# Piramil Biso > Ramipril + Bisoprolol · 2,5 mg + 1,25 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Piramil Biso - **Nazwa powszechna:** Ramiprilum + Bisoprololi fumaras - **Substancja czynna:** [Ramipril + Bisoprolol](https://apteka.online/odpowiedniki/ramiprilum) - **Moc:** 2,5 mg + 1,25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09BX - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 27249 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/piramil-biso-kaps-tw-2-5-mg-1-25-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/piramil-biso-kaps-tw-2-5-mg-1-25-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44538/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44538/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 kaps. | 7613421128432 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Piramil Biso i w jakim celu się go stosuje? Lek Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne, bisoprololu fumaran i ramipryl, w jednej kapsułce: • Ramipryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI). Działa poprzez rozszerzanie naczyń krwionośnych, co ułatwia sercu pompowanie krwi. • Bisoprololu fumaran należy do grupy leków zwanych beta-adrenolitykami. Beta-adrenolityki zwalniają częstość akcji serca i powodują, że serce skuteczniej pompuje krew do całego organizmu. Piramil Biso stosuje się w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego (nadciśnienia tętniczego) i (lub) przewlekłej niewydolności serca z dysfunkcją lewej komory (stan, w którym serce nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi do zaspokojenia potrzeb organizmu, co skutkuje dusznością i obrzękiem) i (lub) w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową (stanem, w którym zaopatrzenie serca w krew jest zmniejszone lub zablokowane) i którzy mieli już zawał serca oraz (lub) zabieg chirurgiczny mający poprawić zaopatrzenie serca w krew przez rozszerzenie naczyń krwionośnych, które ją dostarczają, lub cukrzycy z co najmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka. Zamiast przyjmować bisoprololu fumaran i ramipryl w oddzielnych kapsułkach, pacjent zażyje tylko jedną kapsułkę leku Piramil Biso, która zawiera obie substancje czynne w tych samych ilościach. 2 PL/H/0754/001-006/IB/003 ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Piramil Biso Kiedy nie stosować leku Piramil Biso jeśli pacjent ma uczulenie na bisoprolol lub którykolwiek lek beta-adrenolityczny, na ramipryl lub którykolwiek inhibitor ACE, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma niewydolność serca, która nagle się zaostrza i (lub) wymaga leczenia szpitalnego; jeśli u pacjenta występuje wstrząs kardiogenny (ciężki stan serca spowodowany przez bardzo małe ciśnienie tętnicze); jeśli pacjent ma chorobę serca, charakteryzującą się wolną lub nieregularną czynnością serca (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy, zespół chorej zatoki); jeśli pacjent ma wolną czynność serca; jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze; jeśli pacjent ma ciężką astmę lub ciężką przewlekłą chorobę płuc; jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia krążenia w kończynach (takie jak zespół Raynauda) mogące powodować mrowienie lub blednięcie albo sinienie palców rąk i nóg; jeśli u pacjenta występuje nieleczony guz chromochłonny, rzadki guz nadnerczy; jeśli u pacjenta występuje kwasica metaboliczna, stan, w którym krew zawiera za dużo kwasów; jeśli podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE u pacjenta wystąpiły takie objawy, jak: świszczący oddech, obrzęk twarzy, języka lub gardła, intensywne swędzenie albo ciężkie wysypki skórne lub jeśli takie objawy występowały u osoby spokrewnionej w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan zwany obrzękiem naczynioruchowym); jeśli pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3 miesiące (lepiej także unikać stosowania leku Piramil Biso we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża”); jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Piramil Biso może nie być odpowiedni dla pacjenta. jeśli pacjent ma zaburzenia nerek, które powodują, że dostarczenie krwi do nerek jest zmniejszone (zwężenie tętnicy nerkowej); jeśli pacjent jest leczony lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan, stosowanym w leczeniu niewydolności serca (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Piramil Biso a inne leki”). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Piramil Biso należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: pacjent ma cukrzycę; pacjent ma zaburzenia nerek (dotyczy też pacjentów po przeszczepieniu nerki) lub jeśli jest poddawany dializie; u pacjenta występują choroby wątroby; u pacjenta stwierdzono zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej (zwężenie głównego naczynia krwionośnego prowadzącego z serca), kardiomiopatię przerostową (choroba mięśnia serca) lub zwężenie tętnic nerkowych (tętnice zaopatrujące nerki w krew); pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); pacjent ma niewydolność serca lub jakiekolwiek inne choroby serca, takie jak zaburzenia rytmu serca lub silny ból w klatce piersiowej podczas spoczynku (dławica Prinzmetala); u pacjenta stwierdzono kolagenozę (chorobę tkanki łącznej), taką jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; pacjent stosuje dietę o małej zawartości soli lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas (za duże stężenie potasu we krwi może powodować zmiany w częstości akcji serca); u pacjenta występowała ostatnio biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony (Piramil Biso może powodować spadek ciśnienia tętniczego); pacjent jest poddawany zabiegowi aferezy LDL (usuwanie cholesterolu z krwi przy użyciu specjalnego urządzenia); pacjent jest poddawany leczeniu odczulającemu w celu zmniejszenia działania alergicznego na 3 PL/H/0754/001-006/IB/003 użądlenie pszczół i os; pacjent pości lub jest na diecie; pacjent jest poddawany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; pacjent ma zaburzenia krążenia w kończynach; pacjent ma astmę lub przewlekłą chorobę płuc; pacjent ma (lub miał) łuszczycę; pacjent ma guz nadnerczy (guz chromochłonny); pacjent ma zaburzenia tarczycy (Piramil Biso może maskować objawy nadczynności tarczycy); występuje obrzęk naczynioruchowy (ciężka reakcja alergiczna objawiają się: obrzękiem twarzy, warg, języka lub gardła, trudnościami w połykaniu lub oddychaniu). Reakcja ta może wystąpić w każdej chwili podczas leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy przerwać przyjmowanie leku Piramil Biso i skontaktować się niezwłocznie z lekarzem. pacjent jest rasy czarnej, gdyż istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzę naczynioruchowego, a lek ten może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż u pacjentów innych ras. pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagoniści receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) (znane również jako sartany - na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; - aliskiren. Lekarz może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje w punkcie „Kiedy nie stosować leku Piramil Biso”. pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: - racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); - syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy leków zwanych inhibitorami mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów); - sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Nie należy nagle zaprzestawać przyjmowania leku Piramil Biso, ponieważ może to spowodować ciężkie pogorszenie czynności serca. Leczenie nie powinno być przerywane nagle, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową. Pacjentka musi powiedzieć lekarzowi, jeśli myśli, że jest (lub może być) w ciąży. Piramil Biso nie jest zalecany we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go przyjmować, jeśli pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3 miesiące, ponieważ lek może powodować poważne uszkodzenie