# Ambrisentan AOP

> Ambrisentan · 10 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Ambrisentan AOP
- **Nazwa powszechna:** Ambrisentanum
- **Substancja czynna:** [Ambrisentan](https://apteka.online/odpowiedniki/ambrisentanum)
- **Moc:** 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** C02KX02
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 26225
- **Podmiot odpowiedzialny:** AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
- **Producent:** Delorbis Pharmaceuticals Ltd.
Genepharm S.A., Cypr
Grecja
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/ambrisentan-aop-tabl-powl-10-mg-aop
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/ambrisentan-aop-tabl-powl-10-mg-aop.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42027/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42027/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 9007653001331 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 9007653001492 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Ambrisentan AOP i w jakim celu się go stosuje?
Lek Ambrisentan AOP zawiera substancję czynną ambrisentan. Należy do grupy leków
przeciwnadciśnieniowych (stosowanych do leczenia wysokiego ciśnienia krwi).

Ten lek jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH)
u osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 8 lat i starszych. PAH oznacza podwyższone
ciśnienie tętnicze w naczyniach krwionośnych (tętnicach płucnych), które przenoszą krew z serca do
płuc. U osób z PAH tętnice te ulegają zwężeniu, w związku z czym serce musi ciężej pracować, aby
pompować przez nie krew. Powoduje to u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz duszność.

Ambrisentan AOP poszerza tętnice płucne, ułatwiając sercu pompowanie przez nie krwi. Powoduje to
obniżenie ciśnienia tętniczego oraz złagodzenie objawów.

Ambrisentan AOP może być również stosowany razem z innymi lekami stosowanymi w leczeniu
PAH.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Ambrisentan AOP

Kiedy nie przyjmować leku Ambrisentan AOP
• jeśli pacjent ma uczulenie na ambrisantan, soję lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6),
• jeśli pacjentka jest w ciąży, jeśli zamierza zajść w ciążę lub może zajść w ciążę, gdyż nie
stosuje skutecznej metody kontroli urodzeń (zapobiegania ciąży). Należy zapoznać się
z informacjami przedstawionymi w punkcie „Ciąża”,

• jeśli pacjentka karmi piersią. Należy zapoznać się z informacjami przedstawionymi w punkcie
„Karmienie piersią”,
• w przypadku choroby wątroby. W takim przypadku należy porozmawiać z lekarzem
prowadzącym, który podejmie decyzję, czy ten lek jest odpowiedni dla pacjenta,
• jeśli u pacjenta występują uszkodzenia (zwłóknienie) płuc o nieznanej przyczynie
(idiopatyczne zwłóknienie płuc).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ambrisentan AOP należy omówić to z lekarzem:
• jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby,
• jeśli u pacjenta występuje niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych),
• jeśli u pacjenta występują obrzęki dłoni, kostek nóg lub stóp spowodowane zatrzymaniem
płynów (obrzęki obwodowe),
• jeśli u pacjenta występuje choroba płuc powodująca zablokowanie naczyń w płucach (choroba
żylno-okluzyjna płuc).

→ Lekarz podejmie decyzję, czy Ambrisentan AOP jest odpowiedni dla pacjenta.

Niezbędne regularne badania krwi
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ambrisentan AOP, a także w regularnych odstępach czasu
podczas jego stosowania, lekarz będzie zlecać badania krwi w celu sprawdzenia, czy:
• u pacjenta występuje niedokrwistość,
• czynność wątroby jest prawidłowa.

→ Ważne jest, aby regularnie wykonywać wyżej wymienione badania krwi podczas przyjmowania
leku Ambrisentan AOP.

Następujące objawy wskazują na zaburzenia czynności wątroby:
• utrata apetytu
• mdłości (nudności)
• wymioty
• podwyższona temperatura ciała (gorączka)
• bóle żołądka (brzucha)
• zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka)
• ciemne zabarwienie moczu
• świąd skóry.

W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych objawów:
→ Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Dzieci
Tego leku nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 8 lat, ponieważ nie oceniano jego
bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Lek Ambrisentan AOP a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Może być konieczne dostosowanie dawki leku Ambrisentan AOP, jeśli pacjent rozpoczął
przyjmowanie cyklosporyny A (leku stosowanego po przeszczepach lub w leczeniu łuszczycy).

Jeśli pacjent przyjmuje ryfampicynę (antybiotyk stosowany w ciężkich zakażeniach), lekarz będzie
kontrolował pacjenta po pierwszym zastosowaniu leku Ambrisentan AOP.

Jeśli pacjent przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu PAH (np. iloprost, epoprostenol, syldenafil),
możliwe, że będzie konieczna kontrola stanu pacjenta.

→ Należy poinformować lekarza lub farmaceutę w przypadku przyjmowania tych leków.

Ciąża
Ambrisentan AOP może uszkodzić nienarodzone dziecko w przypadku poczęcia przed, w trakcie lub
wkrótce po zakończeniu leczenia.

→ W przypadku, gdy możliwe jest zajście w ciążę, należy stosować skuteczne metody kontroli
urodzeń (zapobiegania ciąży) podczas przyjmowania leku Ambrisentan AOP. Należy porozmawiać
o tym z lekarzem prowadzącym.

→ Nie należy przyjmować leku Ambrisentan AOP, jeśli pacjentka jest w ciąży lub zamierza
zajść w ciążę.

→ W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku
Ambrisentan AOP należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

W przypadku kobiet, które mogą zajść w ciążę, lekarz prowadzący poprosi o wykonanie testu
ciążowego przed rozpoczęciem stosowania leku Ambrisentan AOP i zaleci regularne jego
wykonywanie podczas stosowania leku.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania leku Ambrisentan AOP do mleka ludzkiego.

→ Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Ambrisentan AOP. Należy porozmawiać
o tym z lekarzem prowadzącym.

Wpływ na płodność
U mężczyzn przyjmujących lek Ambrisentan AOP możliwe jest, że ten lek spowoduje zmniejszenie
liczby plemników. Należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym w przypadku jakichkolwiek pytań
lub wątpliwości.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Ambrisentan AOP może powodować działania niepożądane takie, jak niskie ciśnienie krwi, zawroty
głowy, zmęczenie (patrz punkt 4), które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Objawy choroby występującej u pacjenta mogą także wpływać negatywnie na
zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

→ Jeśli pacjent źle się czuje, nie powinien prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

Ambrisentan AOP zawiera laktozę, lecytynę (sojową), barwnik aluminiowy czerwień Allura AC
(E129) oraz sód.
Tabletki leku Ambrisentan AOP zawierają niewielkie ilości cukru o nazwie laktoza. Jeżeli
stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów:

→ Pacjent powinien skontaktować się z lekarzem prowadzącym przed przyjęciem leku
Ambrisentan AOP.

Tabletki leku Ambrisentan AOP zawierają lecytynę uzyskaną z soi.
W przypadku uczulenia na soję nie należy stosować tego leku (patrz punkt 2 „Kiedy nie stosować leku
Ambrisentan AOP”).

Tabletki leku Ambrisentan AOP zawierają barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129),
który może powodować reakcje uczuleniowe (patrz punkt 4).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Ambrisentan AOP?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie
wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile leku Ambrisentan AOP przyjmować

Dorośli
Zazwyczaj stosowaną dawką leku Ambrisentan AOP jest jedna tabletka 5 mg, raz na dobę. Lekarz
prowadzący może zwiększyć dawkę do 10 mg, raz na dobę.

