# Macitentan TZF

> Macytentan · 10 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Macitentan TZF
- **Nazwa powszechna:** Macitentanum
- **Substancja czynna:** [Macytentan](https://apteka.online/odpowiedniki/macitentanum)
- **Moc:** 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** C02KX04
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 29222
- **Podmiot odpowiedzialny:** Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/macitentan-tzf-tabl-powl-10-mg-tarchominskie
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-hipotensyjne/macitentan-tzf-tabl-powl-10-mg-tarchominskie.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49982/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49982/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. w blistrze | 5904016060650 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 5904016060667 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Macitentan TZF i w jakim celu się go stosuje?
Macitentan TZF zawiera substancję czynną macytentan, należący do grupy leków zwanych „antagonistami
receptorów endoteliny”.

Macitentan TZF jest stosowany w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang.
Pulmonary arterial hypertension, PAH):
• u osób dorosłych w klasie czynnościowej WHO (FC) II do III
• u dzieci w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg z klasą czynnościową WHO
(FC) II do III.
Może być stosowany sam, jak i z innymi lekami stosowanymi w terapii PAH. PAH to wysokie
ciśnienie w naczyniach krwionośnych transportujących krew z serca do płuc (tętnicach płucnych).
U pacjentów z PAH tętnice te ulegają zwężeniu, w wyniku czego serce musi ciężej pracować, aby
przepompować przez nie krew. Powoduje to, że pacjent czuje się zmęczony, ma zawroty głowy
i zadyszkę.

Macitentan TZF rozszerza tętnice płucne, ułatwiając sercu pompowanie przez nie krwi. W ten sposób
obniża się ciśnienie krwi, zmniejszają się objawy choroby i poprawia się jej przebieg.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Macitentan TZF

Kiedy nie przyjmować leku Macitentan TZF
• jeśli pacjent ma uczulenie na macytentan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
• jeżeli pacjentka jest w ciąży, planuje zajście w ciążę lub może zajść w ciążę, ponieważ nie
stosuje skutecznej metody kontroli urodzeń (antykoncepcji). Patrz informacje w części „Ciąża
i karmienie piersią”;
• w przypadku karmienia piersią; należy przeczytać informacje w części „Ciąża i karmienie
piersią”;
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby lub bardzo dużą aktywność enzymów wątrobowych we krwi.
Należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu - lekarz zdecyduje, czy ten lek jest
właściwy dla pacjenta.

Jeżeli którekolwiek z powyższych przeciwwskazań odnosi się do pacjenta, należy poinformować
o tym lekarza prowadzącego.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Macitentan TZF należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Konieczne jest przeprowadzanie badań krwi zgodnie ze wskazaniami lekarskimi:
Lekarz zleci badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem Macitentan TZF oraz w trakcie
leczenia, w celu sprawdzenia:
• czy pacjent nie ma niedokrwistości (zmniejszonej liczby czerwonych krwinek)
• czy jego wątroba działa prawidłowo.

Jeśli pacjent ma anemię (zmniejszoną liczbę czerwonych krwinek), mogą u niego wystąpić
następujące objawy:
• zawroty głowy
• zmęczenie/złe samopoczucie/osłabienie
• przyspieszone tętno, kołatanie serca
• bladość.

Należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Do objawów nieprawidłowej czynności wątroby zalicza się:
• nudności (mdłości)
• wymioty
• gorączkę
• bóle brzucha (jamy brzusznej)
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka)
• ciemną barwę moczu
• swędzenie skóry
• nietypowe zmęczenie lub wyczerpanie (apatię lub zmęczenie)
• objawy przypominające grypę (bóle stawów i mięśni z gorączką).

Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego w przypadku zaobserwowania
któregokolwiek z powyższych objawów.

W przypadku chorób nerek, należy o nich poinformować lekarza przed rozpoczęciem stosowania leku
Macitentan TZF. Macytentan może spowodować znaczniejszy spadek ciśnienia krwi i zmniejszenie
stężenia hemoglobiny u pacjentów z chorobami nerek.

