# Karbicombi

> Kandesartan cyleksetyl + Hydrochlorotiazyd · 32 mg + 12,5 mg · Tabletki

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Karbicombi
- **Nazwa powszechna:** Candesartanum cilexetili + Hydrochlorothiazidum
- **Substancja czynna:** [Kandesartan cyleksetyl + Hydrochlorotiazyd](https://apteka.online/odpowiedniki/candesartanum-cilexetili)
- **Moc:** 32 mg + 12,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** C09DA06
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 323/21
- **Podmiot odpowiedzialny:** Delfarma Sp. z o.o.
- **Import równoległy:** Tak
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/karbicombi-tabl-32-mg-12-5-mg-delfarma-323-21
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/karbicombi-tabl-32-mg-12-5-mg-delfarma-323-21.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45704/parallel-import-files/LEAFLET/public
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/24733/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 5909991464011 | Rp | 39,46 zł (dopłata od 11,84 zł) | Trudno dostępny (2/5) | — |
| 56 tabl. | 5909991464028 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 28 tabl. — EAN 5909991464011 · cena jedn. 1,41 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 39,46 zł | 11,84 zł | 27,62 zł | 39,46 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Karbicombi, 8 mg + 12,5 mg, tabletki
Karbicombi, 16 mg + 12,5 mg, tabletki
Karbicombi, 32 mg + 12,5 mg, tabletki
Karbicombi, 32 mg + 25 mg, tabletki

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Karbicombi, 8 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu (candesartanum cilexetili) i 12,5 mg
hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum).

Karbicombi, 16 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu (candesartanum cilexetili) i 12,5 mg
hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum).

Karbicombi, 32 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (candesartanum cilexetili) i 12,5 mg
hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum).

Karbicombi, 32 mg + 25 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (candesartanum cilexetili) i 25 mg
hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
8 mg + 12,5 mg 16 mg + 12,5 mg 32 mg + 12,5 mg 32 mg + 25 mg
Laktoza 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

8 mg + 12,5 mg: białe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.
Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na
równe dawki.

16 mg + 12,5 mg: jasnoróżowe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.
Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na
równe dawki.

32 mg + 12,5 mg: żółtawobiałe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.
Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na
równe dawki.

32 mg + 25 mg: jasnoróżowe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Karbicombi wskazany jest w:
- leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego u dorosłych pacjentów, u których nie osiągnięto
optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi podczas monoterapii kandesartanem cyleksetylu
lub hydrochlorotiazydem.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie w nadciśnieniu tętniczym
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Karbicombi to jedna tabletka raz na dobę.
Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych składników (kandesartanu cyleksetylu i
hydrochlorotiazydu). Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, można rozważyć bezpośrednią
zmianę monoterapii na stosowanie produktu leczniczego Karbicombi. Zaleca się stopniowe
zwiększanie dawki kandesartanu cyleksetylu podczas zmiany z monoterapii hydrochlorotiazydem.
Produkt leczniczy Karbicombi może być stosowany u pacjentów, u których nie osiągnięto optymalnej
kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii kandesartanem cyleksetylu lub
hydrochlorotiazydem.

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia
leczenia.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zmniejszona objętość krwi krążącej
U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego (np. u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi
krążącej) zaleca się stopniowe zwiększanie dawki kandesartanu cyleksetylu (w tej grupie pacjentów
należy rozważyć początkową dawkę 4 mg kandesartanu cyleksetylu).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30-
80 ml/min/1,73 m2 pow. ciała) zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.
Karbicombi jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pow. ciała) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby zaleca się stopniowe zwiększanie
dawki kandesartanu cyleksetylu. Karbicombi jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby i (lub) zastojem żółci (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Karbicombi u dzieci
poniżej w wieku 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Karbicombi może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.
Brak klinicznie istotnych interakcji między hydrochlorotiazydem a przyjmowanym pokarmem.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1 lub na substancje czynne będące pochodnymi sulfonamidu. Hydrochlorotiazyd
jest substancją czynną będącą pochodną sulfonamidu.
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała).
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) zastój żółci (cholestaza).
- Oporna na leczenie hipokaliemia i hiperkalcemia.
- Dna moczanowa.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Karbicombi z produktami zawierającymi
aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek
(współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), (ang.
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi) antagonistów receptora angiotensyny II (ang.
Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii
oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się
podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,
antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być
prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność
nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz
antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek
Tak jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, można
oczekiwać wystąpienia zaburzeń czynności nerek u wrażliwych pacjentów leczonych produktem
leczniczym Karbicombi (patrz punkt 4.3).