W przypadku przyjmowania cyklosporyny A, nie należy przyjmować więcej niż jedną tabletkę 5 mg
leku Ambrisentan AOP raz na dobę.

Młodzież i dzieci w wieku od 8 lat do poniżej 18 lat
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa leku Ambrisentan AOP
Masa ciała 35 kg lub więcej Jedna tabletka 5 mg, raz na dobę
Masa ciała co najmniej 20 kg i mniej niż 35 kg Jedna tabletka 2,5 mg, raz na dobę
* Dla dawki 2,5 mg są dostępne tabletki po 2,5 mg innych leków zawierających ambrisentan.

Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki. Ważne jest, aby dzieci przychodziły regularnie na
wizyty u lekarza, ponieważ ich dawka leku musi być dostosowywana zależnie od wieku lub
zwiększania masy ciała.

W przypadku stosowania w połączeniu z cyklosporyną A, dawka leku Ambrisentan AOP u młodzieży
i dzieci o masie ciała mniejszej niż 50 kg będzie ograniczona do 2,5 mg1 raz na dobę lub 5 mg raz na
dobę, jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg lub więcej.

Jak przyjmować Ambrisentan AOP
Należy starać się przyjmować tabletkę o tej samej porze każdego dnia. Tabletkę należy połykać
w całości, popijając szklanką wody, bez dzielenia, kruszenia lub rozgryzania tabletki.
Ambrisentan AOP można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ambrisentan AOP
W razie zastosowania większej niż zalecana dawki leku bardziej prawdopodobne jest wystąpienie
działań niepożądanych, takich jak ból głowy, uderzenia gorąca (zaczerwienienie skóry), zawroty
głowy, nudności lub niskie ciśnienie krwi, które może powodować uczucie pustki w głowie:

→ Należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty w przypadku przyjęcia większej ilości tabletek
niż zalecane.

Pominięcie przyjęcia leku Ambrisentan AOP
W przypadku pominięcia dawki leku Ambrisentan AOP należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe,
a następnie kontynuować leczenie jak poprzednio.

→ Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

1 Dla dawki 2,5 mg są dostępne tabletki po 2,5 mg innych leków zawierających ambrisentan.

Nie należy odstawiać leku Ambrisentan AOP bez zalecenia lekarza.
Ambrisentan AOP należy stosować regularnie, gdyż pomaga on kontrolować występujące u pacjenta
nadciśnienie płucne.

→Nie należy odstawiać leku Ambrisentan AOP bez uzgodnienia tego z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Objawy, na które pacjent i lekarz powinni zwrócić szczególną uwagę:

Reakcje alergiczne
Ten objaw jest częsty, może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów. Może wystąpić wysypka
lub świąd i obrzęk (zwykle na twarzy, ustach, języku lub w gardle), który może powodować trudności
z oddychaniem lub przełykaniem.

Obrzęk (opuchlizna), w szczególności kostek nóg i stóp
To bardzo częste działanie niepożądane, które może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów.

Niewydolność serca
Ten objaw wynika z tego, że serce nie pompuje wystarczającej ilości krwi, co powoduje duszność,
silne zmęczenie oraz obrzęki kostek nóg i stóp. To częste działanie niepożądane, które może wystąpić
nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów.

Niedokrwistość (zmniejszona liczba czerwonych krwinek)
To zaburzenie krwi, które może powodować zmęczenie, osłabienie, duszność i złe samopoczucie.
Czasem powoduje konieczność podania transfuzji krwi. Jest to bardzo częste działanie niepożądane,
które może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów.

Niedociśnienie (niskie ciśnienie tętnicze krwi)
Ten objaw może powodować zawroty głowy. Jest to częste działanie niepożądane, które może
wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów.

→Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia tych
objawów lub ich nagłego wystąpienia po przyjęciu leku Ambrisentan AOP.

Ważne jest, aby regularnie wykonywać badania krwi w celu wykrycia ewentualnej niedokrwistości
lub zaburzeń czynności wątroby. Należy również zapoznać się z informacjami przedstawionymi
w punkcie 2 „Niezbędne regularne badania krwi” oraz „Następujące objawy wskazują na zaburzenia
czynności wątroby”.

Inne działania niepożądane obejmują

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
• ból głowy
• zawroty głowy
• kołatanie serca (przyspieszone lub nieregularne bicie serca)
• zaostrzenie duszności wkrótce po rozpoczęciu leczenia lekiem Ambrisentan AOP
• katar lub uczucie zatkania nosa, przekrwienie błony śluzowej lub bóle zatok

• nudności
• biegunka
• zmęczenie.

W leczeniu skojarzonym z tadalafilem (inny lek stosowany w leczeniu PAH)
Dodatkowo oprócz wyżej wymienionych:
• uderzenia gorąca (zaczerwienienie skóry)
• wymioty
• bóle/dyskomfort w klatce piersiowej.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
• nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia
• omdlenie
• nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
• katar
• zaparcie
• ból żołądka (brzucha)
• ból lub dyskomfort w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca (zaczerwienienie skóry)
• wymioty
• osłabienie
• krwawienie z nosa
• wysypka.

W leczeniu skojarzonym z tadalafilem
Dodatkowo oprócz wyżej wymienionych, poza nieprawidłowymi wynikami badań krwi służących do
badania czynności wątroby:
• dzwonienie w uszach (szumy uszne) tylko w czasie terapii skojarzonej.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
• uszkodzenie wątroby
• zapalenie wątroby powodowane przez własny system obronny organizmu (autoimmunologiczne
zapalenie wątroby).

W leczeniu skojarzonym z tadalafilem
• nagła utrata słuchu.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Oczekuje się, że będą podobne do działań niepożądanych wymienionych powyżej dla osób dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Ambrisentan AOP?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po:
Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Biały blister PVC/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury
przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed
światłem.

Przezroczysty blister PVC/PE/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury
przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony
przed światłem.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ambrisentan AOP

Substancją czynną leku jest ambrisentan. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg
ambrisentanu.

Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa,
magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy, talk, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, lecytyna
sojowa, czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129).

Jak wygląda lek Ambrisentan AOP i co zawiera opakowanie

Ambrisentan AOP, 5 mg są to jasnoróżowe, kwadratowe, wypukłe tabletki powlekane
z wytłoczeniem „5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o nominalnej długości i szerokości
około 5,9 mm.

Ambrisentan AOP, 10 mg są to różowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o nominalnej długości około
11,1 mm i nominalnej szerokości około 5,6 mm.

Ambrisentan AOP jest dostarczany w dawkach 5 mg oraz 10 mg, tabletki powlekane są
w opakowaniach jednostkowych w blistrach zawierających 30 x 1 tabletka.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Wiedeń
Austria

Wytwórca
Genepharm S.A.
18th Km. Marathonos Ave.