U pacjentów, u których występuje choroba zarostowa żył płucnych (niedrożność żył płucnych),
stosowanie leków do leczenia PAH, w tym leku Macitentan TZF, może prowadzić do obrzęku płuc.
W przypadku objawów obrzęku płuc podczas stosowania leku Macitentan TZF, na przykład
gwałtownego nasilenia się bezdechu i małego stężenia tlenu, należy natychmiast poinformować o
tym lekarza. Lekarz może przeprowadzić dodatkowe badania i zdecyduje, jakie leczenie jest
najbardziej odpowiednie dla pacjenta.

Dzieci i młodzież
Leku nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania.

Lek Macitentan TZF a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Macitentan TZF może wpływać na działanie innych leków.

DCP_18.07.2025 v2

W przypadku przyjmowania leku Macitentan TZF razem z innymi lekami, w tym wymienionymi
poniżej, działanie leku Macitentan TZF lub innych leków może ulec zmianie. Należy poinformować
lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:

• ryfampicyna, klarytromycyna, telitromycyna, cyprofloksacyna, erytromycyna (antybiotyki
stosowane w leczeniu zakażeń),
• fenytoina (lek stosowany w leczeniu drgawek),
• karbamazepina (stosowana w leczeniu depresji i padaczki),
• ziele dziurawca zwyczajnego (preparat ziołowy stosowany w leczeniu depresji),
• rytonawir i sakwinawir (stosowane w terapii zakażeń wirusem HIV),
• nefazodon (stosowany w leczeniu depresji),
• ketokonazol (z wyjątkiem szamponu), flukonazol, itrakonazol, mikonazol, worykonazol (leki
stosowane przy zakażeniach grzybiczych),
• amiodaron (stosowany w celu kontroli rytmu serca),
• cyklosporyna (stosowana w celu zapobiegania odrzucaniu narządów po przeszczepieniu),
• diltiazem, werapamil (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub określonych
problemów dotyczących serca).

Stosowanie leku Macitentan TZF z jedzeniem
Jeśli pacjent przyjmuje piperynę jako suplement diety, może to zmienić reakcję organizmu na niektóre
leki, w tym na lek Macitentan TZF. W takim przypadku należy porozmawiać z lekarzem lub
farmaceutą.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Macitentan TZF może spowodować wady u nienarodzonych dzieci poczętych przed leczeniem , podczas
lub wkrótce po zakończeniu terapii.

• Jeżeli pacjentka może zajść w ciążę, podczas przyjmowania leku Macitentan TZF musi
stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcji). Należy porozmawiać o tym z
lekarzem.
• Nie należy przyjmować leku Macitentan TZF w przypadku, gdy pacjentka jest w ciąży lub gdy
planuje mieć dziecko.
• Jeżeli w trakcie przyjmowania leku Macitentan TZF pacjentka zajdzie w ciążę lub przypuszcza,
że może być w ciąży, lub zajdzie w ciążę wkrótce po zakończeniu przyjmowania leku
Macitentan TZF (do miesiąca), powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeżeli pacjentka jest w wieku rozrodczym, lekarz poprosi pacjentkę o wykonanie testu ciążowego
przed rozpoczęciem przyjmowania leku Macitentan TZF oraz regularne ich powtarzanie (raz na
miesiąc) podczas przyjmowania leku Macitentan TZF.

Nie wiadomo, czy Macitentan TZF przenika do mleka kobiecego. Podczas przyjmowania leku
Macitentan TZF nie należy karmić piersią. Należy porozmawiać o tym z lekarzem.

