# Macitentan Teva

> Macytentan · 10 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Macitentan Teva
- **Nazwa powszechna:** Macitentanum
- **Substancja czynna:** [Macytentan](https://apteka.online/odpowiedniki/macitentanum)
- **Moc:** 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** C02KX04
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 29408
- **Podmiot odpowiedzialny:** Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/macitentan-teva-tabl-powl-10-mg-teva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/macitentan-teva-tabl-powl-10-mg-teva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49423/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49423/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991589608 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Macitentan Teva i w jakim celu się go stosuje?
Macitentan Teva zawiera substancję czynną macytentan, należący do grupy leków zwanych
„antagonistami receptorów endoteliny”.

Macitentan Teva jest stosowany w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang.
Pulmonary arterial hypertension, PAH):
• u osób dorosłych w klasie czynnościowej WHO (FC) II do III
• u dzieci w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg z klasą czynnościową WHO
(FC) II do III.

Może być stosowany sam, jak i z innymi lekami stosowanymi w terapii PAH. PAH to wysokie
ciśnienie w naczyniach krwionośnych transportujących krew z serca do płuc (tętnicach płucnych).
U pacjentów z PAH tętnice te ulegają zwężeniu, w wyniku czego serce musi ciężej pracować, aby
przepompować przez nie krew. Powoduje to, że pacjent czuje się zmęczony, ma zawroty głowy
i zadyszkę.

Macitentan Teva rozszerza tętnice płucne, ułatwiając sercu pompowanie przez nie krwi. W ten sposób
obniża się ciśnienie krwi, zmniejszają się objawy choroby i poprawia się jej przebieg.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Macitentan Teva

Kiedy nie przyjmować leku Macitentan Teva
− jeśli pacjent ma uczulenie na macytentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
− jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajście w ciążę lub może zajść w ciążę, ponieważ nie stosuje
skutecznej metody kontroli urodzeń (antykoncepcji). Patrz informacje w części „Ciąża i karmienie
piersią”;
− jeśli pacjentka karmi piersią. Należy przeczytać informacje w części „Ciąża i karmienie piersią”;
− jeśli pacjent ma chorobę wątroby lub bardzo dużą aktywność enzymów wątrobowych we krwi.

Należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu - lekarz zdecyduje, czy ten lek jest właściwy
dla pacjenta.

Jeżeli którekolwiek z powyższych przeciwwskazań odnosi się do pacjenta, należy poinformować
o tym lekarza prowadzącego.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Macitentan Teva należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Konieczne jest przeprowadzanie badań krwi zgodnie ze wskazaniami lekarskimi
Lekarz zleci badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem Macitentan Teva oraz w trakcie
leczenia, w celu sprawdzenia:
− czy pacjent nie ma niedokrwistości (zmniejszonej liczby czerwonych krwinek)
− czy jego wątroba działa prawidłowo.

Jeśli pacjent ma anemię (zmniejszoną liczbę czerwonych krwinek), mogą u niego wystąpić
następujące objawy:
− zawroty głowy
− zmęczenie/złe samopoczucie/osłabienie
− przyspieszone tętno, kołatanie serca
− bladość

Należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Do objawów nieprawidłowej czynności wątroby zalicza się:
− nudności (mdłości)
− wymioty
− gorączkę
− bóle brzucha (jamy brzusznej)
− zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka)
− ciemną barwę moczu
− swędzenie skóry
− nietypowe zmęczenie lub wyczerpanie (apatię lub zmęczenie)
− objawy przypominające grypę (bóle stawów i mięśni z gorączką)

Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego w przypadku zaobserwowania
któregokolwiek z powyższych objawów.

W przypadku chorób nerek, należy o nich poinformować lekarza przed rozpoczęciem stosowania leku
Macitentan Teva. Macytentan może spowodować znaczniejszy spadek ciśnienia krwi i zmniejszenie
stężenia hemoglobiny u pacjentów z chorobami nerek.