u dziecka, jeżeli jest stosowany w tym okresie (patrz punkt „Ciąża”). Dzieci i młodzież Leku Piramil Biso nie zaleca się do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Piramil Biso a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Na działanie leku Piramil Biso mogą mieć wpływ inne leki albo Piramil Biso może zmieniać działanie innych preparatów. Ten rodzaj oddziaływania może spowodować, że jeden lub oba leki będą mniej skuteczne. Może się także zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: leki stosowane w regulacji ciśnienia tętniczego lub w chorobach serca (takie jak amiodaron, amlodypina, klonidyna, glikozydy naparstnicy, diltiazem, dyzopiramid, felodypina, flekainid, lidokaina, metylodopa, moksonidyna, prokainamid, propafenon, chinidyna, rylmenidyna, werapamil); inne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, w tym antagonista receptor 4 PL/H/0754/001-006/IB/003 angiotensyny II (ARB), aliskiren (patrz także informacje w punkcie „Kiedy nie stosować leku Piramil Biso” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”), lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu); leki oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas, inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w organizmie (takie jak heparyna i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol); leki oszczędzające potas stosowane w leczeniu niewydolności serca: eplerenon i spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę; leki sympatykomimetyczne stosowane w leczeniu wstrząsu (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, izoprenalina, efedryna); estramustyna stosowana w leczeniu raka; leki, które stosuje się najczęściej w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy leków zwanych inhibitorami mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan (stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Piramil Biso” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. lit stosowany w leczeniu manii lub depresji; pewne leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak imipramina, amitryptylina, inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO; oprócz inhibitorów MAO-B); pewne leki stosowane w leczeniu schizofrenii (leki przeciwpsychotyczne); pewne leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, barbiturany, takie jak fenobarbital); środki znieczulające stosowane w zabiegach chirurgicznych; leki rozszerzające naczynia krwionośne, w tym azotany (leki powodujące, że naczynia krwionośne stają się szersze); trimetoprim stosowany w leczeniu zakażeń; leki immunosupresyjne (zmniejszające reakcje obronne organizmu), takie jak cyklosporyna, takrolimus, stosowane w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządów; allopurynol stosowany w leczeniu dny moczanowej; leki parasympatykomimetyczne stosowane w leczeniu chorób, takich jak: choroba Alzheimera lub jaskra; podawane miejscowo beta-adrenolityki, stosowane w leczeniu jaskry (zwiększonego ciśnienia w oku); meflochina stosowana w zapobieganiu lub leczeniu malarii; baklofen stosowany w leczeniu sztywności mięśni w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane; sole złota, szczególnie podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); leki stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak insulina, metformina, linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna; niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, diklofenak lub duże dawki kwasu acetylosalicylowego, stosowane w leczeniu zapalenia stawów, bólu głowy, bólu lub stanu zapalnego. Piramil Biso z jedzeniem, piciem i alkoholem Zaleca się zażywanie leku Piramil Biso przed posiłkiem. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Pacjentka musi powiedzieć lekarzowi, jeśli myśli, że jest (lub może być) w ciąży. Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie przyjmowania leku Piramil Biso przed zajściem w ciążę lub gdy tylko pacjentka 5 PL/H/0754/001-006/IB/003 dowie się, że jest w ciąży oraz zaleci zażywanie innego leku zamiast leku Piramil Biso. Piramil Biso nie jest zalecany we wczesnym etapie ciąży i nie wolno go przyjmować, jeśli pacjentka jest w ciąży dłużej niż 3 miesiące, ponieważ lek może powodować poważne uszkodzenie u dziecka, jeżeli jest stosowany po trzecim miesiącu ciąży. Karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zaczyna karmić piersią. Piramil Biso nie jest zalecany u kobiet karmiących piersią. Lekarz może wybrać inną metodę leczenia, jeśli pacjentka chce karmić piersią, zwłaszcza, gdy dziecko jest noworodkiem albo było urodzone przedwcześnie. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Piramil Biso zwykle nie wpływa na czujność, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy lub osłabienie związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie leku albo w skojarzeniu z alkoholem. W takiej sytuacji zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona. Laktoza Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg zawiera 40,97 mg laktozy (20,49 mg glukozy i 20,49 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg zawiera 40,97 mg laktozy (20,49 mg glukozy i 20,49 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg zawiera 81,94 mg laktozy (40,97 mg glukozy i 40,97 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Piramil Biso, 5 mg + 5 mg zawiera 81,94 mg laktozy (40,97 mg glukozy i 40,97 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Piramil Biso, 10 mg + 5 mg zawiera 163,88 mg laktozy (81,94 mg glukozy i 81,94 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Piramil Biso, 10 mg + 10 mg zawiera 163,88 mg laktozy (81,94 mg glukozy i 81,94 mg galaktozy) na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Sód Piramil Biso zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Piramil Biso? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka to jedna kapsułka raz na dobę. Kapsułkę należy połknąć popijając szklanką wody, rano przed posiłkiem. Pacjenci z chorobą nerek U pacjentów z umiarkowaną chorobą nerek lekarz dostosuje dawkę leku Piramil Biso. Leku Piramil Biso nie zaleca się pacjentom z ciężką chorobą nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lekarz będzie bardzo dokładnie kontrolował pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą wątroby podczas rozpoczęcia leczenia lekiem Piramil Biso. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Piramil Biso W przypadku zażycia za dużej liczby kapsułek niż zalecono, należy niezwłocznie skontaktować się 6 PL/H/0754/001-006/IB/003 z lekarzem lub farmaceutą. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest obniżenie ciśnienia tętniczego, co może spowodować zawroty głowy lub omdlenie (jeśli się to stanie, pomóc może ułożenie pacjenta z uniesionymi nogami), duże trudności z oddychaniem, drżenia (z powodu zmniejszonego stężenia cukru we krwi) i zwolniona częstość akcji serca. Pominięcie przyjęcia dawki leku Piramil Biso Ważne jest, aby przyjmować lek regularnie, każdego dnia, wtedy jego działanie jest lepsze. Jeśli jednak pominie się dawkę leku Piramil Biso, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki. Przerwanie stosowania leku Piramil Biso Nie należy nagle przerywać leczenia lekiem Piramil Biso lub zmieniać dawki bez porozumienia z lekarzem, ponieważ może to spowodować znaczne pogorszenie czynności serca. Nie należy nagle przerywać terapii, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów niepożądanych: silne zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym (często – występują nie częściej niż u 1 na 10 osób); nasilenie niewydolności serca powodujące znaczną duszność i (lub) zatrzymanie płynów w organizmie (często - występują nie częściej niż u 1 na 10 osób); obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy; niezbyt często -występują nie częściej niż u 1 na 100 osób ); nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (skurcz oskrzeli; niezbyt często - występują nie częściej niż u 1 na 100 osób); niezwykle szybkie lub nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa) lub