnienia tętniczego samoistnego, u pacjentów, u których uzyskano kontrolę ciśnienia podczas stosowania peryndoprylu i indapamidu w produkcie złożonym oraz amlodypiny w oddzielnym produkcie, w takich samych dawkach jak w produkcie leczniczym IPAM. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego IPAM raz na dobę, przyjmowana w pojedynczej dawce najlepiej rano, przed posiłkiem. Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do rozpoczęcia leczenia. Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4) W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min), IPAM o mocy 10 mg + 2,5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg jest przeciwwskazany. U pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym 60 ml/min nie jest wymagana modyfikacja dawkowania. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiedniej dawki dowolnej kombinacji. Standardowe postępowanie polega na kontrolowaniu stężenia kreatyniny i potasu we krwi. Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3). Zmiany w stężeniu amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzeń czynności nerek, dlatego zaleca się stosowanie normalnego dawkowania. Amlodypina nie podlega dializie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2) U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby IPAM jest przeciwwskazany. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, produkt IPAM należy podawać z ostrożnością, ponieważ u tych pacjentów nie ustalono zaleceń odnośnie dawkowania amlodypiny. Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4) Eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Leczenie należy rozpocząć po ocenie odpowiedzi ciśnienia tętniczego i czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę u dzieci oraz młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. #### 4.3 Przeciwwskazania − Nadwrażliwość na substancje czynne, na inne sulfonamidy, na pochodne dihydropirydyny, na inne inhibitory ACE lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie (patrz punkt 4.4). − Pacjenci poddawani dializoterapii. − Pacjenci z nieleczoną niewyrównaną niewydolnością serca. − Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). − Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) w przypadku produktu IPAM zawierającego 10 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu (tj. IPAM o mocy 10 mg + 2,5 mg + 5 mg oraz mocy 10 mg + 2,5 mg + 10 mg). − Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. − Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). − Encefalopatia wątrobowa. − Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. − Hipokaliemia. − Leczenie skojarzone z lekami niebędącymi lekami przeciwarytmicznymi, powodującymi częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). − Ciężkie niedociśnienie tętnicze. − Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny. − Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia). − Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego. − Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IPAM z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). − Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem IPAM przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). − Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). − Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych substancji czynnych, wymienione poniżej, odnoszą się także do produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę. Specjalne ostrzeżenia Lit Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu oraz produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid (patrz punkt 4.5). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być często i ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Leki oszczędzające potas, preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, preparatów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5). Neutropenia/ agranulocytoza/ małopłytkowość/ niedokrwistość Neutropenia lub agranulocytoza, małopłytkowość oraz niedokrwistość były obserwowane u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenia czynności nerek. U niektórych z takich pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli u takich pacjentów stosowany jest peryndopryl, należy okresowo kontrolować liczbę krwinek białych. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka) (patrz punkt 4.8.). Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem. Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie peryndoprylu i obserwować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta ze szpitala. Jeśli obrzęk dotyczy tylko twarzy i warg, zazwyczaj ustępuje bez leczenia, jednak zastosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy. Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co może spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie, czyli podać podskórnie roztwór epinefryny 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) zapewnić drożność dróg oddechowych. U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu z pacjentami rasy innej niż czarna. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitorem ACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3). Rzadko obserwowano obrzęk naczynioruchowy jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a stężenie C-1 esterazy było prawidłowe. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano na podstawie tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólu brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerywane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i gliptyną (np. linagliptyną, saksagliptyną, sitagliptyną, wildagliptyną) może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) i gliptyn (np. linagliptyny, saksagliptyny, sitagliptyny, wildagliptyny) u pacjenta już przyjmującego inhibitor ACE. Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadów błonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcji rzekomoanafilaktycznych zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanych immunoterapii jadem owadów. U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACE jak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem. Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą. Pacjenci hemodializowani U pacjentów dializowanych z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux, np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu. Ciąża Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE podczas ciąży. Jeśli leczenie inhibitorem ACE nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i, jeśli właściwe, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6). Encefalopatia wątrobowa W przypadku zaburzeń czynności wątroby, tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Jeśli to wystąpi, należy natychmiast przerwać podawanie leku moczopędnego. Nadwrażliwość na światło Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwać terapię. Jeśli konieczne okaże się ponowne podanie leku moczopędnego, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonych na działanie słońca lub sztucznych promieni UVA. Środki ostrożności Czynność nerek − W przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. − U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), przeciwwskazane jest stosowanie produktu IPAM zawierającego 10 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu (tj. IPAM o mocy 10 mg + 2,5 mg + 5 mg oraz 10 mg + 2,5 mg + 10 mg). − U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynności nerek, u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć albo od mniejszej dawki albo podając tylko jedną substancję czynną. U tych pacjentów standardowa kontrola medyczna obejmuje okresowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny, najpierw po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące podczas podawania długotrwałego. Niewydolność nerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z podstawową chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu w przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jedynej czynnej nerki. − Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, utraty wody i elektrolitów, itd.): podczas stosowania peryndoprylu obserwowano wyraźny wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron, zwłaszcza w przypadku znacznego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta z małą ilością sodu lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym, u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować, zwłaszcza po pierwszej dawce i podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na czynnościową niewydolność nerek. Niekiedy, chociaż rzadko, stan taki może wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może powodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego. − Tiazydowe leki moczopędne i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne u pacjentów z prawidłową lub tylko w niewielkim stopniu zaburzoną czynnością nerek (stężenie kreatyniny w osoczu mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 μmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku należy zweryfikować stężenie kreatyniny w osoczu, uwzględniając wiek, masę ciała oraz płeć. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, spowodowana początkowym podawaniem leków moczopędnych, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje żadnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. − U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. − Nie badano działania produktu złożonego IPAM w zaburzeniu czynności nerek. W razie zaburzenia czynności nerek, dawki produktu IPAM powinny być takie, jak w przypadku podawania poszczególnych składników oddzielnie. Niedociśnienie tętnicze i niedobór wody oraz sodu − W przypadku niedoboru sodu istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy przeprowadzać regularne badania, aby nie przeoczyć objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, który może się pojawić w przypadku współistniejących biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu. Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać podania soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po uzyskaniu dostatecznej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząć leczenie od mniejszej dawki lub stosując tylko jedną substancję czynną. − Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie stężenia sodu w osoczu. Oznaczenie stężenia sodu należy wykonywać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Podawanie jakiegokolwiek leku moczopędnego może powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremia i hipowolemia mogą być odpowiedzialne za odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie. Stężenie potasu − Skojarzenie indapamidu z peryndoprylem i amlodypiną nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. − U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, zwłaszcza odwodnienie, ostre niewyrównanie niewydolności serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas albo innych leków, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie zaburzenia rytmu serca, czasami zakończone zgonem. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych produktów uważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). − Podczas stosowania tiazydowych oraz tiazydopodobnych leków moczopędnych występuje duże ryzyko utraty potasu z hipokaliemią. Hipokaliemia może powodować zaburzenia dotyczące mięśni. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w związku z ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia zmniejszonych stężeń potasu (<3,4 mmol/l) u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują, czy też nie, wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą naczyń wieńcowych i pacjenci z niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów nasercowych oraz ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. W grupie ryzyka znajdują się również pacjenci z wydłużonym odstępem QT w zapisie EKG, bez względu czy etiologia jest wrodzona czy jatrogenna. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, może sprzyjać wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade de pointes, które mogą zakończyć się zgonem. We wszystkich tych przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w osoczu. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia. W razie wykrycia zmniejszonego stężenia potasu należy wyrównać niedobór. Hipokaliemia występująca w powiązaniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może powodować oporność na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane. Stężenie wapnia Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc (patrz punkt 4.8). Stężenie magnezu Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i ich analogi, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Niemniej jednak, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowonerkowym oczekujących na zabieg lub gdy operacja nie jest możliwa. Jeżeli IPAM zalecono pacjentowi z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małej dawki. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia. Kaszel U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny jest nadal preferowane, należy rozważyć możliwość jego kontynuacji. Miażdżyca tętnic Ryzyko wystąpienia niedociśnienia występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małej dawki. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Niewydolność serca/ciężka niewydolność serca Pacjentów z niewydolnością serca należy leczyć z zachowaniem środków ostrożności. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Nie należy przerywać podawania beta-adrenolityku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością wieńcową: do leku beta-adrenolitycznego należy dodać inhibitor ACE. Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej/ kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory. Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje skłonność do zwiększenia stężenia potasu), leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie kontrolować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE. Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku małego stężenia potasu. Różnice etniczne Tak jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, peryndopryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem małej aktywności reniny w osoczu. Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadku znieczulenia, zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne. Jeśli możliwe, zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak peryndopryl, na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Zaburzenia czynności wątroby Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka, lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki oraz odpowiednia kontrola. Nie badano działania produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę w zaburzeniach czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych substancji czynnych produktu złożonego, IPAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Kwas moczowy U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi istnieje zwiększone ryzyko występowania napadów dny moczanowej. Pacjenci w podeszłym wieku Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i oznaczyć stężenie potasu. Dawkę początkową należy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego niedociśnienia. Zwiększenie dawki amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującą wysięk naczyniówkowy z ubytkiem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym sposobem leczenia jest jak najszybsze zaprzestanie podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, konieczne może być rozważenie natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Sportowcy Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego. Substancje pomocnicze Sód IPAM zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty #### 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię: Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem IPAM może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu IPAM z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często kontrolując stężenie potasu w surowicy krwi. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zapadalności na choroby i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia: pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania: Substancja Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania peryndoprylu i indapamidu z litem, jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Peryndopryl Aliskiren U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zapadalności na choroby i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Estramustyna Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”. Amlodypina Dantrolen (infuzja) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór zakończone zgonem i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na wystąpienie hipertermii złośliwej i w leczeniu hipertermii złośliwej. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy U niektórych pacjentów może być zwiększona biodostępność, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności: Substancja Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ indapamid Baklofen Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne –NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach) Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Peryndopryl Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno–elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorami ACE. Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki. W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy kontrolować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Indapamid Leki powodujące torsade de pointes Z powodu ryzyka hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w przypadku podawania go z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak, ale nie ograniczającymi się do nich: - leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); - niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), pochodne benzamidu (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), pochodne butyrofenonu (np. droperydol, haloperydol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje, takie jak beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT. Amfoterycyna B (dożylnie), gliko- i mineralokortykoZwiększenie ryzyka małego stężenia potasu (działanie addytywne). steroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę Należy kontrolować stężenie potasu i wyrównać je, jeśli konieczne; szczególna uwaga jest wymagana w przypadku stosowania glikozydów naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki. Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy kontrolować stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne. Allopurynol Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amlodypina Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie znanych induktorów CYP3A4 może powodować zmiany stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas jednoczesnego stosowania, jak i po jego zakończeniu - szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) - należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczny nadzór kliniczny oraz dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia: Substancja Znana interakcja z następującym produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl/ Leki przeciwdepresyjne typu Nasilone działanie indapamid/ amlodypina imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne przeciwnadciśnieniowe i zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Inne leki przeciwnadciśnieniowe Stosowanie innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych może powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja soli i wody spowodowana kortykosteroidami). Peryndopryl Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze. Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid Leki znieczulające Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii. Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) Uprzednie leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może powodować odwodnienie oraz ryzyko niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem. Leki działające sympatykomimetycznie Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Sole złota U pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl, rzadko donoszono o reakcjach przypominających objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions) – nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie). Indapamid Metformina Kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu jest większe niż 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet. Środki kontrastujące zawierające jod W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, jeśli zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta. Wapń (sole) Ryzyko zwiększonego stężenia wapnia we krwi w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. Cyklosporyna Ryzyko zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet w przypadku braku niedoborów wody i soli. Amlodypina Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi oraz dostosować jego dawkę, jeśli jest to konieczne. Inhibitory kinazy mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Symwastatyna Wielokrotne, jednoczesne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Biorąc pod uwagę działanie poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, nie zaleca się stosowania produktu IPAM podczas pierwszego trymestru ciąży. IPAM jest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. IPAM nie jest zalecany podczas laktacji. Zatem należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu IPAM, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Ciąża Peryndopryl Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są ostateczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenie inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne. Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie toksyczne na ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować, z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Indapamid Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w okresie ciąży. Przedłużone narażenie na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować niedokrwienie łożyska i płodu oraz opóźnienie wzrostu. Ponadto donoszono o rzadkich przypadkach hipoglikemii i małopłytkowości u noworodków po narażeniu w okresie okołoporodowym. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach po dużych dawkach obserwowano toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie zaleca się stosowania produktu IPAM podczas laktacji. Peryndopryl Ponieważ brak informacji odnośnie stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się jego podawania, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszym profilu bezpieczeństwa. Indapamid Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania indapamidu lub metabolitów do mleka kobiecego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidowe i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią było powiązane ze zmniejszeniem a nawet zahamowaniem wydzielania mleka. Amlodypina Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, z wartością maksymalną wynoszącą 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Płodność Peryndopryl i indapamid Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi. Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o przemijających zmianach biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Peryndopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego. Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności. W takim przypadku zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylu, indapamidu i amlodypiny to: hipokaliemia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezja, senność, zaburzenie smaku, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), kaszel, duszność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zaparcie, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, kurcze mięśni, obrzęk okolicy kostek, astenia, obrzęk i zmęczenie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas leczenia peryndoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano następujące działania niepożądane, uszeregowane według następującej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Peryndopryl Indapamid Amlodypina Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko - Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Niezbyt często* - - Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko - Niedokrwistość aplastyczna - Bardzo rzadko - Pancytopenia Bardzo rzadko - - Leukopenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Bardzo rzadko - Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - Niezbyt często Bardzo rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Rzadko - - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia (patrz punkt 4.4 i 4.5) Niezbyt często* - - Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często * - - Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często * Niezbyt często - Hiperglikemia - - Bardzo rzadko Hiperkalcemia - Bardzo rzadko - Hipokaliemia (patrz punkt 4.4) - Często - Hipochloremia Rzadko Hipomagnezemia Rzadko Zaburzenia psychiczne Bezsenność - - Niezbyt często Zmiany nastroju (w tym lęk) Niezbyt często - Niezbyt często Depresja Niezbyt często - Niezbyt często Zaburzenia snu Niezbyt często - - Stan splątania Bardzo rzadko - Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często - Często Ból głowy Często Rzadko Często Parestezja Często Rzadko Niezbyt często Senność Niezbyt często* - Często Niedoczulica - - Niezbyt często Zaburzenie smaku Często - Niezbyt często Drżenie - - Niezbyt często Omdlenie Niezbyt często* Nieznana Niezbyt często Wzmożone napięcie - - Bardzo rzadko Neuropatia obwodowa - - Bardzo rzadko Zaburzenie pozapiramidowe (zespół pozapiramidowy) - - Nieznana Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Możliwość wystąpienia encefalopatii wątrobowej w przypadku niewydolności wątroby (patrz punkty #### 4.3 i 4.4) - Nieznana - Zaburzenia oka Zaburzenie widzenia Często Nieznana Często Ostra jaskra zamkniętego kąta - Nieznana - Wysięk naczyniówkowy - Nieznana - Podwójne widzenie - - Często Krótkowzroczność - Nieznana - Zamazane widzenie - Nieznana - Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny Często - Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Często Rzadko - Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często * - Często Tachykardia Niezbyt często * - - Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - Bardzo rzadko Częstoskurcz typu torsade de pointes (potencjalnie zakończony zgonem), patrz punkty 4.4 i 4.5 - Nieznana - Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi Rzadko - Często Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), patrz