U pacjentów, u których występuje choroba zarostowa żył płucnych (niedrożność żył płucnych),
stosowanie leków do leczenia PAH, w tym leku Macitentan Teva, może prowadzić do obrzęku płuc.
W przypadku objawów obrzęku płuc podczas stosowania leku Macitentan Teva, na przykład
gwałtownego nasilenia się bezdechu i małego stężenia tlenu, należy natychmiast poinformować
o tym lekarza. Lekarz może przeprowadzić dodatkowe badania i zdecyduje, jakie leczenie jest
najbardziej odpowiednie dla pacjenta.

Dzieci i młodzież
Leku nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania.

Lek Macitentan Teva a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Macitentan Teva może
wpływać na działanie innych leków.

W przypadku przyjmowania leku Macitentan Teva razem z innymi lekami, w tym wymienionymi
poniżej, działanie leku Macitentan Teva lub innych leków może ulec zmianie. Należy poinformować
lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:

− ryfampicyna, klarytromycyna, telitromycyna, cyprofloksacyna, erytromycyna (antybiotyki
stosowane w leczeniu zakażeń)
− fenytoina (lek stosowany w leczeniu drgawek)
− karbamazepina (stosowana w leczeniu depresji i padaczki)
− ziele dziurawca zwyczajnego (preparat ziołowy stosowany w leczeniu depresji)
− rytonawir, sakwinawir (stosowane w terapii zakażeń wirusem HIV)
− nefazodon (stosowany w leczeniu depresji)
− ketokonazol (z wyjątkiem szamponu), flukonazol, itrakonazol, mikonazol, worykonazol (leki
stosowane przy zakażeniach grzybiczych)
− amiodaron (stosowany w celu kontroli rytmu serca)
− cyklosporyna (stosowana w celu zapobiegania odrzucaniu narządów po przeszczepieniu)
− diltiazem, werapamil (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub określonych
problemów dotyczących serca)

Stosowanie leku Macitentan Teva z jedzeniem
Jeśli pacjent przyjmuje piperynę jako suplement diety, może to zmienić reakcję organizmu na niektóre
leki, w tym na lek Macitentan Teva. W takim przypadku należy porozmawiać z lekarzem lub
farmaceutą.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Macitentan Teva może spowodować wady u nienarodzonych dzieci poczętych przed, podczas lub
wkrótce po zakończeniu terapii.

− Jeżeli pacjentka może zajść w ciążę, podczas przyjmowania leku Macitentan Teva musi stosować
skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcji). Należy porozmawiać o tym z lekarzem.
− Nie należy przyjmować leku Macitentan Teva w przypadku, gdy pacjentka jest w ciąży lub gdy
planuje mieć dziecko.
− Jeżeli w trakcie przyjmowania leku Macitentan Teva pacjentka zajdzie w ciążę lub przypuszcza,
że może być w ciąży, lub zajdzie w ciążę wkrótce po zakończeniu przyjmowania leku Macitentan
Teva (do 1 miesiąca), powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeżeli pacjentka jest w wieku rozrodczym, lekarz poprosi pacjentkę o wykonanie testu ciążowego
przed rozpoczęciem przyjmowania leku Macitentan Teva oraz regularne ich powtarzanie (raz na
miesiąc) podczas przyjmowania leku Macitentan Teva.

Nie wiadomo, czy Macitentan Teva przenika do mleka kobiecego. Podczas przyjmowania leku
Macitentan Teva nie należy karmić piersią. Należy porozmawiać o tym z lekarzem.

Płodność
U mężczyzn przyjmowanie leku Macitentan Teva może skutkować zmniejszeniem liczby plemników.
Należy porozmawiać z lekarzem w przypadku jakichkolwiek pytań lub wątpliwości w tym zakresie.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Macitentan Teva może powodować działania niepożądane, takie jak ból głowy i niskie ciśnienie
tętnicze (wymienione w punkcie 4), również objawy choroby mogą spowodować zmniejszenie
zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Macitentan Teva zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny
od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Macitentan Teva?
Lek Macitentan Teva może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Dorośli i dzieci w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg
Zalecana dawka leku Macitentan Teva to jedna tabletka 10 mg, raz na dobę. Połknąć całą tabletkę
popijając ją szklanką wody, nie gryźć ani nie przełamywać tabletki. Macitentan Teva można
przyjmować z jedzeniem lub bez pokarmu. Najlepiej przyjmować lek o tej samej porze każdego dnia.

Dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lek macytentan jest dostępny w postaci tabletek ulegających
rozpadowi w jamie ustnej o mniejszej mocy pod innymi nazwami handlowymi.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Macitentan Teva
W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż zalecana mogą wystąpić bóle głowy, nudności lub
wymioty. Należy skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Macitentan Teva
Jeżeli zostanie pominięta dawka leku Macitentan Teva, kolejną dawkę należy przyjąć natychmiast po
tym, jak pacjent sobie o tym przypomni, a następnie przyjmować tabletki o zwykłej porze. Nie należy
stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Macitentan Teva
Macitentan Teva to lek, który należy stosować w sposób ciągły w celu zmniejszenia objawów PAH.
Nie należy przerywać stosowania leku Macitentan Teva bez uzgodnienia z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
• reakcje nadwrażliwości [obrzęk okolic oczu, twarzy, warg, języka lub gardła, swędzenie i (lub)
wysypka]
W przypadku zauważenia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
• niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• ból głowy
• zapalenie oskrzeli (zapalenie części dróg oddechowych)

• zapalenie błon śluzowych nosa i gardła
• obrzęk (opuchlizna), zwłaszcza w obrębie stawów skokowych i stóp

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
• zapalenie gardła
• grypa
• zakażenie dróg moczowych (zakażenie pęcherza)
• niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi)
• obrzęk błony śluzowej nosa (niedrożność nosa)
• podwyższone wyniki prób wątrobowych
• leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)
• trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi)
• zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (zaczerwienienie skóry)
• zwiększone krwawienie z macicy

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Wymienione powyżej działania niepożądane mogą również wystąpić u dzieci. Dodatkowe działania
niepożądane często obserwowane u dzieci to: zakażenie górnych dróg oddechowych (zakażenie nosa,
zatok lub gardła), zapalenie błony śluzowej nosa (swędzenie, katar lub zatkany nos) oraz zapalenie
żołądka i jelit (stan zapalny żołądka i jelit).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Macitentan Teva?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i blistrze lub
butelce po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Bistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Butelka: Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak wyrzucić leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Macitentan Teva
− Substancją czynną leku jest macytentan. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu.
− Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki: mannitol, celuloza mikrokrystaliczna (typ 101), powidon K-
30, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), magnezu
stearynian. Otoczka: alkohol poliwinylowy (E1203), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350
(E1521), talk (E533b).

Jak wygląda lek Macitentan Teva i co zawiera opakowanie
Biała, okrągła tabletka powlekana, z wytłoczeniem „TV” po jednej stronie i „J7” po drugiej stronie.
Średnica tabletki wynosi około 5 mm.

Macitentan Teva jest dostępny w blistrach zawierających 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych,
perforowanych blistrach jednodawkowych zawierających 30x1 tabletek powlekanych lub butelce
(z pochłaniaczem wilgoci) zawierającej 30 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa
tel. (22) 345 93 00

Wytwórca
Balkanpharma Dupnitsa AD
Samokovsko Shosse 3
2600 Dupnitsa
Bułgaria

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Macitentan ratiopharm 10 mg Filmtabletten
Belgia Macitentan Teva 10 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten
Bułgaria Мацитентан Тева 10 mg филмирани таблетки
Macitentan Teva 10 mg film-coated tablets
Chorwacja Macitentan Teva 10 mg filmom obložene tablete
Czechy Macitentan Teva
Dania Macitentan Teva
Hiszpania Macitentan Teva 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG
Holandia Macitentan Teva 10 mg, filmomhulde tabletten
Irlandia Macitentan Teva 10 mg film-coated tablets
Islandia Macitentan Teva
Luksemburg Macitentan-ratiopharm 10 mg Filmtabletten
Niemcy Macitentan-ratiopharm 10 mg Filmtabletten
Norwegia Macitentan Teva
Polska Macitentan Teva
Portugalia Macitentano Teva
Rumunia Macitentan Teva 10 mg comprimate filmate
Szwecja Macitentan Teva
Słowacja Macitentan Teva 10 mg
Węgry Macitentan Teva 10 mg filmtabletta
Włochy Macitentan Teva