Płodność
U mężczyzn przyjmowanie leku Macitentan TZF może skutkować zmniejszeniem liczby plemników.
Należy porozmawiać z lekarzem w przypadku jakichkolwiek pytań lub wątpliwości w tym zakresie.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Macitentan TZF może powodować działania niepożądane, takie jak ból głowy i niskie ciśnienie tętnicze
(wymienione w punkcie 4), również objawy choroby mogą spowodować zmniejszenie zdolności do
prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Macitentan TZF zawiera laktozę i sód
Macitentan TZF zawiera cukier o nazwie laktoza. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta
nietolerancję niektórych cukrów, przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny
od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Macitentan TZF?
Lek Macitentan TZF może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Dorośli i dzieci w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg
Zalecana dawka leku Macitentan TZF to jedna tabletka 10 mg, raz na dobę. Połknąć całą tabletkę
popijając ją szklanką wody, nie gryźć ani nie przełamywać tabletki. Macitentan TZF można
przyjmować z jedzeniem lub bez pokarmu. Najlepiej przyjmować lek o tej samej porze każdego dnia.

Dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg mogą być dostępne inne postacie farmaceutyczne. Lekarz
zaleci odpowiednie dawkowanie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Macitentan TZF
W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż zalecana mogą wystąpić bóle głowy, nudności
lub wymioty. Należy skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Macitentan TZF
Jeżeli zostanie pominięta dawka leku Macitentan TZF, dawkę należy przyjąć natychmiast po tym, jak
pacjent sobie o tym przypomni, a następnie przyjmować tabletki o zwykłej porze. Nie należy
stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Macitentan TZF
Macitentan TZF to lek, który należy stosować w sposób ciągły w celu zmniejszenia objawów PAH.
Nie należy przerywać stosowania leku Macitentan TZF bez uzgodnienia z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niezbyt częste ciężkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
• reakcje nadwrażliwości [obrzęk okolic oczu, twarzy, warg, języka lub gardła, swędzenie i (lub)
wysypka].
W przypadku zauważenia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż 1 na 10 osób)
• niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• ból głowy
• zapalenie oskrzeli (zapalenie części dróg oddechowych)
• zapalenie błon śluzowych nosa i gardła
• obrzęk (opuchlizna), zwłaszcza w obrębie stawów skokowych i stóp.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
• zapalenie gardła
• grypa
• zakażenie dróg moczowych (zakażenie pęcherza)
• niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi)
• obrzęk błony śluzowej nosa (niedrożność nosa)
• podwyższone wyniki prób wątrobowych
• leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)
• trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi)
• zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (zaczerwienienie skóry)
• zwiększone krwawienie z macicy.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Wymienione powyżej działania niepożądane mogą również wystąpić u dzieci. Dodatkowe działania
niepożądane często obserwowane u dzieci to: zakażenie górnych dróg oddechowych (zakażenie nosa,
zatok lub gardła), zapalenie błony śluzowej nosa (swędzenie, katar lub zatkany nos) oraz zapalenie
żołądka i jelit (stan zapalny żołądka i jelit).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301;
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Macitentan TZF?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i na blistrze po
„EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak wyrzucić leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Macitentan TZF
- Substancją czynną leku jest macitentan. Każda tabletka zawiera 10 mg macitentanu.
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna (patrz punkt 2 „Macitentan TZF zawiera laktozę
i sód”), celuloza mikrokrystaliczna (E460i), karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), powidon
(K29/32), polisorbat 80 (E433), magnezu stearynian (E572), Opadry White, alkohol
poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203), talk (E553b), tytanu dwutlenek (E171),
glicerol monokaprylokaprynian (typ I) i sodu laurylosiarczan.

Jak wygląda lek Macitentan TZF i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane Macitentan TZF 10 mg to okrągłe tabletki w kolorze białym do białawego,
z wytłoczonym napisem „C” po jednej stronie i „1S” po drugiej stronie.

Macitentan TZF, 10 mg, tabletki powlekane jest dostarczany w blistrach zawierających 30 tabletek
lub blistry jednodawkowe zawierające 30 x 1 tabletek.