punkt 4.4 Często Bardzo rzadko Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często * - Bardzo rzadko Objaw Raynauda Nieznana - - Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel (patrz punkt 4.4) Często - Niezbyt często Duszność Często - Często Skurcz oskrzeli Niezbyt często - - Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko - - Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Często - Często Zaparcie Często Rzadko Często Biegunka Często - Często Niestrawność Często - Często Nudności Często Rzadko Często Wymioty Często Niezbyt często Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Zmiana rytmu wypróżnień - - Często Rozrost dziąseł - - Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej żołądka - - Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nieznana Bardzo rzadko Żółtaczka - - Bardzo rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby - Bardzo rzadko - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często - Niezbyt często Wysypka Często - Niezbyt często Wysypka plamkowo-grudkowa - Często - Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko Łysienie - - Niezbyt często Plamica - Niezbyt często Niezbyt często Odbarwienie skóry - - Niezbyt często Nadmierne pocenie się Niezbyt często - Niezbyt często Osutka - - Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często* Nieznana (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nasilenie łuszczycy Rzadko - - Pemfigoid Niezbyt często* - - Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko - Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko Bardzo rzadko Złuszczające zapalenie skóry - - Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - Bardzo rzadko Nieznana Obrzęk Quinckego - - Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Często Nieznana Często Obrzęk okolicy kostek - - Często Ból stawów Niezbyt często* - Niezbyt często Osłabienie mięśni - Nieznana - Ból mięśni Niezbyt często* Nieznana Niezbyt często Rabdomioliza - Nieznana - Ból pleców - - Niezbyt często Możliwe nasilenie istniejącego wcześniej tocznia rumieniowatego układowego - Nieznana - Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu - - Niezbyt często Oddawanie moczu w nocy - - Niezbyt często Częstomocz - - Niezbyt często Bezmocz/skąpomocz Rzadko - - Ostra niewydolność nerek Rzadko - - Niewydolność nerek Niezbyt często Bardzo rzadko - Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenie erekcji Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Ginekomastia - - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Często - Często Zmęczenie - Rzadko Często Obrzęk - - Bardzo często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* - Niezbyt często Ból - - Niezbyt często Złe samopoczucie Niezbyt często* - Niezbyt często Obrzęk obwodowy Niezbyt często * - - Gorączka Niezbyt często* - - Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała - - Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała - - Niezbyt często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często* - - Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często* - - Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Rzadko - - Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Nieznana Bardzo rzadko Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko - - Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Nieznana - Zwiększenie stężenia glukozy we krwi - Nieznana - Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi - Nieznana - Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadki Niezbyt często* - - * Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach. Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała wpływ indapamidu zależny od dawki: − indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mm/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. − indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę u ludzi. Produkt złożony zawierający peryndopryl i indapamid Objawy Najbardziej prawdopodobne objawy niepożądane przedawkowania to: niedociśnienie tętnicze, niekiedy z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, kurczami mięśni, zawrotami głowy, sennością, stanem splątania, oligurią, która może prowadzić do anurii (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężenie potasu). Leczenie Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zażytego produktu(ów) przez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodnoelektrolitowych, w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, aż do powrotu do wartości prawidłowych. W razie wystąpienia znacznego niedociśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli konieczne, należy podać we wlewie dożylnym izotoniczny roztwór chlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów. Peryndoprylat, będący czynnym metabolitem peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz: punkt 5.2). Amlodypina Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem u ludzi są ograniczone. Objawy Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym obniżeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość absorpcji amlodypiny. Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia i diuretyki. Kod ATC: C09BX01. IPAM jest połączeniem trzech substancji czynnych o działaniu przeciwnadciśnieniowym, o uzupełniających się mechanizmach działania, pozwalających kontrolować ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Peryndopryl z argininą jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, indapamid – chlorosulfamylowym lekiem moczopędnym, a amlodypina - antagonistą wapnia, należącym do grupy dihydropirydyny. Farmakologiczne właściwości produktu złożonego, zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę wynikają z działania poszczególnych substancji czynnych. Dodatkowo, skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Mechanizm działania Peryndopryl Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE). Enzym ten przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia; dodatkowo enzym konwertujący pobudza wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Skutkiem powyższego jest: − zmniejszenie wydzielania aldosteronu; − zwiększenie aktywności reniny w osoczu, ponieważ aldosteron przestaje wywoływać ujemne sprzężenie zwrotne; − zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, zwłaszcza w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody oraz odruchowej tachykardii w długotrwałym leczeniu. Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje także u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity są nieaktywne. Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego przez: − działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn: zmniejsza obciążenie wstępne (preload); − zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego: zmniejsza obciążenie następcze (afterload). Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały: − zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory; − zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego; − zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego; − zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie. Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie. Indapamid Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje wchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków w moczu, oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób wytwarzanie moczu i działając przeciwnadciśnieniowo. Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista wapnia) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Działanie farmakodynamiczne Peryndopryl i indapamid U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, produkt złożony zawierający peryndopryl i indapamid wywołuje zależne od dawki działanie obniżające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lub stojącej. Podczas badań klinicznych obserwowano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego typu synergicznego w porównaniu z każdym składnikiem podanym osobno. Pryndopryl Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym do umiarkowanego lub ciężkiego. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, w pozycji leżącej i stojącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednej dawce jest największe po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach znaczna część aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, około 80%, jest nadal zablokowana. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wywiera efektu „z odbicia” na nadciśnienie. Peryndopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca. Jeśli istnieje potrzeba, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego. Połączenie inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym. Indapamid Indapamid w monoterapii ma działanie hipotensyjne, które utrzymuje się przez 24 godziny. Działanie to występuje po dawkach, przy których właściwości moczopędne są bardzo małe. Działanie hipotensyjne jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca. Gdy przekracza się dawkę tiazydowego leku moczopędnego i tiazydopodobnych leków moczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się zwiększają. Jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki. Ponadto, wykazano, że w leczeniu krótko-, średnio- i długookresowym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid: − nie ma wpływu na gospodarkę lipidową: triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol; − nie ma wpływu na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Amlodypina Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie jest w pełni ustalony, ale wiadomo, że amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach: Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia serca na energię i zmniejsza zużycie tlenu. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza też główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Ze względu na wolny początek działania, amlodypina nie powoduje ostrego niedociśnienia tętniczego. Amlodypina nie powoduje żadnych metabolicznych działań niepożądanych lub zmian w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie prowadzono badań produktu złożonego zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę w odniesieniu do wskaźników zapadalności na choroby i śmiertelności (badania morbidity-mortality). Peryndopryl i indapamid W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniu PICXEL oceniano z użyciem echokardiografii działanie produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (ang. LVH) wobec monoterapii enalaprylem. W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, z przerostem lewej komory serca (określonym jako wskaźnik masy lewej komory (ang. LVMI) > 120 g/m2 u mężczyzn i > 100 g/m2 u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu). Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m2) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m2) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001). Lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto w przypadku większych dawek peryndoprylu i indapamidu niż dawek w produkcie zawierającym 2,5 mg i 0,625 mg oraz w produkcie zawierającym 5 mg i 1,25 mg. Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p< 0,0001) odpowiednio dla ciśnienia krwi skurczowego oraz –2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia krwi rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid. Badanie ADVANCE było wieloośrodkową, międzynarodową, randomizowaną próbą kliniczną o schemacie wieloczynnikowym 2 × 2. Celami badania było określenie korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu produktu złożonego peryndoprylu z indapamidem w porównaniu z placebo przy zachowaniu dotychczasowego leczenia (porównanie w warunkach podwójnie ślepej próby) oraz określenie korzyści strategii intensywnej kontroli glikemii w oparciu o gliklazyd w postaci MR (docelowe stężenie HbA1c - 6,5% lub poniżej) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (Badanie: Prospective Randomised Open Study with Blinded Evaluation, PROBE) w odniesieniu do poważnych zdarzeń makronaczyniowych i mikronaczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie zdarzeń makronaczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) oraz mikronaczyniowych (nowe lub ulegające pogorszeniu przypadki nefropatii i retinopatii). Ogółem włączono do badania 11 140 chorych na cukrzycę typu 2 (średnie wartości: wiek 66 lat, BMI 28 kg/m2, czas trwania cukrzycy 8 lat, HbA1c 7,5% i ciśnienie tętnicze 145/81 mmHg). Wśród nich 83% miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% miało w wywiadzie odpowiednio chorobę makronaczyniową i mikronaczyniową a 27% miało mikroalbuminurię. Równoczesne leczenie obejmowało leki hipotensyjne (75%), leki hipolipemizujące (35%, głównie statyny 28%), kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe (47%). Po 6-tygodniowej otwartej fazie przedrandomizacyjnej (run-in) przyjmowania produktu złożonego peryndoprylu z indapamidem i standardowej kontroli glikemii, pacjenci zostali w sposób losowy przydzieleni do grupy placebo (n=5 571) i grupy leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu (n=5 569). Po średnim okresie obserwacji 4,3 roku, leczenie produktem złożonym peryndoprylu z indapamidem spowodowało znaczące zmniejszenie o 9% względnego ryzyka pierwotnego punktu końcowego (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Ta korzyść była spowodowana głównie znaczącym