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Macitentan Teva, 10 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła tabletka powlekana, z wytłoczeniem „TV” po jednej stronie i „J7” po drugiej stronie.
Średnica tabletki wynosi około 5,3 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli
Macitentan Teva, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, jest wskazany do stosowania w
długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. Pulmonary arterial hypertension, PAH)
u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (ang. Functional Class, FC) według WHO (patrz punkt
5.1).

Dzieci i młodzież
Macitentan Teva, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej
terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) u dzieci i
młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO
(patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH.

Dawkowanie

Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg.
Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Macitentan Teva należy przyjmować codziennie mniej
więcej o tej samej porze.

W przypadku pominięcia dawki Macitentan Teva należy poinformować pacjenta, aby przyjął ją tak
szybko, jak to możliwe, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Należy
poinformować pacjenta, aby nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia
dawki.

Tabletki powlekane 10 mg są zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg.
Dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg dostępne są tabletki do sporządzania zawiesiny
doustnej o mniejszej mocy pod inną nazwą handlową.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz
punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang. Pharmacokinetic, PK) nie jest konieczne
dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem
macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie
wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Macitentan Teva u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz
(ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy (> 3 x ULN), patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu
u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu
Macitentan Teva u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie
dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących
dawkowania.

Sposób podawania
Tabletki powlekane nie są podzielne i należy je połykać w całości, popijając wodą. Tabletki można
przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty
#### 4.4 i 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością lub bez niej) (patrz punkt 4.2).
• Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy
(patrz punkty 4.2 i 4.4).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą
czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO.

Czynność wątroby
Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists, ERA) wiąże się
zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać
leczenia produktem Macitentan Teva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub
zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty

#### 4.2 i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania macytentanu należy oznaczyć aktywność
enzymów wątrobowych.

Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc
zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane. W przypadku wystąpienia
niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów
wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone
stężenie bilirubiny > 2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia
wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię macytentanem.

Wznowienie terapii macytentanem można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci
do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia
wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem.

Stężenie hemoglobiny
Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERAs), w tym macytentanem, wiąże się ze
zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo,
spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało
się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.
Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii,
wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii macytentanem u pacjentów z
ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia
hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zarostowa choroba żył płucnych
Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede
wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku
wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy
uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym
Leczenie macytentanem można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których
potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej
antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po
zakończeniu leczenia macytentanem. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych
podczas leczenia macytentanem, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży.

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4
W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu.
Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4
(np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4
Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi
inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna,
nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami
aktywności CYP3A4 i CYP2C9
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi
podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz
punkt 4.5).

Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno

z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna,
werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas
leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i
stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u
pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się
zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów
dializowanych, zatem nie zaleca się podawania macytentanu w tej populacji (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro
Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i
tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz
punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego
lub stymulującego enzymy cytochromu P450.

Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami
transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony
organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi
substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji.

Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp
wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz
transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K). Macytentan nie jest
substratem dla P-gp/MDR-1.

W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami
zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów
żółciowych (ang. Bile salt export pump, BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym
sód/taurocholan (NTCP).

