# Bosentan Ranbaxy > Bosentan · 125 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Bosentan Ranbaxy - **Nazwa powszechna:** Bosentanum - **Substancja czynna:** [Bosentan](https://apteka.online/odpowiedniki/bosentanum) - **Moc:** 125 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** C02KX01 - **Liczba opakowań:** 8 - **Numer pozwolenia:** 27202 - **Podmiot odpowiedzialny:** Ranbaxy \(Poland\) Sp. z o.o. - **Producent:** Alkaloida Vegyeszeti Gyart Zrt Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Terapia S.A., Węgry Holandia Rumunia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/bosentan-ranbaxy-tabl-powl-125-mg-ranbaxy - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/bosentan-ranbaxy-tabl-powl-125-mg-ranbaxy.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45665/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45665/characteristic ## Dostępne opakowania (8) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 56 tabl. w blistrze | 5909991488529 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — | | 14 tabl. | 5909991488567 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 14 tabl. \(14 x 1\) | 5909991507503 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 56 tabl. \(56 x 1\) | 5909991507510 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 56 tabl. w butelce | 5909991488550 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 100 tabl. | 5909991488543 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 120 tabl. | 5909991488536 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 120 tabl. \(120 x 1\) | 5909991507527 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 56 tabl. w blistrze — EAN 5909991488529 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Bosentan Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje? Bosentan Ranbaxy zawiera bozentan, który blokuje naturalnie występujący hormon zwany endoteliną 1 (ET-1), powodujący zwężenie naczyń krwionośnych. W związku z tym bozentan powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych; lek ten należy do grupy leków nazywanych „antagonistami receptora endoteliny”. Bosentan Ranbaxy stosuje się w leczeniu: • Tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP): TNP jest chorobą polegającą na silnym zwężeniu naczyń krwionośnych w płucach, co prowadzi do wysokiego ciśnienia krwi w naczyniach krwionośnych płuc (tętnicach płucnych), które prowadzą krew z serca do płuc. Takie wysokie ciśnienie zmniejsza ilość tlenu, która może dostać się do krwi w płucach, co utrudnia aktywność fizyczną. Bozentan rozszerza tętnice płucne, w wyniku czego serce może łatwiej pompować krew. W wyniku tego następuje obniżenie ciśnienia i ustąpienie objawów. Bosentan Ranbaxy jest stosowany w leczeniu pacjentów z TNP klasy III w celu poprawy wydolności wysiłkowej (zdolności do wysiłku fizycznego) i złagodzenia objawów. „Klasa” odzwierciedla ciężkość choroby. Klasa III wiąże się ze znacznym ograniczeniem aktywności fizycznej. Wykazano także pewną poprawę u pacjentów z TNP klasy czynnościowej II. Klasa II wiąże się z nieznacznym ograniczeniem aktywności fizycznej. TNP, w leczeniu którego wskazany jest lek Bosentan Ranbaxy, może być: • pierwotne (bez stwierdzonej przyczyny lub rodzinne); • spowodowane przez twardzinę (zwaną też twardziną układową, chorobę, w której dochodzi do nieprawidłowego wzrostu tkanki łącznej podtrzymującej skórę i inne narządy); • spowodowane przez wrodzone wady serca związane z przeciekami (nieprawidłowym przepływem) krwi przez serce i płuca. • Owrzodzeń na opuszkach palców: (rany na palcach rąk i stóp) u dorosłych pacjentów z chorobą nazywaną twardziną układową. Bosentan Ranbaxy zmniejsza liczbę pojawiających się nowych owrzodzeń na opuszkach palców rąk i stóp. DE/H/4181/001-002/IB/014 ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bosentan Ranbaxy Kiedy nie przyjmować leku Bosentan Ranbaxy • jeśli pacjent ma uczulenie na bozentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • w przypadku chorób wątroby (należy zwrócić się do lekarza prowadzącego) • jeśli pacjentka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, ponieważ nie stosuje skutecznej metody antykoncepcyjnej; należy zapoznać się z informacjami podanymi w punktach „Środki antykoncepcyjne” i „Lek Bosentan Ranbaxy a inne leki”. • jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę A (lek stosowany po transplantacji lub w leczeniu łuszczycy) Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków odnosi się do pacjenta, powinien on poinformować o tym lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bosentan Ranbaxy należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Badania, które lekarz przeprowadzi przed rozpoczęciem leczenia • badanie krwi w celu określenia czynności wątroby • badanie krwi w celu wykluczenia niedokrwistości (małego stężenia hemoglobiny) • test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym U niektórych pacjentów przyjmujących bozentan stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz niedokrwistość (małe stężenie hemoglobiny). Badania, które lekarz przeprowadzi w trakcie leczenia W czasie leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy, lekarz prowadzący zleci regularne badania krwi w celu kontrolowania zmian czynności wątroby i stężenia hemoglobiny. Opis wszystkich badań znajduje się także w Karcie Ostrzeżeń dla Pacjenta (wewnątrz opakowania z tabletkami leku Bosentan Ranbaxy). Ważne jest, żeby przeprowadzać regularne badania krwi podczas przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Proponuje się, aby pacjent – na Karcie Ostrzeżeń dla Pacjenta – zapisywał datę ostatniego, a także następnego planowanego badania krwi (według zaleceń lekarza), co zapobiegnie przeoczeniu. Badania krwi określające czynność wątroby Badania będą wykonywane raz w miesiącu w okresie leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy. Po zwiększeniu dawki należy wykonać dodatkowe badanie po 2 tygodniach. Badania krwi w celu wykluczenia niedokrwistości Badania będą wykonywane raz w miesiącu przez pierwsze 4 miesiące leczenia, następnie co 3 miesiące, gdyż u pacjentów przyjmujących Bosentan Ranbaxy może wystąpić niedokrwistość. W przypadku nieprawidłowych wyników, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy i wykonaniu dodatkowych badań w celu wyjaśnienia przyczyny. Dzieci i młodzież Bosentan Ranbaxy nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z twardziną układową i występującym owrzodzeniem palców. Patrz również punkt 3. „Jak