# Azathioprine VIS > Azatiopryna · 50 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Azathioprine VIS - **Nazwa powszechna:** Azathioprinum - **Substancja czynna:** [Azatiopryna](https://apteka.online/odpowiedniki/azathioprinum) - **Moc:** 50 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L04AX01 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 02328 - **Podmiot odpowiedzialny:** Zakłady Chemiczno-Farmaceutyczne "VIS" Sp. z o.o. - **Producent:** Zakłady Chemiczno-Farmaceutyczne "VIS" Sp. z o.o., Polska - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/azathioprine-vis-tabl-50-mg-zaklady - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/azathioprine-vis-tabl-50-mg-zaklady.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/24734/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/24734/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909990232826 | Rp | 19,31 zł (dopłata od 2,34 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | | 50 tabl. | 5909990232819 | Rp | 30,23 zł (dopłata od 2,14 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | | 100 tabl. | 5909991481896 | Rp | — | Brak danych | — | ## Leki refundowane ### 30 tabl. — EAN 5909990232826 · cena jedn. 0,64 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | ryczałt | 19,31 zł | 5,22 zł | 14,09 zł | 16,71 zł | | Nowotwory złośliwe | \(B\) Bezpłatny do limitu | 19,31 zł | 2,34 zł | 16,97 zł | 16,71 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). ### 50 tabl. — EAN 5909990232819 · cena jedn. 0,60 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | ryczałt | 30,23 zł | 5,02 zł | 25,21 zł | 27,85 zł | | Nowotwory złośliwe | \(B\) Bezpłatny do limitu | 30,23 zł | 2,14 zł | 28,09 zł | 27,85 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Azathioprine VIS i w jakim celu się go stosuje? Azatiopryna jest lekiem immunosupresyjnym. Stosowana jest w monoterapii lub częściej, w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami): w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna-piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby. Azatioprynę stosuje się, gdy choroby te nie poddają się leczeniu kortykosteroidami, nie można ich leczyć kortykosteroidami albo wymagają do leczenia dawek kortykosteroidów powodujących ciężkie działania niepożądane. W tym ostatnim przypadku stosowanie azatiopryny pozwala zmniejszyć dawki podtrzymujące steroidów; do leczenia umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit, takich jak: choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego - u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego; po przeszczepieniu narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba, azatiopryna jest stosowana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, po przeszczepieniu nerek - w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów. Działanie leku prowadzi do zapobiegania namnażania się komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. Ze względu na mechanizm działania, działanie terapeutyczne leku może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azathioprine VIS Kiedy nie stosować leku Azathioprine VIS: • jeśli pacjent ma uczulenie na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta stwierdzono leukopenię, tj. zmniejszenie liczby krwinek białych (leukocyty) w badaniu morfologii krwi obwodowej; • jeśli u pacjenta stwierdzono niską aktywność enzymu zwanego metylotransferazą tiopurynową (TPMT); • jeśli pacjentka jest w ciąży albo karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azathioprine VIS należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Uszkodzenie wątroby Leczenie lekiem Azathioprine VIS może mieć wpływ na wątrobę. Lekarz będzie regularnie kontrolować czynność wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy uszkodzenia wątroby, należy o tym poinformować lekarza (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Zakażenia U pacjentów leczonych lekiem Azathioprine VIS występuje podwyższone ryzyko zakażeń wirusowych, grzybiczych i bakteryjnych, a zakażenia mogą być bardziej ciężkie. Patrz także punkt 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy powiedzieć lekarzowi, czy pacjent chorował na ospę wietrzną, półpasiec lub wirusowe zapalenie wątroby typu B (choroba wątroby wywołana wirusem). Mutacja genu NUDT15 Jeśli pacjent ma wrodzoną mutację w genie NUDT15 (genie odpowiedzialnym za rozkład leku Azathioprine VIS w organizmie), występuje u niego podwyższone ryzyko zakażeń i utraty włosów, więc lekarz może w takim przypadku podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki. Niedobór witaminy B3 (pelagra) Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi biegunka, miejscowa wysypka barwnikowa, pogorszenie pamięci, zdolności logicznego myślenia lub innych zdolności poznawczych, ponieważ objawy te mogą wskazywać na niedobór witaminy B3 (niedobór kwasu nikotynowego/pelagra). U pacjentów stosujących leczenie immunosupresyjne przyjmowanie leku Azathioprine VIS może powodować zwiększenie ryzyka rozwoju: • guzów, w tym raka skóry; z tego względu podczas przyjmowania leku Azathioprine VIS należy unikać nadmiernego narażenia na działanie światła słonecznego, nosić ubrania chroniące skórę i stosować preparaty z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony. • zespołów limfoproliferacyjnych: o leczenie lekiem Azathioprine VIS zwiększa ryzyko zachorowania na rodzaj nowotworu zwany zespołem limfoproliferacyjnym; jednoczesne stosowanie schematów leczenia zawierających kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) może prowadzić do zgonu; o równoczesne stosowanie wielu leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko zaburzeń układu limfatycznego, wywołanych przez zakażenie wirusowe [zespoły limfoproliferacyjne zależne od wirusa Epsteina-Barr (EBV)]. Przyjmowanie leku Azathioprine VIS może prowadzić do zwiększenia ryzyka: • rozwoju ciężkiego stanu zwanego zespołem aktywacji makrofagów (nadmiernej aktywacji krwinek białych związanej z zapaleniem), zazwyczaj występującego u osób ze szczególnymi rodzajami zapalenia stawów. Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek Azathioprine VIS: • u pacjentów z niewydolnością wątroby; lekarz zleci systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby. W zależności od wyników może zmniejszyć dawkę stosowanej azatiopryny. • u osób z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół LeschNyhana); azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną i dlatego nie zaleca się jej stosowania u osób z tym zespołem. Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawać przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy. Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak: steroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Lek Azathioprine VIS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent przyjmuje: • leki zwiotczające mięśnie, np. tubokuraryna, pankuronium i sukcynylocholina (stosowane podczas operacji); • leki przeciwzakrzepowe, jak warfaryna (leki zapobiegające zakrzepom krwi); • aminosalicylany, takie jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfosalazyna (leki stosowane m.in. w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna); • allopurynol, oksypurynol, tiopurynol lub inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat (leki stosowane głównie w leczeniu dny moczanowej). Dawkę azatiopryny należy wtedy zmniejszyć nawet do ¼ zwykle stosowanej dawki; • cytarabina (stosowana w leczeniu białaczki i niektórych typów chłonniaków); • cymetydyna (stosowana w leczeniu choroby wrzodowej); • inne leki hamujące czynność szpiku, np. penicylamina (stosowana m.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów); • cysteina - działanie azatiopryny może być osłabione; • kotrimoksazol (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych); • kaptopryl (stosowany m.in. w nadciśnieniu tętniczym); • indometacyna (lek przeciwbólowy i przeciwzapalny); • sole złota i leki przeciwmalaryczne; • jeśli pacjent przyjmuje azatioprynę, powinien poinformować o tym lekarza anestezjologa przed zabiegiem chirurgicznym, ponieważ leki zwiotczające mięśnie stosowane w trakcie znieczulenia mogą wchodzić w interakcje z azatiopryną. Szczepienie podczas stosowania leku Azathioprine VIS Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabite drobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B. Azathioprine VIS z jedzeniem i piciem Lek najlepiej jest stosować po posiłku, popijając wodą. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Jeśli w czasie ciąży wystąpi intensywny świąd bez wysypki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Razem ze świądem mogą również wystąpić nudności i utrata apetytu, co wskazuje, że u pacjentki występuje choroba zwana cholestazą ciążową (choroba wątroby występująca w czasie ciąży). Ta choroba może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zachować ostrożność, ze względu na możliwe działania niepożądane. Lek Azathioprine VIS zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak stosować lek Azathioprine VIS? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dawkowanie w przeszczepach Lek podaje się doustnie po posiłku, przy czym dawka dobowa może być podana jednorazowo. Wielkość dawki lekarz dobierze indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego i czynności szpiku kostnego pacjenta. W pierwszym dniu po przeszczepieniu narządu - 5 mg/kg masy ciała na dobę, potem dawka podtrzymująca od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. Ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić dożywotnio, choć czasem stosując małe dawki leku. Dawkowanie w innych wskazaniach W innych wskazaniach lek stosuje się u dorosłych i dzieci w dawce dobowej od 1 do 3 mg/kg mc. Po wystąpieniu wyraźnego efektu klinicznego, lekarz prowadzący rozważy zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej. Dawka może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeśli po 3 miesiącach leczenia stan pacjenta się nie poprawi, lekarz rozważy odstawienie leku Azathioprine VIS. Jednakże, u pacjentów z zapalną chorobą jelit, lekarz rozważy czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku lekarz zaleci podawanie mniejszych dawek leku, mieszczących się w dolnym zakresie wskazań. Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak: steroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek lekarz zaleci podawanie najmniejszych dawek zalecanych (1 mg/kg mc. na dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (objawów zakażenia, wybroczyn bez znanej przyczyny, krwawień lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby należy skontaktować się z lekarzem. W przypadku wrażenia, że działanie leku jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Azathioprine VIS W przypadku zażycia większej dawki leku niż przepisana, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Postępowanie w przypadku przedawkowania Wskutek przedawkowania dochodzi początkowo do zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Dalszą konsekwencją może być silniejsze zahamowanie czynności szpiku i pancytopenia (obniżenie liczby wszystkich elementów komórkowych krwi: krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi). Mogą równocześnie wystąpić bardziej nasilone inne objawy niepożądane, spowodowane działaniem na szpik. W skrajnych przypadkach, w razie cytopenii (zmniejszenia liczby krwinek) zagrażającej powikłaniami (znaczna małopłytkowość, agranulocytoza) potrzebne może być objawowe leczenie hematologiczne. Pominięcie zastosowania leku Azathioprine VIS W przypadku pominięcia dawki azatiopryny należy przyjąć ją najszybciej jak jest to możliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy zbliża się pora kolejnej dawki, a następnie powrócić do normalnego cyklu leczenia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Azathioprine VIS Nie należy przerywać stosowania leku dopóki nie zaleci tego lekarz. W przypadku jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Azathioprine VIS i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zgłosić się do szpitalnego oddziału ratunkowego: • odwracalny obrzęk mózgu z objawami takimi jak silny ból głowy, zaburzenia widzenia, drgawki, dezorientacja i zmniejszona świadomość, z wysokim ciśnieniem krwi lub bez wysokiego ciśnienie krwi [Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posteriori reversible encephalopathy syndrome, PRES)]; • reakcje alergiczne, których objawami mogą być: ogólne zmęczenie, zawroty głowy, nudności, wymioty lub biegunka, wysoka temperatura ciała (gorączka), drżenie lub dreszcze, zaczerwienienie skóry, guzki na skórze lub wysypka skórna, bóle mięśni lub stawów, zmiana barwy moczu (zaburzenia czynności nerek), ból w klatce piersiowej, duszności lub obrzęk nóg (zaburzenia czynności serca), dezorientacja, uczucie oszołomienia lub osłabienia (spowodowane niskim ciśnieniem krwi); • wysypka (wypukłe, czerwone, różowe lub fioletowe grudki bolesne podczas dotyku), szczególnie na ramionach, rękach, palcach, twarzy i szyi, z występującą jednocześnie gorączką (zespół Sweeta, znany także jako ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych); • zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci, z objawami jak żółte zabarwienie skóry lub białek oczu (mogą to być częste działania niepożądane). Objawy te mogą być również związane z reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów zwłaszcza poddawanych długotrwale leczeniu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, mogące zagrażać życiu (np. uszkodzenie wątroby, nadciśnienie wrotne nie związane z marskością wątroby, choroby naczyń wrotnych i zatokowych). Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów: zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka), łatwe powstawanie siniaków, dyskomfort w jamie brzusznej, utrata apetytu, zmęczenie, nudności lub wymioty. Częstość występowania tych działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych); • problemy z krwią lub szpikiem kostnym, objawy obejmują: osłabienie, zmęczenie, bladość, łatwiejsze powstawanie siniaków, nietypowe krwawienia lub zakażenia; • jakikolwiek objaw wskazujący na gorączkę lub zakażenie (ból gardła, ból w jamie ustnej lub problemy z oddawaniem moczu); Zgłaszano także występowanie następujących działań niepożądanych: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek) Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi) • spadek ciśnienia krwi • zaburzenia rytmu serca • nudności, wymioty, jadłowstręt Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • granulocytopenia (zmniejszenie liczby granulocytów), niedokrwistość • biegunka (u pacjentów z zapalną chorobą jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) • zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, szczególnie w obrębie dróg oddechowych (zwłaszcza u pacjentów po przeszczepach), • różne rodzaje nowotworów, w tym nowotwory krwi, układu chłonnego i rak skóry. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) • agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby granulocytów) , pancytopenia (niedobór krwinek i płytek krwi) i niedokrwistość aplastyczna • zapalenie naczyń • zapalenie trzustki (zwłaszcza po przeszczepieniu nerek lub u pacjentów z zapalną chorobą jelit) • zapalenie okrężnicy, zapalenie uchyłków i perforacja jelit (obserwowano u pacjentów po przeszczepach narządów) • odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc • łysienie (w wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku). Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych): • niedobór witaminy B3 (pelagra) związany z miejscową barwnikową wysypką skórną, biegunką i zaburzeniami pamięci, logicznego myślenia i innych zdolności poznawczych • zapalenie ślinianki • drżenie. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Azathioprine VIS? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu (etykiecie i pudełku). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym opakowaniu. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Azathioprine VIS − Substancją czynną leku jest azatiopryna. Jedna tabletka zawiera 50 mg azatiopryny. − Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: skrobia ziemniaczana, laktoza jednowodna, powidon, talk, magnezu stearynian. Jak wygląda lek Azathioprine VIS i co zawiera opakowanie Lek Azathioprine VIS ma postać jasnożółtych, obustronnie wypukłych tabletek z oznakowaniem „A/50” i rowkiem dzielącym po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Opakowanie: słoik ze szkła oranżowego z zakrętką polietylenową, zawierający 30, 50 lub 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Zakłady Chemiczno- Farmaceutyczne „VIS” Spółka z o.o. ul. Św. Elżbiety 6a 41-905 Bytom Tel.: +48 32 2589555 E-mail: firma@vis-farm.pl ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AZATHIOPRINE VIS, 50 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna – 75 mg w jednej tabletce. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki barwy jasnożółtej, obustronnie wypukłe, z oznakowaniem „A/50” i rowkiem dzielącym po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azathioprine VIS jest lekiem immunosupresyjnym. Stosowany jest w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami). W chorobach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna-piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby; azatioprynę stosuje się, gdy: a) choroby te są oporne na kortykosteroidy, b) kortykosteroidy są przeciwwskazane, lub c) konieczne byłoby leczenie kortykosteroidami w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane. U pacjentów, u których występują działania niepożądane, azatioprynę stosuje się w celu zmniejszenia dawek podtrzymujących steroidów. Działania terapeutyczne wystąpić mogą po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia. Do leczenia umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD, jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Po przeszczepieniu narządów takich jak: nerki, serce i wątroba. Produkt leczniczy stosuje się, aby wydłużyć czas przeżycia przeszczepianych narządów oraz w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów niezbędnych po przeszczepieniu nerek. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Azathioprine VIS w postaci tabletek należy stosować, gdy pacjent jest w stanie przyjmować leki doustnie. Lek najlepiej jest stosować po posiłku, popijając wodą. Dawkowanie w przeszczepach u dorosłych i dzieci Dawkę dobową azatiopryny można podać jednorazowo. Wielkość dawki należy dobierać indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i parametrów czynności szpiku kostnego (bez niebezpiecznego obniżenia liczby krwinek białych i płytek). Należy pamiętać o różnicach indywidualnych i występowaniu nadwrażliwości u około 0,3% populacji (patrz p.4.8). W pierwszym dniu po przeszczepieniu narządu podaje się 5 mg/kg mc. na dobę, następnie dawkę podtrzymującą od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. Ze względu na zagrożenie odrzuceniem przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić dożywotnio, nawet jeśli wymagane dawki leku są małe. Dawkowanie w innych wskazaniach W innych wskazaniach lek stosuje się u dorosłych i dzieci w dawce dobowej od 1 do 3 mg/kg mc. Po uzyskaniu wyraźnego efektu klinicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej skutecznej. Dawka może wynosić od poniżej 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeśli po 3 miesiącach leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Azathioprine VIS. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawać przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy. Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak steroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Czasami, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek, u osób leczonych występują nudności, wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podanie leku w podzielonych dawkach i po posiłku. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych dawek zalecanych (1 mg /kg mc. na dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie, krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopriny (6-merkaptopuryny) należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Osoby nadwrażliwe na 6-merkaptopurynę mogą być również nadwrażliwe na azatioprynę. • Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). • Leukopenia. • Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (TPMT). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne. W trakcie stosowania produktu leczniczego należy rutynowo wykonywać badania czynności wątroby oraz obrazu morfologicznego krwi. W pierwszych 8 tygodniach stosowania azatiopryny badanie krwi należy przeprowadzać co najmniej raz na tydzień a nawet częściej, jeśli stosuje się duże dawki oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, oznaczając elementy morfotyczne raz na miesiąc, a następnie przynajmniej raz na 3 miesiące. W razie zmniejszenia liczby leukocytów i (lub) płytek krwi poniżej granicy normy lub w razie wystąpienia innych działań niepożądanych, tj. zakażenia, krwawienia, należy zmniejszyć dawkę. U pacjentów z niewydolnością wątroby, z wcześniej stwierdzoną chorobą wątroby lub otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leczenie należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby. Zgłaszano przypadki nadciśnienia wrotnego, nie będące następstwem marskości wątroby i (lub) choroby naczyń wrotnych i zatokowych. Wczesne objawy kliniczne obejmują nieprawidłowe wartości aktywności enzymów wątrobowych, łagodną żółtaczkę, trombocytopenię i splenomegalię (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjenta o objawach uszkodzenia wątroby i zalecić mu natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Niedobór metylotransferazy tiopuryny (TPMT) U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w szpiku, może dochodzić do nasilonej mielosupresji (zahamowania czynności szpiku), którą potęguje jednoczesne stosowanie azatiopryny z olsalazyną, mesalazyną lub sulfosalazyną (patrz punkt 4.5). Zespół Lescha-Nyhana Azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Zaburzony metabolizm leku u tych osób ogranicza działanie farmakologiczne i dlatego nie zaleca się stosowania azatiopryny u pacjentów z tym zespołem. Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczajacych, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Analogii puryn (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłoszono przypadki pelagry podczas stosowania azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową, zapaleniem żołądka i jelit oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie z zastosowaniem suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posteriori reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów stosujących azatiopryną zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić diagnostykę obrazową. W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odpowiednie leczenie nadciśnienia tętniczego i drgawek oraz niezwłoczne przerwanie stosowania azatiopryny. W większości zgłoszonych przypadków objawy ustąpiły po odstawieniu azatiopryny i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Zakażenia U pacjentów leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryną) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunospresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfatyczną (ang. Acute Lymphocytic Leukemia, ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki zwiotczające Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujacych środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azathiopryna znosi blokadę nerwowo- mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Azatiopryna osłabia działanie leków zwiotczających , takich jak tubokuraryna i pankuronium, nasila natomiast działanie sukcynylocholiny. Warfaryna Azatiopryna osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny). Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego Azatiopryna nasila działanie innych leków hamujących czynność szpiku, np. penicylaminy. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i kaptoprylu. Jednoczesne podawanie azatiopryny, cymetydyny oraz indometacyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny. Objawy toksyczności mogą być także zwiększone podczas jednoczesnego podawania soli złota i leków przeciwmalarycznych. Allopurynol/oksypurynol/tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną, dawkę 6-merkaptopuryny oraz azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych jednocześnie azatiopryną i allopurynolem zgłaszano przypadki zgonów. Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernego hamowania czynności szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryną są niewystarczające. Aminosalicylany Aminosalicylany mogą nasilać działanie azatiopryny (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna). Szczepionki Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabite drobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ze względu na prawdopodobne właściwości teratogenne, produktu leczniczego Azathioprine VIS nie należy stosować w czasie ciąży. Stosowanie w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Jeśli potwierdzono cholestazę ciążową należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód. Karmienie piersią W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. #### 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Stosowanie azatiopryny może wiązać się z zależnym od dawki, zwykle odwracalnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego, najczęściej objawiającym się leukopenią, ale czasami także niedokrwistością i małopłytkowością, a rzadziej agranulozytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielotoksyczności, takich jak pacjenci z niedoborem enzymu TPMT i niewydolnością nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem (patrz punkty 4.2 i 4.5) Zaburzenia układu immunologicznego Obserwowano rzadko zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, szczególnie w obrębie dróg oddechowych. Jest to problemem zwłaszcza u chorych po przeszczepach, otrzymujących skojarzoną terapię wielolekową. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym często: gorączka, bóle mięśni i stawów; rzadko wysypka i wykwity skórne; niezbyt często: rumień guzowaty; z częstością nieznaną: złe samopoczucie, zawroty głowy, dreszcze, świąd skóry. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki do połowy powodowało ustąpienie objawów. W razie wystąpienia nadwrażliwości na azatioprynę należy rozważyć odstawienie leku. Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń krwionośnych, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: pelagra. Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posteriori reversible encephalopathy syndrome, PRES), drżenie. Zaburzenia naczyniowe Często spadki ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca, bardzo rzadko zapalenie naczyń. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, kiedy inne ciężkie choroby występujące jednocześnie przyczyniły się do zgonu pacjenta. U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi bardzo rzadko opisywano łysienie. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku. Zaburzenia żołądka i jelit Często zwłaszcza po większych dawkach stwierdza się nudności, wymioty, jadłowstręt, niezbyt często biegunkę. Po pierwszym podaniu u nielicznych pacjentów mogą wystąpić nudności, można temu zapobiec podając lek po posiłkach. U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit, niezbyt często odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. U pacjentów po przeszczepach narządów, leczonych immunosupresyjnie, bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia uchyłków i perforacji jelita. Bardzo rzadko notowano zapalenie trzustki, szczególnie po przeszczepieniu nerek oraz u pacjentów na wrzodziejące zapalenie jelita. Częstość nieznana: zapalenie ślinianki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po odstawieniu leku. Objawy te mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości. W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, odnotowano często przypadki uszkodzenia wątroby, stanowiące zagrożenie życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, plamicę wątrobową, zarastanie naczyń wątrobowych oraz regeneracyjny przerost guzkowy. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało, tymczasowe lub trwałe, ustąpienie objawów i poprawę histopatologicznego obrazu wątroby. Odnotowano przypadki nadciśnienia wrotnego nie związanego z marskością wątroby oraz choroby naczyń wrotnych i zatokowych, o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) U pacjentów długotrwale leczonych lekami immunosupresyjnymi częściej stwierdza się choroby nowotworowe. Dotyczy to głównie pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy długo otrzymywali skojarzone leczenie immunosupresyjne, zawierające azatioprynę. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko opisywano odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-309, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Na skutek przedawkowania dochodzi początkowo do zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Dalszą konsekwencją może być silniejsze zahamowanie czynności szpiku i pancytopenia. Mogą równocześnie nasilić się objawy niepożądane, opisane powyżej, spowodowane supresyjnym działaniem na szpik. Zależnie od sytuacji należy przerwać podawanie leku lub zmniejszyć dawkę. W skrajnych przypadkach (znaczna małopłytkowość, agranulocytoza) należy zastosować objawowe leczenie hematologiczne. Postępowanie Brak jest swoistego antidotum dla azatiopryny. Można wykonać płukanie żołądka. Konieczna jest obserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, aby w razie wystąpienia działań niepożądanych szybko podjąć leczenie. Azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne – inne, kod ATC: L 04 AX01 Azatiopryna jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm działania: − uwalnianie 6-merkaptopuryny, która jest antymetabolitem puryn; − ewentualne blokowanie grup –SH przez alkilację; − hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w wyznaczaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej; − uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego przez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn. Ze względu na mechanizm działania, efekty terapeutyczne azatiopryny mogą wystąpić z opóźnieniem, po tygodniach lub miesiącach leczenia. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Azatiopryna jest pro-lekiem. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, wykazujących pewien efekt immunosupresyjny. Główny metabolit stanowi 6-merkaptopuryna, która jest enzymatycznie przekształcana do 6-tioguaniny, wewnątrzkomórkowego związku najistotniejszego dla efektu klinicznego. Na szybkość przemian wpływają osobnicze różnice aktywności enzymów. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Nie we wszystkich testach z zastosowaniem szczepów bakteryjnych potwierdzono działanie mutagenne azatiopryny. U myszy stwierdzono wpływ na męskie komórki płciowe, u muszek owocowych uszkodzenia chromosomów X i Y. Rakotwórczość U myszy stwierdzono zwiększone ryzyko nowotworów przewodów słuchowych i chłoniaka grasicy. Teratogenność W badaniach na ciężarnych samicach szczurów, myszy i królików, którym w okresie organogenezy podawano azatioprynę w dobowej dawce 5-15 mg/kg mc., wykazano wady rozwojowe płodów o różnym stopniu nasilenia. Dowody na działanie teratogenne azatiopryny u człowieka są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytostatycznych, należy zalecić stosowanie środków antykoncepcyjnych, jeśli ktokolwiek z partnerów przyjmuje azatioprynę. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon Talk Magnezu stearynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Słoik ze szkła oranżowego zamykany zakrętką z polietylenu w tekturowym pudełku. 30 szt. – słoik 30 szt. 50 szt. – słoik 50 szt. 100 szt. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zakłady Chemiczno-Farmaceutyczne „VIS” Spółka z o.o. ul. Św. Elżbiety 6a 41-905 Bytom ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr R/2328 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.11.1974 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.02.2014 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.