Przeszczep nerki
Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Karbicombi u
pacjentów po przebytym przeszczepie nerki.

Zwężenie tętnicy nerkowej
U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej
zaopatrującej jedyną nerkę, leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym
antagoniści receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs), mogą powodować zwiększenie stężenia
mocznika i kreatyniny w surowicy.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej
U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu może wystąpić
objawowe niedociśnienie, opisywane po zastosowaniu innych leków wpływających na układ reninaangiotensyna-aldosteron. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Karbicombi
przed wyrównaniem niedoboru sodu i (lub) objętość krwi krążącej.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne
U pacjentów leczonych AIIRAs (antagonistami receptora angiotensyny II) w trakcie znieczulenia i
(lub) zabiegów chirurgicznych może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowane zahamowaniem
układu renina-angiotensyna-aldosteron. Bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze może być na tyle

ciężkie, że może być konieczne podanie dożylne płynów i (lub) leków zwiększających ciśnienie
tętnicze.

Obrzęk naczynioruchowy jelit
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym kandesartanem cyleksetylu,
notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów
występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia
antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk
naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie kandesartanu cyleksetylu i rozpocząć odpowiednią
obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby tiazydy należy
stosować ostrożnie, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą doprowadzić
do śpiączki wątrobowej. Brak doświadczeń klinicznych ze stosowaniem produktu leczniczego
Karbicombi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu)
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną
ostrożnością u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej
bądź też z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu.

Hiperaldosteronizm pierwotny
Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe
działające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, dlatego nie zaleca się
stosowania produktu leczniczego Karbicombi u tych pacjentów.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej
Należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu okresową kontrolę stężenia elektrolitów w
surowicy. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodnoelektrolitowej (hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicę
hipochloremiczną).
Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować
przemijające i nieco podwyższone stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być
objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy należy odstawić przed przeprowadzeniem badań
czynności przytarczyc.

Hydrochlorotiazyd w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może
prowadzić do hipokaliemii. Działanie to wydaje się mniejsze, gdy hydrochlorotiazyd podaje się
w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów
z marskością wątroby, zwiększonym wydalaniem moczu, otrzymujących doustnie niedostateczną ilość
elektrolitów oraz u pacjentów leczonych jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem
adrenokortykotropowym (ACTH).
Stosowanie kandesartanu cyleksetylu może wywoływać hiperkaliemię, zwłaszcza u pacjentów z
niewydolnością serca i (lub) zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie produktu
leczniczego Karbicombi i inhibitorów ACE, aliskirenu, leków moczopędnych oszczędzających potas,
suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków
zwiększających stężenie potasu (np. soli sodowej heparyny, kotrimoksazolu znanego również jako
trimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.
Zaleca się oznaczanie stężenia potasu we krwi, gdy jest to konieczne. Tiazydowe leki moczopędne
zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Zaburzenia metaboliczne i hormonalne
Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może powodować zmniejszenie tolerancji glukozy.
Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. W trakcie
leczenia tiazydami może dojść do ujawnienia cukrzycy utajonej. Z leczeniem tiazydowymi lekami

moczopędnymi wiązały się przypadki zwiększenia stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Dla dawek
zawartych w produkcie leczniczym Karbicombi obserwowano jedynie minimalne zaburzenia tego
typu. Tiazydowe leki moczopędne powodują zwiększenie stężenie kwasu moczowego w surowicy i
mogą powodować napady dny moczanowej u nadwrażliwych pacjentów.

Nadwrażliwość na światło
Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło w czasie stosowania tiazydowych leków
moczopędnych (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło,
zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia diuretykiem, zaleca się
ochronę miejsc narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UVA.

