# Aderolio > Ewerolimus · 0,25 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Aderolio - **Nazwa powszechna:** Everolimusum - **Substancja czynna:** [Ewerolimus](https://apteka.online/odpowiedniki/everolimusum) - **Moc:** 0,25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L04AA18 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 25111 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Producent:** Novartis Pharma GmbH Salutas Pharma GmbH, Niemcy Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/aderolio-tabl-0-25-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/aderolio-tabl-0-25-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40185/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40185/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 60 tabl. | 5907626709131 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Aderolio i w jakim celu się go stosuje? Substancją czynną leku Aderolio jest ewerolimus. Ewerolimus należy do grupy tzw. leków immunosupresyjnych. Jest stosowany u dorosłych pacjentów w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionej nerki, serca lub wątroby przez układ odpornościowy organizmu. Lek Aderolio stosuje się razem z innymi lekami, takimi jak cyklosporyna (u pacjentów poddawanych przeszczepieniu nerki lub serca), takrolimus (u pacjentów poddawanych przeszczepieniu wątroby) i kortykosteroidy. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Aderolio Kiedy nie stosować leku Aderolio → jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ewerolimus lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); → jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na syrolimus. Jeśli któryś z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie przyjmować leku Aderolio. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Aderolio należy omówić to z lekarzem. → Leki, które hamują czynność układu odpornościowego, takie jak Aderolio, zmniejszają zdolność organizmu do zwalczania zakażeń. Jeśli pacjent ma gorączkę lub źle się czuje albo wystąpiły u niego takie objawy, jak kaszel lub odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i objawy te są ciężkie lub 2 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 utrzymują się przez kilka dni, należy porozumieć się z lekarzem lub z ośrodkiem przeprowadzającym przeszczepienie. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza lub tego ośrodka, jeśli u pacjenta wystąpią objawy splątania, zaburzenia mowy, utrata pamięci, ból głowy, zaburzenia widzenia lub napady drgawkowe, gdyż mogą to być objawy rzadkiej, ale bardzo poważnej choroby o nazwie „postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia” (PML). → Jeśli pacjent przebył ostatnio poważną operację lub jeśli nadal ma niewygojoną ranę pooperacyjną, lek Aderolio może zwiększyć ryzyko zaburzeń gojenia się rany. → Leki, które hamują czynność układu odpornościowego, takie jak Aderolio, zwiększają ryzyko rozwoju raka, zwłaszcza skóry i układu chłonnego. Dlatego należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) poprzez noszenie odpowiedniego ubrania ochronnego i częste nakładanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym o wysokim wskaźniku ochrony. → Lekarz będzie kontrolował pracę nerek pacjenta, stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi oraz ilość białka w moczu. → Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub miał w przeszłości chorobę, która mogła wpłynąć na czynność wątroby, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Może być konieczna zmiana przez lekarza dawki leku Aderolio. → Jeśli pacjent ma objawy związane z układem oddechowym (np. kaszel, trudności w oddychaniu i świszczący oddech), należy zwrócić się do lekarza. Lekarz może zdecydować czy oraz w jaki sposób stosować dalej lek Aderolio i (lub) czy konieczne jest podanie innych leków. → Lek Aderolio może zmniejszać wytwarzanie nasienia u mężczyzn, zmniejszając w ten sposób ich płodność. Działanie to jest na ogół odwracalne. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni omówić leczenie ze swoim lekarzem. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie dotyczące stosowania leku Aderolio u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Leku Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerek, serca lub wątroby. Aderolio a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanych bez recepty. Niektóre leki mogą wpływać na sposób działanie Aderolio w organiźmie. Bardzo ważne, by powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek zleków wymienionych poniżej: → leki immunosupresyjne inne niż cyklosporyna, takrolimus lub kortykosteroidy; → antybiotyki, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, klarytromycyna, erytromycyna lub telitromycyna; → leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, efawirenz, newirapina, nelfinawir, indynawir lub amprenawir, stosowane w leczeniu zakażenia HIV; → leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak worykonazol, flukonazol, ketokonazol lub itrakonazol; → leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina; → leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub zaburzeń czynności serca, takie jak werapamil, nikardypina lub diltiazem; → dronedaron, lek stosowany w celu uregulowania rytmu serca; → leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi, takie jak atorwastatyna, prawastatyna lub fibraty; → leki stosowane w leczeniu ostrych napadów padaczkowych lub jako leki uspokajające przed albo w trakcie operacji lub innych zabiegów medycznych, takie jak midazolam; → oktreotyd, lek stosowany w leczeniu akromegalii, rzadkiego zaburzenia hormonalnego występującego zazwyczaj u dorosłych w średnim wieku; → imatynib, lek stosowany w celu zahamowania wzrostu nieprawidłowych komórek; → ziele dziurawca (Hypericum perforatum), lek roślinny stosowany w leczeniu depresji. → Kannabidiol (stosowany między innymi w leczeniu napadów padaczkowych). 3 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Jeśli pacjent musi się poddać szczepieniu, należy wcześniej porozumieć się z lekarzem. Aderolio z jedzeniem i piciem Pokarm może wpływać na wchłanianie leku Aderolio. W celu utrzymania stałego stężenia leku w organizmie należy zawsze przyjmować Aderolio w ten sam sposób, to znaczy zawsze z posiłkiem lub zawsze na pusty żołądek. Nie wolno przyjmować leku Aderolio z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutem. Wpływają one na działanie leku Aderolio w organizmie. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli kobieta jest w ciąży, nie powinna przyjmować leku Aderolio, chyba że w opinii lekarza jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie przyjmowania leku Aderolio i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Jeśli pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży, powinna przed przyjęciem leku Aderolio poradzić się lekarza lub farmaceuty. Podczas stosowania leku Aderolio nie należy karmić piersią. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Lek Aderolio może wpływać na płodność mężczyzn. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Aderolio zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. ### 3. Jak stosować lek Aderolio? Lekarz decyduje, w jakiej dawce i kiedy pacjent powinien przyjmować lek Aderolio. Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Ile leku przyjmować → Zazwyczaj stosowaną dawką początkową u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca jest 1,5 mg na dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu wątroby 2,0 mg na dobę. → Dawka dobowa jest zazwyczaj podzielona na dwie dawki - jedną przyjmowaną rano i jedną przyjmowaną wieczorem. Jak stosować lek Aderolio Lek jest przeznaczony wyłącznie do podania doustnego. Tabletek nie należy rozkruszać. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Pierwszą dawkę leku należy przyjąć możliwie szybko po przeszczepieniu nerki lub serca, a po około czterech tygodniach po przeszczepieniu wątroby. Pacjenci po przeszczepieniu nerki lub serca powinni przyjmować lek Aderolio jednocześnie 4 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, a pacjenci po przeszczepieniu wątroby jednocześnie z takrolimusem. Bez wcześniejszego porozumienia z lekarzem nie należy zmieniać leku Aderolio na ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej. Badania kontrolne podczas leczenia lekiem Aderolio Lekarz może dostosować dawkę leku w zależności od jego stężenia we krwi i od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Lekarz zleci regularne badania krwi w celu kontrolowania stężenia ewerolimusu i cyklosporyny we krwi. Będzie również dokładnie kontrolował czynność nerek pacjenta, stężenie lipidów i cukru we krwi oraz ilość białka w moczu. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Aderolio Jeśli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Pominięcie przyjęcia leku Aderolio Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku Aderolio, powinien przyjąć ją jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Należy poradzić się lekarza. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie przyjmowania leku Aderolio Nie należy przerywać przyjmowania leku bez zalecenia lekarza. Lek należy przyjmować tak długo, jak długo konieczne jest hamowanie czynności układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzucaniu przeszczepionej nerki, serca lub wątroby. Przerwanie leczenia lekiem Aderolio zwiększa ryzyko odrzucenia przez organizm przeszczepionego narządu. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Aderolio przyjmuje się jednocześnie z innymi lekami, dlatego nie zawsze jest pewne, czy działania niepożądane wywołane są przez ten, czy przez inne leki. Następujące działania niepożądane wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej: → zakażenia, → zapalenie płuc, → reakcje alergiczne, → gorączka i powstawanie siniaków pod skórą, które mogą wyglądać jak czerwone kropki, z niewyjaśnionym odczuciem zmęczenia, splątaniem, zażółceniem skóry lub oczu, zmniejszonym wydalaniem moczu (mikroangiopatia zakrzepowa, zespół hemolityczno-mocznicowy) lub bez tych objawów. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów, należy przerwać przyjmowanie leku Aderolio i natychmiast zwrócić się do lekarza: → utrzymujące się lub nasilające objawy dotyczące płuc/oddychania, takie jak kaszel, trudności w oddychaniu lub świszczący oddech, → gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, dreszcze, odczucie pieczenia przy oddawaniu moczu, → obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, → trudności w połykaniu, 5 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 → samoistne powstawanie siniaków lub krwawienie bez oczywistej przyczyny, → wysypka, → ból, nietypowe odczuwanie ciepła, obrzęk lub sączenie się z rany operacyjnej. Inne zgłaszane działania niepożądane obejmują: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów) → zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze), → zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak zakażenia płuc, w tym zapalenie płuc, → zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie gardła i przeziębienie, → zakażenia dróg moczowych, → niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych), → mała liczba krwinek białych, prowadząca do zwiększonego ryzyka zakażenia, zmniejszona liczba płytek krwi, która może powodować krwawienie i (lub) powstawanie siniaków pod skórą, → duże stężenie tłuszczów (lipidów [cholesterolu i triglicerydów]) we krwi, → wystąpienie cukrzycy (duże stężenie cukru we krwi), → zmniejszone stężenie potasu we krwi, → lęk, → trudności w zasypianiu (bezsenność), → ból głowy, → gromadzenie się płynu w worku wokół serca, które (jeśli jest znaczne) może zmniejszać zdolność serca do pompowania krwi, → wysokie ciśnienie krwi, → zakrzepica żylna (zablokowanie dużej żyły przez zakrzep krwi), → gromadzenie się płynu w płucach i jamie klatki piersiowej, które (jeśli jest znaczne) może powodować duszność, → kaszel, → duszność, → biegunka, → nudności, → wymioty, → ból żołądka (brzucha), → ból uogólniony, → gorączka, → gromadzenie się płynu w tkankach, → zaburzenia gojenia się ran. Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów) → zakażenie krwi, → zakażenie rany, → nowotwory złośliwe i łagodne guzy, → rak skóry, → uszkodzenie nerek z małą liczbą płytek krwi i krwinek czerwonych, z wysypką lub bez wysypki (plamica małopłytkowa lub zespół hemolityczno-mocznicowy), → rozpad krwinek czerwonych, → mała liczba krwinek czerwonych i płytek krwi, → szybkie bicie serca, → krwawienia z nosa, → zmniejszona liczba komórek krwi (objawami mogą być: osłabienie, powstawanie siniaków i częste zakażenia), → powstanie zakrzepu w naczyniu krwionośnym przeszczepionej nerki, co może spowodować utratę przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po zabiegu przeszczepienia, → zaburzenia krwawienia, 6 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 → torbiel zawierająca płyn limfatyczny, → ból jamy ustnej lub gardła, → zapalenie trzustki, → owrzodzenie jamy ustnej, → trądzik, → pokrzywka i inne objawy uczuleniowe, takie jak obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy), → wysypka, → ból stawów, → ból mięśni, → obecność białka w moczu, → zaburzenia czynności nerek, → impotencja, → przepuklina w miejscu zabiegu chirurgicznego, → nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, → zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki lub obfite krwawienia miesiączkowe). Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) → nowotwór tkanki limfatycznej (chłoniak/potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna), → małe stężenie testosteronu, → zapalenie płuc, → zapalenie wątroby, → żółtaczka, → torbiel jajnika. Inne działania niepożądane: Inne działania niepożądane występowały u niewielkiej liczby osób, ale ich dokładna częstość nie jest znana: → nieprawidłowe gromadzenie się białka w płucach (objawami mogą być: uporczywy suchy kaszel, odczucie zmęczenia i trudności w oddychaniu), → zapalenie naczyń krwionośnych, → ciężka wysypka z obrzękiem skóry, → obrzęk, uczucie ciężkości lub ucisku, ból, ograniczenie ruchomości części ciała (może dotyczyć dowolnej okolicy ciała i może być objawem nieprawidłowego nagromadzenia płynów w tkankach miękkich w wyniku niedrożności naczyń układu limfatycznego, znanego również jako obrzęk limfatyczny) → małe stężenie żelaza we krwi. Jeśli którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych budzi niepokój pacjenta, należy zwrócić się do lekarza. Mogą również wystąpić działania niepożądane, których pacjent sobie nie uświadamia, takie jak nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym badań czynności nerek. Dlatego podczas stosowania leku Aderolio lekarz będzie przeprowadzał badania krwi w celu skontrolowania zmian w nerkach. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat 7 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Aderolio? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak szczególnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać blistry w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się uszkodzenie opakowania lub ślady otwierania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Aderolio → Substancją czynną leku jest ewerolimus. Aderolio 0,25 mg: Każda tabletka zawiera 0,25 mg ewerolimusu. Aderolio 0,5 mg: Każda tabletka zawiera 0,5 mg ewerolimusu. Aderolio 0,75 mg: Każda tabletka zawiera 0,75 mg ewerolimusu. Aderolio 1,0 mg: Każda tabletka zawiera 1 mg ewerolimusu. → Pozostałe składniki to: butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, laktoza jednowodna, hypromeloza (typ 2910), krospowidon (typ A) i laktoza . Jak wygląda lek Aderolio i co zawiera opakowanie Aderolio, 0,25 mg: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 0,5 mg: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 0,75 mg: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 1,0 mg: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami o średnicy 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Wielkość opakowań: 50, 60, 100 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria 8 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Wytwórca/Importer Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg, Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07/2022 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aderolio 0,25 mg, tabletki Aderolio 0,5 mg, tabletki Aderolio 0,75 mg, tabletki Aderolio 1,0 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aderolio, 0,25 mg Każda tabletka zawiera 0,25 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 53 mg laktozy. Aderolio, 0,5 mg Każda tabletka zawiera 0,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy. Aderolio, 0,75 mg Każda tabletka zawiera 0,75 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 118 mg laktozy. Aderolio, 1,0 mg Każda tabletka zawiera 1,0 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami. Aderolio, 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Aderolio, 1,0 mg (o średnicy 9 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. 2 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepienie nerki i serca Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane immunologiczne ryzyko odrzucenia. W przypadku przeszczepienia nerki lub serca produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Przeszczepienie wątroby Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku przeszczepienia wątroby produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Aderolio powinni rozpoczynać i kontynuować lekarze z doświadczeniem w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, którzy mają możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną, podawana jak najszybciej po transplantacji. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecaną dawką jest 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt Aderolio może być konieczna modyfikacja dawki, w zależności od uzyskanego stężenia we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego pacjenta. Zmiany dawki można wprowadzać w odstępach 4-5-dniowych (patrz „Kontrolowanie stężenia leku”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród biorców przeszczepów nerki rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu Aderolio u pacjentów rasy czarnej w celu uzyskania podobnej skuteczności, jak u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie szczegółowych zaleceń dotyczących stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu nerki lub wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca. (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów w wieku >65 lat jest ograniczone. Mimo ograniczonych danych nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku >65-70 lat (patrz punkt 5.2). 3 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) do około połowy normalnej dawki i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) do około jednej trzeciej normalnej dawki. Dalsze dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie kontrolowania terapeutycznych stężeń leku (patrz punkt 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki leku zaokrąglone do najbliższej mocy tabletki: Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu Aderolio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Prawidłowa czynność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) Przeszczepienie nerki i serca 0,75 mg dwa razy na dobę 0,5 mg dwa razy na dobę 0,5 mg dwa razy na dobę 0,25 mg dwa razy na dobę Przeszczepienie wątroby 1 mg dwa razy na dobę 0,75 mg dwa razy na dobę 0,5 mg dwa razy na dobę 0,5 mg dwa razy na dobę Kontrolowanie stężenia leku Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod pomiaru podczas ustalania docelowych małych stężeń terapeutycznych cyklosporyny lub takrolimusu. Produkt leczniczy Aderolio ma wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki w celu utrzymania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się rutynową kontrolę terapeutycznych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Na podstawie analizy zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji stwierdzono, że u pacjentów, u których minimalne stężenie ewerolimusu w pełnej krwi wynosiło ≥3,0 ng/ml, rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby niż u pacjentów z minimalnym stężeniem <3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano ekspozycji >12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń określono na podstawie wyników metod chromatograficznych. Szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie silne induktory lub inhibitory CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą być nieznacznie mniejsze po zastosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Najlepiej, jeśli modyfikacja dawki produktu Aderolio dokonana jest na podstawie minimalnego stężenia leku mierzonego po ponad 4 - 5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę zmniejszy się stężenie ewerolimusu (np. minimalne stężenie <50 ng/ml). Najlepiej, jeśli u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby minimalne stężenie mieści się w górnych wartościach przedziału ekspozycji 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach minimalne stężenia ewerolimusu będą stabilne, gdyż wydłużony okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Modyfikacje dawki należy przeprowadzać na 4 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 podstawie stabilnego minimalnego stężenia ewerolimusu. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki Nie należy długotrwale stosować produktu Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ewerolimus. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji, przy następujących zalecanych zakresach minimalnych stężeń w pełnej krwi: Tabela 2 Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi Docelowe stężenie C0 cyklosporyny (ng/ml) Miesiąc 1. Miesiące 2.-3. Miesiące 4.-5. Miesiące 6.-12. Pacjenci otrzymujący ewerolimus 100-200 75-150 50-100 25-50 (Oznaczone stężenia C0 i C2 przedstawiono w punkcie 5.1). Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze podawanie ewerolimusu. Zalecana dawka cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. U pacjentów po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalić na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi. Patrz dane dotyczące zmniejszonych stężeń cyklosporyny we krwi w punkcie #### 5.1. Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Zalecane dawki takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu skojarzonego leczenia z ewerolimusem, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym definitywne odstawienie takrolimusu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu. Sposób podawania Produkt leczniczy Aderolio jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Dobową dawkę produktu leczniczego Aderolio należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2) i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus (patrz „Kontrolowanie stężenia leku”). 5 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Tabletki produktu Aderolio należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, ewerolimus jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny (patrz ChPL dla tabletek do sporządzania zawiesiny). #### 4.3 Przeciwwskazania Produkt Aderolio jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji Ewerolimus podawano w ramach badań klinicznych jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie zbadano odpowiednio połączenia ewerolimusu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Połączenie z indukcją tymoglobuliną Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematu leczenia obejmującego ewerolimus z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1) obserwowano zwiększoną częstość ciężkich, w tym zakończonych zgonem zakażeń w ciągu pierwszych trzech miesięcy po transplantacji w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym ewerolimusem, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Należą do nich: nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multiple leukoencephalopathy, PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te wiążą się często z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z zahamowaną czynnością układu odpornościowego i pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych ewerolimusem zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących ewerolimusu zalecano zastosowanie przeciwdrobnoustrojowej profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV) u pacjentów po transplantacji, zwłaszcza z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C0) i dostosowanie jego dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dłuższy jest okres półtrwania ewerolimusu (patrz punkt 5.2), dlatego należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilnego stężenia. Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów 6 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe U pacjentów otrzymujących schemat leczenia obejmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że bezwzględne ryzyko bardziej związane jest z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem szczególnego produktu leczniczego. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów nie rozwijają się nowotwory skóry i zalecić ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne oraz stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych. Hiperlipidemia Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, co może wymagać leczenia. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących ewerolimus nie występuje hiperlipidemia i w razie konieczności zastosować u nich produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus. Podobnie, stosunek ryzyka do korzyści z dalszego leczenia ewerolimusem należy ponownie ocenić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. U pacjentów otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować, czy nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL przyjmowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Obrzęk naczynioruchowy Stosowanie ewerolimusu wiązało się z wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI). Zaburzenia czynności nerek wywołane przez ewerolimus i inhibitor kalcyneuryny U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny. W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych o znanym niekorzystnym działaniu na czynność nerek. Białkomocz 7 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem, ustępujące po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących produkt Aderolio nie występuje białkomocz. Zakrzepica w przeszczepionej nerce Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, prowadzącej do utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji. Zaburzenia gojenia się ran Tak jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, która może częściej występować u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wywołanych przez CNI zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie stosowania leków immunosupresyjnych, w tym ewerolimusu, mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) należy rozważyć u pacjentów z objawami wskazującymi na infekcyjne zapalenie płuc, ale nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których wyniki odpowiednich badań wykluczyły infekcyjne, nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem czynniki etiologiczne. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, ustępującej na ogół po odstawieniu leku z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez nich. Jednak występowały również przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że u biorców przeszczepów ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy prowadzić ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi. Niepłodność mężczyzn Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Produkt Aderolio zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. 8 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 w wątrobie i w pewnym stopniu w ścianie jelita. Jest on substratem dla wielolekowej pompy efluksowej, glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację wchłoniętego ewerolimusu mogą wpływać inne produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu oraz silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększyć jego stężenie we krwi. W warunkach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Wszystkie badania interakcji in vivo przeprowadzono bez jednoczesnego zastosowania cyklosporyny. Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna Nefazodon Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6) Kannabidiol (inhibitor P-gp) AUC ↑ 2,5-krotnie Cmax ↑ 2,5-krotnie Flukonazol Nie badano. Spodziewane jest 9 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Diltiazem, nikardypina zwiększenie ekspozycji. Dronedaron Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Ryfabutyna Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Fenytoina Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Fenobarbital Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Efawirenz, newirapina Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Oktreotyd Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47-krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu ani na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyników tych nie można ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA. Należy kontrolować, czy u pacjentów nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL inhibitorów reduktazy HMG-CoA. . Doustne substraty CYP3A4A Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. 10 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL doustnie podawanych substratów CYP3A4. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem Aderolio może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Aderolio nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Aderolio i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące produkt Aderolio nie powinny karmić piersią. Płodność Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i wtórny brak miesiączki. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu ewerolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość niżej wymienionych działań niepożądanych ustalono na podstawie analizy częstości zdarzeń zgłaszanych w ciągu 12 miesięcy u dorosłych biorców przeszczepów, uczestniczących w wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach oceniających ewerolimus w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami. Z wyjątkiem dwóch, we wszystkich badaniach (u pacjentów po przeszczepieniu nerki) występowały grupy otrzymujące standardowe leczenie CNI, bez ewerolimusu. Ewerolimus w połączeniu z cyklosporyną oceniano w pięciu badaniach u łącznie 2497 pacjentów po przeszczepieniu nerki (dwa z tych badań nie miały grupy kontrolnej nieotrzymującej ewerolimusu) oraz w trzech badaniach u 1531 pacjentów po przeszczepieniu serca (populacje ITT, patrz punkt 5.1). 11 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Leczenie skojarzone ewerolimusem i takrolimusem oceniano w jednym badaniu z udziałem 719 pacjentów po przeszczepieniu wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęki obwodowe, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu w połączeniu z cyklosporyną zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogólna częstość działań niepożądanych była mniejsza po zastosowaniu zmniejszonej dawki cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa ewerolimusu podawanego ze zmniejszoną dawką cyklosporyny był podobny do opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem cyklosporyny w pełnej dawce, a wyjątek stanowiło rzadziej występujące zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz mniejsze średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym ze stosowaniem ewerolimusu, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. Jeśli nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących ewerolimus z pacjentami otrzymującymi standardową terapię niezawierającą ewerolimusu lub na podstawie takiej samej częstości w przypadku zdarzeń, które są znanymi działaniami niepożądanymi porównawczego leku (mykofenolanu sodu, MPA) w badaniach dotyczących przeszczepienia nerek i serca (patrz punkt 5.1). Poza przypadkami, gdzie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie zgodny we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono zgodnie ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, określoną następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z ewerolimusem Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym zapalenie płuc)1, zakażenia układu moczowego2 Często Posocznica, zakażenia ran Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Często Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe i nieokreślone nowotwory skóry Niezbyt często Chłoniaki/poprzeszczepowe zaburzenia limfoproliferacyjne (PTLD) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, niedokrwistość/erytropenia, małopłytkowość1 Często Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa /zespół hemolityczno-mocznicowy) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperlipidemia (cholesterol i triglicerydy), nowe przypadki cukrzycy9, hipokaliemia 12 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność, lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia serca Bardzo często Wysięk osierdziowy3 Często Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowozatorowe żył Często Torbiel limfatyczna4, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Wysięk opłucnowy1, kaszel1, duszność1 Niezbyt często Choroba śródmiąższowa płuc5 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty Często Zapalenie trzustki, zapalenie/owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Obrzęk naczynioruchowy6, trądzik, wysypka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz2, martwica kanalików nerkowych7 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie miesiączkowe) Niezbyt często Torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia, gorączka Często Przepuklina pooperacyjna Badania diagnostyczne Często Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych8 1 często u pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby 2 często u pacjentów po przeszczepieniu serca i wątroby 3 po przeszczepieniu serca 4 po przeszczepieniu nerki i serca 5 częstość ILD w badaniach klinicznych określono w wyniku poszukiwania przypadków ILD wg metodyki SMQ. Uwzględniono także przypadki ILD wywołanej przez zdarzenia powiązane, np. przez zakażenia. Podana tu kategoria częstości została określona na podstawie medycznej oceny znanych przypadków. 6 przede wszystkim u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory ACE 7 po przeszczepieniu nerki 8 zwiększona aktywność γ-GT, AspAT, AlAT c) Opis wybranych działań niepożądanych Niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, dlatego podczas długotrwałego stosowania produktu Aderolio należy brać pod uwagę ryzyko niepłodności u mężczyzn. Istnieją doniesienia literaturowe o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3256 pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, z czego u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym ewerolimus, odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii 13 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 niezakaźnej, niektóre prowadzące do zgonu. Większość z nich ustępuje po przerwaniu podawania ewerolimusu i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak występowały również przypadki zakończone zgonem. d) Działania niepożądane ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu Następujące działania niepożądane z okresu po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu pochodzą ze spontanicznych doniesień i danych literaturowych. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i dotyczą populacji o nieustalonej wielkości, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości i klasyfikuje się je jako działania występujące z „nieznaną częstością”. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem. Tabela 5 Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparta jest na danych pochodzących z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby u pacjentów tej grupy wiekowej (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plDziałania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus ma małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. U myszy i szczurów doustne pojedyncze dawki 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) nie powodowały zgonu ani ciężkiego działania toksycznego. Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Opisano jeden przypadek omyłkowego przyjęcia 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne 14 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne. Kod ATC: L04AA18 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w warunkach prawidłowych prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. W obecności ewerolimusu następuje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (nazwane także mTOR), co wskazuje, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem regulatorowym w procesach metabolizmu komórek, ich wzrostu i proliferacji; a zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane przez ewerolimus. Ewerolimus ma więc inny mechanizm działania niż cyklosporyna. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi połączenie ewerolimusu i cyklosporyny było bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się do limfocytów T. Ma on ogólnie działanie hamujące na stymulowaną przez czynnik wzrostu proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia, odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z zastosowaniem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami oceniano w dwóch badaniach klinicznych III fazy (B201 i B251) u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Jako lek porównawczy zastosowano mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę. Na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe składały się: niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych ewerolimus nie był zasadniczo gorszy od MMF. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg na dobę, ewerolimus w dawce 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251 częstości te wyniosły, odpowiednio, 17,1%, 20,1% i 23,5%. Zmniejszoną czynność przeszczepu allogenicznego ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów otrzymujących MMF. Wskazuje to, że ewerolimus zwiększa działanie nefrotoksyczne cyklosporyny. Analiza stężenia i farmakodynamiki leku wykazała, że zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę nie zaburzała czynności nerek, a skuteczność była zachowana tak długo, jak minimalne stężenie ewerolimusu we krwi utrzymywało się powyżej 3 ng/ml. Potwierdziły to wyniki dwóch kolejnych badań III fazy (A2306 i A2307, z udziałem odpowiednio 237 i 256 pacjentów), w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg (dawki początkowe, następne dawki ustalano na podstawie 15 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 docelowego stężenia minimalnego ≥3 ng/ml) w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę. W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez zaburzenia skuteczności. Jednak w tych badaniach nie było grupy porównawczej, która nie otrzymywała ewerolimusu. Zakończyło się wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy A2309, w którym 833 biorców przeszczepu nerki de novo przydzielono losowo do jednej z dwóch grup otrzymujących schematy leczenia obejmujące ewerolimus w różnych dawkach, w skojarzeniu z cyklosporyną w zmniejszonej dawce lub do grupy otrzymującej standardowy schemat leczenia mykofenolanem sodu (MPA) z cyklosporyną. Leczenie trwało 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymali terapię indukcyjną bazyliksymabem przed przeszczepieniem oraz w 4. dniu po przeszczepieniu. W razie konieczności po przeszczepieniu podawano steroidy. Dawki początkowe w grupach otrzymujących ewerolimus wynosiły 1,5 mg/dobę i 3 mg/dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a następnie od dnia 5. były modyfikowane tak, by utrzymywać docelowe minimalne stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie, odpowiednio, 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka mykofenolanu sodu wynosiła 1,44 g na dobę. Dawki cyklosporyny dostosowywano w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia we krwi w zakresie przedstawionym w tabeli 6. Rzeczywiste stężenia ewerolimusu i cyklosporyny we krwi (C0 i C2) przedstawiono w tabeli 7. Skuteczność leczenia ewerolimusem w większej dawce była taka sama, jak w mniejszej dawce, ale ogólne bezpieczeństwo stosowania większej dawki było mniejsze. Z tego względu nie zaleca się stosowania schematu z podawaniem większych dawek, a zalecane jest leczenie z zastosowaniem ewerolimusu w mniejszej dawce (patrz punkt 4.2). Tabela 6 Badanie A2309: docelowe zakresy minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi Docelowa wartość C0 cyklosporyny (ng/ml) Miesiąc 1. Miesiące 2.-3. Miesiące 4.-5. Miesiące 6.-12. Grupy otrzymujące ewerolimus 100-200 75-150 50-100 25-50 Grupa otrzymująca MPA 200-300 100-250 100-250 100-250 Tabela 7 Badanie A2309: oznaczone minimalne stężenia cyklosporyny i ewerolimusu we krwi Minimalne stężenia (ng/ml) Grupy otrzymujące ewerolimus (mała dawka cyklosporyny) MPA (standardowa dawka cyklosporyny) 1,5 mg 3,0 mg Myfortic 1,44 g Cyklosporyna Co C2 Co C2 Co C2 Dzień 7. 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438 Miesiąc 1. 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± 482 Miesiąc 3. 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273 Miesiąc 6. 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269 Miesiąc 9. 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265 Miesiąc 12. 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241 Ewerolimus (Docelowe C0 3-8 ng/ml) (Docelowe C0 6-12 ng/ml) - Dzień 7. 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 - Miesiąc 1. 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 - Miesiąc 3. 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 - Miesiąc 6. 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 - Miesiąc 9. 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 - Miesiąc 12. 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 - Podane wartości to średnie ± OS, gdzie C0 = minimalne stężenie, C2 = stężenie po 2 godzinach od podania dawki leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zbiorcza zmienna 16 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 niepowodzenia leczenia (ostre odrzucenie potwierdzone biopsją, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji). Wyniki przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8 Badanie A2309: złożone i pojedyncze punkty końcowe dotyczące skuteczności po 6 i 12 miesiącach (częstość w populacji ITT) Ewerolimus 1,5 mg N=277 % (n) Ewerolimus 3,0 mg N=279 % (n) MPA 1,44 g N=277 % (n) 6 mies. 12 mies. 6 mies. 12 mies. 6 mies. 12 mies. Złożony punkt końcowy (1° kryterium) Różnica % (ewerolimus – MPA) 95% CI 19,1 (53) 0,4% (-6,2; 6,9) 25,3 (70) 1,1% (-6,1; 8,3) 16,8 (47) -1,9% (-8,3; 4,4) 21,5 (60) -2,7% (-9,7; 4,3) 18,8 (52) - - 24,2 (67) - - Pojedyncze punkty końcowe (2° kryteria) Leczone BPAR Utrata przeszczepu Zgon Utrata pacjenta dla dalszej obserwacji 10,8 (30) 4,0 (11) 2,2 (6) 3,6 (10) 16,2 (45) 4,3 (12) 2,5 (7) 4,3 (12) 10,0 (28) 3,9 (11) 1,8 (5) 2,5 (7) 13,3 (37) 4,7 (13) 3,2 (9) 2,5 (7) 13,7 (38) 2,9 (8) 1,1 (3) 1,8 (5) 17,0 (47) 3,2 (9) 2,2 (6) 3,2 (9) Złożone punkty końcowe (2° kryteria) Utrata przeszczepu /zgon Utrata przeszczepu /zgon /utrata pacjenta dla dalszej obserwacji 5,8 (16) 9,4 (26) 6,5 (18) 10,8 (30) 5,7 (16) 8,2 (23) 7,5 (21) 10,0 (28) 4,0 (11) 5,8 (16) 5,4 (15) 8,7 (24) 1° = pierwszorzędowe, 2° = drugorzędowe, CI = przedział ufności, margines „non-inferiority” wyniósł 10%. Złożony punkt końcowy: leczone ostre odrzucenie przeszczepu potwierdzone w biopsji (ang. biopsyproven acute rejection, BPAR), utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji. Zmiany w czynności nerek na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczanego według wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) przedstawiono w tabeli 9. Podczas wyznaczonych wizyt oceniano białkomocz za pomocą analizy stosunku stężenia białka do kreatyniny w moczu (patrz tabela 10). Wpływ stężenia leku przedstawiono na podstawie związku między białkomoczem a minimalnymi stężeniami ewerolimusu, zwłaszcza przy wartościach Cmin >8 ng/ml. W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane, które były zgłaszane częściej w grupie otrzymującej zalecany schemat leczenia obejmujący mniejszą dawkę ewerolimusu niż w grupie kontrolnej MPA. Zakażenia wirusowe notowano rzadziej u pacjentów otrzymujących ewerolimus, co wynikało głównie