153 51, Pallini Attiki
Grecja

Delorbis Pharmaceuticals Ltd.
17 Athinon str.
Ergates Industrial Area
2643 Ergates
Nikozja
Cypr

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, Filmtabletten
Chorwacja Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, filmom obložene tablete
Republika Czeska Ambrisentan AOP
Dania Ambrisentan AOP
Estonia Ambrisentan AOP
Finlandia Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, tabletti, kalvopäällysteinen
Holandia Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, filmomhulde tabletten
Litwa Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, plėvele dengtos tabletės
Łotwa Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, apvalkotās tabletes
Niemcy Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, Filmtabletten
Norwegia Ambrisentan AOP
Polska Ambrisentan AOP
Rumunia Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, comprimate filmate
Slowacja Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, filmom obalené tablety
Słowenia Ambrisentan AOP Orphan 5 mg, 10 mg, filmsko obložene tablete
Szwecja Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, filmdragerade tabletter
Węgry Ambrisentan AOP 5 mg, 10 mg, filmtabletta

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.2023

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ambrisentan AOP, 5 mg, tabletki powlekane
Ambrisentan AOP, 10 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ambrisentan AOP, 5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg ambrisentanu.

Ambrisentan AOP, 10 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ambrisentanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Ambrisentan AOP, 5 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera około 47,5 mg laktozy (jednowodnej), około 0,14 mg lecytyny (sojowej)
(E322) i około 0,02 mg barwnika aluminiowego czerwień Allura (E129).

Ambrisentan AOP, 10 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera około 95 mg laktozy (jednowodnej), około 0,21 mg lecytyny (sojowej) (E322)
i około 0,41 mg barwnika aluminiowego czerwień Allura (E129).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Ambrisentan AOP, 5 mg, tabletki powlekane
Jasnoróżowe, kwadratowe, wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „5” po jednej stronie i gładkie
po drugiej stronie, o nominalnej długości i szerokości około 5,9 mm.

Ambrisentan AOP, 10 mg, tabletki powlekane
Różowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „10” po jednej stronie
i gładkie po drugiej stronie, o nominalnej długości około 11,1 mm i nominalnej szerokości około
5,6 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ambrisentan AOP jest wskazany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego
(ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) u dorosłych pacjentów sklasyfikowanych według WHO
do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1).
Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. idiopathic PAH, IPAH), jak również w PAH
związanym z chorobami tkanki łącznej.
Produkt leczniczy Ambrisentan AOP jest wskazany w leczeniu PAH u młodzieży i dzieci (w wieku
od 8 lat do ukończenia 18 roku życia) sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III,
w tym w leczeniu skojarzonym. Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH, PAH o podłożu
rodzinnym, PAH związanym ze skorygowaną wadą wrodzoną oraz PAH związanym z chorobami
tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH.

Dawkowanie

Monoterapia ambrisentanem
Produkt leczniczy Ambrisentan AOP należy przyjmować doustnie, rozpoczynając od dawki 5 mg raz
na dobę i w zależności od zaobserwowanej odpowiedzi i tolerancji, dawka ta może zostać zwiększona
do 10 mg raz na dobę.

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z tadalafilem
W leczeniu skojarzonym z tadalafilem dawkę produktu Ambrisentan AOP należy ustalić na poziomie
10 mg raz na dobę.

W badaniu klinicznym, pacjentom podawano ambrisentan w dawce 5 mg raz na dobę przez
pierwszych 8 tygodni, po czym, w zależności od tolerancji, zwiększano dawkę do 10 mg (patrz punkt
5.1). W leczeniu skojarzonym z tadalafilem pacjentów początkowo leczono dawką 5 mg ambrisentanu
i 20 mg tadalafilu. W zależności od tolerancji, dawka tadalafilu była zwiększana do 40 mg po
4 tygodniach leczenia, a dawka ambrisentanu była zwiększana do 10 mg po 8 tygodniach leczenia.
Osiągnięto to u ponad 90% pacjentów. W zależności od tolerancji możliwe było również zmniejszanie
dawek.

Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu nie
wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH.

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną A
U osób dorosłych ,podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy
ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dzieci i młodzież w wieku od 8 lat do ukończenia 18 roku życia
Ambrisentan w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciw PAH

Produkt leczniczy Ambrisentan AOP należy przyjmować doustnie, zgodnie ze schematem
dawkowania opisanym poniżej:
Masa ciała (kg) Dawka początkowa raz na dobę
(mg)
Kolejna zwiększona dawka raz
na dobę (mg)a
≥50
≥35 do <50
≥20 do <35

2,5*

7,5*

a = w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji (patrz punkt 5.1)
* Dla dawki 2,5 mg i 7,5 mg są dostępne tabletki po 2,5 mg lub 7.5 mg innych produktów
leczniczych zawierających ambrisentan.

Ambrisentan w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną A
U dzieci i młodzieży, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu
u pacjentów o masie ciała ≥50 kg należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę, a u pacjentów o masie ciała
≥20 do <50 kg należy ograniczyć do 2,5 mg raz na dobę. Należy uważnie monitorować stan pacjenta
(patrz punkty 4.5 i 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt
5.2). Doświadczenie w stosowaniu ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest ograniczone; w tej podgrupie leczenie należy rozpoczynać
ostrożnie i zwrócić szczególną uwagę podczas zwiększania dawki ambrisentanu do 10 mg.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano ambrisentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub
bez). Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym
wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax
i AUC) na ambrisentan. Dlatego, nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności
aminotransferaz wątrobowych [ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN);
patrz punkty 4.3 i 4.4].

Dzieci i młodzież
Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ambrisentanu u dzieci w wieku poniżej 8 lat.
Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych (dane z badań przeprowadzonych na młodych
zwierzętach, patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ambrisentan AOP jest przeznaczony do przyjmowania doustnie. Zaleca się
połykanie tabletki w całości oraz przyjmowanie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Zaleca
się, aby tabletka nie była dzielona, kruszona ani żuta.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4
i 4.6).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez) (patrz punkt 4.2).

Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) >3 x GGN (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez (patrz punkt 5.1).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ambrisentanu nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka
w klasie czynnościowej I PAH według WHO.

Nie określono skuteczności stosowania ambrisentanu w monoterapii u pacjentów w klasie
czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy
rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol).

Czynność wątroby
Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu ambrisentanu obserwowano
przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie

uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem (patrz punkty 4.8
i 5.1). Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia ambrisentanem, należy skontrolować aktywność
aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem
u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT >3xGGN (patrz punkt 4.3).

Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się
comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe,
niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, bądź jeżeli
zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe
uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambrisentanem należy przerwać.

U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne
rozpoczęcie leczenia ambrisentanem, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy.
Zaleca się konsultację hepatologa.

Stężenie hemoglobiny
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy
antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists, ERA), w tym ambrisentanu.
Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, później stężenie
hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. W długoterminowym badaniu, prowadzonym na zasadzie
otwartej próby (będącym rozszerzeniem głównego badania klinicznego fazy 3) oryginalnego produktu
leczniczego średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych
(w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.
Po wprowadzeniu do obrotu oryginalnego produktu leczniczego obserwowano przypadki
niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną
niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas
leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie
z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia
hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki
lub przerwanie leczenia. Częstość występowania niedokrwistości była większa w przypadku leczenia
ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia niepożądanego 15%), w porównaniu
do częstości występowania niedokrwistości w przypadku stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu
w monoterapii (odpowiednio: 7% i 11%).