Ogólne
U pacjentów, u których napięcie ścian naczyniowych i czynność nerek zależą przede wszystkim od
aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową
niewydolnością serca lub ze współistniejącą chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej)
stosowanie innych produktów leczniczych wpływających na ten układ, w tym AIIRAs, wiązało się z
ciężkim niedociśnieniem tętniczym, azotemią, skąpomoczem lub rzadko z ciężką niewydolnością
nerek. Podobnie jak w przypadku każdego innego leku przeciwnadciśnieniowego, nadmierne
obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ze zmianami
miażdżycowymi naczyń mózgowych może doprowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru
mózgu.
Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów bez alergii lub astmy
oskrzelowej w wywiadzie, jednak są bardziej prawdopodobne u osób z takim wywiadem.
Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem
tiazydowych leków moczopędnych.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu
leczniczego Karbicombi.

Produkt leczniczy Karbicombi zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ciąża
Leczenia AIIRAs nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczenia AIIRA nie jest
niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekami
przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku
stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i, jeśli to konieczne, zastosować
alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru
nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych
skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell
carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach
zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie
rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne
sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku
stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie
możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych
skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to
niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z
możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały
NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Ostra toksyczność na układ oddechowy
Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na
układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory
distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu
hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i
niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy
Karbicombi i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u
których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra
wtórna zamkniętego kąta
Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną
wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola
widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe
zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni
od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może
prowadzić do trwałej utraty widzenia. Leczenie w pierwszej kolejności polega na przerwaniu
stosowania leku, tak szybko, jak to możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje
niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego.
Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie
na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania farmakokinetyczne były prowadzone z następującymi substancjami: warfaryną, digoksyną,
doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (tj. etynyloestradiol/lewonorgestrel), glibenklamidem i
nifedypina. Podczas tych badań nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji.

Możliwe jest zwiększenie utraty potasu wywoływanej przez hydrochlorotiazyd przez inne leki
powodujące zwiększenie wydalania potasu i hipokaliemię (np. inne kaliuretyczne leki moczopędne,
leki przeczyszczające, amfoterycynę, karbenoksolon, sól sodową penicyliny G, pochodne kwasu
salicylowego, steroidy, ACTH).
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Karbicombi i leków moczopędnych oszczędzających
potas, suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków
zwiększających stężenie potasu (np. soli sodowej heparyny, kotrimoksazolu znanego również jako
trimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Zaleca się
kontrolę stężenia potasu w surowicy, gdy jest to konieczne (patrz punkt 4.4).
Hipokaliemia i hipomagnezemia wywoływane przez stosowanie leków moczopędnych sprzyjają
wystąpieniu potencjalnych kardiotoksycznych działań niepożądanych glikozydów naparstnicy i leków
przeciwarytmicznych. Zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy podczas
stosowania produktu leczniczego Karbicombi z tymi lekami oraz z następującymi lekami, które mogą
wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, disopiramid),
- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),
- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna,
trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol,
droperydol),
- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, ketanseryna,
mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina i.v.).

Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów ACE lub hydrochlorotiazydu z litem obserwowano
odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności. Podobne
działanie zgłaszano w przypadku AIIRAs. Stosowanie kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem nie
jest zalecane. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w
surowicy.

Jednoczesne stosowanie AIIRAs z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (tj. selektywne
inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce > 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ) może
spowodować osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.
Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, równoczesne stosowanie AIIRAs i NLPZ może
zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek i
zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami
czynności nerek. Należy ostrożnie stosować taką terapię skojarzoną, zwłaszcza u pacjentów w
podeszłym wieku. Konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjentów. Należy również rozważyć
kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a także okresowo w trakcie
leczenia.

Stosowanie NLPZ osłabia moczopędne i przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu.
Kolestypol i cholestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie
szkieletowe (np. tubokuraryny).

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy ze względu na
zmniejszenie jego wydalania. W przypadku konieczności przepisania suplementów wapnia lub
witaminy D należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio modyfikować dawkę.

Tiazydy mogą nasilać hiperglikemizujące działanie leków beta-adrenolitycznych i diazoksydu.
Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność tiazydowych
leków moczopędnych w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i szybkości
opróżniania żołądka.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanych przez
amantadynę.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytostatycznych (np. cyklofosfamidu,
metotreksatu) i nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku kostnego.