z mniejszej częstości zgłaszanych zakażeń CMV (0,7% vs. 5,95%) i zakażenia BK (1,5% vs. 4,8%). Tabela 9 Badanie A2309: czynność nerek (GFR wg wzoru MDRD) po 12 miesiącach (populacja ITT) Ewerolimus 1,5 mg N=277 Ewerolimus 3,0 mg N=279 MPA 1,44 g N=277 Średni GFR (ml/min/1,73 m2) w ciągu 12 miesięcy 54,6 51,3 52,2 Różnica w średniej (ewerolimus - MPA) 95% CI 2,37 (-1,7; 6.4) -0,89 (-5,0; 3,2) - 17 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 - Sposób uzupełniania braku danych dla GFR z 12 miesięcy: utrata przeszczepu = 0, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji czynności nerek = LOCF1 (ekstrapolacja ostatniej obserwacji 1: moment zakończenia leczenia [do 12. miesiąca]). Tabela 10 Badanie A2309: stosunek stężeń białka i kreatyniny w moczu Klasyfikacja białkomoczu (mg/mmol) Leczenie norma % (n) (<3,39) łagodny % (n) (3,39-<33,9) subnerczycowy % (n) (33,9 - <339) nerczycowy % (n) (>339) Miesiąc 12. (TED) Ewerolimus 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Ewerolimus 3,0 mg 0,7 (2) 59,2(164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: Punkt końcowy leczenia (wartość z miesiąca 12. lub ekstrapolacja ostatniej obserwacji) Przeszczepienie serca W badaniu III fazy dotyczącym przeszczepienia serca (B253) ewerolimus w dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami porównywano z azatiopryną (AZA) w dawce 1-3 mg/kg mc./dobę. Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się: częstość ostrego odrzucania przeszczepu stopnia ≥3A wg ISHLT (The International Society for Heart & Lung Transplantation), ostrego odrzucania przeszczepu związanego z pogorszeniem parametrów hemodynamicznych, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 6., 12. i 24. miesiącach. Wykazano przewagę ewerolimusu w obu dawkach nad AZA w 6., 12. i 24. miesiącu badania. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji stopnia ≥3A wg ISHLT w 6. miesiącu wynosiła 27,8% u pacjentów otrzymujących 1,5 mg na dobę, 19% u pacjentów otrzymujących 3 mg na dobę i 41,6% w grupie AZA (p=0,003 dla dawki 1,5 mg w porównaniu z grupą kontrolną, <0,001 dla dawki 3 mg w porównaniu z grupą kontrolną). Wyniki wewnątrznaczyniowej ultrasonografii naczyń wieńcowych wykonanej w podgrupie uczestników badania wskazały na statystycznie znacząco większą skuteczność obu dawek ewerolimusu niż AZA w zapobieganiu waskulopatii przeszczepu allogenicznego (zdefiniowanej jako zwiększenie maksymalnej grubości błony wewnętrznej naczynia od wartości wyjściowych ≥0,5 mm w co najmniej jednym obrazie sekwencji zdjęć), ważnego czynnika ryzyka odległej utraty przeszczepu. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów otrzymujących AZA. Wyniki te wskazały, że ewerolimus nasila nefrotoksyczne działanie cyklosporyny. A2411 było randomizowanym, 12 miesięcznym otwartym badaniem porównującym ewerolimus w skojarzeniu ze zmniejszonymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami z mykofenolanem mofetylu (MMF) i standardowymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami u pacjentów po przeszczepieniu serca de novo. Podawanie ewerolimusu rozpoczynano od dawki 1,5 mg na dobę i tę dawkę dostosowywano w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie 3-8 ng/ml. Początkowa dawka MMF wynosiła 1500 mg dwa razy na dobę, a dawkę cyklosporyny w postaci mikroemulsji dostosowywano w celu uzyskania następujących docelowych stężeń minimalnych (ng/ml): Tabela 11 Docelowe stężenia minimalne w poszczególnych miesiącach Docelowe stężenie cyklosporyny C0 Mies. 1. Mies. 2. Mies. 3.-4. Mies. 5.-6. Mies. 7.-12. 18 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 Grupa otrzymująca ewerolimus 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Grupa MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Rzeczywiste oznaczone stężenia we krwi przedstawiono w tabeli 12. Tabela 12 Badanie A2411: podsumowanie danych statystycznych dla minimalnych stężeń cyklosporyny (CsA) we krwi* (średnia ± OS) Grupa otrzymująca ewerolimus (N=91) Grupa MMF (N=83) Wizyta C0 C0 Dzień 4. 154 ± 71 n=79 155 ± 96 n=74 Miesiąc 1. 245 ± 99 n=76 308 ± 96 n=71 Miesiąc 3. 199 ± 96 n=70 256 ± 73 n=70 Miesiąc 6. 157 ± 61 n=73 219 ± 83 n=67 Miesiąc 9. 133 ± 67 n=72 187 ± 58 n=64 Miesiąc 12. 110 ± 50 n=68 180 ± 55 n=64 * minimalne stężenia w pełnej krwi (C0) Zmiany czynności nerek przedstawia tabela 13, a wyniki dotyczące skuteczności tabela 14. Tabela 13 Badanie A2411: zmiany klirensu kreatyniny w trakcie badania (pacjenci, u których porównano dwie wartości) Szacunkowy klirens kreatyniny (wzór Cockrofta- Gaulta)* ml/min Wartość wyjściowa średnia (± OS) Wartość w punkcie czasowym średnia (±OS) Różnica między grupami średnia (95% CI) Miesiąc 1. Ewerolimus (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3 (-18,1; 3,4)MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) Miesiąc 6. Ewerolimus (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6; 2,9)MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) Miesiąc 12. Ewerolimus (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2; 7,5)MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) * w tym pacjenci z wartościami wyjściowymi i wartościami podczas wizyt Tabela 14 Badanie A2411: częstość zdarzeń dotyczących skuteczności (częstość w populacji ITT) Punkt końcowy dotyczący skuteczności Ewerolimus n=92 MMF n=84 Różnica w częstości zdarzeń średnia (95% CI) Po 6 miesiącach Ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji stopnia ≥3A wg ISHLT 18 (19,6%) 23 (27,4%) -7,8 (-20,3; 4,7) Złożony parametr 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8,6 (-22,5; 5,2) 19 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 niepowodzenia leczenia* Po 12 miesiącach Ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji stopnia ≥3A wg ISHLT 21 (22,8%) 25 (29,8%) -6,9 (-19,9; 6,1) Złożony parametr niepowodzenia leczenia* 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9,1 (-23,3; 5,2) Zgon lub utrata przeszczepu /ponowny przeszczep 10 (10,9%) 10 (11,9%) - * Złożony parametr niepowodzenia leczenia: którakolwiek z następujących sytuacji – ostre odrzucanie stopnia ≥3A, ostre odrzucanie z zaburzeniem hemodynamiki, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji. A2310 to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące dwa schematy leczenia z zastosowaniem ewerolimusu i zmniejszonych dawek cyklosporyny oraz standardowego schematu leczenia mykofenolanem mofetylu (MMF) z cyklosporyną przez 24 miesiące. Stosowanie terapii indukcyjnej zależało od danego ośrodka (brak indukcji bądź indukcja bazyliksymabem lub tymoglobuliną). Wszyscy pacjenci otrzymywali kortykosteroidy. Dawki początkowe w grupach otrzymujących ewerolimus wynosiły 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę. Dawki te dostosowywano w celu uzyskania docelowego minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi odpowiednio 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka MMF wynosiła 3 g na dobę. Dawkowanie cyklosporyny ustalano tak, aby uzyskać takie same docelowe minimalne stężenia we krwi, jak w badaniu A2411. Stężenia ewerolimusu i cyklosporyny we krwi przedstawiono w tabeli 15. Rekrutację do eksperymentalnego ramienia badania z zastosowaniem większej dawki ewerolimusu przedwcześnie przerwano z powodu zwiększonej częstości zgonów w tej grupie w wyniku zakażeń i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, które występowały w ciągu 90 dni po randomizacji. Tabela 15 Badanie A2310: oznaczone minimalne stężenia cyklosporyny (CsA) i ewerolimusu we krwi Czas wizyty Ewerolimus 1,5 mg ze zmniejszoną dawką CsA N=279 MMF 3 g ze standardową dawką CsA N=268 ewerolimus (C0 ng/ml) cyklosporyna (C0 ng/ml) Dzień 4. Miesiąc 1. Miesiąc 3. Miesiąc 6. Miesiąc 9. Miesiąc 12. 5,7 (4,6) 5,2 (2,4) 5,4 (2,6) 5,7 (2,3) 5,5 (2,2) 5,4 (2,0) 153 (103) 247 (91) 209 (86) 151 (76) 117 (77) 102 (48) 151 (101) 269 (99) 245 (90) 202 (72) 176 (64) 167 (66) Wartości to średnie (OS) oznaczonych stężeń minimalnych (C0). Wyniki dotyczące skuteczności po 12 miesiącach przedstawia tabela 16. Tabela 16 Badanie A2310: odsetek pacjentów, u których osiągnięto poszczególne punkty końcowe w poszczególnych grupach (populacja ITT – analiza po 12 miesiącach) Ewerolimus 1,5 mg N=279 MMF N=271 Punkty końcowe oceny skuteczności n (%) n (%) Pierwszorzędowy: złożony parametr niepowodzenia leczenia 99 (35,1) 91 (33,6) - AR związane z HDC 11 (3,9) 7 (2,6) 20 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 - BPAR stopnia ≥3A wg ISHLT 63 (22,3) 67 (24,7) - Zgon 22 (7,8) 13 (4,8) - Utrata przeszczepu / ponowny przeszczep 4 (1,4) 5 (1,8) - Utrata pacjenta dla dalszej obserwacji 9 (3,2) 10 (3,7) Złożony parametr niepowodzenia leczenia: ostre odrzucenie potwierdzone w biopsji (BPAR) stopnia ≥3A wg ISHLT, ostre odrzucanie (AR) z upośledzeniem hemodynamiki (HDC), utrata przeszczepu/ponowny przeszczep, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji Większy wskaźnik śmiertelności w ramieniu ewerolimusu w porównaniu z ramieniem MMF wynikał głównie ze zwiększonej częstości zgonów w wyniku zakażeń występujących w pierwszych trzech miesiącach wśród leczonych ewerolimusem pacjentów otrzymujących indukcję tymoglobuliną. Różnice w liczbie zgonów w podgrupie pacjentów otrzymujących tymoglobulinę były szczególnie widoczne wśród pacjentów hospitalizowanych przed transplantacją i u osób z urządzeniami wspomagającymi lewą komorę (patrz punkt 4.4). W 12.miesiącu wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczany wzorem MDRD i oceniający czynność nerek w przebiegu badania A2310, był mniejszy o 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9, -0,2) u pacjentów otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg. Taką różnicę obserwowano głównie w ośrodkach, gdzie średnie stężenia cyklosporyny były podobne przez cały okres trwania badania u pacjentów otrzymujących ewerolimus i u pacjentów przydzielonych losowo do grupy kontrolnej. Wynik ten podkreśla znaczenie zmniejszenia stężenia cyklosporyny stosowanej w połączeniu z ewerolimusem, jak pokazano w tabeli 17 (patrz także punkt 4.2): Tabela 17 Docelowe minimalne stężenia cyklosporyny w poszczególnych miesiącach Docelowe stężenie cyklosporyny C0 Mies. 1. Mies. 2. Mies. 3.