Zatrzymanie płynów
Po zastosowaniu ERA, w tym również ambrisentanu obserwowano obrzęki obwodowe. W większości
przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do
umiarkowanych, chociaż mogą one występować częściej i być bardziej nasilone u pacjentów w wieku
≥65 lat. W krótkoterminowych badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej po
zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu oryginalnego produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania
płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem,
w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano
przypadki niewyrównanej niewydolności serca. Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio
zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem
stosowania ambrisentanu.
W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego
ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie
ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania
konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Częstość występowania obrzęków obwodowych
była większa w przypadku leczenia ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem (częstość zdarzenia
niepożądanego 45%), w porównaniu do częstości występowania obrzęków obwodowych w przypadku
stosowania ambrisentanu oraz tadalafilu w monoterapii (odpowiednio: 38% i 28%). Częstość

występowania obrzęków obwodowych była największa w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia
leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym
Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ambrisentan AOP u kobiet w wieku
rozrodczym, dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są
stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna
metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa.
Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas stosowania ambrisentanu (patrz
punkty 4.3 i 4.6).

Choroba żylno-okluzyjna płuc
Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania
leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA (antagoniści receptora endoteliny). W rezultacie,
jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć
możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie
ryfampicyną (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Substancje pomocnicze
Tabletki Ambrisentan AOP zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.

Tabletki produktu leczniczego Ambrisentan AOP zawierają barwnik aluminiowy czerwień Allura AC
(E129), który może powodować reakcje uczuleniowe.

Tabletki produktu leczniczego Ambrisentan AOP zawierają lecytynę uzyskaną z soi. Nie należy
stosować ambrisentanu u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na soję (patrz punkt 4.3).

Tabletki produktu leczniczego Ambrisentan AOP zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy
lek uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach
istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo, co sugeruje, że jest mało
prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych
mechanizmach.

Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych
ochotników, przy czym wyniki wskazują na brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym
CYP3A4.

Cyklosporyna A
Podczas badań u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu
w stanie stacjonarnym powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Może być to
związane z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, mających
wpływ na farmakokinetykę ambrisentanu. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania
z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A
i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest uzasadnione.

Ryfampicyna

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny (inhibitora OATP, będącego silnym
induktorem CYP3A i 2C19 oraz induktorem P-gp i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz [UGTs]),
wiązało się z przemijającym (około dwukrotnym), zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po
podaniu początkowych dawek leku. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego
klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy
dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie
ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Inhibitory fosfodiesterazy
Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorem fosfodiesterazy, zarówno syldenafilem, jak
i tadalafilem (substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie zmieniało w istotny sposób
farmakokinetyki ambrisentanu lub inhibitora fosfodiesterazy (patrz punkt 5.2).

Inne metody leczenia PAH
Skuteczność i bezpieczeństwo ambrisentanu, stosowanego u pacjentów jednocześnie z innymi
metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy
guanylowej), nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z PAH (patrz
punkt 5.1). Na podstawie dostępnych danych dotyczących przemiany metabolicznej (patrz punkt 5.2),
nie przewiduje się interakcji lek – lek ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej lub
prostanoidami. Niemniej jednak, nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji lek – lek
z tymi lekami. Dlatego też w przypadku równoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie
ostrożności.

Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniu klinicznym, prowadzonym u zdrowych ochotników, ambrisentan (10 mg raz na dobę)
w stanie stacjonarnym nie wpływał w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek
etynyloestradiolu i noretyndronu wchodzących w skład złożonych, doustnych środków
antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2). Na podstawie wyników tego farmakokinetycznego badania
można oczekiwać, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na estrogenowe lub progestagenowe
środki antykoncepcyjne.

Warfaryna
Ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie
przeciwzakrzepowe warfaryny w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.2).
Warfaryna nie wykazuje także klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu.
Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków
przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR.

Ketokonazol
Podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie powodowało
klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan (patrz punkt 5.2).

Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków
W warunkach in vitro, w istotnych klinicznie stężeniach, ambrisentan nie wykazuje hamującego
działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), proteiny
oporności na nowotwór piersi (BCRP), proteiny oporności wielolekowej 2 (MRP2), pompę eksportu
soli kwasów żółciowych (BSEP), polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1
i OATP1B3) i zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP).
Ambrisentan jest substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp.

Badania in vitro hepatocytów szczurzych wykazały ponadto, że ambrisentan nie indukował ekspresji
protein Pgp, BSEP ani MRP2.
Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego
wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp (patrz punkt
5.2).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko z udziałem osób dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie
uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody
antykoncepcji. Podczas leczenia ambrisentanem zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego
co miesiąc.

Ciąża
Ambrisentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach
wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi.

Kobiety otrzymujące ambrisentan należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku
zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka ludzkiego. Nie badano czy ambrisentan przenika do
mleka u zwierząt. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących
ambrisentan (patrz punkt 4.3).

Rozrodczość mężczyzn
Długotrwałe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu, wiązało się z występowaniem zaniku
kanalików nasiennych u zwierząt eksperymentalnych (patrz punkt 5.3). Pomimo, że w badaniu
klinicznym nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na ambrisentan na liczbę
plemników, wykazano że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów
spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowego inhibiny-B i zwiększenie stężenia
FSH w osoczu. Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany, ale nie można
wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie
ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ambrisentan ma niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu
(takich, jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie) oceniając zdolność pacjenta do
wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych (patrz punkt
4.8). Pacjenci powinni mieć świadomość tego jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan przed
podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu ambrisentanu były obrzęki
obwodowe (37%) i ból głowy (28%). Częstsze występowanie tych działań niepożądanych
obserwowano po zastosowaniu większej dawki (10 mg) ambrisentanu, W krótkotrwałych badaniach
klinicznych obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów w wieku powyżej ≥ 65 lat. (patrz
punkt 4.4).

Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem ambrisentanu obejmują niedokrwistość
(zmniejszone stężenia hemoglobiny, zmniejszony hematokryt) oraz hepatotoksyczność.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie hematokrytu (10%) było związane ze stosowaniem
leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrisentanu. Większość tego typu
przypadków stwierdzano w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a następnie stężenie hemoglobiny
zazwyczaj ulegało stabilizacji (patrz punkt 4.4).

Podczas stosowania ambrisentanu obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
(2%), uszkodzenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w tym zaostrzenie choroby
podstawowej) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100
i <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 i <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 i <1/1000); bardzo rzadko
(<1/10 000) i częstość nieznana (nie można być określona na podstawie dostępnych
danych).W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria częstości dotyczy
większej dawki ambrisentanu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się ciężkością.

Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo często Niedokrwistość (zmniejszone stężenie
hemoglobiny, zmniejszony hematokryt)1
Zaburzenia układu
immunologicznego
Często Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk
naczynioruchowy, wysypka, świąd)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy (w tym ból zatok, migrena)2,
zawroty głowy
Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne3
Niezbyt często Nagła utrata słuchu3
Zaburzenia serca Bardzo często Kołatanie serca
Często Niewydolność serca4
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)5
Często Niedociśnienie, omdlenie
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

Bardzo często Duszność6, przekrwienie błony śluzowej
górnych dróg oddechowych (np. nosa,
zatok)7, zapalenie nosa i gardła7
Często Krwawienie z nosa, nieżyt nosa7, zapalenie
zatok7
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka, wymioty5
Często Ból brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Często Zwiększona aktywność aminotransferaz
wątrobowych
Bardzo często Uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4),
autoimmunologiczne zapalenie wątroby
(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Często Wysypka8

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk obwodowy, zatrzymanie płynów,
ból/dyskomfort w klatce piersiowej5,
zmęczenie
Często Astenia

1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”'
2 Częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu.
3 Przypadki zaobserwowano jedynie w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym
stosowania ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem.
4 W większości odnotowanych przepadków niewydolność serca była związana z zatrzymaniem
płynów.
5 Podane częstości obserwowano w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym
stosowaniem ambrisentanu w skojarzeniu z tadalafilem. Częstość występowania była mniejsza
w przypadku stosowania ambrisentanu w monoterapii.