zmniejszeniem względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p=0,027) i wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001) w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym odnotowano znaczące zmniejszenie ryzyka liczonych łącznie poważnych zdarzeń makronaczyniowych i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) w porównaniu z grupą placebo. Odnotowano także znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023) i wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p<0,001) w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do grupy placebo. Korzyści interwencji obniżającej ciśnienie tętnicze były niezależne od korzyści obserwowanych przy strategii intensywnej kontroli glikemii. Amlodypina Badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbidity-mortality) w celu porównania nowych terapii: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), HDL-C<35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub za pomocą echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie chorych otrzymujących amlodypinę i chlortalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Niemniej jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA): W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowonaczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl, indapamid i amlodypinę u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu IPAM we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne IPAM Jednoczesne podanie peryndoprylu, indapamidu i amlodypiny nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu do podania tych leków oddzielnie. Peryndopryl: Wchłanianie i biodostępność Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny (peryndopryl jest prekursorem leku a peryndoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę. Spożycie pokarmu zmniejsza przemianę w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność; peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem. Dystrybucja Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia. Metabolizm Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu występuje 5 metabolitów, wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin. Eliminacja Peryndoprylat jest wydalany z moczem, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni. Liniowość/nieliniowość Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. Szczególne grupy pacjentów − Pacjenci w podeszłym wieku: wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca czy nerek. − Zaburzenia czynności nerek: w przypadku niewydolności nerek wskazane jest dostosowanie dawkowania zależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek (klirensu kreatyniny). − W przypadku dializy: klirens peryndoprylatu wynosi 70 ml/min. − Pacjenci z marskością wątroby: właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione, klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Indapamid: Wchłanianie Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od podania doustnego produktu. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Podanie wielokrotne nie prowadzi do kumulacji. Eliminacja przebiega głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22% dawki), w postaci nieczynnych metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się u pacjentów z niewydolnością nerek. Amlodypina: Wchłanianie i biodostępność Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana i maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 6-12 godzinach po zastosowaniu dawki. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. Metabolizm Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów − Stosowanie u osób w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest u osób w podeszłym wieku podobny, jak i u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększają się odpowiednio do wieku. − Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Peryndopryl: W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy), narządem narażonym były nerki, których uszkodzenia były odwracalne. W badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jednakże wykazano, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, jako grupa, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików, uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej. Płodność nie była zaburzona ani u samców ani u samic szczurów. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowano działania rakotwórczego. Indapamid: Zastosowanie doustne dużych dawek (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) u różnych gatunków zwierząt wykazało nasilenie działania moczopędnego indapamidu. Główne objawy zatrucia indapamidem podczas badań ostrej toksyczności po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym, np. spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, były związane z właściwościami farmakologicznymi indapamidu. Indapamid nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego u szczurów, myszy i królików. Płodność nie była zaburzona ani u samców ani u samic szczurów. Peryndopryl i indapamid: Produkt złożony zawierający peryndopryl i indapamid ma nieznacznie większą toksyczność niż jego składniki. Objawy ze strony nerek nie wydają się być bardziej nasilone u szczurów. Jednak produkt złożony powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone (w porównaniu z peryndoprylem). Nie mniej jednak, te działania niepożądane wykazano przy wielkościach dawek odpowiadających znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi. Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazały genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego działania. Amlodypina: Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc., przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego. U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów. *W odniesieniu do masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna [5 mg + 1,25 mg + 5 mg i 10 mg + 2,5 mg + 10 mg:] Otoczka: Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Glicerolu monokaprylokapronian (typ I) Alkohol poliwinylowy [5 mg + 1,25 mg + 10 mg i 10 mg + 2,5 mg + 5 mg:] Otoczka: Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Glicerolu monokaprylokapronian (typ I) Alkohol poliwinylowy Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego w określonej temperaturze. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii OPA/Aluminium/PE/Aluminium ze zintegrowanym środkiem pochłaniającym wilgoć zawierające 10, 30, 90 i 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych zaleceń. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA, Haarlem Holandia ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Nr pozwolenia: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.