Badania in vivo
Silne induktory CYP3A4:Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym
induktorem CYP3A4, ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na
ekspozycję na aktywny metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu
w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania
macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Ketokonazol: W obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego
silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie.
Przewidywany wzrost był w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w
dawce 200 mg dwa razy na dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na
fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) na bazie fizjologicznej. Należy
uwzględnić niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekspozycja na aktywny metabolit
macytentanu zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu
jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Flukonazol: W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego
inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około
3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany
w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego
modelowania. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu
z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol
i amiodaron) (patrz punkt 4.4).

Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno
z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem,
erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol,
piperyna) (patrz punkt 4.4).

Warfaryna: Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na
działanie S-warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu
pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na
międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem
macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod
wpływem warfaryny.

Syldenafil: W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na
dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz
na dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas gdy
ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za
istotne klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem.

Cyklosporyna A: Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce
100 mg dwa razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego
aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne: Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał
na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretysteronu i 35 μg
etynyloestradiolu).

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP): Macytentan w dawce 10 mg,
podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat
1 mg; rozuwastatyna 10 mg).

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn
i kobiet
Leczenie macytentanem można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym,
u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu
skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez
1 miesiąc po zakończeniu leczenia macytentanem. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów
ciążowych podczas leczenia macytentanem, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży.

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje

nieznane. Macytentan jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku
rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka ludzkiego. U szczurów macytentan i jego metabolity
przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka
karmionego piersią. Macytentan jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz
punkt 4.3).

Płodność mężczyzn
Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych
(patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby
plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na
spermatogenezę u mężczyzn.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie
przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy,
niedociśnienie), mogące mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn (patrz punkt 4.8).

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa
i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu
przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich pacjentów z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN).
Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg i 85,3
tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem
macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej.
Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);
niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000)
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość
występowania
Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Bardzo często Zapalenie błon śluzowych nosa
i gardła
Bardzo często Zapalenie oskrzeli
Często Zapalenie gardła
Często Grypa
Często Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo często Anemia, zmniejszenie stężenia
hemoglobiny5
Często Leukopenia6

Często Trombocytopenia7
Zaburzenia układu
immunologicznego
Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości (np.
obrzęk naczynioruchowy,
świąd, wysypka)1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie2,
zaczerwienienie,
zwłaszcza twarzy
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Często Obrzęk błony śluzowej nosa1

Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Często Zwiększenie aktywności
aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Często Zwiększone krwawienie z
macicy8
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów3

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo.
8 Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami
z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea
i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.

Opis wybranych działań niepożądanych
2 Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie
zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono u 7,0% pacjentów
przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5
zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7
zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo.

3 Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.
W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość
występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce
10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5% W badaniu przeprowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc,
częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach
otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach
klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów
z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń
niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach
otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo.

Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych

4Aminotransferazy wątrobowe
W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz
(AlAT/AspAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących
macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz > 5 razy niż
wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10
mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo.

5Hemoglobina
W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo.
Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl,

odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów
przyjmujących placebo.

6Białe krwinki
W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 109/l,
w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo.

7Płytki krwi
W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 109/l,
w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 109/l u pacjentów przyjmujących placebo.

Bezpieczeństwo długoterminowe
Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym
metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu
rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL). (Kohorta OL obejmowała
182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów,
którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu w
dawce 10 mg).

Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku
i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny
z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN.

Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat)
Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci i
młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18
lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało macytentan. Średni wiek w momencie włączenia do
badania wynosił 10,5 roku (zakres 2,1-17,9 roku). Mediana czasu trwania leczenia w
randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodnia - 312,4 tygodnia) w ramieniu
macytentan.

Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem
obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli
powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych
(31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%).

Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat)
Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy
otrzymującej macytentan bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW
i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania przedział wiekowy
pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana czasu trwania leczenia
wynosiła 37,1 tygodnia (zakres 7,0-72,9 tygodnia). W momencie włączenia do badania wiek 2
pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące.

Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci był zgodny z profilem obserwowanym
w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat do mniej niż 18 lat, jednak
dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski
dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz
punkt 4.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce o wielkości do 600 mg. Obserwowano
działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy
zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek
przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone
do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04.