6 Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania
ambrisentanu.
7 Występowanie przekrwienia błony śluzowej nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od
dawki.
8 Wysypka obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą i wysypkę ze
świądem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

Po wprowadzeniu do obrotu oryginalnego produktu leczniczego obserwowano przypadki
niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia
hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu.
W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach klinicznych fazy 3,
średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących ambrisentan, co
stwierdzano już w tygodniu 4. (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana od wartości
wyjściowych ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%)
w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15%
w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy
normy.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży chorych na PAH, w wieku od 8 lat do
ukończenia 18 roku życia, oceniano w trwającym 24 tygodnie otwartym badaniu klinicznym fazy 2b,
w grupie 41 pacjentów przyjmujących ambrisentan raz na dobę w dawce 2,5 mg lub 5 mg (grupa
stosująca małą dawkę) lub ambrisentan w dawce 2,5 mg lub 5 mg raz na dobę zwiększanej do 5 mg,
7,51 mg lub 10 mg, zależnie od masy ciała (grupa stosująca dużą dawkę) w monoterapii lub
w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu PAH. Bezpieczeństwo
stosowania było dalej oceniane w ramach długoterminowego przedłużenia badania z udziałem
38 spośród 41 pacjentów. Zaobserwowane działania niepożądane, ocenione jako związane
ze stosowaniem ambrisentanu, były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi
w kontrolowanych badaniach prowadzonych u pacjentów dorosłych, przy czym najczęściej
występowały ból głowy (15%, 6/41 pacjentów podczas 24-tygodniowego otwartego badania fazy 2b
oraz 8%, 3/38 pacjentów podczas długoterminowego przedłużenia badania klinicznego) i przekrwienie
błony śluzowej nosa (8%, 3/41 pacjentów podczas 24-tygodniowego otwartego badania fazy 2b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

1 Dla dawki 2,5 mg i 7,5 mg są dostępne tabletki po 2,5 mg lub 7,5 mg innych produktów leczniczych zawierających
ambrisentan.

Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem ambrisentanu w dawkach większych niż 10 mg na
dobę u pacjentów z PAH. U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg
(5-10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem
bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa.

Ze względu na mechanizm działania ambrisentanu, jego przedawkowanie może prowadzić do
hipotonii (patrz punkt 5.3). W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne
wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod
ATC: C02KX02

Mechanizm działania

Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do klasy pochodnych kwasu
propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA). Endotelina odgrywa istotną
rolę w patofizjologii PAH.

• Ambrisentan jest silnym (Ki 0,016 mM) i wysoce selektywnym antagonistą ETA (około
4000-krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ETA niż do ETB).

• Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ETA, występujący głównie na komórkach mięśniówki
gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy
udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń
i proliferacji komórek mięśni gładkich.

• Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ETA w porównaniu
z receptorami ETB umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ETB
wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo,
kluczowe badania fazy 3. W pierwszym badaniu uczestniczyło 201 pacjentów i w badaniu tym
porównywano dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo. W drugim badaniu uczestniczyło
192 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu z placebo.
W obydwu badaniach ambrisentan dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia
wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków
przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (antagonistów kanału
wapniowego, inhibitorów konwertazy). Do badań tych kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym
PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów
występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) wg WHO.
Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie
aktywności aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inne leczenie PAH (np. prostanoidy) byli
wykluczeni z badania. W badaniach tych nie oceniano parametrów hemodynamicznych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa
wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości przebytej podczas 6 minutowego
marszu (ang. 6 minute walk distance, 6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku
wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu powodowało istotną poprawę
6MWD.

W pierwszym i drugim badaniu odpowiednie poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo
w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do
58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W pierwszym badaniu poprawa
średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12.
wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001).

Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy. W porównaniu do placebo średnia
poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg
oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg.

W drugim badaniu (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym
wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo
(p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% to 92%). Kryteria oceny
obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg
septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne
kryteria przerwania terapii. Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek, stwierdzono
statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005),
ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia
SF-36. Stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności wg Borga
(ang. Borg Dyspnea Index, BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs. placebo; 95% CI: -1,8 to -
0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek).

Dane z obserwacji długoterminowej

Pacjentów uczestniczących w pierwszym i drugim badaniu włączano do długoterminowego badania,
prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383). Całkowita średnia ekspozycja wynosiła około
145 ± 80 tygodni, a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego
badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową
ekspozycją na ambrisentan u pacjentów, w tym na wyniki testów czynnościowych wątroby.
Informacje dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w tym
badaniu były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych
placebo.

Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla
grupy otrzymującej ambrisentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%,
85% i 79%.

W prowadzonym na zasadzie otwartej próby badaniu (badanie bezpieczeństwa oceniające testy
czynnościowe wątroby) oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na zwiększenie aktywności
aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA
z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów. W okresie leczenia ambrisentanem
trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie
wystąpiła potwierdzona aktywność AlAT w surowicy >3 x GGN, które wymagałoby trwałego
odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do
10 mg.

Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz
>3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych)
wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodnia. Odpowiada
to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym
prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania, 2-letnie ryzyko wystąpienia
zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3 x GGN u pacjentów leczonych ambrisentanem
wynosiło 3,9%.

Dodatkowe informacje kliniczne

W badaniu fazy 2 u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów
hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem było związane ze zwiększeniem średniego
wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem
średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej.

Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego
i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie
obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem
wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 3 mmHg i 4,2 mmHg. W długoterminowym badaniu
średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia
ambrisentanem do 4 lat.

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano
klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie to było
dobrze tolerowane. Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie ambrisentan i sildenafil
w badaniu przedłużonym oraz badaniu oceniającym testy czynnościowe wątroby, wynosiła
odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (47%). U pacjentów tych nie występowały żadne dodatkowe problemy
dotyczące bezpieczeństwa.

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej z tadalafilem

Przeprowadzone zostało wieloośrodkowe badanie kliniczne 3 fazy z aktywnym komparatorem,
podwójnie ślepą próbą i o przebiegu zależnym od zdarzeń, oceniające skuteczność terapii początkowej
ambrisentanem w skojarzeniu z tadalafilem w porównaniu do monoterapii ambrisentanem oraz
tadalafilem. Badanie to przeprowadzono u 500 pacjentów z nieleczonym wcześniej PAH,
z randomizacją odpowiednio 2:1:1. Żaden z pacjentów nie otrzymywał samego placebo. Główna
analiza dotyczyła grupy poddanej terapii skojarzonej w porównaniu do połączonych grup poddanych
monoterapiom. Dokonano również dodatkowych porównań grupy z terapią skojarzoną
z poszczególnymi grupami poddanymi monoterapiom. Zgodnie z kryteriami badania, z badania zostali
wyłączeni pacjenci ze znaczną niedokrwistością, zatrzymaniem płynów oraz rzadkimi chorobami
siatkówki. Wyłączeni zostali również pacjenci, u których wyjściowa wartość AlAT i AspAT była
większa niż dwukrotność górnej granicy normy.

