# Beriplex P/N 1000 > Kompleks protrombiny ludzkiej · 1000 j.m. · Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Beriplex P/N 1000 - **Nazwa powszechna:** Prothrombinum multiplex humanum - **Substancja czynna:** [Kompleks protrombiny ludzkiej](https://apteka.online/odpowiedniki/prothrombinum-multiplex-humanum) - **Moc:** 1000 j.m. - **Postać farmaceutyczna:** Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B02BD01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 21117 - **Podmiot odpowiedzialny:** CSL Behring GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hemostatyczne/beriplex-p-n-1000-prosz-rozp-wstrz-1000-j-m-csl - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hemostatyczne/beriplex-p-n-1000-prosz-rozp-wstrz-1000-j-m-csl.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/11657/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/11657/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. proszku ¦ 1 fiol. 40 ml rozp. ¦ 1 system transferowy 20/20 z filtrem | 5909991058487 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Beriplex P/N 1000 i w jakim celu się go stosuje? Co to jest Beriplex P/N 1000 Beriplex P/N 1000 jest dostępny jako proszek wraz z dołączonym rozpuszczalnikiem. Jest to biały lub lekko zabarwiony proszek lub krucha, zestalona masa. Sporządzony roztwór przeznaczony jest do wstrzykiwań dożylnych. Beriplex P/N 1000 jest wytwarzany z osocza ludzkiego (płynna część krwi) i zawiera ludzkie czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X. Koncentraty zawierające wyżej wymienione czynniki krzepnięcia są nazywane produktami zespołu protrombiny. Zależne od witaminy K - II, VII, IX i X czynniki krzepnięcia odgrywają ważną rolę w procesie krzepnięcia (koagulacji). Niedobór któregokolwiek z wymienionych czynników krzepnięcia powoduje, że krew nie krzepnie tak szybko, jak powinna i ryzyko krwawienia jest większe. Uzupełnienie II, VII, IX i X czynnika krzepnięcia poprzez zastosowanie leku Beriplex P/N 1000 doprowadzi do naprawienia mechanizmu krzepnięcia. W jakim celu stosuje się Beriplex P/N 1000 Beriplex P/N 1000 jest używany w celu zapobiegania (podczas zabiegów chirurgicznych) i leczenia krwawień spowodowanych nabytym lub wrodzonym niedoborem we krwi zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, kiedy lek zawierający oczyszczony, swoisty czynnik krzepnięcia nie jest dostępny. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Beriplex P/N 1000 W poniższym punkcie zawarte są informacje, z którymi pacjent i lekarz powinni zapoznać się przed zastosowaniem leku Beriplex P/N 1000. Kiedy NIE stosować leku Beriplex P/N 1000: • jeśli pacjent ma uczulenie na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). Należy poinformować lekarza o występowaniu alergii na jakiekolwiek leki lub pokarmy. • jeżeli występuje zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin (pacjenci z grup ryzyka rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego) • w przypadku występowania reakcji alergicznej na heparynę, powodującej obniżenie liczby płytek krwi (małopłytkowość zależna od heparyny typu II, HIT typ II). Należy poinformować lekarza lub farmaceutę w przypadku występowania takiej choroby. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Beriplex należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • W przypadku nabytego niedoboru zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia. Może on być spowodowany przyjmowaniem leków blokujących działanie witaminy K. Beriplex P/N 1000 może być stosowany tylko w razie konieczności szybkiego wyrównania poziomu czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, np. w przypadku dużych krwawień lub nagłych zabiegów chirurgicznych. • W przypadku występowania wrodzonego niedoboru któregokolwiek z zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia należy, o ile to możliwe, stosować lek zawierający swoisty czynnik krzepnięcia. • W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub anafilaktycznej (poważna reakcja alergiczna powodująca ciężkie zaburzenia oddychania lub zawroty głowy): Podawanie leku Beriplex P/N 1000 należy natychmiast zatrzymać ( np. zaprzestać wstrzyknięcia). • Jeżeli istnieje ryzyko zwiększonego tworzenia się skrzeplin w naczyniach krwionośnych (zakrzepica), w szczególności w następujących przypadkach: - u pacjentów po ataku serca (z rozpoznaną chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego) - u pacjentów z chorobami wątroby - u pacjentów bezpośrednio przed i po zabiegach operacyjnych - u noworodków - u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powstawania skrzeplin (pacjenci z ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, lub samoistnym niedoborem inhibitorów krzepnięcia) • Jeżeli występuje podwyższone ryzyko wystąpienia zaburzeń krzepnięcia spowodowanych zwiększonym zużyciem płytek krwi lub czynników krzepnięcia. Leczenie lekiem Beriplex P/N 1000 może być rozpoczęte po zakończeniu leczenia choroby podstawowej. • Zmniejszenie produkcji płytek krwi indukowane heparyną (małopłytkowość zależna od heparyny, HIT typ II). Heparyna, białko, którego efektem działania jest rozpuszczenie skrzepu krwi, jest składnikiem leku Beriplex. Znaczne obniżenie liczby płytek krwi może być związane z: - tworzeniem się skrzeplin w naczyniach żylnych kończyn dolnych, - zwiększeniem tendencji do powstawania skrzeplin, - w niektórych przypadkach z wysypką skórną w miejscu wstrzyknięcia, - wybroczynami oraz - pojawieniem się smolistego stolca. W takich przypadkach działanie heparyny może być upośledzone (tolerancja heparyny). W przypadku wystąpienia tych objawów, należy natychmiast przerwać podawanie leku i skontaktować się z lekarzem. W przyszłości nie należy przyjmować leków zawierających heparynę. • Szczególna postać zapalenia nerek została zgłoszona po leczeniu pacjentów cierpiących na hemofilię B z inhibitorami czynnika IX. U tych pacjentów występowały reakcje alergiczne w wywiadzie. Lekarz powinien rozważyć korzyści płynące z terapii Beriplex P/N 1000 wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. Bezpieczeństwo przeciwwirusowe W przypadku, kiedy leki otrzymywane są z ludzkiej krwi lub ludzkiego osocza, stosowane są różne metody mające na celu zapobieżenie przenoszenia czynników zakaźnych do pacjenta. Należą do nich: • właściwy dobór dawców krwi i osocza tak, aby wykluczyć możliwość przeniesienia czynników zakaźnych, • badanie indywidualnych dawców oraz puli osocza na obecność wirusów oraz innych zakażeń, • włączenie w procesie wytwarzania etapów mających na celu inaktywację lub usunięcie wirusów. Pomimo stosowania tych zabezpieczeń, przy zastosowaniu leków otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć ryzyka wystąpienia chorób zakaźnych z powodu możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych dotychczas patogenów i innych rodzajów zakażeń. Stosowane metody uważane są za skuteczne wobec takich wirusów otoczkowych jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV, wirus powodujący AIDS), wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C (wirusowe zapalenie wątroby) oraz bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (wirusowe zapalenie wątroby) i parwowirus B19. Lekarz może zalecić odpowiednie szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B, jeżeli regularnie/wielokrotnie przyjmowane są leki otrzymywane z ludzkiego osocza. Zdecydowanie zalecane jest przy każdym podaniu leku Beriplex P/N 1000 odnotowanie w dokumentacji medycznej nazwy i serii leku w celu udokumentowania użytych serii leku. Inne leki i Beriplex/N 1000 • Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. • Beriplex P/N 1000 może hamować działanie antagonistów witaminy K. Interakcje z innymi lekami nie są znane. • Leku Beriplex P/N 1000 nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w punkcie 6. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność • W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. • U kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią lek Beriplex P/N 1000 należy stosować tylko w uzasadnionych przypadkach. • Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma odpowiednich badań dokumentujących wpływ stosowania leku na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Beriplex P/N 1000 zawiera sód Beriplex P/N 1000 zawiera do 343mg sodu (około 15 milimoli) w 100 ml. Ilość tę należy uwzględnić w przypadku pacjentów będących na kontrolowanej diecie sodowej. ### 3. Jak stosować lek Beriplex P/N 1000? Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii tego rodzaju zaburzeń. Dawkowanie Zalecana dawka czynników II, VII, IX i X oraz czas trwania terapii zależy od kilku czynników, takich jak masa ciała, stopień zaawansowania i przebieg choroby, umiejscowienie i intensywność krwawienia oraz konieczność zapobiegnięcia krwawieniom podczas operacji lub prowadzenia diagnostyki chorego (patrz punkt. „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego”). W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących stosowania leku, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Przedawkowanie W czasie leczenia lekarz powinien regularnie kontrolować poziom parametrów krzepnięcia. Podawanie dużych dawek koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny miało związek z wystąpieniem zawału serca, rozwojem rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz tworzeniem się skrzeplin w naczyniach krwionośnych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka występowania tych zaburzeń. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Następujące działania niepożądane były obserwowane często (u mniej niż 1 na 10 pacjentów): • Ryzyko nasilenia procesu tworzenia się skrzeplin (patrz punkt 2) • Ból głowy • Wzrost temperatury ciała Następujące działania niepożądane były obserwowane niezbyt często (u mniej niż 1 na 100 pacjentów): • Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (patrz punkt 2) Częstość występowania następujących działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Ciężkie krwawienia będące wynikiem nadmiernego wykrzepiania • Reakcje anafilaktyczne ze wstrząsem włącznie (patrz punkt 2) • Tworzenie krążących przeciwciał hamujących jeden lub więcej czynników krzepnięcia Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania leku Beriplex u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 fax.: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Beriplex P/N 1000? • Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować leku Beriplex P/N 1000 po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku. • Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC. • Nie zamrażać. • Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. • Beriplex P/N 1000 nie zawiera środków konserwujących, rozpuszczony produkt należy zużyć natychmiast. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Beriplex P/N 1000 Beriplex P/N 1000 zawiera 800 - 1240 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia IX w fiolce. Substancją czynną leku jest: Koncentrat ludzkich czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, białka C i S. Pozostałe składniki to: Ludzka antytrombina III, heparyna, albumina ludzka, sodu chlorek, sodu cytrynian, HCl lub NaOH (w niewielkich ilościach, do ustalenia pH). Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Beriplex P/N 1000 i co zawiera opakowanie Beriplex P/N 1000 jest białym lub lekko zabarwionym proszkiem i jest dostarczany wraz z dołączoną wodą do wstrzykiwań jako rozpuszczalnikiem. Proszek powinien być rozpuszczony w 40 ml wody do wstrzykiwań. Sporządzony roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, co oznacza, że może połyskiwać oglądany pod światło, nie powinien zawierać żadnych stałych cząstek. Dostępne opakowania Opakowanie z lekiem w dawce 1000 j.m. zawiera: - 1 fiolkę z proszkiem - 1 fiolkę z wodą do wstrzykiwań po 40 ml - 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Nazwa i adres podmiotu odpowiedzialnego oraz nazwa i adres wytwórcy: CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Niemcy Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami Austria Beriplex P/N 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Belgia Confidex 1000 I.E., poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Bułgaria Chorwacja Czechy Dania Beriplex P/N 1000, 1000 IU, Powder and solvent for solution for injection Beriplex P/N 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju Beriplex 1000 IU Confidex Finlandia Confidex 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Francja Confidex 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable Niemcy Beriplex P/N 1000 Grecja Beriplex P/N Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 1000IU/vial Węgry Irlandia Beriplex P/N 1000 por és oldószer oldatos injekcióhoz Beriplex P/N 1000 IU, powder and solvent for solution for injection Włochy Confidex 1000 Luxemburg Confidex 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable Malta Holandia Beriplex P/N 1000, powder and solvent for solution for injection Beriplex P/N 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Norwegia Polska Portugalia Confidex 1000 IU pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Beriplex P/N 1000 Beriplex 1000 UI pó e solvente para solução injectável Rumunia Słowacja Słowenia Hiszpania Beriplex P/N 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă Beriplex 1000 IU Beriplex P/N 1000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Beriplex 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Szwecja Confidex 1000 IE, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Wielka Brytania Beriplex P/N 1000 IU, powder and solvent for solution for injection Data sporządzenia ulotki: Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego Skład ilościowy i jakościowy Beriplex P/N 1000 nominalnie zawiera następujące ilości j.m. ludzkich czynników krzepnięcia podane w tabeli poniżej: Nazwa składnika Zawartość po rekonstytucji (j.m./ml) Zawartość w jednej fiolce Beriplex P/N 1000 (j.m.) Substancje czynne Ludzki II czynnik krzepnięcia krwi 20 - 48 800 – 1920 Ludzki VII czynnik krzepnięcia krwi 10 – 25 400 – 1000 Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi 20 - 31 800 – 1240 Ludzki X czynnik krzepnięcia krwi 22 – 60 880 – 2400 Pozostałe substancje czynne Białko C 15 – 45 600 – 1800 Białko S 12 – 38 480 – 1520 Zawartość białka całkowitego po rekonstytucji wynosi 6 - 14 mg/ml w roztworze. Aktywność swoista czynnika IX wynosi 2,5 j.m. na mg białka całkowitego. Aktywność wszystkich czynników krzepnięcia jak również białka C i S (antygeny) była badana zgodnie z aktualnymi międzynarodowymi standardami WHO. Dawkowanie i sposób podania Dawkowanie Poniżej podano tylko ogólne zasady dawkowania. Wielkość dawki oraz częstość jej podawania powinny być obliczone dla każdego pacjenta indywidualnie. Odstępy między dawkami powinny być dostosowane do wartości okresu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia należących do zespołu protrombiny. Dawkę indywidualną określa się w oparciu o regularne oznaczanie aktywności w osoczu poszczególnych czynników krzepnięcia, lub na podstawie wyników badań laboratoryjnych ogólnie określających działanie zespołu protrombiny (INR, wskaźnik Quicka) oraz poprzez ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku większych interwencji chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego (testy dla poszczególnych czynników krzepnięcia jak i ogólne dla czynników krzepnięcia zespołu protrombiny). • Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna krwawień podczas leczenia antagonistami witaminy K:: Dawka leku zależy od wartości wskaźnika INR oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia oraz od wartości wskaźnika INR, którą pacjent ma uzyskać. Wskaźnik INR przed leczeniem powinien być mierzony w najkrótszym możliwym czasie przed podaniem leku, aby umożliwić obliczenie odpowiedniej dawki produktu leczniczego Beriplex. Poniższa tabela określa dawki (ml/kg masy ciała rekonstytuowanego produktu oraz j.m. czynnika IX/kg masy ciała), tak, aby uzyskać normalizację wskaźnika INR (tj.INR≤1,3) przy różnych wyjściowych wartościach wskaźnika INR. Wartość INR przed leczeniem 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 >6,0 Przybliżona dawka w ml/kg masy ciała 1 1,4 2 Przybliżona dawka w j.m. (czynnik IX) na kilogram masy ciała 25 35 50 Dawkowanie jest ustalane w oparciu o masę ciała, gdy nie przekracza ona 100 kg. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg maksymalna pojedyncza dawka (j.m. czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 2,0 -3,9, 3500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 4,0 – 6,0 oraz 5000 j.m. dla wartości wskaźnika INR >6,0. Normalizacja zaburzeń hemostazy spowodowanych stosowaniem antagonistów witaminy K jest zwykle osiągana po około 30 minutach po wstrzyknięciu. Równoczesne podawanie witaminy K powinno być rozważone u pacjentów otrzymujących Beriplex w celu pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K gdyż zazwyczaj efekt działania witaminy K jest osiągany po 4-6 godzinach. Powtarzane dawkowanie Beriplexu u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K nie jest wsparte badaniami klinicznymi i w związku z tym nie jest zalecane. Zalecenia te podano w oparciu o badania kliniczne na ograniczonej liczbie osobników. Konieczne jest monitorowanie wartość wskaźnika INR podczas leczenia ponieważ skuteczność i czas działania mogą się różnić u poszczególnych pacjentów. • Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna u pacjentów we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe Wyliczenie wymaganej dawki koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny ustalone się w oparciu o badania kliniczne: • 1 j.m. czynnika IX na kg masy ciała powoduje spodziewany wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml) w stosunku do normy, • 1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VII w osoczu o 1,7% w stosunku do normy (0,017 j.m./ml), • 1 j.m. czynnika II na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika II w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml), • 1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml). Dawka poszczególnego czynnika krzepnięcia wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), zgodnych z obowiązującym standardem dla każdego czynnika krzepnięcia zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażana procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla konkretnego czynnika krzepnięcia w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równa aktywności tego czynnika zawartego w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Na przykład, obliczenie wymaganej dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność osoczowego czynnika X o 0,019 j.m./ml. Wymagane dawkowanie obliczane jest przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] x 