# Sumilar > Ramipril + Amlodypina · 5 mg + 10 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Sumilar - **Nazwa powszechna:** Ramiprilum + Amlodipinum - **Substancja czynna:** [Ramipril + Amlodypina](https://apteka.online/odpowiedniki/ramiprilum) - **Moc:** 5 mg + 10 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** C09BB07 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 25788 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/sumilar-kaps-tw-5-mg-10-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-dzialajace-na-uklad-renina-angiotensyna/sumilar-kaps-tw-5-mg-10-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43060/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43060/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 kaps. | 5907626709506 | Rp | 17,52 zł (dopłata od 5,26 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 60 kaps. | 5907626709544 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 kaps. | 5907626709582 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 30 kaps. — EAN 5907626709506 · cena jedn. 0,58 zł / kaps. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 17,52 zł | 5,26 zł | 12,26 zł | 17,52 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Sumilar i w jakim celu się go stosuje? Sumilar zawiera dwie substancje czynne - ramipryl i amlodypinę. Ramipryl należy do grupy leków nazywanych inhibitorami ACE (inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę), natomiast amlodypina należy do grupy leków nazywanych antagonistami wapnia. Ramipryl działa przez: - zmniejszanie wytwarzania przez organizm substancji, które mogą podwyższać ciśnienie tętnicze, - rozkurczanie i rozszerzanie naczyń krwionośnych, - ułatwianie sercu pompowania krwi do całego ciała. Amlodypina działa przez: - rozkurczanie i rozszerzanie naczyń krwionośnych. Lek Sumilar można stosować w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego (nadciśnienia) u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego stosowania obu substancji czynnych, w takich samych dawkach jak w leku Sumilar, ale w oddzielnych preparatach. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sumilar Kiedy nie stosować leku Sumilar - jeśli pacjent ma uczulenie na ramipryl, amlodypinę (substancje czynne), inne leki z grupy dihydropirydynowych antagonistów wapnia, inne inhibitory ACE, lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawami reakcji alergicznej mogą być: świąd, wysypka, trudności w połykaniu lub oddychaniu oraz obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka; - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby; - jeśli pacjent ma niestabilną niewydolność serca po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta wystąpił wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny (na skutek ostrej niewydolności serca); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty znacznego stopnia); - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła ciężka reakcja alergiczna nazywana obrzękiem naczynioruchowym. Do jej objawów należą: świąd, pokrzywka, czerwone plamy na rękach, stopach i gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk wokół oczu i warg, trudności w oddychaniu i połykaniu; - jeśli pacjent poddawany jest dializoterapii lub filtracji krwi innego typu. W zależności od stosowanego aparatu leczenie lekiem Sumilar może nie być odpowiednie; - jeśli u pacjenta stwierdzono chorobę nerek powodującą zmniejszony dopływ krwi do nerki (zwężenie tętnicy nerkowej); - po 3. miesiącu ciąży (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”); - jeśli pacjent ma nieprawidłowo niskie lub niestabilne ciśnienie tętnicze – lekarz zaleci odpowiednią kontrolę; - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren, - jeśli pacjent przyjmował lub przyjmuje lek złożony, zawierający sakubitryl i walsartan (stosowany w leczeniu długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych), ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanki podskórnej, w okolicy takiej, jak gardło). Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Sumilar. W razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Sumilar należy porozmawiać z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sumilar należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjenta: - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku; - jeśli pacjent ma zaburzenia serca lub nerek; - jeśli u pacjenta wystąpi nagły obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu lub połykaniu. Mogą to być objawy obrzęku naczynioruchowego (ciężka reakcja alergiczna) - jeśli wystąpią należy natychmiast odstawić lek Sumilar i skontaktować się z lekarzem; - jeśli u pacjenta występuje ryzyko zaburzenia krążenia krwi w sercu lub mózgu w przypadku bardzo niskiego ciśnienia tętniczego; - jeśli wystąpiła znaczna utrata elektrolitów lub płynów z organizmu (na skutek wymiotów, biegunki, nasilonego pocenia się, stosowania diety z małą ilością sodu, długotrwałego przyjmowania diuretyków (leków moczopędnych) lub dializoterapii); - jeśli planowane jest leczenie zmniejszające reakcje alergiczne na jad pszczół lub os (leczenie odczulające); - jeśli planowane jest podanie leków znieczulających zarówno do operacji, jak i zabiegu stomatologicznego. Konieczne może być przerwanie przyjmowania leku Sumilar jeden dzień wcześniej – lekarz poinformuje jak należy postępować; - jeśli pacjent ma duże stężenie potasu we krwi (stwierdzone w badaniu laboratoryjnym krwi); - jeśli pacjent ma kolagenozę (choroba tkanki łącznej), np. twardzinę lub toczeń rumieniowaty układowy; - jeśli pacjent jest rasy czarnej – u tych pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, a działanie leków z grupy, do której należy ramipryl może być osłabione (niewystarczające obniżenie ciśnienia tętniczego); - jeśli u pacjenta wystąpi suchy kaszel, utrzymujący się przez dłuższy czas; - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA), nazywanego również sartanem – na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; - aliskiren; - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ ryzyko obrzęku naczynioruchowego może się zwiększyć: - racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki; - leki stosowane w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus); - wildagliptynę, lek stosowany w leczeniu cukrzycy. Należy poinformować lekarza jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub gdy planuje ciążę. Nie zaleca się stosowania leku Sumilar w pierwszych trzech miesiącach ciąży i nie wolno go stosować po 3. miesiącu ciąży, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie podany w tym okresie (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Lekarz może zalecić regularne oznaczanie liczby krwinek białych krwinek, zwłaszcza na początku leczenia, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub kolagenozą, a także jeśli stosowane są leki wpływające na liczbę krwinek. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Sumilar”. Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Sumilar u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie pacjentów. Sumilar a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to konieczne, ponieważ Sumilar może mieć wpływ na działanie innych leków, a inne leki mogą wpływać na działanie leku Sumilar. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Leki te mogą osłabiać działanie leku Sumilar: - leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, indometacyna lub kwas acetylosalicylowy); - leki stosowane w przypadku niskiego ciśnienia tętniczego, wstrząsu, niewydolności serca, astmy lub alergii, takie jak efedryna, noradrenalina, adrenalina, dobutamina lub dopamina - lekarz zaleci regularną kontrolę ciśnienia tętniczego; - ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy); - ziele dziurawca (lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji). Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Leki te mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, jeśli będą przyjmowane razem z lekiem Sumilar: - leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, indometacyna lub kwas acetylosalicylowy); - leki przeciwnowotworowe (stosowane w chemioterapii), takie jak temsyrolimus; - leki stosowane, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu, takie jak takrolimus lub ewerolimus; - diuretyki (leki moczopędne), takie jak furosemid; - inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak aliskiren; - suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas (takie jak spironolakton, triamteren, amiloryd) i inne leki zwiększające stężenie potasu we krwi (np. trimetoprim i kotrimoksazol, stosowane w zakażeniach wywołanych przez bakterie; cyklosporyna, lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu oraz heparyna (stosowana w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom) - w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków wymagane jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu we krwi; - steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon; - allopurynol (stosowany w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi); - prokainamid (stosowany w zaburzeniach rytmu serca); - leki mogące wpływać na liczbę komórek krwi; - ketokonazol, itrakonazol (leki przeciwgrzybicze); - erytromycyna, klarytromycyna (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - rytonawir, indynawir, nelfinawir (stosowane w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV); - werapamil, diltiazem (stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca i nadciśnienia tętniczego). Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Sumilar może mieć wpływ na działanie tych leków: - leki przeciwcukrzycowe, takie jak doustne leki zmniejszające stężenie glukozy i insulina. Sumilar może zmniejszać stężenie cukru we krwi. Podczas stosowania leku Sumilar należy dokładnie kontrolować stężenie cukru we krwi; - lit (stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych). Sumilar może zwiększać stężenie litu we krwi. Lekarz zaleci regularne oznaczanie stężenia litu we krwi; - symwastatyna (lek zmniejszający stężenie cholesterolu we krwi). Sumilar może zwiększać stężenie symwastatyny we krwi. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Sumilar” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta (lub w razie jakichkolwiek wątpliwości), przed zastosowaniem leku Sumilar należy porozmawiać z lekarzem. Sumilar z jedzeniem, piciem i alkoholem Sumilar można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Picie alkoholu w czasie stosowania leku Sumilar może spowodować zawroty głowy lub uczucie „pustki” w głowie. W razie wątpliwości dotyczących ilości alkoholu, jakie można spożywać podczas przyjmowania leku Sumilar, należy porozmawiać z lekarzem, gdyż alkohol i leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą wzajemnie nasilać swoje działanie. Podczas stosowania leku Sumilar nie należy spożywać grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego. Jest to spowodowane tym, że grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą spowodować zwiększenie stężenia substancji czynnej, amlodypiny, we krwi, co może być przyczyną nieprzewidywalnego nasilenia działania leku Sumilar, obniżającego ciśnienie tętnicze. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować leku Sumilar w pierwszych 12 tygodniach ciąży i nie wolno go przyjmować po 12. tygodniu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę w trakcie stosowania leku Sumilar należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz zaleci stosowanie innego leku w przypadku planowania ciąży. Nie należy stosować leku Sumilar w czasie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Sumilar może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ w trakcie jego przyjmowania mogą występować zawroty głowy, ból głowy i (lub) uczucie zmęczenia. Jest to najbardziej prawdopodobne na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku Sumilar. Jeśli takie objawy wystąpią, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. ### 3. Jak przyjmować lek Sumilar? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Sposób podawania - Lek należy przyjmować doustnie, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub bez posiłku. - Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając płynem (nie należy popijać sokiem grejpfrutowym), nie należy ich kruszyć ani rozgryzać. Dawkowanie - Zazwyczaj stosowana dawka to 1 kapsułka o mocy zaleconej przez lekarza na dobę. - W zależności od uzyskanego działania lekarz może dostosować dawkę. - Maksymalna dawka to 1 kapsułka o mocy 10 mg + 10 mg raz na dobę. W przypadku wrażenia, że działanie leku jest za silne lub za słabe, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub wyniszczonych nie zaleca się stosowania leku Sumilar. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie należy stosować leku Sumilar u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu braku danych na temat jego bezpieczeństwa i skuteczności. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sumilar W razie przyjęcia zbyt dużej dawki leku mogą wystąpić następujące objawy: obniżenie ciśnienia tętniczego (nawet znaczne) z zawrotami głowy, uczuciem „pustki” w głowie, omdleniem. Jeśli ciśnienie tętnicze obniży się do wartości krytycznych może wystąpić wstrząs z utratą przytomności. Nawet do 24-48 godzin po przyjęciu leku może wystąpić duszność spowodowana nadmiarem płynu gromadzącym się w płucach (obrzęk płuc). W razie przyjęcia zbyt dużej dawki leku należy natychmiast zgłosić się do lekarza lub oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Nie wolno samemu prowadzić samochodu, należy poprosić kogoś o zawiezienie lub wezwać karetkę pogotowia. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Dzięki temu lekarz będzie wiedział, jaki lek został zażyty. Pominięcie zastosowania leku Sumilar W razie pominięcia dawki leku należy przyjąć następną dawkę o stałej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Sumilar Nie należy nagle przerywać stosowania leku lub zmieniać zaleconej dawki bez konsultacji z lekarzem, ponieważ może wystąpić nasilenie choroby. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów niepożądanych należy przerwać przyjmowanie leku Sumilar i natychmiast zgłosić się do lekarza – konieczna może być pilna pomoc medyczna: - obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła powodujący trudności w połykaniu lub oddychaniu, a także swędzenie skóry i wysypka. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej na lek Sumilar (obrzęk naczynioruchowy); - ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nasilenie istniejącej wcześniej choroby skóry, zaczerwienienie, powstawanie pęcherzy lub odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub rumień wielopostaciowy) lub inne reakcje alergiczne. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi: - przyspieszona czynność serca, nierówne lub silniejsze bicie serca (kołatanie serca), ból w klatce piersiowej, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub cięższe zaburzenia, w tym zawał serca lub udar mózgu; - duszność lub kaszel - mogą to być objawy zaburzeń dotyczących płuc; - łatwiejsze powstawanie siniaków, przedłużony czas krwawienia, krwawienia różnego rodzaju (np. krwawienia z dziąseł), fioletowe plamki na skórze (wybroczyny) lub częstsze niż zazwyczaj zakażenia, ból gardła i gorączka, uczucie zmęczenia, omdlenie, zawroty głowy lub bladość skóry. Mogą to być objawy zaburzeń krwi lub szpiku kostnego; - silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców - może to być objaw zapalenia trzustki; - gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata apetytu, ból brzucha, nudności, zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy zaburzeń wątroby, takich jak zapalenie wątroby lub uszkodzenie wątroby; - stężony mocz (o ciemnym zabarwieniu), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, uczucie splątania i napady drgawkowe, które mogą być wynikiem nieprawidłowego wydzielania ADH (wazopresyna, hormon antydiuretyczny). Inne działania niepożądane: Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepożądanych nasilą się lub będą utrzymywać się dłużej niż kilka dni, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Często (występują rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - kołatanie serca (nierówne lub silniejsze bicie serca); - ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność; - niedociśnienie (nieprawidłowo niskie ciśnienie tętnicze), niedociśnienie ortostatyczne (szczególnie podczas szybkiego wstawania lub siadania z pozycji leżącej), omdlenie, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy i szyi); - suchy, męczący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność; - zapalenie żołądka i (lub) jelit, zaburzenia trawienia, niestrawność, ból brzucha, biegunka, nudności lub wymioty; - wysypka skórna, zwłaszcza z grudkami skórnymi; - ból w klatce piersiowej, zmęczenie, obrzęk (nagromadzenie płynu w tkankach); - ból mięśni, kurcze mięśni, obrzęk okolicy kostek; - zwiększenie stężenia potasu we krwi, stwierdzane w badaniach krwi. Niezbyt często (występują rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie, widzenie podwójne); - szum uszny (np. dzwonienie w uszach); - zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zaburzenia oddawania moczu (zwiększenie częstości i ilości oddawanego moczu, oddawanie moczu w nocy), nasilenie białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi (parametry wskazujące na czynność nerek); - ból stawów, ból pleców; - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; - zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, drżenie, nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub cierpnięcie skóry (parestezja), osłabione wrażenia czuciowe (niedoczulica), utrata lub zaburzenia smaku; - obniżenie lub zmiany nastroju, depresja, lęk, nerwowość, niepokój, zaburzenia snu, w tym bezsenność lub senność; - skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie lub nieżyt błony śluzowej nosa; - zapalenie trzustki (wyjątkowo zakończone zgonem), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych (wskazujących na czynność trzustki), stwierdzane w badaniach krwi, obrzęk jelit nazywany obrzękiem naczynioruchowym jelit, objawiający się bólem brzucha, wymiotami i biegunką, ból w nadbrzuszu, w tym nieżyt żołądka, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie), zgaga, suchość błony śluzowej jamy ustnej; - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny (parametry wskazujące na czynność wątroby), stwierdzane w badaniach krwi; - zmniejszenie lub utrata apetytu (anoreksja); - gorączka, osłabienie, ból, złe samopoczucie; - przemijające zaburzenia wzwodu, impotencja, zmniejszenie pożądania u mężczyzn i kobiet, powiększenie piersi u mężczyzn; - zwiększenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych (eozynofilia), stwierdzane w badaniu laboratoryjnym krwi; - dławica piersiowa lub zawał serca, przyspieszenie czynności serca, zaburzenia rytmu serca, obrzęki rąk lub stóp; - obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy), wyjątkowo zakończony zgonem - patrz wyżej, świąd, nasilone pocenie się, wypadanie włosów, fioletowe plamki na skórze (plamica), przebarwienia skóry. Rzadko (występują rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów): - dezorientacja; - zaburzenia równowagi; - zapalenie spojówek; - zapalenie języka; - zapalenie skóry ze złuszczaniem, pokrzywka (swędząca wysypka z bąblami skórnymi), oddzielenie się płytki paznokcia od łożyska; - zaburzenia słuchu; - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub płytek krwi albo zmniejszenie stężenia hemoglobiny, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych krwi; - zwężenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia, zapalenie naczyń krwionośnych; - żółtaczka na skutek zastoju żółci, uszkodzenie komórek wątroby. Bardzo rzadko (występują rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów): - zwiększenie stężenia cukru we krwi; - zapalenie wątroby; - reakcje nadwrażliwości na światło, zmiany rumieniowo-obrzękowe oraz powstawanie pęcherzy na skórze i błonach śluzowych (rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona) – patrz wyżej; - zwiększenie napięcia mięśniowego; - zaburzenia nerwów obwodowych; - rozrost dziąseł. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zaburzenia koncentracji; - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej z niewielkimi owrzodzeniami (aftowe zapalenie jamy ustnej); - zmniejszenie stężenia sodu we krwi, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych krwi; - stężony mocz (o ciemnym zabarwieniu), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, uczucie splątania i napady drgawkowe – zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego – patrz wyżej; - zmiana koloru palców rąk i stóp pod wpływem zimna, a następnie mrowienie lub ból po ogrzaniu (objaw Raynauda); - zaburzenia krążenia mózgowego, w tym udar mózgu, spowolnienie lub zaburzenia reakcji, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu; - ciężka choroba skóry i błon śluzowych ze zmianami rumieniowo-obrzękowymi, pęcherzami i odwarstwianiem dużych powierzchni naskórka (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), choroba skóry z powstawaniem pęcherzy (pęcherzyca), nasilenie łuszczycy (choroba skóry z czerwonymi, łuszczącymi się wykwitami), inne typy wysypek skórnych lub na błonach śluzowych; - niewydolność szpiku kostnego, zmniejszenie ilości wszystkich krwinek, niedokrwistość na skutek nasilonego rozpadu krwinek czerwonych (niedokrwistość hemolityczna); - ciężkie reakcje o podłożu alergicznym i niealergicznym (reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne), dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (wskazujące na choroby tkanki łącznej); - ostra niewydolność wątroby; - drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnione ruchy i pociąganie nogami w czasie chodzenia, chwiejny chód. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Sumilar? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze. Zapis na opakowaniu po skrócie EXP oznacza termin ważności, a po skrócie Lot/LOT oznacza numer serii. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Sumilar - Substancjami czynnymi leku są amlodypina i ramipryl. Każda kapsułka twarda o mocy 5 mg + 5 mg zawiera 5 mg ramiprylu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda kapsułka twarda o mocy 5 mg + 10 mg zawiera 5 mg ramiprylu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda kapsułka twarda o mocy 10 mg + 5 mg zawiera 10 mg ramiprylu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda kapsułka twarda o mocy 10 mg + 10 mg zawiera 10 mg ramiprylu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). - Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, hypromeloza, krospowidon (typ B), glicerolu dibehenian, żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E132) (tylko Sumilar, 5 mg + 5 mg, Sumilar, 5 mg + 10 mg, Sumilar, 10 mg + 10 mg). Jak wygląda lek Sumilar i co zawiera opakowanie Sumilar, 5 mg + 5 mg to twarde, żelatynowe, jasnoniebieskie kapsułki wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 3 Sumilar, 5 mg + 10 mg to twarde, żelatynowe kapsułki z białym korpusem i niebieskim wieczkiem wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1 Sumilar, 10 mg + 5 mg to twarde, żelatynowe, białe kapsułki wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1 Sumilar, 10 mg + 10 mg to twarde, żelatynowe, niebieskie kapsułki wypełnione białym proszkiem lub prawie białym lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1 Opakowanie zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria Wytwórca Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA (Pharmaceutical Works Polpharma SA) ul. Pelplinska 19 83-200 Starogard Gdanski Poland Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06/2022 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) PSUSA CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sumilar, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Sumilar, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Sumilar, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Sumilar, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sumilar, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Sumilar, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Sumilar, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Sumilar, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Sumilar, 5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe, jasnoniebieskie kapsułki wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 3. Sumilar, 5 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki z białym korpusem i niebieskim wieczkiem wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1. Sumilar, 10 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe, białe kapsułki wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1. Sumilar, 10 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe, niebieskie kapsułki wypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Sumilar jest wskazany w leczeniu zastępczym nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania poszczególnych substancji czynnych w takich samych dawkach jak w tym produkcie złożonym, ale w oddzielnych produktach. PSUSA #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dobowa to jedna kapsułka o określonej mocy. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Dawkę poszczególnych substancji czynnych należy dostosować oddzielnie, w zależności od stanu pacjenta i uzyskiwanych wartości ciśnienia tętniczego. Jeśli konieczna okaże się zmiana dawkowania, należy indywidualnie dostosować dawkę amlodypiny i ramiprylu, a po określeniu nowych dawek można zastosować produkt Sumilar w odpowiedniej mocy. Maksymalna dawka dobowa wynosi jedną kapsułkę o mocy 10 mg + 10 mg. Pacjenci leczeni diuretykami Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów ze względu na możliwość utraty płynów i (lub) elektrolitów. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpocząć wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka ramiprylu wynosi 2,5 mg na dobę. Produktu Sumilar nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W celu określenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dawkę ramiprylu i amlodypiny należy dostosowywać oddzielnie (szczegółowy opis ustalania dawek – patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych dla produktów zawierających pojedyncze substancje czynne). Sumilar jest zalecany wyłącznie u pacjentów, u których podczas ustalania dawki podtrzymującej ramiprylu optymalna okazała się dawka nie mniejsza niż 5 mg. Dobową dawkę ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy określić na podstawie klirensu kreatyniny: - klirens kreatyniny >60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg; - klirens kreatyniny 30-60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; - klirens kreatyniny 10 - <30 ml/min - dawka początkowa to 1,25 mg, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; - pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani dializoterapii - ramipryl ulega dializie w małym stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu dializy. Amlodypina nie ulega dializie, dlatego też należy zachować ostrożność stosując ją u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4). W trakcie leczenia produktem leczniczym Sumilar należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek, podawanie produktu Sumilar należy przerwać, a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać w odpowiednio dostosowanych dawkach. Pacjenci w podeszłym wieku Dawkę produktu złożonego należy określić po rozpoczęciu leczenia mniejszymi niż zazwyczaj dawkami poszczególnych substancji czynnych, które należy dostosowywać bardziej stopniowo ze PSUSA względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sumilar u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub wyniszczonych. Osobom w podeszłym wieku można podawać zazwyczaj stosowane dawki amlodypiny, zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Sumilar u dzieci i młodzieży. Dostępne dane dotyczące ramiprylu i amlodypiny opisane są w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednak nie ustalono szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Sumilar należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułek nie wolno żuć ani rozgryzać. #### 4.3 Przeciwwskazania Dotyczące produktu leczniczego Sumilar - nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny, inhibitory ACE lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Dotyczące ramiprylu - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub jako skutek wcześniejszego zastosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)); - pozaustrojowe metody leczenia, w których krew ma kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); - znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki; - drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6); - niedociśnienie lub stan niestabilny hemodynamicznie; - zaburzenia czynności wątroby; - jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sumilar z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan - nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz także punkty 4.4 i 4.5). Dotyczące amlodypiny - ciężkie niedociśnienie; - wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny); - zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty znacznego stopnia); - niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dotyczące ramiprylu Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, w trakcie ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie PSUSA inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6). Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem • Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni gwałtownym, znacznym niedociśnieniem i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE, zwłaszcza, jeśli inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: - z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; - z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca; - z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napełniania lub odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej); - z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, w przypadku drugiej czynnej nerki; - z niedoborem płynów lub elektrolitów, lub u których takie zaburzenie może wystąpić (w tym u pacjentów stosujących diuretyki); - z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; - poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu środkami powodującymi niedociśnienie. Na ogół zaleca się, aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię i niedobór elektrolitów (u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć z powodu ryzyka przeciążenia objętościowego). • Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. • Pacjenci z przemijającą lub trwałą niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego • Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku gwałtownego niedociśnienia Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. • Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Zabiegi chirurgiczne Jeśli jest to możliwe, zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl, na dzień przed operacją. Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach stosowania PSUSA produktu. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Nadwrażliwość (obrzęk naczynioruchowy) Istnieją doniesienia o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub widlagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną, jeśli pacjent już przyjmuje inhibitor ACE. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe, a następnie obserwować pacjenta co najmniej 12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występują bóle brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą, hipoaldosteronizmem, ostrą niewydolnością serca, u osób w podeszłym wieku (>70 lat), pacjentów z zaburzeniami, takimi jak odwodnienie, kwasica metaboliczna i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub kotrimoksazol (będący skojarzeniem trimetoprimu z sulfametoksazolem), heparynę, cyklosporynę, a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny II może wystąpić hiperkaliemia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. Donoszono również o przypadkach hamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów, aby umożliwić wykrycie leukopenii. Częstsze badania kontrolne należy wykonywać w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z kolagenozami (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina) i u wszystkich leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Różnice etniczne PSUSA Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki występowania suchego, uporczywego kaszlu, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu. Dotyczące amlodypiny Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego. Niewydolność serca Należy zachować ostrożność podczas leczenia antagonistami wapnia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) opisywana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowonaczyniowych oraz śmiertelność. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki i zachowywać ostrożność, zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki i uważna kontrola. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Amlodypina może być stosowana u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie odzwierciedlają stopnia zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie jest usuwana z organizmu podczas dializy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dotyczące ramiprylu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Przeciwwskazane leczenie skojarzone PSUSA Leczenie pozaustrojowe, w którym krew ma kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja przez niektóre błony wysokoprzepływowe (np. poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ponieważ zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie skojarzone wymagające zachowania ostrożności Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Dlatego nie zaleca się leczenia skojarzonego ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus) Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużych ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków). Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać jego toksyczność. Należy monitorować stężenie litu we krwi. PSUSA Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Należy monitorować stężenie glukozy we krwi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: możliwość osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wystąpienia hiperkaliemii. Inhibitory mTOR, racekadotryl, wildagliptyna: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Racekadotryl: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitorów obojętnej endopeptydazy (NEP), takich jak racekadotryl może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Dotyczące amlodypiny Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może doprowadzić do istotnego zwiększenia narażenia na amlodypinę. Kliniczne znaczenie tych zmian w farmakokinetyce może być większe u osób w podeszłym wieku. W związku z tym konieczna może być kontrola kliniczna i modyfikacja dawkowania. Ponieważ klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4, u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów. Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Nie należy przyjmować amlodypiny jednocześnie z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może to zwiększać biodostępność leku, nasilając działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Dantrolen (we wlewie): U zwierząt obserwowano zakończone zgonem migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu. Z powodu ryzyka hiperkaliemii należy unikać podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów ze skłonnością do hipertermii złośliwej i leczonych z powodu hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny sumuje się z działaniem innych produktów leczniczych obniżających ciśnienie tętnicze. Takrolimus: Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas podawania amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować jego dawkę. Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu PSUSA nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg oraz symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie stężenia symwastatyny o 77%, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów otrzymujących amlodypinę, dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar podczas karmienia piersią. Ciąża Dotyczące ramiprylu Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty #### 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne. Inhibitory ACE przyjmowane w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywierają toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne czynności nerek i budowy czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy ściśle obserwować z powodu ryzyka wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dotyczące amlodypiny Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na płodność po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny u kobiet w ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, gdy nie można zastosować innego bezpiecznego leku lub gdy choroba podstawowa wiąże się z większym ryzykiem dla matki i płodu. Karmienie piersią Dotyczące ramiprylu Nie zaleca się stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, ponieważ dostępne są niewystarczające dane odnośnie jego stosowania w tym okresie (patrz punkt 5.2). Zaleca się stosowanie innych leków, o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza jeżeli karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem. PSUSA Dotyczące amlodypiny Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanie amlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki. Płodność Dotyczące amlodypiny U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia opisywano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników. Kliniczne dane na temat potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sumilar może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Szybkość reakcji może być zaburzona, jeśli u pacjentów występują zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, które zaobserwowano podczas stosowania samego ramiprylu lub samej amlodypiny mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi dla produktu Sumilar. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Ramipryl Amlodypina Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia Rzadko Zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość Nieznana Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Nieznana Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych PSUSA Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie stężenia potasu we krwi Niezbyt często Anoreksja, zmniejszenie apetytu Bardzo rzadko Hiperglikemia Nieznana Zmniejszenie stężenia sodu we krwi Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu w tym senność Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja Rzadko Stan splątania Splątanie Nieznana Zaburzenia uwagi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, brak czucia smaku, zaburzenia smaku Omdlenia, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezja Rzadko Drżenie, zaburzenia równowagi Bardzo rzadko Wzmożone napięcie mięśniowe, neuropatie obwodowe. W wyjątkowych przypadkach odnotowano zespół pozapiramidowy. Nieznana Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie Rzadko Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne Rzadko Zaburzenia słuchu, szumy uszne Zaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego, arytmia (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków) PSUSA Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie Uderzenia gorąca Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Niedociśnienie Rzadko Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń Bardzo rzadko Zapalenie naczyń Nieznana Objaw Raynauda Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność Niezbyt często Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa Duszność, zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty Ból brzucha, nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki (donoszono o wyjątkowo rzadkich przypadkach zgonu pacjentów leczonych inhibitorami ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu w tym nieżyt żołądka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej Wymioty, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie), suchość w jamie ustnej Rzadko Zapalenie języka Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, nieżyt żołądka, rozrost dziąseł Nieznana Aftowe zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej Rzadko Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w większości z cholestazą) Nieznana Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne (bardzo rzadko zakończone zgonem) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, zwłaszcza plamistogrudkowa Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy - niedrożność dróg oddechowych w Łysienie, plamica, przebarwienia skóry, PSUSA wyniku obrzęku naczynioruchowego może w wyjątkowych przypadkach doprowadzić do zgonu; świąd, nadmierna potliwość nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka Rzadko Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza (oddzielenie się płytki paznokcia od łożyska) Bardzo rzadko Nadwrażliwość na światło Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, złuszczające zapalenie skóry, pęcherzykowata lub liszajowata osutka skórna lub błon śluzowych, łysienie Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często Kurcze mięśni, ból mięśni Obrzęk okolicy kostek Niezbyt często Ból stawów Ból stawów, ból mięśni, kurcze mięśni, ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie diurezy, nasilenie wcześniej występującego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi Zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstotliwości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Przemijające zaburzenia wzwodu, obniżenie libido Impotencja, ginekomastia Nieznana Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Gorączka Ból w klatce piersiowej, astenia, ból, złe samopoczucie Rzadko Astenia Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu monitorowano w trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem 325 dzieci i młodzieży w wieku 2-16 lat. Chociaż charakter i ciężkość występujących działań niepożądanych jest podobna do występujących u osób dorosłych, częstość następujących działań niepożądanych jest większa u dzieci: - tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie błony śluzowej nosa występowały często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u osób dorosłych; PSUSA - zapalenie spojówek występowało często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci, podczas gdy u osób dorosłych występowało rzadko (tj. ≥1/10 000 do <1/1000); - drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci, podczas gdy u osób dorosłych występowało rzadko (tj. ≥1/10 000 do <1/1000). Ogólny profil bezpieczeństwa dla ramiprylu u dzieci nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Dotyczące ramiprylu Objawami przedawkowania inhibitorów ACE mogą być między innymi: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźnym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Należy monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Zalecane postępowanie to usunięcie produktu z przewodu pokarmowego (wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podanie środków adsorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy. Dotyczące