zawał mięśnia sercowego (bardzo rzadko - występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000); osłabienie siły mięśni rąk lub nóg, lub trudności z mówieniem, co może być objawem udaru (bardzo rzadko - występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000); zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha, promieniujący do pleców oraz bardzo złe samopoczucie (bardzo rzadko - występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000); zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka), co może być objawem zapalenia wątroby (bardzo rzadko - występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000); wysypka często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach (rumień wielopostaciowy; bardzo rzadko - występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000. Piramil Biso jest zwykle dobrze tolerowany, ale tak jak w przypadku innych leków, u pacjentów mogą wystąpić różne działania niepożądane, zwłaszcza na początku leczenia. Należy natychmiast poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów niepożądanych, wymienionych poniżej: bardzo często (występują częściej niż 1 osoby na 10): powolne bicie serca; często (występują nie częściej niż u 1 na 10 osób): bóle głowy; 7 PL/H/0754/001-006/IB/003 zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; omdlenie, nieprawidłowo niskie ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w pozycji stojącej lub szybkiej zmiany pozycji na stojącą; drętwienie rąk lub stóp; uczucie ziębnięcia rąk lub stóp; kaszel; duszność; zapalenie zatok lub oskrzeli; ból w klatce piersiowej; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność lub trudności z trawieniem, biegunka, zaparcie; reakcje alergiczne, takie jak wysypki, świąd; kurcze mięśni, ból mięśni; uczucie zmęczenia; znużenie; większe niż zwykle stężenie potasu w wynikach badań laboratoryjnych krwi. niezbyt często (występują nie częściej niż u 1 na 100 osób): zawroty głowy pochodzenia obwodowego; zaburzenia smaku; uczucie mrowienia (parestezje); zaburzenia widzenia; szumy uszne (uczucie hałasu w uszach); uczucie zatkania nosa, trudności w oddychaniu lub nasilenie astmy; katar, przekrwienie błony śluzowej nosa; uderzenia gorąca; zmiany nastroju; zaburzenia snu; depresja; suchość w jamie ustnej; pocenie; choroby nerek; wydalanie w ciągu dnia większej ilości wody (moczu) niż zwykle; impotencja; zwiększenie liczby eozynofilów (rodzaj krwinek białych); senność; kołatanie serca; częstoskurcz; nieregularna częstość akcji serca (zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego); osłabienie mięśni; ból stawów; obrzęk obwodowy; gorączka; utrata lub zmniejszenie apetytu (jadłowstręt); zmienione wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie liczby rodzaju krwinek białych (eozynofilia), zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wysokie stężenie bilirubiny w surowicy krwi; zwiększenie stężenia białka w moczu; owrzodzenie jamy ustnej; powiększenie piersi u mężczyzn. rzadko (występują nie częściej niż u 1 na 1000 osób): koszmary senne, omamy; zmniejszone wydzielanie łez (suchość oczu); zaczerwienienie, swędzenie lub łzawienie oczu; zaburzenia słuchu; 8 PL/H/0754/001-006/IB/003 zapalenie wątroby, mogące powodować zażółcenie skóry lub białkówek oczu; zapalenie naczyń krwionośnych; zmienione wyniki badań laboratoryjnych: zmiany stężenia tłuszczów, zwiększenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub płytek krwi lub zmiany stężenia hemoglobiny. bardzo rzadko (występują rzadziej niż u 1 osoby na 10 000): dezorientacja; zapalenie trzustki (które może powodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców); wypadanie włosów; wystąpienie lub nasilenie łuszczycy, wysypki łuszczycopodobnej; zwiększenie wrażliwości skóry na słońce (reakcje fotowrażliwości) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zmiana koloru, uczucie drętwienia i ból palców rąk i nóg (objaw Raynauda); małe stężenie sodu, bardzo małe stężenie cukru (hipoglikemia) w przypadku pacjentów z cukrzycą; zapalenie języka. Zagęszczenie moczu (ciemna barwa moczu), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki, co może być spowodowane niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego, może wystąpić w wyniku stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny. Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Piramil Biso? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po ‘EXP’. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać leku w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Piramil Biso - Substancjami czynnymi leku są ramipryl i bisoprolol fumaran. - Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, alkohol poliwinylowy, kroskarmeloza sodowa, sodu stearylofumaran, celuloza mikrokrystaliczna, wapnia wodorofosforan bezwodny, krospowidon typ A, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. 9 PL/H/0754/001-006/IB/003 Otoczka AquaPolish P yellow: hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, talk, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172). Osłonka kapsułki: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna, żelaza tlenek czerwony (E 172) – [kapsułki o mocy 10 mg+10 mg, 10 mg+5 mg, 5 mg+5 mg, 5 mg+2,5 mg], żelaza tlenek żółty (E 172) - [kapsułki o mocy 10 mg+5 mg, 5 mg+5 mg, 5 mg+2,5 mg, 2,5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 1,25 mg], żółcień chinolinowa (E 104) - [kapsułki o mocy 5 mg+2,5 mg, 2,5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 1,25 mg]. Tusz: szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, potasu wodorotlenek. Jak wygląda lek Piramil Biso i co zawiera opakowanie Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsułki twarde Kapsułka z żółtym wieczkiem z czarnym nadrukiem „2,5 mg” i białym korpusem z czarnym nadrukiem „1,25 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej, żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z żółtym wieczkiem z czarnym nadrukiem „2,5 mg” i żółtym korpusem z czarnym nadrukiem „2,5 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej, żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „5 mg” i żółtym korpusem z czarnym nadrukiem „2,5 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej, żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „5 mg” i pomarańczowym korpusem z czarnym nadrukiem „5 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej, żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z czerwonawobrązowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „10 mg” i pomarańczowym korpusem z czarnym nadrukiem „5 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej, żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde Kapsułka z czerwonawobrązowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „10 mg” i czerwonawobrązowym korpusem z czarnym nadrukiem „10 mg”. Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci dwóch żółtych, obustronnie wypukłych, powlekanych okrągłych tabletek. Blistry z folii BOPA/Aluminium/PVC/Aluminium Blistry i ulotka są umieszczone w tekturowym pudełku. Kapsułki są dostępne w opakowaniach po 10, 30, 60 lub 100 kapsułek. 10 PL/H/0754/001-006/IB/003 Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl, Austria Wytwórca: Adamed Pharma S.A. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice, Polska Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Polska Piramil Biso Niemcy Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/1,25 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/2,5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln Włochy Ramilolo W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11/2023 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 PL/H/0754/001-006/IB/003 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsułki, twarde Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsułki, twarde Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg, kapsułki, twarde Piramil Biso, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Piramil Biso, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Piramil Biso, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 1,25 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 2,5 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 2,5 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Piramil Biso, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Piramil Biso, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 5 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Piramil Biso, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg bisoprololu fumaranu (Bisoprololi fumaras). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40,97 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40,97 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 81,94 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Piramil Biso, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 81,94 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Piramil Biso, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 163,88 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Piramil Biso, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 163,88 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). 2 PL/H/0754/001-006/IB/003 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsułki twarde Kapsułka z żółtym wieczkiem z czarnym nadrukiem „2,5 mg” i białym korpusem z czarnym nadrukiem „1,25 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 2 (wymiary 18,0 x 6,4 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z żółtym wieczkiem z czarnym nadrukiem „2,5 mg” i żółtym korpusem z czarnym nadrukiem „2,5 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 2 (wymiary 18,0 x 6,4 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „5 mg” i żółtym korpusem z czarnym nadrukiem „2,5 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 2 (wymiary 18,0 x 6,4 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 5 mg + 5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z pomarańczowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „5 mg” i pomarańczowym korpusem z czarnym nadrukiem „5 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 0 (wymiary 21,7 x 7,6 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Kapsułka z czerwonawobrązowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „10 mg” i pomarańczowym korpusem z czarnym nadrukiem „5 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 0 (wymiary 21,7 x 7,6 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci jednej żółtej, obustronnie wypukłej, powlekanej, okrągłej tabletki. Piramil Biso, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde Kapsułka z czerwonawobrązowym wieczkiem z czarnym nadrukiem „10 mg” i czerwonawobrązowym korpusem z czarnym nadrukiem „10 mg”. Wielkość kapsułki: rozmiar 0 (wymiary 21,7 x 7,6 mm). Zawartość kapsułki: ramipryl w postaci białego lub prawie białego proszku i bisoprololu fumaran w postaci dwóch, żółtych, obustronnie wypukłych, powlekanych, okrągłych tabletek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg Produkt leczniczy Piramil Biso wskazany jest jako leczenie zastępcze w nadciśnieniu tętniczym i (lub) 3 PL/H/0754/001-006/IB/003 nadciśnieniu tętniczym z współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym: - u pacjentów z jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa serca, udar mózgu, choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub - u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka i (lub) przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory serca (prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, która rozpoczęła się po > 48 godzinach od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego). U dorosłych pacjentów odpowiednio kontrolowanych ramiprylem i bisoprololem podczas jednoczesnego stosowania w takich samych dawkach Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg Produkt leczniczy Piramil Biso wskazany jest jako leczenie zastępcze przewlekłej choroby wieńcowej (u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i (lub) rewaskularyzacją) i (lub) przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę za pomocą bisoprololu i ramiprylu, podawanych jednocześnie w tych samych dawkach. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosowane dawkowanie to jedna kapsułka na dobę. Pacjenci powinni pozostawać w ustabilizowanym stanie uzyskanym za pomocą ramiprylu i bisoprololu, stosowanych w dawkach na tym samym poziomie przez co najmniej 4 tygodnie. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Jeśli jest wymagana zmiana dawkowania, dostosowanie dawek należy przeprowadzić z użyciem poszczególnych składników. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2) W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy osobno ustalać dawki ramiprylu i bisoprololu. Dawkę dobową ramiprylu dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny, jak podano poniżej: Klirens kreatyniny (ml/min) Zalecana dawka dobowa ClCR ≥ 60 Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. ClCR 30-60 Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. ClCR 10-30 Produkt nie jest odpowiedni. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawek za pomocą poszczególnych składników. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2) U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem z bisoprololem wolno rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Ramipryl z bisoprololem jest zalecany wyłącznie dla pacjentów, u których 4 PL/H/0754/001-006/IB/003 podczas ustalania dawki ramiprylu dawka 2,5 mg okazała się optymalną dawką podtrzymującą. Osoby w podeszłym wieku Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów bardzo starych i słabych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Piramil Biso u dzieci i młodzieży. Brak jest dostępnych danych. Dlatego też nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób stosowania Produkt leczniczy Piramil Biso należy przyjmować w pojedynczej dawce raz na dobę, rano, przed posiłkiem. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca wymagających stosowania dożylnych leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez stosowania stymulatora serca). Zespół chorej zatoki. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowe niedociśnienie tętnicze. Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła choroba obturacyjna płuc. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (patrz punkt 4.4). Kwasica metaboliczna. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE (patrz punkt 4.4). Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Piramil Biso z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty #### 4.4 i 4.5). Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, związane z poszczególnymi składnikami, odnoszą się do produktu leczniczego Piramil Biso. Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować 5 PL/H/0754/001-006/IB/003 alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: - z ciężkim nadciśnieniem tętniczym - ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca - z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej) - z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką - z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne) - z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem - poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze. Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy 6 PL/H/0754/001-006/IB/003 (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie wolno także rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) i wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez zaburzeń oddechowych), patrz punkt 4.5. Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich). Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu, trimetoprym lub kotrimoksazol [znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem], a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny) może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) z hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkt 4.8). Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów 7 PL/H/0754/001-006/IB/003 innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanału wapniowego, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Należy unikać nagłego przerwania terapii beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, z użyciem poszczególnych składników, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, w tym samym czasie, w razie konieczności, rozpoczynając leczenie zastępcze. Bradykardia Jeśli podczas leczenia, częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50-55 uderzeń na minutę i u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, należy zmniejszyć dawkę produktu Piramil Biso z użyciem poszczególnych składników, stosując odpowiednią dawkę bisoprololu. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia Ze względu na ujemne działanie dromotropowe, beta-adrenolityki należy ostrożnie podawać pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Dławica Printzmetala Beta-adrenolityki mogą zwiększać liczbę oraz czas trwania napadów bólu dławicowego u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Stosowanie selektywnych beta1-adrenolityków jest możliwe w łagodnych postaciach choroby, pod warunkiem, że podaje się je z lekami rozkurczającymi naczynia. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych) W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy, gdy u pacjentów z astmą stosuje się beta-adrenolityki, może dochodzić do zwiększenia oporu dróg oddechowych, z tego względu może być konieczne zwiększenie dawki leku pobudzającego receptory beta-2. Pacjenci z cukrzycą Należy zachować ostrożność, gdy Piramil Biso stosuje się u pacjentów z cukrzycą z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. Beta-adrenolityki mogą maskować objawy hipoglikemii. Ścisła głodówka Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. Zarostowa choroba tętnic obwodowych Beta-adrenolityki mogą nasilać objawy, zwłaszcza na początku leczenia. Znieczulenie U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów beta zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia oraz intubacji, a także w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów beta ze względu 8 PL/H/0754/001-006/IB/003 na możliwe interakcje z innymi lekami, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie beta-adrenolityku przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed planowanym znieczuleniem. U pacjentów poddanych rozległemu zabiegowi chirurgicznemu lub znieczuleniu za pomocą środków powodujących niedociśnienie tętnicze, ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze i uważa się, że wynika ono z tego mechanizmu, można je skorygować przez zwiększenie objętości płynów. Łuszczyca Beta-adrenolityki należy podawać pacjentom z łuszczycą lub pacjentom z łuszczycą w wywiadzie tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Guz chromochłonny nadnerczy U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa. Nadczynność tarczycy W czasie leczenia bisoprololem mogą być maskowane objawy nadczynności tarczycy. Niewydolność serca Nie ma doświadczenia terapeutycznego w leczeniu bisoprololem niewydolności serca u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: - cukrzyca insulinozależna (typu I); - ciężkie zaburzenia czynności nerek; - ciężkie zaburzenia czynności wątroby; - kardiomiopatia restrykcyjna; - wrodzona wada serca; - hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek; - zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Laktoza Piramil Biso zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Piramil Biso zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki ramiprylu. 9 PL/H/0754/001-006/IB/003 Pozaustrojowe metody leczenia Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Sole litu Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni skojarzonego leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie zmniejszające stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Jednoczesne podanie produktu Piramil Biso z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi) może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe bisoprololu i ramiprylu. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków z grupy NLPZ może prowadzić do 10 PL/H/0754/001-006/IB/003 zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Skojarzone leki należy podawać z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Racekadotryl: inhibitory mTOR Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem i temsyrolimusem) oraz wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ leki przeciwpsychotyczne/ środki znieczulające Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z pewnymi środkami znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz lekami przeciwpsychotycznymi może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu ze środkami znieczulającymi może prowadzić do odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. Leki sympatykomimetyczne Beta-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): skojarzenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu stosowanych środków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory alfa-, jak i beta-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): skojarzenie z bisoprololem może ujawnić działanie tych środków zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów alfa-adrenergicznych, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych beta-adrenolityków. Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, takie jak klonidyna oraz inne leki (np. metylodopa, moksonidyna, rylmenidyna) Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może spowodować nasilenie niewydolności serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem beta-adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon) Może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Antagoniści wapnia typu werapamilu oraz, w mniejszym stopniu, typu diltiazemu Ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów leczonych beta-adrenolitykami może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo-komorowego. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny, takie jak felodypina i amlodypina Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego i nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron) Możliwość nasilenia wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. 11 PL/H/0754/001-006/IB/003 Beta-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry) Jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy naparstnicy Zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Meflochina Zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B) Nasilone działanie hipotensyjne beta-adrenolityków, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciążą W oparciu o istniejące dane dotyczące poszczególnych składników, produkt Piramil Biso nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży oraz jest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Bisoprolol Bisoprolol ma działanie farmakologiczne, które może szkodliwie wpływać na ciążę i (lub) płód albo noworodka [u płodu lub noworodka może wystąpić zmniejszenie przepływu krwi przez łożysko, związane z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem oraz działaniami niepożądanymi (np. hipoglikemią i bradykardią)]. Jeśli jest konieczne leczenie beta-adrenolitykami, zaleca się stosowanie selektywnych beta1-adrenolityków. Bisoprololu nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli leczenie bisoprololem uważa się za konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez łożysko i wzrost płodu. W razie niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój płodu, należy rozważyć inne metody terapii. Noworodki powinny być ściśle nadzorowane przez lekarza. Objawy hipoglikemii i bradykardii u noworodków występują na ogół w pierwszych trzech dobach życia. Ramipryl Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. Dopóki nie uzna się kontynuowanej terapii inhibitorem ACE za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy zostanie rozpoznana ciąża, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru wywołuje u ludzi toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) – patrz punkt 5.3. Jeśli nastąpiła ekspozycja na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować pod względem wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie zaleca się stosowania produktu Piramil Biso podczas laktacji. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, podczas podawania bisoprololu, nie zaleca się karmienia piersią. Ponieważ nie ma informacji dotyczącej stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa. 12 PL/H/0754/001-006/IB/003 Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Piramil Biso. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piramil Biso nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie terapii, albo w przypadku spożycia alkoholu. Z tego względu zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze, zimne kończyny, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, osłabienie i zmęczenie. Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia lub agranulocytoza. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu bisoprololu lub ramiprylu, stosowanych oddzielnie, obserwowano następujące działania niepożądane, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zgodnie z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Bisoprolol Ramipryl Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Rzadko Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia - Niezbyt często Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) - Rzadko Pancytopenia - Częstość nieznana Leukopenia - Rzadko Neutropenia (patrz punkt 4.4) - Rzadko Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) - Rzadko Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH - Częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia (patrz punkt 4.5) - Częstość nieznana Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu leczenia - Często Hiponatraemia - Częstość nieznana Jadłowsręt, zmniejszenie apetytu - Niezbyt często 13 PL/H/0754/001-006/IB/003 Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Zaburzenia psychiczne Zmiany nastroju - Niezbyt często Zaburzenie snu Niezbyt często Niezbyt często Depresja Niezbyt często - Koszmary senne, omamy Rzadko - Splątanie - Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często Często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego - Niezbyt często Zaburzenie smaku - Niezbyt często Parestezje - Niezbyt często Senność - Niezbyt często Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy atak niedokrwienny - Częstość nieznana Omdlenie Rzadko Często Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia - Niezbyt często Zmniejszone wydzielanie łez (należy wziąć pod uwagę, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych) Rzadko - Zapalenie spojówek Bardzo rzadko Rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne - Rzadko Zaburzenia słuchu Rzadko Rzadko Zaburzenia serca Palpitacje - Niezbyt często Tachykardia - Niezbyt często Bradykardia Bardzo często - Nasilenie niewydolności serca Często - Zaburzenia przewodzenia przedsionkowokomorowego Niezbyt często - Zaburzenia rytmu serca - Niezbyt często Dławica piersiowa - Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) - Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze i objawy związane z niedociśnieniem Często Często Uczucie zimna lub drętwienia w kończynach Często - Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często Często Zapalenie naczyń krwionośnych - Rzadko 14 PL/H/0754/001-006/IB/003 Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Uderzenia gorąca - Niezbyt często Objaw Raynaud’a - Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel - Często Duszność - Często Skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie oskrzeli - Często Zapalenie zatok - Często Przekrwienie błony śluzowej nosa - Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Często Często Zaparcie Często Niezbyt często Biegunka Często Często Nudności Często Często Wymioty Często Często Niestrawność - Często Suchość błony śluzowej jamy ustnej - Niezbyt często Zapalenie trzustki - Bardzo rzadko Aftowe zapalenie jamy ustnej - Częstość nieznana Zapalenie języka - Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Rzadko Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny sprzężonej - Niezbyt często Żółtaczka cholestatyczna - Rzadko Uszkodzenie komórek wątroby - Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Świąd - Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4) - Niezbyt często Pokrzywka - Rzadko Reakcje nadwrażliwości na światło - Bardzo rzadko Nadmierne pocenie - Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka) Rzadko - 15 PL/H/0754/001-006/IB/003 Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Nasilenie łuszczycy - Częstość nieznana Rumień wielopostaciowy - Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona - Częstość nieznana Łuszczyca, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni Niezbyt często Często Osłabienie mięśni Niezbyt często - Ból stawów - Niezbyt często Ból mięśni - Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek - Niezbyt często Ostra niewydolność nerek - Niezbyt często Zwiększenie wydalania moczu - Niezbyt często Nasilenie istniejącego białkomoczu - Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji - Niezbyt często Zaburzenia potencji Rzadko - Zmniejszone libido - Niezbyt często Ginekomastia - Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Często Często Zmęczenie Często Często Ból w klatce piersiowej - Często Obrzęk obwodowy - Niezbyt często Gorączka - Niezbyt często Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia mocznika we krwi - Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi - Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Niezbyt często Zwiększenie stężenia triglicerydów Rzadko - Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.4) - Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększone miano przeciwciał przeciwjądrowych - Częstość nieznana 16 PL/H/0754/001-006/IB/003 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Piramil Biso u ludzi. Bisoprolol Objawy Na ogół najczęstszymi spodziewanymi objawami przedawkowania beta-adrenolityków są: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Dotychczas zgłoszono kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka to 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) chorobą wieńcową, wykazujących bradykardię i (lub) niedociśnienie tętnicze; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża osobnicza zmienność w reakcji na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu, a pacjenci z niewydolnością serca są prawdopodobnie bardzo wrażliwi na lek. Leczenie W przypadku przedawkowania, należy odstawić bisoprolol i wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol tylko w niewielkim stopniu można usunąć za pomocą dializy. Na podstawie spodziewanego działania farmakologicznego i zaleceń dla innych beta-adrenolityków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć następujące ogólne postępowanie. Bradykardia: należy dożylnie podać atropinę. Jeśli reakcja jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych przypadkach może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca przez żyłę. Niedociśnienie tętnicze: należy podać dożylnie płyny i leki obkurczające naczynia krwionośne. Pomocne może być dożylne podanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (drugiego lub trzeciego stopnia): należy dokładnie monitorować pacjentów oraz podać dożylnie izoprenalinę we wlewie lub wszczepić stymulator serca. Ostre nasilenie niewydolności serca: należy podać dożylnie leki moczopędne, leki działające inotropowo oraz środki rozszerzające naczynia krwionośne. Skurcz oskrzeli: należy podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, beta2- sympatykomimetyki i (lub) aminofilinę. Hipoglikemia: należy dożylnie podać