53, gdzie 53 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Należy zauważyć, że obliczenia te są oparte na danych dotyczących pacjentów otrzymujących antagonistów witaminy K. Obliczenia oparte na danych dotyczących zdrowych osób dostarczyłyby niższej wartości wymaganej dawki. Jeśli indywidualna wartość odzysku jest znana powinna być używana do obliczeń. Dane dotyczące produktu są dostępne na podstawie badań klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach (N=15), w odwróceniu działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych. (N=98, N=43) Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Beriplex P/N 250 u dzieci i młodzieży nie została do tej pory ustalona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Osoby starsze Dawkowanie i sposób podawania u ludzi starszych (> 65 roku życia) są zgodne z ogólnymi zaleceniami. Sposób podawania Instrukcje ogólne - Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu oraz pobraniu roztworu po rekonstytucji (patrz niżej), przed jego podaniem należy sprawdzić, czy nie zawiera on widocznych gołym okiem cząstek lub odbarwień. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających osad lub cząstki. - Rekonstytucję i pobieranie z fiolki należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, czy wieczka fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem są usunięte, przetrzeć gumowe korki płynem aseptycznym oraz pozwolić by korki wyschły przed otwarciem opakowania Mix2Vial. 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając folię zabezpieczającą. Nie wyjmować Mix2Vial z blistra. 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z blistra systemu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki rozpuszczalnika i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki rozpuszczalnika. 3. Przytrzymując krawędź systemu Mix2Vial ostrożnie zdjąć blister pociągając go pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę aby zdjąć jedynie blister a nie cały zestaw Mix2Vial. 4. Przytrzymując mocno fiolkę z produktem leczniczym na czystej i gładkiej powierzchni odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem z systemem Mix2Vial i założyć przezroczystą część łącznika na korek fiolki z produktem. Naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie zostanie przeniesiony do fiolki z produktem leczniczym. 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem leczniczym przyłączoną do systemu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę z rozpuszczalnikiem także przyłączoną do systemu Mix2Vial i ruchem przeciwnym do wskazówek zegara ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką systemu Mix2Vial usunąć. 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką systemu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. 7. Nabrać powietrza do pustej jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem leczniczym pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock systemu Mix2Vial zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć system Mix2Vial od strzykawki ruchem przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Należy uważać, aby krew nie dostała się do strzykawki wypełnionej produktem. Może to spowodować reakcję czynników krzepnięcia znajdujących się w produkcie i powstania skrzepów fibryny, które mogą być podane pacjentowi. W przypadku jeżeli wymagane jest podanie więcej niż jednej fiolki produktu Beriplex, istnieje możliwość połączenia kilku fiolek w celu podania jako pojedynczej infuzji przez dostępny na rynku zestaw do podawania. Roztworu produktu leczniczego Beriplex nie wolno rozcieńczać. Roztwór po rekonstytucji powinien być podany dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania leku Beriplex P/N 1000 w przypadku krwawień okołoporodowych z powodu niedoboru witaminy K u noworodków. _________________________________________________ *W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). Uwagi dotyczące kontroli liczby płytek krwi: Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W przypadku wykonywania testów krzepnięcia wrażliwych na obecność heparyny, u pacjentów otrzymujących wysokie dawki czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, w otrzymanych wynikach testów należy uwzględnić dawkę heparyny zawartą w produkcie. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Beriplex P/N 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Beriplex jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, zawierający zespół protrombiny ludzkiej. Nominalnie zawiera następujące ilości (j.m.) ludzkich czynników krzepnięcia podane w tabeli poniżej: Nazwa składnika Zawartość po rekonstytucji (j.m./ml) Zawartość w jednej fiolce Beriplex P/N 250 (j.m.) Zawartość w jednej fiolce Beriplex P/N 500 (j.m.) Zawartość w jednej fiolce Beriplex P/N 1000 (j.m.) Substancje czynne Ludzki II czynnik krzepnięcia krwi 20 - 48 200 – 480 400 – 960 800 – 1920 Ludzki VII czynnik krzepnięcia krwi 10 – 25 100 – 250 200 -500 400 – 1000 Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi 20 - 31 200 – 310 400 – 620 800 – 1240 Ludzki X czynnik krzepnięcia krwi 22 – 60 220 – 600 440 – 1200 880 – 2400 Pozostałe substancje czynne Białko C 15 – 45 150 -450 300 – 900 600 – 1800 Białko S 12 – 38 120 – 380 240 – 760 480 - 1520 Zawartość białka całkowitego po rekonstytucji wynosi 6 - 14 mg/ml w roztworze. Aktywność swoista czynnika IX wynosi 2,5 j.m. na mg białka całkowitego. Aktywność wszystkich czynników krzepnięcia jak również białka C i S (antygen) była badana zgodnie z aktualnymi międzynarodowymi standardami WHO. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód do 343 mg (ok 15 mmol) na 100 ml roztworu. Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub lekko zabarwiony proszek lub krucha, zestalona masa. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1. Wskazania do stosowania - Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień w nabytym niedoborze czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak niedobór wywołany stosowaniem leków z grupy antagonistów witaminy K oraz w przypadku przedawkowania antagonistów witaminy K, kiedy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoborów. - Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu oczyszczonego, swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Poniżej podano tylko ogólne zasady dawkowania. Leczenie powinno być rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależy od wskazania do leczenia, stopnia zaawansowania choroby, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Wielkość dawki oraz częstość jej podawania powinny być obliczone dla każdego pacjenta indywidualnie. Odstępy między dawkami powinny być dostosowane do wartości okresu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia należących do zespołu protrombiny (patrz punkt 5.2). Dawkę indywidualną określa się w oparciu o regularne oznaczanie aktywności w osoczu poszczególnych czynników krzepnięcia lub na podstawie wyników badań laboratoryjnych ogólnie określających działanie zespołu protrombiny (INR, wskaźnik Quicka) oraz poprzez ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku większych interwencji chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonywanie badań układu krzepnięcia (oznaczanie aktywności poszczególnych czynników krzepnięcia i/lub badań określających ogólnie aktywność czynników krzepnięcia zespołu protrombiny). • Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna krwawień podczas leczenia antagonistami witaminy K: Dawka produktu zależy od wartości wskaźnika INR oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia oraz od wartości wskaźnika INR, którą pacjent ma uzyskać. Wskaźnik INR przed leczeniem powinien być mierzony w najkrótszym możliwym czasie przed podaniem leku, aby umożliwić obliczenie odpowiedniej dawki produktu leczniczego Beriplex. Poniższa tabela określa przybliżone dawki (ml/kg masy ciała rekonstytuowanego produktu oraz j.m. czynnika IX/kg masy ciała) tak, aby uzyskać normalizację wskaźnika INR (np. INR≤1,3) przy podanych różnych wyjściowych wartościach wskaźnika INR. Wartość INR przed leczeniem 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 >6,0 Przybliżona dawka w ml/kg masy ciała 1 1,4 2 Przybliżona dawka w j.m. (czynnik IX) na kilogram masy ciała 25 35 50 Dawkowanie jest ustalane w oparciu o masę ciała, gdy nie przekracza ona 100 kg. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg maksymalna pojedyncza dawka (j.m. czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 2,0 - 3,9; 3500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 4,0 – 6,0 oraz 5000 j.m. dla wartości wskaźnika INR >6.0. Normalizacja zaburzeń hemostazy spowodowanych stosowaniem antagonistów witaminy K jest zwykle osiągana w ciągu około 30 minut po wstrzyknięciu. Równoczesne podawanie witaminy K powinno być rozważone u pacjentów otrzymujących Beriplex w celu pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K, gdyż zazwyczaj efekt działania witaminy K jest osiągany po 4-6 godzinach. Powtarzane dawkowanie Beriplexu u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K nie jest wsparte badaniami klinicznymi i związku z tym nie jest zalecane Zalecenia te podano w oparciu o badania kliniczne na ograniczonej liczbie osobników. Konieczne jest monitorowanie wartości wskaźnika INR podczas leczenia ponieważ skuteczność i czas działania mogą się różnić u poszczególnych pacjentów. • Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna u pacjentów we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe Wyliczenie wymaganej dawki koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zostało ustalone w oparciu o badania kliniczne: • 1 j.m. czynnika IX na kg masy ciała powoduje spodziewany wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml) w stosunku do normy, • 1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VII w osoczu o 1,7% w stosunku do normy (0,017 j.m./ml), • 1 j.m. czynnika II na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika II w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml), • 1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml). Dawka poszczególnego czynnika krzepnięcia wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), zgodnych z obowiązującym standardem dla każdego czynnika krzepnięcia zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażana procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla konkretnego czynnika krzepnięcia w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równa aktywności tego czynnika zawartego w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Na przykład, obliczenie wymaganej dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność osoczowego czynnika X o 0,019 j.m./ml. Wymagane dawkowanie obliczane jest przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] x 53 gdzie 53 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Należy zauważyć, że obliczenia te są oparte na danych dotyczących pacjentów otrzymujących antagonistów witaminy K. Obliczenia oparte na danych dotyczących zdrowych osób dostarczyłyby niższej wartości wymaganej dawki. Jeśli indywidualna wartość odzysku jest znana powinna być używana do obliczeń. Dane dotyczące produktu są dostępne na podstawie badań klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach (N=15), w odwróceniu działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych (N=98, N=43) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Beriplex u dzieci i młodzieży nie została do tej pory ustalona w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4) Osoby starsze Dawkowanie i sposób podawania u ludzi starszych (> 65 roku życia) są zgodne z ogólnymi zaleceniami. Sposób podawania Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Roztwór po rekonstytucji należy podać dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący.__ _______________________________________________ *W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego produkty zawierające kompleks protrombiny można stosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości. Znane są incydenty małopłytkowości indukowanej heparyną. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskazana jest konsultacja z lekarzem specjalizującym się w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. wywołanych leczeniem antagonistami witaminy K) Beriplex powinien być użyty w przypadku, kiedy konieczne jest szybkie wyrównanie niedoborów czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak duże krwawienia lub pilny zabieg operacyjny. W innych przypadkach zredukowanie dawki leków antagonistów witaminy K i/lub podanie witaminy K jest wystarczające. U pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów witaminy K może występować stan nadkrzepliwości, podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny może ten stan zaostrzyć. U pacjentów z wrodzonym niedoborem któregokolwiek czynnika krzepnięcia z grupy zależnych od witaminy K, swoisty czynnik krzepnięcia powinien być zastosowany, o ile jest dostępny. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub typu anafilaktycznego, podawanie produktu Beriplex powinno być natychmiast przerwane (zaprzestanie wstrzykniecia) i powinno być rozpoczęte odpowiednie leczenie. Działania lecznicze zależą od rodzaju i stopnia ciężkości działania niepożądanego. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych dotyczących leczenia wstrząsu. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zarówno u pacjentów z nabytymi jak i wrodzonymi niedoborami, leczonymi ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny szczególnie powtarzanymi dawkami. Ryzyko to może być większe u chorych leczonych w izolowanym niedoborze czynnika VII, podczas gdy pozostałe zależne od witaminy K czynniki krzepnięcia, z dłuższymi okresami półtrwania, mogą skumulować się do poziomu wyższego niż normalny. Pacjenci podczas leczenia ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny powinni być pod wnikliwą obserwacją w kierunku wystąpienia objawów rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub zakrzepicy. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy zachować ostrożność, gdy Beriplex jest stosowany u pacjentów z chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u pacjentów z chorobami wątroby, w postępowaniu przed i pooperacyjnym, u noworodków oraz u pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub równoczesny niedobór inhibitora. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii Beriplex wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. U pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym może zachodzić konieczność uzupełnienia czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, jednak preparat czynników krzepnięcia można zastosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości (np. poprzez leczenie choroby podstawowej, trwałej normalizacji poziomu antytrombiny III). Odwracanie działania antagonistów witaminy K naraża pacjentów na ryzyko zatorowo – zakrzepowe wynikające z choroby zasadniczej. Powrót do leczenia przeciwzakrzepowego powinien być dokładnie rozważony w możliwie najkrótszym czasie. Wśród działań niepożądanych może wystąpić zależna od heparyny małopłytkowość typu II (HIT Typ II), ze zmniejszeniem liczby płytek poniżej 50% wartości wyjściowej i/lub wystąpieniem nowych lub niewyjaśnionych powikłań zatorowo-zakrzepowych podczas terapii heparyną. Początek typowo po 4- 14 dniach od podania heparyny, choć może pojawić się w ciągu 10 godzin u pacjentów niedawno leczonych heparyną (do 100 dni wstecz). Zespół nefrotyczny został odnotowany w pojedynczych przypadkach po próbie indukcji immunotolerancji u pacjentów z hemofilią typu B, inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Beriplex w przypadku krwawień okołoporodowych z powodu niedoboru witaminy K u noworodków. Beriplex zawiera do 343 mg sodu (około 15 mmol) w 100 ml. Ilość tę należy uwzględnić w przypadku pacjentów będących na kontrolowanej diecie sodowej. Bezpieczeństwo przeciwwirusowe Do standardowych metod zapobiegania zakażeniom związanym z użyciem produktów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego należą selekcja dawców, skriningowe badanie dawców poszczególnych donacji oraz puli zbiorczej osocza na obecność swoistych markerów zakażeń oraz wdrażanie w procesie wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tych zabezpieczeń stosowanie preparatów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego nie wyklucza całkowicie możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych wirusów i innych patogenów. Metody uważane za skuteczne dotyczą wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz bezotoczkowego wirusa wirusowego zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19. Zaleca się rozważenie zastosowania odpowiedniego szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B), jeżeli pacjent regularnie/wielokrotnie przyjmuje produkty kompleksu protrombiny otrzymywane z ludzkiego osocza. Zdecydowanie zaleca się przy każdym podaniu produktu Beriplex odnotowanie w dokumentacji medycznej nazwy i numeru serii produktu w celu umożliwienia powiązania numeru serii produktu z pacjentem. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami witaminy K, nie są natomiast znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. W przypadku oznaczania testów krzepnięcia wrażliwych na obecność heparyny, u pacjentów otrzymujących wysokie dawki czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, w otrzymanych wynikach testów należy uwzględnić dawkę heparyny zawartą w produkcie. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciąże i laktację Ciąża i karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania ludzkiego kompleksu protrombiny podczas ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone. Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu stosowania preparatu na rozrodczość, rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około i poporodowy. Dlatego też, u kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią ludzki kompleks protrombiny należy stosować tylko w uzasadnionych przypadkach Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność. #### 4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reakcje alergiczne lub typu anafilaktycznego były obserwowane niezbyt często, z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi, włącznie (patrz punkt 4.4). Terapia zastępcza może prowadzić do wytworzenia krążących przeciwciał hamujących jeden lub kilka czynników kompleksu ludzkiej protrombiny. Efektem pojawienia się tych inhibitorów jest słaba odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii w celu uzyskania zaleceń dotyczących postępowania. Reakcje anafilaktyczne były obserwowane u pacjentów z przeciwciałami przeciw czynnikom zawartym w Beriplexie. Często obserwowano podwyższenie temperatury ciała. Istnieje ryzyko rozwinięcia się epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Beriplex Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane na podstawie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu na rynek jak i w literaturze naukowej. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania oparta na podstawie badań klinicznych przedstawia się w następujący sposób: bardzo często:( ≥ 1/10); często: (≥ 1/100 do< 1/10); niezbyt często:( ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko:( ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko:( < 1/10 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość Zaburzenia układu naczyniowego i inne SOC Zaburzenia zakrzepowo – zatorowe* Często Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Nie znana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne z wstrząsem włącznie Nie znana Rozwój przeciwciał Nie znana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku Wzrost temperatury ciała Często * Z przypadkami śmierci włącznie Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania produktu Beriplex u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych : Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W celu uniknięcia przedawkowania wskazana jest regularna kontrola czynników krzepnięcia. Podawanie dużych dawek koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (przedawkowanie) może być powikłane zawałem mięśnia sercowego, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, zakrzepicą żylną oraz z zatorem tętnicy płucnej. W przypadku przedawkowania ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego znacznie się zwiększa u pacjentów o podwyższonym ryzyku takich powikłań. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia krwi II, VII, IX i X w połączeniu Kod ATC: B02B D01 Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie z udziałem witaminy K, są powszechnie nazywane czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny. Poza czynnikami krzepnięcia produkt Beriplex zawiera inhibitory zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia białko C i białko S. Czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, który doprowadza do aktywacji zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia. Kompleks tromboplastyna tkankowa – czynnik VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia IX i X, czego efektem jest powstanie czynników IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia protrombina (czynnik II) przechodzi w formę aktywną i przekształcana jest w trombinę. Poprzez działanie trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co doprowadza do uformowania się skrzepu. Prawidłowe wytwarzanie trombiny jest także niezwykle ważne dla prawidłowej funkcji płytek w hemostazie pierwotnej. Izolowany ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do ograniczenia powstawania trombiny i skłonności do krwawienia spowodowanej upośledzonym powstawaniem fibryny i zaburzeniem pierwotnej hemostazy. Izolowany niedobór czynnika IX jest jednym z rodzajów hemofilii (hemofilia B). Izolowany niedobór czynnika II i czynnika X występuje bardzo rzadko, ale jest przyczyną bardzo poważnych krwawień, podobnych do tych w przebiegu klasycznej hemofilii. Pozostałe składniki, inhibitory krzepnięcia białko C i białko S, są także syntetyzowane w wątrobie. Biologiczna aktywność białka C jest wymuszona przez kofaktor białko S. Aktywowane białko C hamuje proces krzepnięcia poprzez inaktywację czynnika Va i VIIIa. Białko S jako kofaktor białka C wspomaga proces hamowania krzepnięcia. Niedobór białka C związany jest ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy. Objawy nabytego niedoboru zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia pojawiają się podczas leczenia antagonistami witaminy K. W przypadku ciężkiego niedoboru, pojawia się skłonność do ciężkich krwawień, szczególnie do przestrzeni zaotrzewnowej lub w postaci krwawień domózgowych, rzadziej w postaci wylewów do mięśni lub stawów. Ciężka postać niewydolności wątroby także objawia się znaczącym obniżeniem poziomów zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia, przejawiającym się klinicznie tendencją do krwawień, nie mniej jest to często zespół równolegle przebiegającego wykrzepiania śródnaczyniowego o małym nasileniu, niskiego poziomu płytek krwi, niedoboru inhibitorów krzepnięcia oraz zaburzeń procesu fibrynolizy. Podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny prowadzi do podwyższenia stężenia w osoczu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i może chwilowo wyrównać zaburzenia procesu krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku czynników krzepnięcia. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne i odzysk in-vivo były uzyskane z badań prowadzonych ze zdrowymi ochotnikami (N=15) i z dwóch badań nad odwracaniem działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub w profilaktyce krwawień okołooperacyjnych(N=98, N=43). Badanie na zdrowych ochotnikach: 15 zdrowych ochotników otrzymywało 50 j.m./kg produktu leczniczego Beriplex. IVR oznacza wzrost mierzalnego poziomu czynnika w osoczu (j.m./ml) jakiego można oczekiwać po infuzji czynników (j.m./kg) podawanych jako dawka produktu Beriplex. Przyrosty IVR dla czynników II, VII, IX, X i Bałek C i S były ocenione. Maksymalne poziomy wszystkich czynników pojawiały się w przedziale 3 godzin. Średni zakres przyrostów IVR wynosił od 0,016 jednostek/ml dla czynnika IX do 0,028 dla Białka C. Mediana okresów półtrwania w osoczu oraz przyrosty IVR zostały przedstawione poniżej: Parametr Mediana okresu półtrwania w osoczu (zakres)/godziny Przyrost IVR (j.m./ml na j.m./kg m.c.) Średnia geometryczna 90 % CI† Czynnik II 60 (25 – 135) 0,022 (0,020 – 0,023) Czynnik VII 4 (2 – 9) 0,024 (0,023 – 0,026) Czynnik IX 17 (10 – 127) * 0,016 (0,014 – 0,018) Czynnik X 31 (17 – 44) 0,021 (0,020 – 0,023) Czynnik C 47 (9 – 122) * 0,028 (0,027 – 0,030) Czynnik S 49 (33 – 83) * 0,020 (0,018 – 0,021) † przedział ufności * końcowy okres półtrwania, model dwukompartmentowy Beriplex jest dystrybuowany i metabolizowany w ustroju w ten sam sposób jak endogenne czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X. Podanie dożylne oznacza, że dostępność preparatu jest natychmiastowa; dostępność biologiczna jest proporcjonalna do podanej dawki. Badanie odwracania działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień: Średnia odzysku in –vivo została obliczona u 98 osób otrzymujących Beriplex w leczeniu krwawień podczas leczenia antagonistami witaminy K. Zakres przyrostowego IVR wynosił pomiędzy 0,016 j.m./ml dla czynnika VII i 0,019 j.m./ml dla białka C. Badanie odwracania działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych, dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych: Średnia odzysku in –vivo została obliczona u 43 osób otrzymujących Beriplex w leczeniu krwawień lub profilaktyce krwawień okołooperacyjnych w czasie podawania antagonistów witaminy K. Dożylne podawanie 1 j.m./kg produktu leczniczego Beriplex spowodowało wzrost poziomu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w osoczu w zakresie od 0,013 do 0,023 j.m./ml. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Beriplex jako substancję czynną zawiera czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny (czynniki II, VII, IX i X). Są one otrzymywane z ludzkiego osocza i działają w ten sam sposób jak czynniki endogenne występujące w ludzkim osoczu. Badania nad toksycznością pojedynczej dawki pasteryzowanego lecz nienanofiltrowanego produktu wykazały umiarkowane działanie toksyczne u myszy po podaniu 200 j.m./kg, najwyższej testowanej dawki. Pojedyncza dawka do 100 j.m./kg w infuzji dożylnej pasteryzowanego i nanofiltrowanego produktu była tolerowana u szczurów. Badania przedkliniczne z podawaniem wielokrotnym dawek (przewlekła toksyczność, kancerogenność, wpływ na reprodukcję) nie mogą być przeprowadzone w standardowym modelu zwierzęcym z powodu powstawania przeciwciał po podaniu heterogennych ludzkich białek. Zbadanie miejscowej tolerancji po podaniu dożylnym produktu Beriplex było przeprowadzone na królikach. Badania nad antygenowością przeprowadzone na królikach nie wykazały powstawania nowych determinant antygenowych wywołanych procesem pasteryzacji. 6 DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Heparyna Albumina ludzka Ludzka Antytrombina III Sodu chlorek Sodu cytrynian HCl lub NaOH (w małych ilościach do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna produktu gotowego została wykazana przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25ºC). Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty natychmiast. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Nie zamrażać! Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Beriplex P/N 250: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego(typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 10ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Beriplex P/N 500: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego(typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 20ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Beriplex P/N 1000: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego (typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 40ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Dawkowanie Instrukcje ogólne - Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu roztworu po rekonstytucji (patrz niżej), przed jego podaniem, należy sprawdzić, czy nie zawiera on widocznych gołym okiem cząstek lub odbarwień. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających osad lub cząstki. - Rekonstytucja i pobranie z fiolki należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, czy wieczka fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem są usunięte, przetrzeć gumowe korki płynem antyseptycznym oraz pozwolić by korki wyschły przed otwarciem opakowania Mix2Vial. ### 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając folię zabezpieczającą. Nie wyjmować Mix2Vial z blistra. ### 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z blistra systemu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki rozpuszczalnika i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki rozpuszczalnika. ### 3. Przytrzymując krawędź systemu Mix2Vial ostrożnie zdjąć blister pociągając go pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę aby zdjąć jedynie blister a nie cały zestaw Mix2Vial. ### 4. Przytrzymując mocno fiolkę z produktem leczniczym na czystej i gładkiej powierzchni odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem z systemem Mix2Vial i założyć przezroczystą część łącznika na korek fiolki z produktem. Naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie zostanie przeniesiony do fiolki z produktem leczniczym. ### 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem leczniczym przyłączoną do systemu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę z rozpuszczalnikiem także przyłączoną do systemu Mix2Vial i ruchem przeciwnym do wskazówek zegara ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką systemu Mix2Vial usunąć. ### 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką systemu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. ### 7. Nabrać powietrza do pustej jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem leczniczym pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock systemu Mix2Vial zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie ### 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. ### 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć system Mix2Vial od strzykawki ruchem przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Należy uważać, aby krew nie dostała się do strzykawki wypełnionej produktem. Może to spowodować reakcję czynników krzepnięcia znajdujących się w produkcie i powstania skrzepów fibryny, które mogą być podane pacjentowi. W przypadku jeżeli wymagane jest podanie więcej niż jednej fiolki produktu Beriplex, istnieje możliwość połączenia kilku fiolek w celu podania jako pojedynczej infuzji przez dostępny na rynku zestaw do podawania. Roztworu produktu leczniczego Beriplex nie wolno rozcieńczać. Roztwór po rekonstytucji powinien być podany dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. _________________________________________________ *W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Niemcy ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 15102; 15103; 21117 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 27.01.2009/ 10.04.2013 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.