amlodypiny Doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem u ludzi jest ograniczone. Objawy: Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny powoduje nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i prawdopodobną odruchową tachykardię. Odnotowano przypadek znacznego i prawdopodobnie długotrwałego obniżenia ciśnienia układowego, przebiegającego ze wstrząsem zakończonym zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Leczenie: Klinicznie istotne niedociśnienie, spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga intensywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, które obejmuje monitorowanie czynności serca i oddychania, uniesienie kończyn oraz kontrolę objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. Pomocne w przywracaniu prawidłowego napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego mogą być leki obkurczające naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w zniesieniu blokującego wpływu amlodypiny na kanały wapniowe. PSUSA W niektórych przypadkach skuteczne może być wykonanie płukania żołądka. Podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom do 2 godzin po zażyciu amlodypiny (w dawce 10 mg), prowadziło do znaczącego zmniejszenia wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa nie wydaje się skuteczną metodą usuwania jej z organizmu. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB07 Ramipryl Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, aktywnej substancji obkurczającej naczynia, a także katalizuje rozpad bradykininy, aktywnej substancji rozszerzającej naczynia. Zmniejszone powstawanie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń. W związku z tym, że angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj reakcja na monoterapię inhibitorem ACE bywa słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym (populacja pacjentów z nadciśnieniem i zazwyczaj małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Podanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie ma istotnych zmian nerkowego przepływu osocza ani szybkości przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. U większości pacjentów początek działania obniżającego ciśnienie pojedynczej dawki ramiprylu staje się widoczny po upływie 1-2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje zwykle po 3-6 godzinach po zastosowaniu leku. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Maksymalne działanie obniżające ciśnienie podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest na ogół osiągane po 3-4 tygodniach. Wykazano stałość działania przeciwnadciśnieniowego w leczeniu długoterminowym, trwającym 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego. Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE, ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, zarówno pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), jak i pacjentów z cukrzycą i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, osobno i łącznie (pierwotne złożone punkty końcowe). PSUSA Badanie HOPE: Główne wyniki Ramipryl Placebo Ryzyko względne (95% przedział ufności) P % % Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652 Pierwotne złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty końcowe Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 W badaniu MICRO-HOPE oceniano wynik włączenia ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), z przewagą chorych z cukrzycą typu 2 (oraz co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego) z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem tętniczym. Analiza pierwotna wykazała, że u 117 (6,5%) chorych otrzymujących ramipryl i u 149 (8,4%) chorych otrzymujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 24% (RRR 24%); 95% CI [3-40], p = 0,027. W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów PSUSA z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Amlodypina Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia serca i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm hipotensyjnego działania amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń. Nie ustalono, w jakim dokładnie mechanizmie amlodypina łagodzi objawy dławicy piersiowej, ale zmniejsza następstwa niedokrwienia w wyniku następujących dwóch sposobów działania: - amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i w ten sposób zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać mięsień serca. Zważywszy na to, że częstość pracy serca nie ulega zmianie, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen. - prawdopodobnie mechanizm działania amlodypiny polega również na rozszerzaniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze prawidłowego ukrwienia jak i w obszarze niedokrwienia. Rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna lub dławica Prinzmetala). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie leku raz na dobę zapewnia istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez okres 24 godzin. Z uwagi na powolny początek działania leku, po podaniu amlodypiny nie występuje nagłe niedociśnienie. U pacjentów z dławicą podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia objawów dławicowych i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz zmniejsza częstość występowania napadów dławicowych i konieczność stosowania glicerolu triazotanu. Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi działaniami metabolicznymi ani ze zmianami stężenia lipidów. Amlodypina może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne i kontrolowane badania kliniczne z oceną wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, co oceniano na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych. Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka ocenianych łącznie śmiertelności i chorobowości związanych z niewydolnością serca. W przedłużonej obserwacji, w długoterminowym kontrolowanym placebo badaniu (PRAISE-2), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów klinicznych i bez obiektywnych cech sugerujących lub świadczących o obecności choroby niedokrwiennej serca, leczonych stałymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc. Leczenie zapobiegające zawałowi serca (ALLHAT) Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, nazwane badaniem ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zostało przeprowadzone w celu porównania nowszych terapii farmakologicznych: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg na dobę PSUSA (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu z leczeniem diuretykiem tiazydowym chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym. Randomizacją objęto łącznie 33 357 osób z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lub więcej lat, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej 1 dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, taki jak: przebyty zawał serca lub udar mózgu >6 miesięcy przed włączeniem do badania, inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego na tle miażdżycy (w sumie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%) lub przerost lewej komory rozpoznany na podstawie elektrokardiogramu lub echokardiografii (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był łącznie oceniany zgon z przyczyn sercowonaczyniowych oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlorotalidonie: ryzyko względne (relative risk; RR) 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami stosującymi amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Dzieci i młodzież Dotyczące ramiprylu W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali zarówno małe, średnie jak i duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w zależności od masy ciała. Po 4 tygodniach nie osiągnięto końcowego punktu badania, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi, natomiast ramipryl w największej dawce zmniejszył ciśnienie rozkurczowe krwi. Zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znacząco zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem. Tego działania nie zaobserwowano w czasie stopniowego zwiększania dawki ramiprylu w 4-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, przerwanym badaniu z udziałem 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), gdzie zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego krwi jak i rozkurczowego, lecz nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych dawek, małej dawki (0,625 mg-2,5 mg), średniej dawki (2,5 mg-10 mg), dużej dawki (5 mg-20 mg) ramiprylu zależnie od masy ciała. U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki. Dotyczące amlodypiny W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w większości przypadków wtórnym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki obniżają skurczowe ciśnienie tętnicze znacząco skuteczniej niż placebo. Różnica między tymi dwiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano odległego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie ustalono również, jaka jest odległa skuteczność amlodypiny leczonych dzieci w aspekcie zmniejszania chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w życiu dorosłym. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że PSUSA wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, spożycie pokarmu nie miało znaczącego wpływu na wchłanianie. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę zwykłych dawek ramiprylu występuje po około czterech dobach leczenia. Dystrybucja Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, reszta do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Eliminacja Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Stwierdzono, że po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek: 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu. Karmienie piersią: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Jednak nieznany jest skutek po podaniu dawek wielokrotnych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Skutkuje to podwyższeniem stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia się na skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych, w wyniku czego stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki. Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym. Amlodypina Wchłanianie Po doustnym podaniu amlodypina dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenia w osoczu między ### 6. a 12. godziną od podania. Szacuje się, że całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do 80%. Na biodostępność amlodypiny nie wpływa obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. PSUSA Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu występuje po 7-8 dobach leczenia. Metabolizm i eliminacja Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalanych z moczem. Eliminacja z osocza jest dwufazowa, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Istnieją bardzo ograniczone dane na temat podawania amlodypiny u chorych z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego efektem jest wydłużony okres półtrwania i zwiększone AUC o około 40-60%. Pacjenci w podeszłym wieku Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej. Dzieci i młodzież Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców i 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 lat są ograniczone. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące ramiprylu Doustne podawanie ramiprylu nie wykazywało ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Badania skutków długotrwałego podawania doustnego ramiprylu zostały przeprowadzone na szczurach, psach i małpach. Zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi wystąpiły u wszystkich trzech gatunków. Farmakodynamiczne działanie ramiprylu było widoczne w znaczącym powiększeniu się aparatu przykłębuszkowego u psa i małpy po podaniu dawki 250 mg/kg na dobę. Szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg na dobę bez żadnych działań niepożądanych. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały działania teratogennego. Zarówno u samców, jak i u samic szczura nie stwierdzono zaburzeń płodności. Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji w dawkach 50 mg/kg mc. na dobę i większych spowodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Szeroko zakrojone badania mutagenności przeprowadzone przy użyciu kilku systemów badawczych nie wykazały mutagennego lub genotoksycznego działania ramiprylu. U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Dotyczące amlodypiny Toksyczność reprodukcyjna PSUSA Badania dotyczące reprodukcji u szczurów i myszy wykazywały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy dawkach około 50 razy większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg. Zaburzenia płodności Nie stwierdzano wpływu leku na płodność u szczurów leczonych amlodypiną (przez 64 dni przed parzeniem w przypadku samców i przez 14 dni przed parzeniem w przypadku samic) w dawkach do 10 mg/kg na dobę (czyli w dawkach 8 razy większych* od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m2). W innym badaniu prowadzonym u szczurów, w którym samcom szczura przez 30 dni podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg, stwierdzono zmniejszone stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego. Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w diecie przez okres 2 lat, w stężeniach odpowiadających dawce dobowej 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze. Największa dawka (w przypadku myszy podobna, a w przypadku szczurów dwa* razy większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów. Badania mutagenności nie wykazały żadnych efektów działania leku ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów. *Uwzględniając masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Krospowidon (typ B) Glicerolu dibehenian Osłonka kapsułki: Sumilar, 5 mg + 5 mg, Sumilar, 10 mg + 10 mg: wieczko: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) korpus: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) Sumilar, 5 mg + 10 mg: wieczko: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E 132) korpus: Żelatyna PSUSA Tytanu dwutlenek (E 171) Sumilar, 10 mg + 5 mg: wieczko: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) korpus: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sumilar, 5 mg + 5 mg Pozwolenie nr 25787 Sumilar, 5 mg + 10 mg Pozwolenie nr 25788 Sumilar, 10 mg + 5 mg Pozwolenie nr 25789 PSUSA Sumilar, 10 mg + 10 mg Pozwolenie nr 25790 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.03.2020 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 30.06.2022 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.