stosować lek Bosentan Ranbaxy”. Lek Bosentan Ranbaxy a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty. Szczególnie należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: • cyklosporyny (lek stosowany po przeszczepieniu lub w leczeniu łuszczycy), którego nie DE/H/4181/001-002/IB/014 wolno stosować jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • syrolimusu lub takrolimusu, leków stosowanych po przeszczepach, ponieważ nie są zalecane do stosowania jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • glibenklamidu (lek dla chorych na cukrzycę), ryfampicyny (lek przeciwko gruźlicy), flukonazolu (lek przeciwgrzybiczy), ketokonazolu (lek stosowany w leczeniu zespołu Cushinga) lub newirapiny (lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV), ponieważ te leki nie są zalecane do stosowania razem z lekiem Bosentan Ranbaxy • innych leków do leczenia zakażenia wirusem HIV, które mogą wymagać specjalnego monitorowania w razie stosowania jednocześnie z lekiem Bosentan Ranbaxy • hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które są nieskuteczne jako jedyna metoda antykoncepcji podczas stosowania leku Bosentan Ranbaxy. Wewnątrz opakowania tabletek Bosentan Ranbaxy znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta, z którą należy uważnie się zapoznać. Lekarz prowadzący i (lub) lekarz ginekolog określą metodę antykoncepcji najodpowiedniejszą dla pacjentki • innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia płucnego: syldenafil i tadalafil • warfaryny (lek przeciwzakrzepowy) • symwastatyny (lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii) Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym NIE należy przyjmować leku Bosentan Ranbaxy, jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę. Testy ciążowe Bosentan Ranbaxy może być szkodliwy dla płodów poczętych przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, lekarz poprosi o wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem stosowania leku Bosentan Ranbaxy, a także o regularne powtarzanie go w trakcie stosowania leku Bosentan Ranbaxy. Środki antykoncepcyjne Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog zaleci stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w czasie przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy. Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (np. doustnych, we wstrzyknięciach, implantów lub plastrów na skórę), dlatego stosowanie wyłącznie tej metody antykoncepcji jest nieskuteczne. Z tego powodu w przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować również metodę mechaniczną (np. prezerwatywa dla kobiet, wkładka, gąbka antykoncepcyjna lub partner pacjentki musi również używać prezerwatywy). Wewnątrz opakowania leku Bosentan Ranbaxy znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta. Należy ją wypełnić i wziąć ze sobą na następną wizytę u lekarza, aby lekarz prowadzący lub lekarz ginekolog mógł ocenić, czy konieczne są dodatkowe lub inne skuteczne metody antykoncepcji. W czasie zażywania leku Bosentan Ranbaxy zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych u kobiet w wieku rozrodczym. Należy natychmiast poinformować lekarza jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku Bosentan Ranbaxy, lub jeśli planuje ciążę w najbliższej przyszłości. Karmienie piersią Bozentan przenika do mleka matki. Po przepisaniu leku Bosentan Ranbaxy zaleca się przerwanie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy bozentan obecny w mleku matki może zaszkodzić dziecku. Należy porozmawiać o tym z lekarzem. Płodność Jeśli pacjent płci męskiej przyjmuje Bosentan Ranbaxy możliwe jest, że lek ten zmniejszy liczbę plemników w nasieniu. Nie można wykluczyć, że może to wpłynąć na zdolność do spłodzenia DE/H/4181/001-002/IB/014 dziecka. Jeżeli pacjent ma jakiekolwiek pytania lub obawy dotyczące tej kwestii, należy zwrócić się do lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Bosentan Ranbaxy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże Bosentan Ranbaxy może spowodować niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi), co może wywołać zawroty głowy, zaburzenia widzenia i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, jeżeli w czasie przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy występują zawroty głowy lub nieostre widzenie, nie wolno prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Bosentan Ranbaxy zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Bosentan Ranbaxy? Leczenie lekiem Bosentan Ranbaxy powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu TNP lub twardziny układowej. Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie leku Bosentan Ranbaxy z jedzeniem i piciem Lek Bosentan Ranbaxy można stosować niezależnie od posiłków. Zalecana dawka Dorośli U pacjentów dorosłych leczenie zwykle zaczyna się od przyjmowania tabletki 62,5 mg dwa razy na dobę (rano i wieczorem) przez pierwsze 4 tygodnie, później lekarz zwykle zaleci przyjmowanie tabletki 125 mg dwa razy na dobę, w zależności od reakcji pacjenta na lek Bosentan Ranbaxy. Dzieci i młodzież Zalecane dawkowanie u dzieci dotyczy tylko leczenia TNP. U dzieci w wieku 1 roku i starszych, leczenie lekiem Bosentan Ranbaxy zwykle rozpoczyna się od dawki 2 mg na kg masy ciała dwa razy na dobę (rano i wieczorem); jednak u dzieci o masie ciała poniżej 31 kg stosowanie niektórych dawek bozentanu nie jest możliwe. O dawkowaniu decyduje lekarz. W przypadku wrażenia, że działanie leku Bosentan Ranbaxy jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza w celu ewentualnej zmiany dawkowania. Jak stosować lek Bosentan Ranbaxy Lek Bosentan Ranbaxy należy przyjmować rano i wieczorem, popijając wodą. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bosentan Ranbaxy W razie przyjęcia większej niż zalecana ilości tabletek, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Pominięcie zastosowania leku Bosentan Ranbaxy Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu leku Bosentan Ranbaxy, powinien zażyć pominiętą dawkę niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek o zwykłych porach. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki Przerwanie stosowania leku Bosentan Ranbaxy Nagłe przerwanie przyjmowania leku Bosentan Ranbaxy może spowodować nasilenie się objawów. Nie wolno przerywać leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy, jeśli nie zaleci tego lekarz. Lekarz może zalecić pacjentowi zmniejszenie dawki przez okres kilku dni przed całkowitym przerwaniem podawania leku. DE/H/4181/001-002/IB/014 W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najpoważniejsze działania niepożądane leku Bosentan Ranbaxy to: • Nieprawidłowa czynność wątroby, która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów. • Niedokrwistość (mała liczba krwinek), która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów. W niedokrwistości może niekiedy być konieczna transfuzja krwi. Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami lekarza. Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są: • nudności (zbieranie się na wymioty), • wymioty, • gorączka (wysoka temperatura), • ból brzucha (żołądka), • żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu), • ciemny kolor moczu, • swędzenie skóry, • ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie), • objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka). Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Inne działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • Ból głowy • Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymywania płynów w organizmie) Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry • Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka) • Choroba refluksowa przełyku (cofanie się treści żołądkowej) • Biegunka • Omdlenia • Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca) • Niskie ciśnienie krwi • Niedrożność nosa Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • Trombocytopenia (mała liczba płytek krwi) • Neutropenia/leukopenia (mała liczba białych krwinek) • Podwyższone wyniki badań czynności wątroby z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek oczu) Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • Anafilaksja (ogólna reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w okolicach oczu, ust, języka lub gardła) DE/H/4181/001-002/IB/014 • Marskość (zwłóknienie) wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). • Nieostre widzenie Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych bozentanem są takie same, jak u dorosłych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Bosentan Ranbaxy? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub butelce i pudełku tekturowym po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Okres ważności po pierwszym otwarciu (tylko dla butelek): 50 dni Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Bosentan Ranbaxy - Substancją czynną leku jest bozentan. Każda tabletka zawiera 125 mg bozentanu. - Pozostałe składniki to: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa, powidon K-30, glicerolu dibehenian, magnezu stearynian. Otoczka tabletki (Opadry 21K520019 Yellow) zawiera: hypromelozę, tytanu dwutlenek (E 171), triacetynę, talk, etylocelulozę, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172). Jak wygląda Bosentan Ranbaxy i co zawiera opakowanie Bosentan Ranbaxy 125 mg to tabletki powlekane koloru jasnobrzoskwiniowego do brzoskwiniowego, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym „125” na jednej stronie i gładkie na DE/H/4181/001-002/IB/014 drugiej stronie, o długości około 11,0 mm i szerokości około 5,0 mm. Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające: 14, 56 i 120 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające: 14 x 1, 56 x 1 i 120 x 1 tabletek powlekanych Butelki z folii HDPE w tekturowym pudełku zawierające 56 i 100 tabletek. Nieprzezroczyste białe butelki HDPE z polietylenu o dużej gęstości, z uszczelnieniem indukcyjnym i z nakrętką z folii PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci zawierające saszetkę z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym NIE POŁYKAĆ zawartości saszetki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Niemcy: BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten Francja: BOSENTAN SUN 125 mg comprimé pelliculé Włochy: Bosentan Sun Hiszpania: Bosentan Sun 125 mg comprimidos recubiertos con película EFG Rumunia: Bosentan Terapia 125 mg comprimate filmate Podmiot odpowiedzialny Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa Wytwórca/Importer Terapia S.A. Str. Fabricii nr. 124 400632 Cluj-Napoca Rumunia Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Holandia Alkaloida Chemical Company Zrt. Kabay János u. 29 4440 Tiszavasvári Węgry Data ostatniej aktualizacji ulotki: 18.09.2024 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) DE/H/4181/001-002/IB/014 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bosentan Ranbaxy, 125 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Bosentan Ranbaxy 125 mg to tabletki powlekane koloru jasnobrzoskwiniowego do brzoskwiniowego, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym „125” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o długości około 11,0 mm i szerokości około 5,0 mm ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: • pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym • tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych • tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Bosentan Ranbaxy jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłków. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego DE/H/4181/001-002/IB/014 doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia bozentanem oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. Nie należy stosować bozentanu w dawkach 2 mg/kg mc. u dzieci o masie ciała poniżej 31 kg. Dla takich pacjentów wskazane jest zastosowanie tabletek bozentanu w niższej dawce. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6- minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem Bosentan Ranbaxy (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć DE/H/4181/001-002/IB/014 stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Bosentan Ranbaxy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji DE/H/4181/001-002/IB/014 Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) • Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3 × wartość górnej granicy normy (GGN, patrz punkt 4.4) • Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) • Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) • Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, #### 4.5 i 4.6) #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i ≤ 5 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie DE/H/4181/001-002/IB/014 u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 5 i ≤ 8 × GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8 × GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, którymi są: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia tym produktem leczniczym przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt: DE/H/4181/001-002/IB/014 • Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny. • Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. • Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Choroba zarostowa żył płucnych Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylnookluzyjnej. Po wprowadz eniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących Bosentan Ranbaxy, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie z jednoczesną ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia produktem lczniczym Bosentan Ranbaxy. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1). Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje product leczniczy Bosentan Ranbaxy, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i DE/H/4181/001-002/IB/014 przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV. Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro wskazują także na także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest bozentan, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich produktów. Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu DE/H/4181/001-002/IB/014 w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus: Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i tego produktu leczniczego może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Bosentan Ranbaxy może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji produktu bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje produkt leczniczy Bosentan Ranbaxy. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). DE/H/4181/001-002/IB/014 Inne leki przeciwretrowirusowe: Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 μg etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych). Dodatkowo, częstość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio dostosować dawkowanie. Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu około 2-krotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów którzy otrzymywali lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym (patrz punkt 5.1). Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. DE/H/4181/001-002/IB/014 Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność, patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Bosentan Ranbaxy jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy u kobiet w wieku rozrodczym należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bosentan Ranbaxy może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku ludzkim. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu bozentanu na niemowlę karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersiąNie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po sześciu miesiącach leczenia bozentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej. DE/H/4181/001-002/IB/014 #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Bosentan Ranbaxy może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk i (lub) zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4) Nieznana Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1 Niezbyt często Małopłytkowość1 Niezbyt często Neutropenia, leukopenia1 Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2 Rzadko Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy3 Często Omdlenia1,4 Zaburzenia oka Nieznana Nieostre widzenie1 Zaburzenia serca Często Kołatanie serca1, 4 Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy Często Niedociśnienie1, 4 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Przekrwienie błony śluzowej nosa1 DE/H/4181/001-002/IB/014 Zaburzenia żołądka i jelit Często Choroba refluksowa przełyku Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4) Rzadko Marskość wątroby, niewydolność wątroby1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rumień Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5 1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3 Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4 Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem leczniczym Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem produktu leczniczego w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana DE/H/4181/001-002/IB/014 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio, 9% i 5% pacjentów. W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE- 4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN. Zaobserwowano zwiększenia ≥8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥2 × GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3 × GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów DE/H/4181/001-002/IB/014 przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u 6 z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400 mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był łagodny do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez nastolatka. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z DE/H/4181/001-002/IB/014 receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, wskazując na udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób. W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB, z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ETB (Ki = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach. Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo. Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12. tygodniu – dla pierwszego badania i 16. tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02; t-test) i 44 metry (p = 0,0002; test U Mann-Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni. W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8. tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością DE/H/4181/001-002/IB/014 początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8., stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku. Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% - jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w ### 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015). W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu. PVR (dyn.s/cm5) Test 6-minutowego marszu (metry) Placebo (n=88) Bozentan (n=80) Placebo (n=91) Bozentan (n=86) Pomiar początkowy (BL); średnia (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Zmiana od BL; średnia (SD) 128 (465) −69 (475) −8 (79) 11 (74) Wynik leczenia −22,6% 19 95% CI −34, −10 −4, 42 Wartość p < 0,0001 0,0758 CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20%–94%, p = 0,0114). Działanie produktu leczniczego wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w DE/H/4181/001-002/IB/014 fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY. Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6 ± 1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami). Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii. Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6 minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. Dwudziestu sześciu pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC-052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4 ± 2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność produktu leczniczego. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE- 4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO. Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia bozentanem na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby. Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9 ± 0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0 ± 0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. DE/H/4181/001-002/IB/014 Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub tętnicze nadciśnienie płucne występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i na początku badania znajdowali się w klasie II (n = 15, 79%) lub klasie III (n = 4, 21%) zaburzeń czynnościowych wg WHO. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem podawanym dożylnie, a jego dawka była stała w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m2, średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mmHg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm-5. Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%). W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%. FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to zostało głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%). W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali swoje leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. DE/H/4181/001-002/IB/014 W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn. bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN. Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo. Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji: • Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34). • Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24). • U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 dzieci otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12- tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od DE/H/4181/001-002/IB/014 spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku). W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania. Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo. Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość Cmax i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin. Dystrybucja DE/H/4181/001-002/IB/014 Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (Vd), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej. W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu. Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała DE/H/4181/001-002/IB/014 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg wynosiła odpowiednio, 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUCτ: 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng·h/ml; AUCτ wynosiło 4 268 ng·h/ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng·h/ml; AUCτ wynosiło 3 939 ng·h/ml (CV: 72%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUCτ wynosiło 5 914 ng·h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUCτ wynosiło 3 507 ng·h/ml (CV: 70%). U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng·h/ml; AUCτ wynosiło 4 410 ng·h/ml (CV: 58%). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng·h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC0-12 we krwi pełnej: 164 ng·h/ml, n = 11). W stanie stacjonarnym, AUCτ wynosiło 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności są nieznane. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników. Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212-613) ng·h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng·h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z DE/H/4181/001-002/IB/014 prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml. Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). Nie badano farmakokinetyki bozentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha. Bozentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwioobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, ale nie u samic, przy stężeniu w osoczu około 2 – 4 razy większym od stężenia uzyskiwanego po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata spowodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, ale nie u samic, przy stężeniu w osoczu około 9 do 14 razy większym od stężenia w osoczu uzyskiwanego po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi. W badaniach genotoksyczności bozentan nie wykazywał takiego działania. U szczurów wykazano, że bozentan wywołuje łagodne zaburzenia hormonalne tarczycy. Niemniej jednak, nie było dowodów aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi. Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET (ET knock-out mice) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym należy zachować odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności. W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum DE/H/4181/001-002/IB/014 recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach. Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa Powidon K-30 Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry 21K520019 Yellow): Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Talk Etyloceluloza Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu (tylko dla butelek): 50 dni #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bosentan Ranbaxy 125 mg: Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające 14, 56 i 120 tabletek powlekanych, całość w DE/H/4181/001-002/IB/014 tekturowym pudełku. Perforowane blistry jednodawkowe z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające 14 x 1, 56 x 1 i 120 x 1 tabletek powlekanych, całość w tekturowym pudełku. Butelki z folii HDPE zawierające 56 i 100 tabletek, całość w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 27202 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 18.09.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.