Mechanizm działania
Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ETA i ETB) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład
zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak
PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię
naczyń i uszkadzanie organów.

Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ETA jak
i ETB; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ETA niż ETB w warunkach in vitro.
Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni
gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem. Zapobiega to, zachodzącej z udziałem
endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację
komórek mięśni gładkich.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym
Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie Fazy 3 w grupach
równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN),
przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup
terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę)
w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony.

Na początku większość z włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej
terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi
prostanoidami (6%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania
lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub
septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego (iv.) lub podskórnego
(sc.) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH zostało zdefiniowane
jako wystąpienie wszystkich trzech z następujących komponentów: utrzymujące się skrócenie
odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance, 6MWD) co
najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów PAH (pogorszenie FC
WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia nowego leczenia PAH.
Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet orzekający, nieznający przydziału
do grup leczenia.

Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study, EOS) pod względem
pozostawania przy życiu. EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń
głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT) a
EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną
terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni
(maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu).

Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18. roku życia,
706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość
pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2%
pacjentów należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO.

Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne PAH
(57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze skorygowaną
prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty lecznicze
i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

Punkty końcowe na podstawie wyników
Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka
[HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu
końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (Wykres 1
i Tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się.

Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie
podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny,
etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV).

Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu
w badaniu SERAPHIN

Liczba zagrożonych

Macytentan
10 mg
242 208 187 171 155 91 41

Placebo 250 188 160 135 122 64 23

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

Punkty
końcowe i
statystyka

Pacjenci ze zdarzeniami Porównanie terapii:

macytentan w dawce 10 mg w porównaniu
z placebo

Placebo

(N=250)

Macytentan
10 mg
(N=242)

Bezwzględne
zmniejszenie
ryzyka

Względne
zmniejszenie
ryzyka
(97,5%
przedział
ufności)

HRa
(97,5%
przedział
ufności)

Wartość p
test log-rank

Zdarzenie
zachorowania
zgonub

53% 37% 16% 45%
(24%; 61%)
0,55
(0,39;
0,76)

< 0,0001

Zgonc

n (%)

19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 36%
(-42%; 71%)
#### 0.64 (0,29;
1,42)

0,20

Pogorszenie

PAH

n (%)

(37,2%)
59 (24,4%) 13% 49%
(27%; 65%)
0,51

(0,35;
0,73)

< 0,0001

iv./sc.

Rozpoczęcie
terapii
prostanoidami

n (%)

6 (2,4%) 1 (0,4%) 2%

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa
b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 - wartość szacunkowa KM)
c= wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia

Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu z
44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28).

Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone
o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów
otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi
placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów
przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%)
hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

Objawowe punkty końcowe
Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem
w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD
średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy
czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca
u pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów, w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział
ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33).
Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania
badania.

Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo
poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10 do
2,74; p = 0,0063).

Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu
SF-36.

Hemodynamiczne punkty końcowe
Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących
10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan w
dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5% (97,5%
przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m2 pc. (97,5%
przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m2 pc.) w porównaniu z placebo.

Dane długoterminowe dotyczące PAH

W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie
podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało
przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta
DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły,
odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

Dzieci i młodzież
Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na
dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę
podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo
danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym,
jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym nadciśnieniem
płucnym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2).

Kluczowym drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej
przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (ang. Clinical Events Committee, CEC) progresji choroby,
która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP),
zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa,
rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub
klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: konieczność lub
rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub
ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe
wystąpienie lub nasilenie omdleń, nowe wystąpienie lub nasilenie co najmniej 2 objawów PAH lub
nowe wystąpienie lub nasilenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne
leki moczopędne.

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej, potwierdzonej przez CEC,
hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH, zarówno
między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją a
EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu
natriuretycznego (NT proBNP).