W momencie rozpoczęcia badania, 96% pacjentów stanowiły osoby nie poddane wcześniej
jakiejkolwiek terapii właściwej dla PAH, a średni czas od postawienia diagnozy do włączenia pacjenta
do badania wynosił 22 dni. Pacjenci początkowo otrzymywali ambrisentan w dawce 5 mg i tadalafil
w dawce 20 mg, a następnie zwiększano dawkę do 40 mg tadalafilu w 4. tygodniu oraz do 10 mg
ambrisentanu w 8. tygodniu, o ile nie wystąpiły problemy z tolerancją. Okres trwania terapii w ramach
badania z podwójnie ślepą próbą wynosił ponad 1,5 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło wystąpienie pierwszego klinicznego przypadku
niepowodzenia, zdefiniowanego jako:
- śmierć, lub
- hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH,
- progresja choroby,
- niesatysfakcjonująca długoterminowa odpowiedź kliniczna.

Średni wiek wszystkich pacjentów wynosił 54 lata (SD 15; przedział 18 – 75 lat). W momencie
rozpoczęcia udziału w badaniu pacjenci byli sklasyfikowani według WHO do klasy czynnościowej II
(31%) i III (69%). W grupie poddanej badaniu, PAH najczęściej spowodowane było uwarunkowaniem
genetycznym lub miało przyczynę idiopatyczną (56%), rzadziej występowało w związku
z zaburzeniami tkanki łącznej (37%), w powiązaniu z lekami lub toksynami (3%), ze skorygowaną
wrodzoną prostą wadą serca (2%) oraz z zakażeniem HIV (2%). Średni wynik przeprowadzonego
początkowo testu 6-minutowego marszu (6MWD) u pacjentów z II i III klasy czynnościowej WHO
wynosił 353 metry.

Wyniki w punkcie końcowym

Leczenie w terapii skojarzonej skutkowało 50-procentową redukcją ryzyka (ryzyko względne
[ang. hazard ratio, HR] 0,502; 95% CI: 0,348 do 0,724; p=0,0002) wystąpienia złożonego punktu
końcowego, związanego z niepowodzeniem klinicznym przed końcową wizytą oceniającą,
w porównaniu do połączonej grupy poddanej monoterapii (wykres nr 1 i tabela nr 1). Efekt
terapeutyczny spowodowany 63-procentową redukcją liczby hospitalizacji po stosowaniu terapii
skojarzonej, został osiągnięty wcześnie i utrzymany. Skuteczność terapii skojarzonej
w pierwszorzędowym punkcie końcowym była spójna w porównaniu z poszczególnymi grupami
poddanymi monoterapii oraz między poszczególnymi podgrupami różniącymi się wiekiem,
pochodzeniem etnicznym, regionem geograficznym oraz etiologią choroby (IPAH/hPAH
i PAH-CTD). Efekt był istotny zarówno dla pacjentów z II jak i III klasy czynnościowej WHO.

Wykres nr 1

Tabela nr 1
Ambrisentan
+ Tadalafil
(n=253)

Monoterapia
łącznie
(n=247)

Ambrisentan
monoterapia
(n=126)

Tadalafil
monoterapia
(n=121)
Czas do pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia (stwierdzonego)
Niepowodzenie
kliniczne, liczba (%)
46 (18%) 77 (31%) 43 (34) 34 (28)

Współczynnik ryzyka
(95% CI)
0,502
(0,348, 0,724)
0,477
(0,314, 0,723)
0,528
(0,338, 0,827)
Wartość p, test logrank
0,0002 0,0004 0,0045

Składowe pierwszego klinicznego przypadku niepowodzenia (stwierdzone)
Śmierć (wszystkie
przyczyny)
9 (4%) 8 (3%) 2 (2) 6 (5)

Hospitalizacja
z powodu zaostrzenia
PAH

10 (4%) 30 (12%) 18 (14) 12 (10)

Czas do niepowodzenia klinicznego

### 1. rok 88,9%

### 2. rok 79,7%

### 3. rok 67,6%

### 1. rok 75,5%

### 2. rok 63,2% 3. rok 56,1%

Terapia skojarzona

Monoterapia łącznie

HR: 0,502
95% Cl (0,348 do 0,724)
p=0,0002

Czas (tygodnie)

Odsetek pacjentów bez
niepowodzenia klinicznego (%)

Liczba zagrożonych
Terapia skojarzona
Monoterapia łącznie

Progresja choroby 10 (4%) 16 (6%) 12 (10) 4 (3)
Niesatysfakcjonująca
długoterminowa
odpowiedź kliniczna

17 (7%) 23 (9%) 11 (9) 12 (10)

Czas do pierwszej hospitalizacji z powodu zaostrzenia PAH (stwierdzonej)
Pierwsza
hospitalizacja, liczba
(%)

19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%)

Współczynnik ryzyka
(95% CI)
0,372 0,323 0,442

Wartość p, test logrank
0,0002 <0,0001 0,0124

Drugorzędowe punkty końcowe

Badano następujące drugorzędowe punkty końcowe:

Tabela nr 2
Drugorzędowe
punkty końcowe
(zmiana od stanu
wyjściowego do
### 24. tygodnia)

Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapia
łącznie
Różnica
i przedział
ufności

Wartość p

NT-proBNP (%
redukcji)
-67,2 -50,4 Różnica % -33,8;
95% CI: -44,8 do
-20,7

p<0,0001

% pacjentów
z satysfakcjonującą
odpowiedzią
kliniczną w 24.
tygodniu

39 29 Współczynnik
ryzyka 1,56;
95% CI: 1,05 do
2,32

p=0,026

6MWD (metry,
mediana zmiany)
49,0 23,8 22,75m; 95% CI:
12,00 do 33,50
p<0,0001

Idiopatyczne zwłóknienie płuc

Badanie przeprowadzane u 492 pacjentów (ambrisentan n=329, placebo n=163) chorych na
idiopatycze zwłóknienie płuc z których 11% miało również PAH (grupa 3 zgodnie z klasyfikacją
WHO) zostało przerwane na wczesnym etapie ze względu na fakt, iż niemożliwe okazało się
osiągnięcie pierwotnego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (badanie ARTEMIS-IPF).
W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono dziewięćdziesiąt przypadków (27%) postępującego
przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (z włączeniem hospitalizacji ze względu na problemy
z oddychaniem) lub śmierci w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie pacjentów
którym podawano placebo. W związku z tym ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania
u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc z lub bez PAH. (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ambrisentanu stosowanego raz na dobę przez 24 tygodnie
oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 41 pacjentów
pediatrycznych chorych na PAH, którzy byli w wieku od 8 lat do ukończenia 18. roku życia
(mediana: 13 lat). Etiologia PAH była idiopatyczna (n=26; 63%), przetrwałe wrodzone PAH
pomimo korekcji chirurgicznej (n=11; 27%), PAH wtórne do choroby tkanki łącznej (n=1; 2%)
lub występujące rodzinnie (n=3; 7,3%). Spośród 11 pacjentów z wrodzoną wadą serca, 9 miało
ubytek przegrody międzykomorowej, 2 miało ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, a
1 przetrwały przewód tętniczy. W momencie rozpoczynania leczenia w badaniu pacjenci byli
sklasyfikowani do klasy czynnościowej II (n=32; 78%) lub III (n=9; 22%) wg WHO.