Podmiot odpowiedzialny
Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna
ul. A. Fleminga 2
03-176 Warszawa
Numer telefonu: (22) 811-18-14

Wytwórca
Coripharma ehf.
Reykjavikurvegur 78-80
220 Hafnarfjörður
Islandia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Islandia Macitentan TZF
Polska Macitentan TZF

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

1 DCP_23.07.2025 v3

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Macitentan TZF, 10 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macitentanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera około 37 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

6 mm, okrągłe tabletki powlekane w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym napisem „C” po jednej
stronie i „1S” po drugiej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli
Macitentan TZF, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, jest wskazany do stosowania w długotrwałej
terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. Pulmonary arterial hypertension, PAH) u dorosłych
z II lub III klasą czynnościową (ang. Functional Class, FC) według WHO (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Macitentan TZF, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii
tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO (patrz
punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH.

Dawkowanie

Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg.
Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Macitentan TZF należy przyjmować codziennie mniej więcej o
tej samej porze.

W przypadku pominięcia dawki produktu Macitentan TZF należy poinformować pacjenta, aby przyjął ją tak
szybko, jak to możliwe, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Należy
poinformować pacjenta, aby nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia
dawki.

2 DCP_23.07.2025 v3

Tabletki powlekane 10 mg są zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej
40 kg. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg, inne leki mogą mieć bardziej odpowiednią postać
farmaceutyczną.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz
punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang. Pharmacokinetic, PK) nie jest konieczne
dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem
macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie
wolno rozpoczynać leczenia produktem Macitentan TZF u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym
niż wartość górnej granicy normy), patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu
u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu
Macitentan TZF u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie
dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących
dawkowania.

Sposób podawania

Powlekane tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć.
Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz
punkty 4.4 i 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z marskością lub bez niej) (patrz
punkt 4.2).
• Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)] > 3 razy niż wartość górnej granicy
normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą
czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO.

Czynność wątroby

3 DCP_23.07.2025 v3

Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists, ERA) wiąże się
zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać
leczenia produktem Macitentan TZF u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub
zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2
i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Macitentan TZF należy oznaczyć aktywność enzymów
wątrobowych.

Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc
zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane. W przypadku wystąpienia
niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów
wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone
stężenie bilirubiny > 2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia
wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię produktem Macitentan TZF.

Wznowienie terapii produktem Macitentan TZF można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych
wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia
wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem.

Stężenie hemoglobiny

Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym macytentanem, wiąże się ze
zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo,
spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało
się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.
Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii,
wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem Macitentan TZF u
pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia
hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zarostowa choroba żył płucnych

Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede
wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku
wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy
uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Leczenie produktem Macitentan TZF można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których
potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej
antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po
zakończeniu leczenia produktem Macitentan TZF. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych
podczas leczenia produktem Macitentan TZF, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży.

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4

W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu.
Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4
(np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4

Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi

4 DCP_23.07.2025 v3

inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna,
nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5)

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami
aktywności CYP3A4 i CYP2C9

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi
podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz
punkt 4.5).

Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno
z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna,
werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas
leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi
i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu
u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej grupy zaleca się
zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów
dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu Macitentan TZF w tej grupie (patrz punkt 4.2
i 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Macitentan TZF zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni
przyjmować tego produktu leczniczego.

Inne substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro

Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu
i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz
punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego
lub stymulującego enzymy cytochromu P450.

Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami
transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony
organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi
substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji.

Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp
wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz
transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K). Macytentan nie jest
substratem dla P-gp/MDR-1.

W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami

5 DCP_23.07.2025 v3

zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów
żółciowych (ang. Bile salt export pump, BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym
sód/taurocholan (NTCP).

Badania in vivo

Silne induktory CYP3A4
Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym induktorem CYP3A4,
ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na ekspozycję na aktywny
metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego
induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu
z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Ketokonazol

W obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego silnym inhibitorem
CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie. Przewidywany wzrost był
w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 200 mg dwa razy na
dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na fizjologii (ang.
physiologically based pharmacokinetic, PBPK) na bazie fizjologicznej. Należy uwzględnić
niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekpozycja na aktywny metabolit macytentanu
zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie
z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Flukonazol
W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora
aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około 3,8-krotnie
w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na
aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Należy
zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi
podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz
punkt 4.4).

Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno
z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem,
erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol,
piperyna) (patrz punkt 4.4).

Warfaryna
Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na działanie
S-warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej
dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy
współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu.
Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem
warfaryny.

Syldenafil
W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na dobę, ulegała
zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz na dobę.
Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas gdy ekspozycja
na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne
klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem.

Cyklosporyna A:

6 DCP_23.07.2025 v3

Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg dwa razy
na dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego aktywny metabolit,
w klinicznie istotnym zakresie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego
środka antykoncepcyjnego (1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu).

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP)
Macytentan w dawce 10 mg, podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego
substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i
kobiet

Leczenie produktem Macitentan TZF można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których
potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej
antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po
zakończeniu leczenia produktem Macitentan TZF. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych
podczas leczenia produktem Macitentan TZF, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje
nieznane. Produkt Macitentan TZF jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku
rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka ludzkiego. U szczurów macytentan i jego
metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla
dziecka karmionego piersią. Macitentan TZF jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią
(patrz punkt 4.3).

Płodność mężczyzn

Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych
(patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby
plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na
spermatogenezę u mężczyzn.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie
przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie), mogące
mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

7 DCP_23.07.2025 v3

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa
i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu
przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich pacjentów z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN).
Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg
i 85,3 tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem
macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej.

Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);
niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000)
nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość
występowania
Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Bardzo często Zapalenie błon śluzowych nosa i
gardła
Bardzo często Zapalenie oskrzeli
Często Zapalenie gardła
Często Grypa
Często Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo często Anemia, zmniejszenie stężenia
hemoglobiny5
Często Leukopenia6
Często Trombocytopenia7
Zaburzenia układu
immunologicznego
Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości (np.
obrzęk naczynioruchowy,
świąd, wysypka)1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie2,
zaczerwienienie,
zwł. twarzy
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Często Obrzęk błony śluzowej nosa1

Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Często Zwiększenie aktywności
aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Często Zwiększone krwawienie
z macicy8
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk, zatrzymanie płynów3

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo.
8 Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami
z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea
i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.

Opis wybranych działań niepożądanych
2 Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie

8 DCP_23.07.2025 v3

zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono u 7,0% pacjentów
przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to
3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu
z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo.

3 Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.
W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość
występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce
10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5% W badaniu przeprowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc,
częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach
otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach
klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów
z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń
niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach
otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo.

Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych

4 Aminotransferazy wątrobowe

W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz
(AlAT/AspAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących
macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz > 5 razy niż
wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan
w dawce 10 mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo.

5 Hemoglobina

W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo.
Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl,
odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów
przyjmujących placebo.

6 Białe krwinki

W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 109/l,
w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo.

7 Płytki krwi

W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg
powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 109/l,
w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 109/l u pacjentów przyjmujących placebo.

Bezpieczeństwo długoterminowe

Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym
metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu
rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL). (Kohorta OL obejmowała
182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów,
którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu
w dawce 10 mg).

9 DCP_23.07.2025 v3

Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku
i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny
z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN.

Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat)

Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci
i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż
18 lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało macytentan. Średni wiek w momencie
włączenia do badania wynosił 10,5 roku (zakres 2,1-17,9 roku). Mediana czasu trwania leczenia
w randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodnia - 312,4 tygodnia) w
ramieniu macytentanu.

Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem
obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli
powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych
(31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%).

Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat)

Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy
otrzymującej macytentan bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania
TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania
przedział wiekowy pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana
czasu trwania leczenia wynosiła 37,1 tygodnia (zakres 7,0-72,9 tygodnia). W momencie włączenia do
badania wiek 2 pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące.

Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci był zgodny z profilem obserwowanym
w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat, jednak
dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski
dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz
punkt 4.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce o wielkości do 600 mg. Obserwowano
działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy
zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na duży stopień wiązania macytentanu
z białkami, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

10 DCP_23.07.2025 v3

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone
do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04.