Dzieci i młodzież (w wieku od ≥2 lat do mniej niż 18 lat)

Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy
otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowała niespecyficzne leczenie
PAH i (lub) podawanie do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem
macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 roku
(zakres 2,1-17,9 roku), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w
wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat. Większość pacjentów była rasy białej
(51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC
III (18,9%).

Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%), a
następnie były to tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca
(28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne
tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej
(2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady
współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody

międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których
żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH.

Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodni w ramieniu z
macytentanem i 130,6 tygodni w ramieniu z SoC.

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji
choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%) w
porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka
o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość
p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH

Inne drugorzędowe analizy skuteczności
W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej
hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393;
2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze
wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było
spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane
PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu
macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7%
w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5% w
ramieniu SoC).

Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l)
w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05),
ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej
wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna wartość
p 0,884).

Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników
uzyskanych u dorosłych pacjentów.

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat)

Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do
otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania
TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym,
otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku ≥3
miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny
farmakokinetyki i skuteczności macytentanu.

Na początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie
włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC
II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów), a
następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg
macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat. Po medianie obserwacji wynoszącej
37,3 tygodnia, u żadnego z pacjentów nie wystąpił potwierdzony przez CEC przypadek progresji
choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon z
powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6) w 12.
tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu.

Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy
byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące.

Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W 24.
tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402
pmol/l.

W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2
i 5.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie u
zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy większa
niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest około
pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób zdrowych.
Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po
wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg
włącznie.

Wchłanianie
Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek
powlekanych i tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Stężenia macytentanu i jego aktywnego
metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli, pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie
eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego metabolitu 48 godzin.

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności
pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu.

Dystrybucja
Macytentan i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede
wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego
aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość
dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577.

Metabolizm
Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu
powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450,
głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny
metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym. Inne szlaki
metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa
CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacja
Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z
moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki.

Szczególne grupy pacjentów
Nie występuje klinicznie istotny wpływ wieku, płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę
macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

Zaburzenia czynności nerek
Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza u
dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za
klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby
Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25%

i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością
wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat)
Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano u 47
dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat. Schematy dawkowania
macytentanu, oparte o masę ciała, skutkowały obserwowanymi/symulowanymi ekspozycjami u dzieci
i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, porównywalnymi do ekspozycji obserwowanych u
dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg raz na dobę. Ekspozycja na
macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących 10 mg raz na
dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz punkt 4.2).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u
ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji
siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach terapii. Ze względu na
specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za
istotne dla ludzi.

U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby i
zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane za
niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego.

Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne w
podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich dawkach.
Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy ani u
szczurów i psów.

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo.
Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy
większej niż ekspozycja u ludzi.

Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy
ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów i
myszy.

W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie
kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8.
Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia u szczurów zaobserwowano
rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi.

W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po
podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7 u
szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę. Margines bezpieczeństwa dla płodności
wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie
obserwowano wpływu na jądra.

Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków
obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego.

Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy
ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie
przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone

na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki w
okresie karmienia.

Leczenie młodych szczurów w okresie od 4 doby do 114 doby po urodzeniu, powodowało
zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne
opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu
płciowego). Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano
nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed i po-implantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę
młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji u
ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry
rozrodczości oraz morfologię spermy.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Mannitol
Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)
Powidon K-30
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)
Magnezu stearynian

Otoczka:
Alkohol poliwinylowy (E1203)
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Talk (E553b)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Butelka: Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVdC/Aluminium zawierające 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych lub
perforowane blistry jednodawkowe z folii PVC/PVdC/Aluminium zawierające 30x1 tabletek
powlekanych, w tekturowym pudełku.

Butelka z HDPE z polipropylenowym wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, z dwoma
środkami z żelu krzemionkowego pochłaniającymi wilgoć, w tekturowym pudełku: 30 tabletek
powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez specjalnych wymagań.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa
tel. (22) 345 93 00

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.