Jednoczesne spożywanie alkoholu lub zastosowanie barbituranów lub leków znieczulających może
zwiększać skłonność do niedociśnienia ortostatycznego.

Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zmniejszać tolerancję glukozy. Może być
konieczna zmiana dawki produktów leczniczych przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Metforminę
należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej w związku z możliwością
niewydolności nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Hydrochlorotiazyd może powodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presyjne (np. adrenalinę),
jednak nie w takim stopniu, aby wyeliminować działanie zwiększające ciśnienie.

Hydrochlorotiazyd może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu
dużych dawek środków kontrastowych zawierających jod.

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i wystąpienia powikłań,
takich jak dna moczanowa.

Jednoczesne podawanie z baklofenem, amifostyną, trójpierścieniowymi lekami
przeciwpychotycznymi lub neuroleptykami może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i
prowadzić do wystąpienia niedociśnienia.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron
(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora
angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń
niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym

ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w
monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Nie zaleca się stosowania AIIRAs podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie
AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczas
pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu
ryzyka. Chociaż nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka
związanego z zastosowaniem AIIRAs, podobne ryzyko może występować również dla tej klasy
leków. O ile kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy
zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie
ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i, jeśli to konieczne,
zastosować leczenie alternatywne.
Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływ
na rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz
noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się
wykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.
Dzieci, których matki przyjmowały AIIRAs, powinny być poddane dokładnej obserwacji w związku z
możliwością wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd
Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym
trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania
hydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać na
perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak
żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanie
przedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzję łożyska, przy
braku korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet ciężarnych, z
wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Karbicombi podczas
karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. Wskazana jest zmiana leczenia na
alternatywne o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie
podczas karmienia noworodków i wcześniaków.

Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach wydzielany jest do mleka kobiet karmiących piersią.
Tiazydy podawane w dużych dawkach powodują zwiększoną diurezę, która może hamować produkcję
mleka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Karbicombi w czasie karmienia piersią. Jeśli
produkt leczniczy Karbicombi jest stosowany w czasie karmienia piersią, należy stosować możliwe
najmniejszą jego dawkę.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Karbicombi na zdolność
prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że podczas przyjmowania produktu leczniczego
Karbicombi mogą niekiedy wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie.

#### 4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące w kontrolowanych badaniach klinicznych nad Karbicombi były
łagodne i przemijające. Odsetek pacjentów, którzy musieli przerwać leczenie z powodu działań
niepożądanych, był podobny w grupie leczonej Karbicombi (2,3-3,3%) i w grupie placebo (2,7-4.3%).

W badaniach klinicznych nad Karbicombi działania niepożądane były ograniczone do tych, które
zgłaszano wcześniej podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych z
zastosowaniem kandesatanu cyleksetylu i po wprowadzeniu do obrotu. W analizie połączonych
danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, działania niepożądane
kandesartanu cyleksetylu określono przy założeniu częstości występowania zdarzeń niepożądanych po
stosowaniu kandesartanu cyleksetylu o co najmniej 1% większej niż po stosowaniu placebo:

W punkcie 4.8 zastosowano następujące definicje częstości występowania działań niepożądanych:
- Bardzo często (≥1/10)
- Często (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja
układów/narządów
Częstość Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Często Zakażenia układu oddechowego

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia

Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy/zawroty głowy pochodzenia
błędnikowego, bóle głowy
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

Bardzo rzadko Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności, obrzęk naczynioruchowy jelit
Nieznana Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby lub
zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka,
świąd
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo rzadko Bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Bardzo rzadko Zaburzenie czynności nerek, w tym
niewydolność nerek u nadwrażliwych pacjentów
(patrz punkt 4.4)

Tabela poniżej przestawia działania niepożądane po stosowaniu hydrochlorotiazydu w monoterapii,
zazwyczaj w dawkach 25 mg lub większych.