Mechanizm działania

Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ETA i ETB) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład
zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich,
jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię
naczyń i uszkadzanie organów.

Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ETA jak
i ETB; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ETA niż ETB w warunkach in vitro.
Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni
gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem. Zapobiega to, zachodzącej z udziałem
endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację
komórek mięśni gładkich.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym

Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie Fazy 3 w grupach
równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN),
przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup
terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę)
w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony.

Na początku większość z włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej
terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi
prostanoidami (6%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania
lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub
septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego (iv.) lub
podskórnego (sc.) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH
zostało zdefiniowane jako wystąpienie wszystkich trzech z następujących komponentów: utrzymujące
się skrócenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk
distance, 6MWD) co najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów
PAH (pogorszenie FC WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia
nowego leczenia PAH. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet
orzekający, nieznający przydziału do grup leczenia.

Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study, EOS) pod względem
pozostawania przy życiu. EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń
głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT)
a EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną
terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni
(maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu).

11 DCP_23.07.2025 v3

Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18. roku życia,
706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość
pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2% pacjentów
należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO.

Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne
PAH (57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze
skorygowaną prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty
lecznicze i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

Punkty końcowe na podstawie wyników

Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka
[HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu
końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (Wykres 1
i Tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się.

Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie
podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny,
etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV).

Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowaniazgonu w badaniu SERAPHIN

Macytentan 10 mg

Liczba zagrożonych

Macytentan 10 mg 242 208
Placebo 250 188

12 DCP_23.07.2025 v3

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

Punkty
końcowe i
statystyka

Pacjenci ze zdarzeniami Porównanie terapii:
Macytentan w dawce 10 mg w porównaniu z
placebo
Placebo
(N = 250)

Macytentan
10 mg
(N = 242) Bezwzględne
zmniejszenie
ryzyka

Względne
zmniejszenie
ryzyka
(97,5%
przedział
ufności)

HR a
(97,5%
przedział
ufności)

Wartość
p test
log- rank

Zdarzenie
zachorowaniazgonu b 53% 37% 16% 45%
(24%; 61%)
0,55
(0,39; 0,76) < 0,0001

Zgon c
n (%) 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 36%
(−42%; 71%)
0,64
(0,29; 1,42) 0,20

Pogorszenie
PAH
n (%) 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13%
49%
(27%; 65%)
0,51
(0,35; 0,73) < 0,0001
iv./sc.
Rozpoczęcie
terapii
prostanoidami
n (%)

6 (2,4%) 1 (0,4%) 2%

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa
b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 - wartość szacunkowa KM)
c= wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia

Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu
z 44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28).

Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone
o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów
otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi
placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów
przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%)
hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

Objawowe punkty końcowe

Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem
w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD
średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy
czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca u
pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów, w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział
ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33).
Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania
badania.

Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo
poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10
do 2,74; p = 0,0063).

13 DCP_23.07.2025 v3

Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu SF-36.

Hemodynamiczne punkty końcowe

Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących
10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan
w dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5%
(97,5% przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m2 pc.
(97,5% przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m2 pc.) w porównaniu z placebo.

Dane długoterminowe dotyczące PAH

W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie
podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało
przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta
DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły,
odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

Dzieci i młodzież

Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na
dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę
podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność
i bezpieczeństwo danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym,
jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym
nadciśnieniem płucnym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2).

Kluczowym drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej
przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (ang. Clinical Events Committee, CEC) progresji choroby,
która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP),
zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa,
rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub
klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: konieczność lub
rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub
ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe
wystąpienie lub nasilenie omdleń, nowe wystąpienie lub nasilenie co najmniej 2 objawów PAH lub
nowe wystąpienie lub nasilenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne
leki moczopędne.

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej, potwierdzonej przez CEC,
hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH, zarówno
między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją
a EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu
natriuretycznego (NT proBNP).