W momencie włączenia do badania pacjenci przyjmowali produkty lecznicze stosowane w
leczeniu PAH (najczęściej PDE5i w monoterapii [n=18; 44%], PDE5i w skojarzeniu
z prostanoidami [n=8; 20%]) lub prostanoidami w monoterapii [n=1; 2%]) i kontynuowali to
leczenie PAH podczas badania. Pacjentów podzielono na dwie grupy po względem otrzymywanej
dawki ambrisentanu: grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan w dawce 2,5 mg lub 5 mg (mała
dawka, n=21) oraz grupę otrzymującą raz na dobę ambrisentan w dawce 2,5 mg lub 5 mg,
zwiększanej stopniowo do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg w zależności od masy ciała (duża dawka,
n=20). Po 2 tygodniach, łącznie u 20 pacjentów z obu grup dawkowania zwiększono dawkę na
podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia; badanie ukończyło 37 pacjentów;
4 pacjentów wycofało się z badania.

Nie zaobserwowano trendu, aby dawka ambrisentanu miała wpływ na główny wynik w zakresie
skuteczności dotyczący wydolności wysiłkowej (6MWD). Średnia zmiana 6MWD w stosunku do
wartości wyjściowej w 24. tygodniu u pacjentów w grupie otrzymującej małą i dużą dawkę przy
pomiarze wykonanym na początku badania i w 24. tygodniu wyniosła odpowiednio +55,14 m
(95% CI: 4,32 do 105,95) u 18 pacjentów i +26,25 m (95 % CI: -4,59 do 57,09) u 18 pacjentów.
Średnia zmiana 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla wszystkich
36 pacjentów (łącznie dla obu dawek) wyniosła +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Wyniki te
były zgodne z danym obserwowanymi u dorosłych pacjentów. W 24. tygodniu u 95% i 100%
pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio małą i dużą dawkę stan był stabilny (klasa
czynnościowa niezmieniona lub lepsza). Szacunkowa ocena przeżycia Kaplana–Meiera bez
zdarzeń dotyczących pogorszenia PAH (zgon [z dowolnej przyczyny], przeszczepienie płuc lub
hospitalizacja z powodu zaostrzenia PAH lub pogorszenie stanu zdrowia związane z PAH)
w 24. tygodniu wyniosła odpowiednio 86% i 85% w przypadku grupy otrzymującej odpowiednio:
małą i dużą dawkę.

Hemodynamikę zmierzono u 5 pacjentów (z grupy otrzymującej małą dawką). Średnie
zwiększenie wskaźnika sercowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło
+0,94 l/min/m2, średnie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wyniosło -2,2 mmHg,
a średnie zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (ang. pulmonary vascular resistance, PVR)
wyniosło -277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min).

U pacjentów pediatrycznych chorych na PAH, którzy otrzymywali ambrisentan przez
24 tygodnie, obniżenie średniej geometrycznej NT-pro-BNP w stosunku do wartości wyjściowej
wyniosło 31% w grupie otrzymującej małą dawkę (2,5 i 5 mg) i 28% w grupie otrzymującej dużą
dawkę (5; 7,5 i 10 mg).

Badanie długoterminowe

Dane długoterminowe uzyskano dla 38 z 41 pacjentów leczonych ambrisentanem w ramach
24-tygodniowego randomizowanego badania klinicznego. Średni czas ekspozycji na leczenie
ambrisentanem wynosił 3,4 ± 1,8 lat (do 6,4 lat), przy czym 63% pacjentów leczono przez co
najmniej 3 lata, a 42% przez co najmniej 4 lata. W ramach przedłużonej, otwartej fazy badania
pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leczenie stosowane w PAH. U większości pacjentów
rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH (68%). Ogółem 46% pacjentów pozostało w II
klasie czynnościowej wg WHO. Szacowna ocena przeżycia Kaplana–Meiera wyniosła
odpowiednio 94,42% i 90,64% po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach
czasowych u 77,09% i 73,24% pacjentów nie doszło do zaostrzenia PAH, przy czym zaostrzenie
definiowano jako zgon (z dowolnej przyczyny), kwalifikację do przeszczepienia płuc lub
septostomii przedsionkowej bądź zaostrzenie PAH prowadzące do hospitalizacji, zmiany dawki
ambrisentanu, dodania lub zmiany dawki dotychczas stosowanego produktu leczniczego
w leczeniu PAH, wzrostu klasy czynnościowej WHO, pogorszenia wyniku 6MWD lub
wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych prawokomorowej niewydolności
serca.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ambrisentan jest szybko wchłaniany u ludzi. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie
ambrisentanu w osoczu (Cmax) występuje zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu leku, zarówno na
czczo, jak i po spożyciu posiłku. Cmax i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się
w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Stan stacjonarny zazwyczaj
uzyskuje się po 4 dniach powtarzanego podawania.

Badanie wpływu pokarmu po podaniu ambrisentanu zdrowym ochotnikom na czczo lub po posiłku
wysokotłuszczowym wykazało, że Cmax ulega zmniejszeniu o 12%, natomiast AUC nie ulega zmianie.
Takie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne kliniczne, w związku z tym ambrisentan
można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro stopień wiązania
ambrisentanu z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2
do 20 mikrogramów/ml. Ambrisentan wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym
stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa1.

Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze
wynoszącym odpowiednio 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet.

Metabolizm

Ambrisentan jest niesulfonamidowym (należącym do pochodnych kwasu propionowego) antagonistą
receptora endoteliny (ERA).

Ambrisentan jest glukuronidowany przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S
i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrisentanu (13%). Ambrisentan jest także metabolizowany przez
utlenianie, głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc
4-hydroksymetyloambrisentan (21%), który jest następnie glukuronidowany do glukuronidu
4-hydroksymetyloambrisentanu (5%). Powinowactwo wiązania 4-hydroksymetyloambrisentanu
z ludzkim receptorem endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu. Dlatego
w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu),
4-hydroksymetyloambrisentan nie wydaje się mieć udziału w aktywności farmakologicznej
ambrisentanu.

Z danych in vitro wynika, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował, w stopniu mniejszym niż
50%, zahamowanie UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) i enzymów cytochromu P450:
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). W warunkach in vitro ambrisentan nie
wykazuje hamującego działania, w stężeniach istotnych klinicznie, na białka transportujące u ludzi,
w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3
i NTCP. Ponadto ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach
szczurzych. Uwzględniając wszystkie dane, z danych in vitro wynika, że ambrisentan, w klinicznie
istotnych stężeniach (Cmax w surowicy do 3,2 μM) nie powinien mieć wpływu na UGT1A1, UGT1A6,
UGT1A9, UGT2B7 lub enzymy cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4
lub transport za pośrednictwem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP.

Wpływ ambrisenanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę
i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu
protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie
wykazywał żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę
warfaryny. Podobnie też, równoczesne podawanie warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę
ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

Wpływ 7-dniowego podawania sildenafilu (w dawce 20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę
pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7-dniowego podawania ambrisentanu (w dawce 10 mg
raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu oceniano u 19 zdrowych ochotników.
Z wyjątkiem 13% zwiększenia Cmax sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie
zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N-desmetylosildenafilu
ani ambrisentanu. Uważa się, że ten niewielkie zwiększenie Cmax sildenafilu nie jest istotne klinicznie
(patrz punkt 4.5).

Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej
dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę
pojedynczej dawki ambrisentanu oceniano u 23 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wywierał
jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. Jednocześnie stosowany
tadalafil nie wpływał również na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

Wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (w dawce 400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę dawki
pojedynczej 10 mg ambrisentanu oceniano u 16 zdrowych ochotników. Ekspozycja na ambrisentan,
oceniana na podstawie AUC(0-inf) i Cmax, była większa odpowiednio o 35% i 20%. Nie wydaje się, aby
taka zmiana ekspozycji miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, w związku z czym ambrisentan
można podawać równocześnie z ketokonazolem.

U zdrowych ochotników badano wpływ wielokrotnych dawek cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa
razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym
oraz wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę
cyklosporyny A (100 – 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych
dawek cyklosporyny A, wartości Cmax i AUC(0-τ) dla ambrisentanu zwiększyły się (odpowiednio o 48%
i 121%). W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę
ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Jednakże, wielokrotne dawki
ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki
cyklosporyny A nie jest wymagane.

W grupie zdrowych ochotników badano wpływ natychmiastowego stosowania wielokrotnych dawek
ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym
(podawanego 10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny stwierdzono
przemijające zwiększenie AUC(0-τ) ambrisentanu (121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej
dawce ryfampicyny), prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Tym
niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek
ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących
ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Wpływ wielokrotnych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej
digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Wielokrotne dawki ambrisentanu powodowały
niewielkie zwiększenie (AUC0-last) i minimalnego stężeń digoksyny w osoczu oraz zwiększenia
stężenia maksymalnego Cmax digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas
stosowania wielokrotnych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga
dostosowywania dawek digoksyny (patrz punkt 4.5).

Wpływ 12-dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej
dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretyndron
(1 mg) był przedmiotem badania prowadzonego u zdrowych ochotniczek. Wartości Cmax i AUC(0–∞)
były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla
noretyndronu (odpowiednio o 13% i 14%). Opisane zmiany w warunkach ekspozycji na
etynyloestradiol i noretyndron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie
kliniczne (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub)
pozawątrobowym. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy
czym 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do
16,5 godziny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci dorośli (płeć, wiek)
Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników oraz
u pacjentów z PAH stwierdzono, że płeć ani wiek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę
ambrisentanu (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież
Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży. Farmakokinetykę
badano u dzieci i młodzieży w wieku od 8 lat do ukończenia 18 roku życia w jednym badaniu
klinicznym.

Farmakokinetyka ambrisentanu po podaniu doustnym pacjentom z PAH w wieku od 8 lat do
ukończenia 18 roku życia, była zasadniczo zgodna z farmakokinetyką u osób dorosłych po
uwzględnieniu masy ciała. Dane uzyskane z modelu ekspozycji u dzieci i młodzieży w stanie
stacjonarnym (AUCss) dla małych i dużych dawek dla wszystkich 18 przedziałów masy ciała mieściły
się między 5. i 95. percentylem historycznej ekspozycji u pacjentów dorosłych, odpowiednio przy
małej dawce (5 mg) lub dużej dawce (10 mg).

Zaburzenia czynności nerek
Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub
klirensu (wydalania) nerkowego. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że
klirens kreatyniny stanowi zmienną, jaka ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po
podaniu doustnym. Skala zmniejszenia klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20–40%)
u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w związku z tym jest mało
prawdopodobne, aby miała ona jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Jednakże, u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątrobyPonieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i
utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby
zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrisentan. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej
zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia
bilirubiny. Jednakże, wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany (w porównaniu z typowym
pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, u pacjenta ze zwiększonym stężeniem bilirubiny
wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby mniejszy o około 30%). Nie
badano farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z
marskością wątroby lub bez niej). Dlatego, nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności
aminotransferaz wątrobowych (ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN),
(patrz punkty 4.3 i 4.4).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na działanie typowe dla tej klasy leków, duża, pojedyncza dawka ambrisentanu
(np. w przypadku przedawkowania) może obniżać ciśnienie tętnicze powodując niedociśnienie
i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych.

Ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował
jawną hepatotoksyczność.

Po długotrwałym podawaniu ambrisentanu gryzoniom w dawkach mniejszych niż dawki
terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej.
U psów, po długotrwałym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej
20 razy ekspozycję u ludzi obserwowano niewielkie reakcje zapalne.

Zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej szczurów podczas ekspozycji na
ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekroczenia AUC w porównaniu do zastosowań
klinicznych. Przerostu kości nosa nie obserwowano podczas badań u myszy i u psów. Na podstawie
doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów był
powodem zmian zapalnych w tym obszarze.

Ambrisentan w dużych stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro.
Ambrisentan nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie
powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.

W 2-letnich badaniach u szczurów i myszy, w których lek był podawany doustnie, nie stwierdzono
właściwości rakotwórczych. Występowało niewielkie zwiększenie częstości występowania
gruczolakowłókniaków sutka - łagodnych guzów - jedynie u samców szczurów, które otrzymywały
największą dawkę. Ekspozycja układowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu
o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po dawce klinicznej
10 mg/dobę.

W badaniach toksyczności i płodności, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, u samców
szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem
wydzielania nasienia bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze
całkowicie ustępowały w okresie po odstawieniu leczenia. Nie stwierdzono jednak zmian w jądrach
w badaniach prowadzonych na psach trwających do 39 tygodni i związanych z zastosowaniem dawek
35 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC). U samców szczurów
ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg
mc./dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie
odsetka morfologicznie prawidłowych plemników, jednak nie występowało ono po podaniu dawki
100 mg/kg mc./dobę (odpowiednik ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki
10 mg/dobę w warunkach klinicznych). Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest
znany.

Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u szczurów i królików. Po zastosowaniu
każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i (lub) podniebienia.
Ponadto, w badaniu prowadzonym na szczurach obserwowano zwiększenie częstości występowania
wady przegrody międzykomorowej, wady pnia naczyniowego, nieprawidłowości tarczycy i grasicy,
kostnienia trzonu kości klinowej oraz występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza
moczowego zamiast po prawej. Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania klasy leków
ERA.

Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji
powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie
zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych) po
ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania
maksymalnych dawek u ludzi.
U młodych szczurów, którym podawano ambrisentan drogą pokarmową raz na dobę od 7. do 26., 36.
lub 62. dnia po urodzeniu, stwierdzono zmniejszenie masy mózgu (-3% do -8%) bez zmian
morfologicznych lub neurobehawioralnych po wystąpieniu szmerów oddechowych, bezdechu
i niedotlenienia. Efekty te występowały w ekspozycji wynoszącej od około 1,8 do 7-krotności
ekspozycji u pacjentów pediatrycznych po dawce 10 mg (wiek 9 do 15 lat), w oparciu o AUC.
Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie jest w pełni zrozumiałe.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka
Alkohol poliwinylowy
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Lecytyna sojowa
Czerwień Allura AC, lak aluminiowy (E 129)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

5 lat

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Biały blister PVC/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury
przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed światłem.

Przezroczysty blister PVC/PE/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury
przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium lub blistry jednodawkowe z folii
PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Wielkość opakowań jednostkowych – 30 x 1 tabletka powlekana.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Wiedeń
Austria

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 26224 i 26225

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.02.2021

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.11.2023

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.