glukozę. Ramipryl Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) - Częstość nieznana 17 PL/H/0754/001-006/IB/003 Postępowanie Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhbitory ACE, inne produkty złożone:. Kod ATC: C09BX05 Mechanizm działania Bisoprolol Bisoprolol jest wysoce wybiórczym lekiem blokującym adrenergiczne receptory beta1, bez wewnętrznego działania agonistycznego i znaczącego działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych oraz do receptorów beta2 związanych z regulacją metabolizmu. Z tego względu, na ogół bisoprolol nie wpływa na opór dróg oddechowych i procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Jego selektywność względem receptorów beta1 utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych. Ramipryl Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Działania farmakodynamiczne Bisoprolol Bisoprolol nie ma wyraźnego ujemnego działania inotropowego. Bisoprolol osiąga maksymalne działanie 3-4 godziny po podaniu. Ze względu na okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, działanie bisoprololu utrzymuje się przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe bisoprololu jest na ogół osiągane po 2 tygodniach leczenia. W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą wieńcową, ale bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i pojemność wyrzutową serca, a co za tym idzie - pojemność minutową serca i zużycie tlenu. Podczas długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy maleje. Jako mechanizm leżący u podstaw przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków wymienia się między innymi hamowanie aktywności reninowej osocza. Bisoprolol hamuje odpowiedź na pobudzenie układu współczulnego, przez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu. Wywołuje to zmniejszenie częstości akcji serca i kurczliwości, a przez to zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest pożądane w dławicy piersiowej w 18 PL/H/0754/001-006/IB/003 przebiegu choroby wieńcowej. Ramipryl Nadciśnienie tętnicze Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia. Niewydolność serca Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego u pacjentów w czynnościowych klasach II–IV według NYHA (New York Heart Association), jako uzupełnienie standardowego leczenia diuretykami i opcjonalnie glikozydami naparstnicy. Stwierdzono korzystny wpływ produktu leczniczego na hemodynamikę w sercu (obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory, zmniejszony całkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększona pojemność minutowa i lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bisoprolol Do badania CIBIS II włączono ogółem 2 647 pacjentów. 83% pacjentów (n=2 202) miało niewydolność serca klasy III wg NYHA, a 17% pacjentów (n=445) - niewydolność klasy IV wg NYHA. Pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca (frakcja wyrzutowa określona w echokardiografii <35%). Całkowita śmiertelność zmniejszyła się z 17,3% do 11,8% (względne zmniejszenie o 34%). Zaobserwowano zmniejszenie liczby nagłych zgonów (3,6% w porównaniu z 6,3%, względne zmniejszenie o 44%) i liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji (12% w porównaniu z 17,6%, względne zmniejszenie o 36%). Wykazano także istotną poprawę stanu klinicznego pacjentów, ocenianego według klasyfikacji NYHA. W okresie włączania bisoprololu i zwiększania dawki pacjenci byli przyjmowani z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji niewydolności serca (4,97%), ale częstość hospitalizacji w grupie pacjentów przyjmujących bisoprolol nie była większa niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym okresie trwania badania u 20 pacjentów w grupie bisoprololu i u 15 pacjentów w grupie pacjentów placebo doszło do udaru zakończonego zgonem lub inwalidztwem. Badanie CIBIS III obejmowało 1 010 pacjentów w wieku ≥65 lat z przewlekłą niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy nie byli uprzednio leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny II. Pacjenci byli leczeni w skojarzeniu z bisoprololem i enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy po 6-miesięcznym okresie monoterapii bądź bisoprololem bądź też enalaprylem. Zauważono tendencję do większej częstości nasilenia przewlekłej niewydolności serca w grupie leczonej przez początkowe 6 miesięcy bisoprololem. W analizie per protocol nie udowodniono równoważnej początkowej terapii bisoprololem wobec enalaprylu, choć obie strategie rozpoczynania leczenia przewlekłej niewydolności serca miały na zakończenie badania podobny odsetek występowania złożonego punktu końcowego w postaci zgonu i hospitalizacji (32,4% w grupie leczonej początkowo bisoprololem wobec 33,1% w grupie rozpoczynającej terapię od enalaprylu, 19 PL/H/0754/001-006/IB/003 populacja per protocol). Wyniki badania wskazują, że bisoprolol może być stosowany także u osób w podeszłym wieku z łagodną do umiarkowanej przewlekłą niewydolnością serca. Ramipryl Nadciśnienie tętnicze Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona w wielkoskalowych badaniach nie porównawczych, przeprowadzonych w praktyce ogólnej, a także w ściślej kontrolowanych badaniach klinicznych. Około 85% pacjentów z łagodnym do umiarkowanego samoistnym nadciśnieniem tętniczym skutecznie odpowiedziało na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (około 40%), chociaż działanie obniżające ciśnienie krwi można wzmocnić dodając lek moczopędny. Połączenie inhibitora ACE i tiazydu zmniejsza również ryzyko hipokaliemii wywołanej leczeniem diuretykami. Po podaniu pacjentom z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, pojedyncza doustna dawka ramiprylu 2,5 mg do 20 mg obniżała skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki, nie wpływając na normalne dobowe wahania ciśnienia krwi lub częstości akcji serca. Odpowiedź przeciwnadciśnieniowa była maksymalna po 4 do 8 godzinach i była nadal widoczna po 24 godzinach od podania. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu utrzymuje się u pacjentów z cukrzycą, a dane wskazują, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl zmniejsza przerost lewej komory. Ramipryl jest dobrze tolerowany w praktyce ogólnej, przy czym 5% lub mniej pacjentów przerywa leczenie z powodu nietolerancji leku. Niewydolność serca Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje: - zmniejszone obciążenie następcze, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową, - zmniejszone obciążenie wstępne, co zmniejsza przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki, - poprawa stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania przede wszystkim poprzez zmniejszenie zapotrzebowania poprzez redukcję obciążenia następczego i wstępnego, - zapobieganie wywoływaniu przez angiotensynę II szkodliwej przebudowy serca. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca pojedyncza doustna dawka ramiprylu 5 mg lub 10 mg miała korzystny wpływ na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego z odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca. Wykazano, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, ponieważ pomaga zmniejszyć szkodliwą przebudowę występującą po zawale. Zakrojone na dużą skalę badanie Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) wykazało, że ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny wpływ ramiprylu był widoczny po 30 dniach leczenia i wydawał się być największy u pacjentów z cięższym uszkodzeniem komór po zawale. Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie (badanie HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation study), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, małe stężenie cholesterolu frakcji HDL lub palenie tytoniu). Badanie wykazało, że ramipryl znacząco statystycznie zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, samych i łącznie (pierwszorzędowe złożone 20 PL/H/0754/001-006/IB/003 punkty końcowe). Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek z zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (punkt końcowy badania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich oraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym. Działania takiego nie obserwowano 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i z eskalacją dawki u 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniu dawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawki średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanej populacji dzieci i młodzieży nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bisoprolol Wchłanianie Bisoprolol wchłania się prawie całkowicie (>90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 - 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu 21 PL/H/0754/001-006/IB/003 doustnym wynosi około 85 - 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Zgłoszono jednak również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax). Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 3,2 l/kg mc. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego 1:1. Badania na zwierzętach wskazują, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany, ale w małym stopniu przenika przez łożysko oraz tylko w niewielkim stopniu w porównaniu z metoprololem i propranololem przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach. Podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu wykryto tylko szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a także jest metabolizowany przez CYP2D6, co nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenianie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Te 3 metabolity nie mają działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Lek nie jest również metabolizowany stereoselektywnie u człowieka i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie; ponadto, ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem również niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤ 10%) po podaniu doustnym. Eliminacja Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami. 50% jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki. Pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmetabolizowanej. W kale wykryto mniej niż 2% dawki. Całkowity klirens wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynoszący 10-12 godzin skutkuje 24 godzinnym działaniem po podaniu raz na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony do około 18 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub do około 13 godzin u pacjentów z marskością wątroby. Liniowość/nieliniowość Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 mg do 20 mg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 g/l (u zdrowych ochotników 36 g/l), co nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W ciągu 12 tygodni kontrolowano pacjentów dializowanych, otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Parametry farmakokinetyczne porównano z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 leku był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Cmax u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens bisorpololu po podaniu doustnym (CL/F) jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny 22 PL/H/0754/001-006/IB/003 (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do klinicznie istotnego poziomu u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta. Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin. Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia. Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach wykazano znacznie wyższe stężenia ramiprylu niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, względna objętość dystrybucji ramiprylatu wynosi około 500 l. Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, z których wszystkie są nieaktywne. Wydalanie Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolity są wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalanie z żółcią, jak i (lub) lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy. Początkowy szybki spadek, który reprezentuje dystrybucję leku, ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji. Pozorna faza eliminacji ma okres półtrwania 9-18 godzin, a faza końcowej eliminacji ma wydłużony okres półtrwania > 50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około drugim do czwartego dnia leczenia. Nie oczekuje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością 23 PL/H/0754/001-006/IB/003 nerek. Liniowość/nieliniowość Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny. Karmienie piersią Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Pacjenci w podeszłym wieku Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również wydalanie z moczem nie różniło się u młodszych ochotników. Zatem dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających danych u młodszych, zdrowych osób. Zgłaszano jednak również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat). Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg. Pacjenci z niewydolnością serca Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.; t1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk 24 PL/H/0754/001-006/IB/003 ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie trwało 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego dobierania dawki, z początkowo niższymi dawkami (1,25 mg - 2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne. Rasa Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras (patrz punkt 4.4). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bisoprolol Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie miał wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne. Podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, bisoprolol wykazywał w dużych dawkach toksyczny wpływ na samice (zmniejszenie przyjmowania pokarmu i zmniejszenie masy ciała) oraz na zarodki lub płody (zwiększona częstość występowania resorpcji płodu, zmniejszenie masy pourodzeniowej potomstwa, opóźnienie rozwoju fizycznego), ale nie działał teratogennie. Ramipryl Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazały u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawki dobowe 250 mg/kg mc. powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu, odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg mc.. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci. Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu. Ocena ryzyka środowiskowego Piramil Biso zawiera znane substancje czynne, bisoprolol i ramipryl. Piramil Biso zostanie przepisany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, tak więc nie nastąpi zwiększenie narażenia środowiskowego. 25 PL/H/0754/001-006/IB/003 ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Alkohol poliwinylowy Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Krospowidon typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka AquaPolish P yellow: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Osłonka kapsułki: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) – [kapsułki o mocy 10 mg + 10 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 5 mg + 2,5 mg] Żelaza tlenek żółty (E 172) - [kapsułki o mocy 10 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 1,25 mg] Żółcień chinolinowa (E 104) - [kapsułki o mocy 5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 2,5 mg, 2,5 mg + 1,25 mg]. Tusz: Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii BOPA/Aluminium/PVC/Aluminium Blistry i ulotka są umieszczone w tekturowym pudełku. 26 PL/H/0754/001-006/IB/003 Wielkości opakowań: 10, 30, 60 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Piramil Biso, 2,5 mg + 1,25 mg Pozwolenie nr 27249 Piramil Biso, 2,5 mg + 2,5 mg Pozwolenie nr 27250 Piramil Biso, 5 mg + 2,5 mg Pozwolenie nr 27251 Piramil Biso, 5 mg + 5 mg Pozwolenie nr 27252 Piramil Biso, 10 mg + 5 mg Pozwolenie nr 27253 Piramil Biso, 10 mg + 10 mg Pozwolenie nr 27254 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.08.2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 15.11.2023 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.