Dzieci i młodzież (w wieku od ≥2 lat do mniej niż 18 lat)

Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy
otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowała niespecyficzne leczenie
PAH i (lub) podawanie do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem

14 DCP_23.07.2025 v3

macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 roku
(zakres 2,1-17,9 roku), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w
wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat. Większość pacjentów była rasy białej
(51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC
III (18,9%).

Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%),
a następnie były to tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca
(28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne
tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej
(2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady
współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody
międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których
żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH.

Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodni w ramieniu
z macytentanem i 130,6 tygodni w ramieniu z SoC.

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji
choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%)
w porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka
o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość
p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH.

Inne drugorzędowe analizy skuteczności

W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej
hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393;
2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze
wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było
spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane
PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu
macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7%
w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5%
w ramieniu SoC).

Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l)
w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05),
ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej
wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna
wartość p 0,884).

Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników
uzyskanych u dorosłych pacjentów.

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat)

Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do
otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania
TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym,
otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku
≥3 miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny
farmakokinetyki i skuteczności macytentanu.

15 DCP_23.07.2025 v3

Na początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie
włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC
II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów),
a następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg
macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat. Po medianie obserwacji wynoszącej
37,3 tygodnia, u żadnego z pacjentów nie wystąpił potwierdzony przez CEC przypadek progresji
choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon
z powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6)
w 12. tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu.

Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy
byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące.
Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W
### 24. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402
pmol/l.

W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2
i 5.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie
u zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy
większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest
około pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób
zdrowych. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia
choroby.

Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg
włącznie.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek
powlekanych. Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli,
pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego
metabolitu 48 godzin.

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności
pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu.

Dystrybucja

Macytentan i jego aktywny metabolit w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede
wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego
aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna
objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu
i ACT-132577.

Metabolizm

Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu
powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450,
głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny

16 DCP_23.07.2025 v3

metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym. Inne szlaki
metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa
CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacja

Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z
moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki.

Szczególne grupy pacjentów
Nie występuje klinicznie istotny wpływ wieku, płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę
macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

Zaburzenia czynności nerek
Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza
u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za
klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby
Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25%
i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością
wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat)

Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano
u 47 dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat.
Schematy dawkowania macytentanu, oparte o masę ciała, skutkowały obserwowanymi/symulowanymi
ekspozycjami u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, porównywalnymi do
ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg
raz na dobę.
Ekspozycja na macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących
10 mg raz na dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz
punkt 4.2).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u
ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji
siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach terapii. Ze względu na
specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za
istotne dla ludzi.

U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby
i zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane
za niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego.

Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne
w podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich
dawkach. Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy
ani u szczurów i psów.

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo.
Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy
większej niż ekspozycja u ludzi.

17 DCP_23.07.2025 v3

Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy
ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów
i myszy.

W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie
kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8.
Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia u szczurów zaobserwowano
rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi.
W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po
podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7
u szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę. Margines bezpieczeństwa dla płodności
wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie
obserwowano wpływu na jądra.

Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków
obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego.

Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy
ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie
przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone
na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki
w okresie karmienia.

Leczenie młodych szczurów w okresie od 4 doby do 114 doby po urodzeniu, powodowało
zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne
opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu
płciowego). Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano
nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed- i poimplantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę
młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji
u ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry
rozrodczości oraz morfologię spermy.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna (E460i)
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Powidon (K29/32)
Polisorbat 80 (E433)
Magnezu stearynian (E572)

Otoczka
Opadry white
Alkohol (poli)winylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203)
Talk (E553b)
Tytanu dwutlenek (E171)
Glicerol monokaprylokaprynian (typ I)
Sodu laurylosiarczan

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

18 DCP_23.07.2025 v3

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki są pakowane w blistry z folii Alu/PVdC/PVC lub Alu/PVdC/PE/PVC lub blistry
jednodawkowe w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 30 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez specjalnych wymagań.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna
ul. A. Fleminga 2
03-176 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.