-4. Mies. 5.-6. Mies. 7.-12. Grupa ewerolimusu 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Grupa MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Ponadto stwierdzona różnica wynikała głównie z różnicy w pierwszych trzech miesiącach po przeszczepieniu, gdy pacjenci są nadal niestabilni hemodynamicznie, co utrudnia analizę czynności nerek. Następujące potem zmniejszenie średniej wartości GFR w czasie od 1. do 12. miesiąca było znacząco mniejsze w grupie otrzymującej ewerolimus niż w grupie kontrolnej (-6,4 vs. -13,7 ml/min, p=0,002). Białkomocz wyrażony jako stosunek stężenia białka w moczu do stężenia kreatyniny w pojedynczej próbce moczu wykazywał tendencję do większych wartości u pacjentów otrzymujących ewerolimus. Wartości subnerczycowe obserwowano u 22% pacjentów otrzymujących ewerolimus w porównaniu z 8,6% u pacjentów otrzymujących MMF. Zgłoszono również wartości nerczycowe u 2 pacjentów (0,8%) w każdej z grup leczenia (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących 1,5 mg ewerolimusu w badaniu A2310 są zgodne z działaniami przedstawionymi w tabeli 4. U pacjentów otrzymujących ewerolimus rzadziej zgłaszano zakażenia wirusowe, co wynikało głównie z mniejszej częstości zgłaszanych przypadków zakażenia CMV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi MMF (7,2% vs. 19,4%). Przeszczepienie wątroby W badaniu III fazy u dorosłych po przeszczepieniu wątroby (H2304) stosowano ewerolimus w dawce 1,0 mg dwa razy na dobę przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (podawanie ewerolimusu rozpoczęto po 4 tygodniach od transplantacji), a następnie oceniano wynik tego leczenia w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji. Dawkę ewerolimusu dostosowywano w celu utrzymania docelowych minimalnych stężeń we krwi w przedziale 3-8 ng/ml w grupie pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną dawką takrolimusu. Dawki takrolimusu było następnie dostosowywane tak, aby u pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną dawką 21 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 takrolimusu docelowe stężenia minimalne mieściły się w przedziale 3-5 ng/ml przez 12 miesięcy. Odsetek pacjentów rasy czarnej uczestniczących w badaniu H2304 wynosił tylko 2,6%, dlatego badanie to dostarcza jedynie ograniczonych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Ogólnie, według analizy danych z 12 miesięcy częstość występowania złożonego punktu końcowego (leczone BPAR, utrata przeszczepu lub zgon) była mniejsza w grupie otrzymującej ewerolimus przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (6,7%) niż w grupie kontrolnej otrzymującej takrolimus (9,7%). Analogiczne wyniki obserwowano po 24 miesiącach (patrz tabela 18). W tabeli 19 przedstawiono wyniki dotyczące poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego. Tabela 18 Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do częstości wystąpienia pierwszorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w analizie KaplanaMeiera (KM) (populacja ITT – analiza 12- i 24-miesięczna) Statystyka Ewerolimus/zmniejszona ekspozycja na takrolimus N=245 Grupa kontrolna takrolimus N=243 12 mies. 24 mies. 12 mies. 24 mies. Liczba niepowodzeń w zakresie złożonego punktu końcowego niepowodzenia leczenia (tBPAR, utrata przeszczepu lub zgon) od randomizacji do miesiąca 24/12 16 24 23 29 Szacunkowa częstość niepowodzeń w zakresie złożonego punktu końcowego w analizie KM (tBPAR, utrata przeszczepu lub zgon) w miesiącu 24/12 6,7% 10,3% 9,7% 12,5% Różnica w wartościach szacunkowych wg KM (w porównaniu z grupą kontrolną) -3,0% 2,2% 97,5% CI dla różnicy (-8,7%; 2,6%) (-8,8%; 4,4%) Wartość p testu Z (ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na takrolimus – grupa kontrolna = 0) (Test braku różnic) 0,230 0,452 Wartość p* testu Z (ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na TAC – grupa kontrolna ≥0,12) (Test braku niższości, „non-inferiority”) <0,001 <0,001 *tBPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją Tabela 19 Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do częstości wystąpienia drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (populacja ITT – analiza 12- i 24-miesięczna) Punkty końcowe skuteczności Ewerolimus/zmniejszona ekspozycja na takrolimus n=245 n (%) Grupa kontrolna takrolimus n=243 n (%) Różnica ryzyka (95% CI) Wartość p* Utrata przeszczepu 12 miesięcy 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,5038 24 miesiące 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2; 4,7) 0,661 Zgon 22 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 12 miesięcy 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,6015 24 miesiące 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7; 5,2) 0,701 BPAR1 12 miesięcy 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,0052 24 miesiące 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5; -0,9) 0,010 tBPAR2 12 miesięcy 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,0345 24 miesiące 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9% (-7,9; 2,2) 0,203 1 BPAR = ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją; 2 tBPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją. * wszystkie wartości p zostały obliczone dla testu dwustronnego i porównane z poziomem istotności 0,05. Porównanie grup leczenia w odniesieniu do zmiany w eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizacji (dzień 30.) do miesiąca 12. i 24. wykazało lepszą czynność nerek u pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną ekspozycją na takrolimus (patrz tabela 20). Tabela 20 Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do eGFR (MDRD 4) w miesiącu 12. (populacja ITT – analiza 12- i 24-miesięczna) Różnica w porównaniu z grupą kontrolną Leczenie N Średnia LS (SE) Średnia LSM (SE) 97,5% CI Wartość p (1) Wartość p (2) Ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na takrolimus 12 miesięcy 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,001 24 miesiące 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,0018 Takrolimus - grupa kontrolna 12 miesięcy 243 -10,73 (1,54) 24 miesiące 243 -14,60 (1,54) Średnie najmniejszych kwadratów, 97,5% przedziały ufności oraz wartości p zostały obliczone na podstawie modelu ANCOVA z leczeniem i statusem HCV jako czynnikami oraz wyjściową wartością eGFR jako współzmienną. Wartość p (1): test braku niższości („non-inferiority”) z marginesem braku niższości = -6 ml/min/1,73 m2, przy jednostronnym poziomie 0,0125. Wartość p (2): test przewagi („superiority”) przy dwustronnych poziomach istotności 0,025. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w grupie dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.2). Ewerolimus był oceniany w trwającym 12 miesięcy badaniu z udziałem dzieci i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 roku do 18 lat; n=106), z dalszą obserwacją trwającą 24 miesiące. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu w dwóch grupach równoległych (1:1) oceniano stosowanie ewerolimusu w skojarzeniu z takrolimusem w zmniejszonej dawce i odstawieniem glikokortykosteroidów po 6 miesiącach od transplantacji w porównaniu ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu z takrolimusem w standardowych dawkach. Po 12 miesiącach skuteczność ewerolimusu z takrolimusem w zmniejszonej dawce i z odstawieniem glikokortykosteroidów była porównywalna ze skutecznością mykofenolanu mofetylu ze standardowymi dawkami takrolimusu [9,6% (5/52 vs. 5.6% (3/54)] w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci niepowodzenia leczenia (ang. composite efficacy failure, CEF), definiowanego jako BPAR, utrata przeszczepu i zgon. W każdym z przypadków wystąpił BPAR; nie odnotowano przypadków utraty przeszczepu ani zgonu. Po 36 miesiącach dalszej obserwacji, punkt końcowy w postaci CEF był podobny w obydwu grupach, a leczony BPAR wystąpił u 5 pacjentów z każdej grupy. Utratę przeszczepu zgłoszono u jednego 23 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 pacjenta (2,1%) w grupie otrzymującej ewerolimus z takrolimusem w zmniejszonej dawce i u dwóch pacjentów (3,8%) w grupie otrzymującej mykofenolan mofetylu z takrolimusem w standardowych dawkach. Nie odnotowano żadnego przypadku zgonu podczas badania. Ekstrapolacja danych dotyczących przeszczepienia nerki u dorosłych otrzymujących ewerolimus na dane dotyczące dzieci i młodzieży i dane z piśmiennictwa wykazała, że wartość złożonego punktu końcowego oceny skuteczności była mniejsza niż obserwowana u dorosłych. Wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR), jako miernika czynności nerek, były porównywalne w obydwu grupach badanych, Łącznie 35% (18 z 52) pacjentów z grupy ewerolimusu i 17% (9 z 54) pacjentów z grupy kontrolnej wyłączono z ocenianego leczenia z powodu działań niepożądanych i (lub) zakażeń. Większość działań niepożądanych i (lub) zakażeń prowadzących do przedwczesnego odstawienia badanego leku dotyczyła pojedynczych przypadków i nie została zgłoszona u więcej niż 1 pacjenta. W grupie otrzymującej ewerolimus z takrolimusem w zmniejszonej dawce zaobserwowano poprzeszczepową chorobę limfoproliferacyjną (PTLD) u dwóch pacjentów i raka wątrobowokomórkowego u jednego pacjenta. U pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu wątroby (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat; n=56), którzy otrzymali allogeniczny przeszczep wątroby pełnej wielkości lub technicznie zmodyfikowany allogeniczny przeszczep wątroby od zmarłego lub żyjącego dawcy, stosowanie ewerolimusu ze zmniejszoną dawką takrolimusu lub z cyklosporyną oceniano w trwającym 24 miesiące, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu. Niepowodzenie leczenia definiowano jako złożony punkt końcowy (tBPAR, utrata przeszczepu lub zgon po 12 miesiącach). U 2 z 56 pacjentów wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy lub którakolwiek z jego składowych. W ciągu 24 miesięcy leczenia nie wystąpiły zgony ani utrata przeszczepu. Zwiększenie średniej szacowanej wartości eGFR od randomizacji do 12 miesięcy, będące miernikiem poprawy czynności nerek, wyniosło 6,3 ml/min/1,73 m2. Poprawę czynności nerek obserwowano także po 24 miesiącach ze zwiększeniem średniej wartości eGFR o 4,5ml/min/1,73 m2 od wartości wyjściowej . U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby nie odnotowano niekorzystnego wpływu ewerolimusu na wzrastanie lub dojrzewanie płciowe. Zidentyfikowano jednak trzy główne kwestie dotyczące bezpieczeństwa na podstawie analizy bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby w porównaniu z pacjentami dorosłymi i danymi z piśmiennictwa: duży wskaźnik przedwczesnego odstawienia badanego leku, ciężkie zakażenia prowadzące do hospitalizacji i PTLD. W porównaniu z osobami dorosłymi i z danymi z piśmiennictwa częstość PTLD była większa w grupie wiekowej od 2 do <18 lat, a zwłaszcza u dzieci poniżej 2. roku życia bez zakażenia EBV. Dotyczące bezpieczeństwa dane wyrażające stosunek korzyści do ryzyka nie uzasadniają zaleceń dotyczących stosowania. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1 do 2 godzin od podania. U biorców przeszczepów stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg. Względna biodostępność ewerolimusu zawartego w tabletkach do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax i AUC ewerolimusu odpowiednio o 60% i 16%. W celu zminimalizowania tych różnic produkt leczniczy Aderolio należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących 24 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności stwierdzano w kale, a tylko niewielka ilość (5%) wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest przed 4. dniem leczenia z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki. Wartość tmax wynosi 1 do 2 godzin po podaniu dawki leku. Po zastosowaniu dawki 0,75 dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę średnia wartość Cmax wynosi, odpowiednio, 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, średnia wartość AUC 75 ± 31 i 131 ± 59 ng→h/ml, a średnia wartość Cmin (minimalne e stężenie przed podaniem kolejnej dawki) 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml. Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stała w pierwszym roku po przeszczepieniu. Wartość Cmin w znacznym stopniu koreluje z AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94). Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki ewerolimusu wykazały, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, a okres półtrwania w fazie eliminacji 28 ± 7 h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby średnia wartość AUC u 6 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) była 1,6-krotnie większa, w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była odpowiednio 2,1- i 3,3-krotnie większa, a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa c w skali Childa-Pugha) była większa 3,6-krotnie większa. Średni okres półtrwania u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosił, odpowiednio, 52, 59 i 78 godzin. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież U 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo stosowano ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m2 pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkę dostosowywano następnie indywidualnie w zależności od wyników kontroli stężeń terapeutycznych leku w celu utrzymania minimalnych stężeń ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem kolejnej dawki. W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, wartość Cmax wyniosła 18,2 ± 5,5 ng/ml, a wartość AUC 118 ± 28 ng→h/ml, co jest porównywalne 25 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 z wartościami u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m2, a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku U badanych dorosłych (w wieku od 16 do 70 lat) odnotowano ograniczone zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym o 0,33% na rok. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne. Grupy etniczne Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej. Patrz punkt 4.2. Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca (patrz tabela 21). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego potwierdzonego biopsją odrzucenia przeszczepu jest słabiej określony. Nie obserwowano korelacji między większą ekspozycją na ewerolimus a takimi działaniami niepożądanymi, jak małopłytkowość (patrz tabela 21). Tabela 21 Związek między ekspozycją na ewerolimus a odpowiedzią na leczenie nim u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki Minimalne stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucenia 68% 81% 86% 81% 91% Małopłytkowość (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca Minimalne stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucenia 65% 69% 80 % 85% 85% Małopłytkowość (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby Minimalne stężenie (ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Małopłytkowość (≤75×109/l) 35% 13% 18% #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świni miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt oraz (tylko u szczurów) płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczurów (nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych. Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. Cyklosporyna podawana z ewerolimusem powodowała zwiększenie ekspozycji na ewerolimus i zwiększenie jego toksyczności. Nie stwierdzono nowych narządów docelowych u szczurów. U małp 26 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 występowały krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu wpływu ewerolimusu na płodność dawki 0,5 mg/kg mc. i większe powodowały u samców szczura zmiany morfologii jąder, a dawka 5 mg/kg mc. (będąca w zakresie terapeutycznym) powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu we krwi, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Ewerolimus nie wpływał na płodność samic, ale przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Podanie dawek 0,3 i 0,9 mg/kg mc. powodowało zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 8,6- oraz 0,3-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Hypromeloza (typ 2910) Krospowidon (typ A) Laktoza #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 50, 60, 100 i 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA 27 NL/H/4170/001-002-003-004/IB/006 DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Aderolio, 0,25 mg Pozwolenie nr 25111 Aderolio, 0,5 mg Pozwolenie nr 25112 Aderolio, 0,75 mg Pozwolenie nr 25113 Aderolio, 1,0 mg Pozwolenie nr 25114 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.02.2019 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 22.07.2022 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.