Klasyfikacja
układów/narządów
Częstość Działanie niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i
nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)

Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak
podstawnokomórkowy i rak
kolczystokomórkowy skóry)1
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Rzadko Leukopenia, neutropenia/agranulocytoza,
małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna,
zahamowanie czynności szpiku kostnego,
niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu
immunologicznego
Rzadko Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Często Hiperglikaemia, hiperurykemia, zaburzenia
równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i
hipokaliemia)
Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego Często Uczucie ,,pustki w głowie’’, zawroty głowy
pochodzenia błędnikowego
Rzadko Parestezje
Zaburzenia oka Rzadko Przemijające niewyraźne widzenie
Nieznana Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra
zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie
płynu między naczyniówką a twardówką
Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne
Rzadko Martwicze zapalenie tętnic (zapalenie naczyń,
zapalenie naczyń skórnych)
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

Rzadko Niewydolność oddechowa (w tym zapalenie
pęcherzyków płucnych i obrzęk płuc)
Bardzo rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej
(ARDS) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia,
podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcia
Rzadko Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko Żółtaczka (wewnątrzwątrobowa żółtaczka
cholestatyczna)
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt często Wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości
na światło
Rzadko Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
Nieznana Toczeń rumieniowaty układowy, toczeń
rumieniowaty skórny
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko Kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Cukromocz
Rzadko Zaburzenia czynności nerek i śródmiąższowe
zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Często Osłabienie
Rzadko Gorączka
Badania diagnostyczne Często Zwiększenia stężenia cholesterolu i
trójglicerydów
Rzadko Zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (ang.
BUN) i kreatyniny w surowicy

1Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań
epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC
(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że prawdopodobne objawy
przedawkowania kandesartanu cyleksetylu to objawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy.
Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania kandesartanu cyleksetylu (do 672 mg), w
których powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest gwałtowna utrata płynów i elektrolitów.
Mogą być również obserwowane takie objawy, jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze,
zwiększone pragnienie, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, uspokojenie/obniżenie
świadomości i kurcze mięśni.

Leczenie
Brak dostępnych dokładnych danych dotyczących postępowania po przedawkowaniu produktu
leczniczego Karbicombi. Sugeruje się jednak podjęcie działań opisanych poniżej.

W przypadku istnienia odpowiednich wskazań należy rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonanie
płukania żołądka. W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należy wdrożyć
leczenie objawowe oraz kontrolować podstawowe czynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć na
plecach, z uniesionymi nogami. Jeśli to nie wystarczy, należy zwiększyć objętość osocza, podając
0,9% roztwór NaCl we wlewie. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy i równowagę
kwasową. Jeśli to postępowanie nie będzie skuteczne, można podać leki sympatykomimetyczne.

Kandesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd
jest usuwany przez hemodializę.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora
angiotensyny II i leki moczopędne, kod ATC: C09DA06.

Mechanizm działania
Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym na
naczynia, mającym istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca
oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa także istotną rolę w patogenezie

przerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz
naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz
pobudzanie wzrostu komórek zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działanie farmakodynamiczne
Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest
szybko przekształcany (na drodze hydrolizy estru) do postaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jest
antagonistą receptora angiotensyny II, działa wybiorczo na receptory AT1. Charakteryzuje się silnym
wiązaniem z receptorem i powolnym odblokowywaniem tego połączenia. Kandesartan nie wykazuje
aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie wpływa na konwertazę angiotensyny (ACE) ani na inne układy enzymatyczne, które
na ogół mają znaczenie w przypadku stosowania inhibitorów ACE. Ponieważ kandesartan nie ma
wpływu na ACE, nie nasila też działania bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, by
można łączyć AIIRAs z występowaniem kaszlu. W kontrolowanych badaniach klinicznych
porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE częstość występowania kaszlu była
mniejsza u pacjentów zażywających kandesartan cyleksetylu. Nie stwierdzono, aby kandesartan
wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są
istotne w regulacji sercowo-naczyniowej. Działanie antagonistyczne na receptory AT1 wywołuje
zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz
zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W badaniu klinicznym ,,Study on Cognition and Prognosis in the Elderly’’, w którym brało udział
4937 pacjentów w wieku podeszłym (w wieku od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i
starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez okres
średnio 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mg
do 16 mg (średnio 12 mg), na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.
Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby też inne leki obniżające ciśnienie.
W grupie pacjentów zażywających kandesartan uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do
145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano istotnej
statystycznie różnicy pomiędzy grupami pod względem występowania podstawowego punktu
końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób
krążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta). W grupie pacjentów
zażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, natomiast w grupie
kontrolnej - 30,0 zdarzenia na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikach
nerkowych, i zwiększa wydalanie sodu, chlorków oraz wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki
zwiększa się w sposób zależny od dawki, z równoczesnym zwiększeniem wchłaniania zwrotnego
wapnia. Hydrochlorotiazyd powoduje zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego oraz
zmniejszenie pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałego
leczenia do obniżenia ciśnienia tętniczego przyczynia się zmniejszenie oporu obwodowego.

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych wykazano, że długotrwałe leczenie
hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób krążenia i zgonu z ich powodu.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań
epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W
jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami
kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży
stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC
rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną
zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu
wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych
warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z

tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru
ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1
(95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25
000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt
4.4).

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym produkt leczniczy Karbicombi wywołuje zależne od dawki,
długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Brak
doniesień o ciężkim lub znacznym obniżeniu ciśnienia po zażyciu pierwszej dawki lub efektu
„z odbicia" po przerwaniu leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Karbicombi
działanie przeciwnadciśnieniowe leku występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego
leczenia pełne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zwykle w ciągu czterech tygodni i
utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku. Stosowanie produktu leczniczego Karbicombi
raz na dobę zapewnia skuteczne i równe obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką
różnicą pomiędzy działaniem maksymalnym i minimalnym (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki) w
okresie pomiędzy kolejnymi podaniami. W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
podawanie Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg raz na dobę powodował obniżenie ciśnienia
tętniczego w istotnie większym stopniu i uzyskanie wyrównania ciśnienia tętniczego u istotnie
większej liczby pacjentów niż stosowanie skojarzenia losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50
mg/12,5 mg podawanego raz na dobę. W randomizowanych badaniach prowadzonych metodą
podwójnie ślepej próby częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym w szczególności
kaszlu, była mniejsza w trakcie leczenia Karbicombi niż w trakcie leczenia lekami skojarzonymi
inhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,
grupy równoległe) obejmujących 275 i 1524 dobranych losowo pacjentów przyjmujących Karbicombi
w dawkach odpowiednio: 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego
odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Obniżenie ciśnienia było znacząco większe niż w
przypadku stosowania odpowiednich monoterapii.

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z grupą
równoległą na 1975 losowo dobranych pacjentach, których ciśnienie tętnicze nie było optymalnie
kontrolowane za pomocą kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg na raz na dobę, dodanie 12,5 mg
lub 25 mg hydrochlorotiazydu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Karbicombi w
dawce 32 mg/25 mg był znacząco bardziej skuteczny niż w dawce 32 mg/12,5 mg, a całkowite średnie
obniżenie ciśnienia krwi wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.

Karbicombi jest podobnie skuteczny u wszystkich pacjentów, bez względu na wiek i rasę.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania Karbicombi u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią,
niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca i po zawale mięśnia sercowego.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The
Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z
antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,
udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było
przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w
zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano
zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z
monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,

przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów
receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE
oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do
standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z
cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w
odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze
występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,
niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Skojarzone podawanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem nie wpływa w sposób
klinicznie istotny na farmakokinetykę żadnego z nich.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu
Kandesartan cyleksetyl po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej - kandesartanu.
Całkowita biodostępność kandesartanu cyleksetylu podanego w postaci roztworu doustnego wynosi
około 40%. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu po podaniu w postaci tabletki wynosi,
w porównaniu z roztworem doustnym, około 34%, z bardzo małą zmiennością osobniczą. Średnie
maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) występuje po upływie od 3 do 4 godzin od
zażycia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki
w zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy w farmakokinetyce
kandesartanu. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia
kandesartanu od czasu (AUC).

Kandesartan silnie wiąże się z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji
kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.

Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, przy czym jego bezwzględna
biodostępność wynosi około 70%. Równoczesne przyjęcie pokarmu powoduje zwiększenie
wchłaniania o około 15%. Biodostępność może być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością serca i
znacznymi obrzękami.
Stopień związania hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Pozorna objętość
dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg mc.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu
Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część
jest metabolizowana w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania dotyczące interakcji lekowych nie
wskazują na wpływ leku na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie
podejrzewa się występowania interakcji in vivo z lekami o metabolizmie zależnym od izoenzymów
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okres
półtrwania (t½) w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje się
w organizmie po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony
(około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Po
wielokrotnym podawaniu leku złożonego nie stwierdza się dodatkowej kumulacji kandesartanu
w organizmie w porównaniu do monoterapii.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowy
wynosi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze
filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanu
cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci
kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów, podczas gdy w kale 56% dawki
wykrywa się w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i wydala się prawie wyłącznie w postaci niezmienionej
drogą filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Okres t½ hydrochlorotiazydu
w fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej wydala się z moczem w ciągu
48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 h) po podaniu
hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Nie dochodzi do dodatkowej
kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podaniu preparatu skojarzonego w porównaniu do
monoterapii.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Kandesartan cyleksetylu
U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone o
odpowiednio około 50% i 80% w porównaniu do młodych pacjentów. Stopień obniżenia ciśnienia
tętniczego i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są jednak podobne po określonej dawce
produktu leczniczego Karbicombi u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt
4.2).

U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym obserwowano zwiększenie
Cmax i AUC kandesartanu w trakcie wielokrotnego podawania tego leku odpowiednio o około 50%
i 70%, jednak bez zmiany t½ w fazie eliminacji, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością
nerek. Odpowiednie zmiany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiły
odpowiednio około 50% i 110%. Wartość t½ w fazie eliminacji kandesartanu była w przybliżeniu
podwojona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W dwóch badaniach obejmujących
pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano średnie
zwiększenie AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu, a w drugim o 80% (patrz punkt 4.2).
Brak doświadczeń dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Hydrochlorotiazyd
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdza się wydłużenie t½ hydrochlorotiazydu w fazie
eliminacji.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano nowych, jakościowych efektów toksycznych po stosowaniu leku złożonego w
porównaniu do stosowania każdego składnika oddzielnie. Przedkliniczne badania dotyczące
bezpieczeństwa, prowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach, wykazały wpływ kandesartanu
stosowanego w dużych dawkach na nerki oraz parametry krwinek czerwonych. Kandesartan
powodował zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Wpływ
kandesartanu na nerki (w tym na regenerację, rozszerzenie i bazofilię kanalików nerkowych;
zwiększenie stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny w stosunku do działania
obniżającego ciśnienie prowadzącego do zmian przepływu nerkowego. Dodanie hydrochlorotiazydu
powoduje nasilenie neftotoksyczności kandesartanu. Co więcej, kandesartan indukował
rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te uznano za związane
z właściwościami farmakologicznymi kandesartanu i mające niewielkie znaczenie kliniczne.
Toksyczny wpływ na płód obserwowano w późniejszym okresie ciąży, podczas stosowania
kandesartanu. Dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływa istotnie na wynik badań nad rozwojem
płodowym u szczurów, myszy lub królików (patrz punkt 4.6).

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują działania genotoksyczne w bardzo dużych
stężeniach/dawkach. Dane z badań genotoksyczności w warunkach in vitro i in vivo wskazują na to, że
kandesartan i hydrochlorotiazyd nie powinny wywierać działania mutagennego lub klastogennego w
warunkach klinicznych.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

8 mg + 12,5 mg:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza
Magnezu stearynian
Karmeloza wapniowa
Makrogol 8000

16 mg + 12,5 mg:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza
Magnezu stearynian
Karmeloza wapniowa
Makrogol 8000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

32 mg + 12,5 mg:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza
Magnezu stearynian
Karmeloza wapniowa
Makrogol 8000
Żelaza tlenek żółty (E 172)

32 mg + 25 mg:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza
Magnezu stearynian
Karmeloza wapniowa
Makrogol 8000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w pudełku tekturowym:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania (blistry PVC/PVDC/Aluminium): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletek w pudełku
tekturowym

Opakowania (blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletek w
pudełku tekturowym

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

8 mg + 12,5 mg: pozwolenie nr 18214
16 mg + 12,5 mg: pozwolenie nr 18215
32 mg + 12,5 mg: pozwolenie nr 18216
32 mg + 25 mg: pozwolenie nr 18217

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.05.2011 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.09.2019 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.10.2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.