# Cidimus > Takrolimus · 5 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cidimus - **Nazwa powszechna:** Tacrolimusum - **Substancja czynna:** [Takrolimus](https://apteka.online/odpowiedniki/tacrolimusum) - **Moc:** 5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L04AA05 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 16851 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/cidimus-kaps-tw-5-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/cidimus-kaps-tw-5-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22797/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22797/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 kaps. | 5909990783533 | Rp | 383,54 zł (dopłata od 3,20 zł) | Niedostępny (1/5) | — | | 50 kaps. | 5909990783540 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 60 kaps. | 5909990783557 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 100 kaps. | 5909990783564 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 30 kaps. — EAN 5909990783533 · cena jedn. 12,78 zł / kaps. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | Stan po przeszczepie narządu unaczynionego bądź szpiku | ryczałt | 383,54 zł | 3,20 zł | 380,34 zł | 383,54 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Cidimus i w jakim celu się go stosuje? Cidimus należy do grupy tzw. leków immunosupresyjnych. Po przeszczepieniu narządu (np. wątroby, nerki, serca) układ odpornościowy pacjenta próbuje odrzucić nowy narząd. Cidimus stosuje się w celu kontrolowania odpowiedzi układu odpornościowego i umożliwienia przyjęcia przez organizm przeszczepionego narządu. Cidimus stosuje się często razem z innymi lekami, które również hamują układ odpornościowy. Cidimus można również stosować w przypadku trwającego procesu odrzucania przeszczepionej wątroby, nerki, serca lub innych narządów lub wtedy, gdy zastosowanym uprzednio leczeniem nie udało się kontrolować odpowiedzi odpornościowej organizmu po zabiegu przeszczepienia. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cidimus Kiedy nie stosować leku Cidimus • jeśli pacjent ma uczulenie na takrolimus lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na dowolny antybiotyk z grupy makrolidów (np. na erytromycynę, klarytromycynę, josamycynę). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Cidimus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • Cidimus należy przyjmować codziennie tak długo, jak długo potrzebne jest zahamowanie układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu. Należy regularnie konsultować się z lekarzem. • W trakcie stosowania leku Cidimus lekarz może co pewien czas zalecić przeprowadzenie szeregu badań (w tym krwi, moczu, czynności serca, wzroku i badań neurologicznych). Jest to zwyczajna praktyka, która pomoże lekarzowi ustalić odpowiednią dawkę leku Cidimus. • Należy unikać przyjmowania leków ziołowych, np. ziela dziurawca (Hypericum perforatum) lub 2 NL/H/xxxx/IA/1281/G innych leków roślinnych, gdyż mogą one wpływać na skuteczność leku Cidimus i jego konieczną dawkę. W razie wątpliwości przed zażyciem jakiegokolwiek leku roślinnego należy skonsultować się z lekarzem. • Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub przebył chorobę, która mogła wpływać na czynność wątroby, należy poinformować o tym lekarza. Może to mieć znaczenie dla podawanej dawki leku Cidimus. • Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent odczuwa silny ból brzucha z innymi objawami, takimi jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty, albo bez takich objawów. • Jeśli pacjent ma biegunkę trwającą dłużej niż 1 dzień, powinien poinformować o tym lekarza, gdyż może być konieczne dostosowanie dawki leku Cidimus. • Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta stwierdzono zmiany czynności elektrycznej serca, tzw. wydłużenie odstępu QT. • Podczas stosowania leku Cidimus należy ograniczyć kontakt ze światłem słonecznym i promieniowaniem UV, nosząc odpowiednie ubranie ochronne i stosując kremy z filtrem o dużym współczynniku ochrony. Spowodowane jest to zwiększonym ryzykiem rozwoju raka skóry podczas leczenia zmniejszającego siły obronne organizmu. • Jeśli pacjent ma się poddać jakiemukolwiek szczepieniu, należy zawczasu poinformować o tym lekarza. Lekarz doradzi najlepsze postępowanie. • U pacjentów otrzymujących Cidimus odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń dotyczących tkanki chłonnej (limfoproliferacyjnych), patrz punkt 4. Lekarz udzieli wyjaśnień na ten temat. • Jeżeli występuje lub występowało uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych, znane jako mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolitycznomocznicowy. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią: gorączka, siniaki pod skórą (które mogą wyglądać jak czerwone kropki), niewyjaśnione zmęczenie, splątanie, zażółcenie skóry lub oczu, zmniejszenie wydalania moczu, utrata wzroku i drgawki (patrz punkt 4). Jeśli takrolimus przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko wystąpienia tych objawów. Środki ostrożności dotyczące przygotowania leku: Podczas przygotowywania należy unikać bezpośredniego kontaktu z jakąkolwiek częścią ciała, taką jak skóra lub oczy, bądź wdychania produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu. Jeżeli nastąpi taki kontakt, należy przemyć skórę i oczy. Cidimus a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, również tych, które wydawane są bez recepty oraz o preparatach ziołowych. Leku Cidimus nie wolno stosować jednocześnie z cyklosporyną. W razie potrzeby wizyty u lekarza innego niż specjalista transplantolog, należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu takrolimusu. Lekarz może zechcieć skonsultować się ze specjalistą transplantologiem, czy pacjent powinien stosować inny lek, który może zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Inne przyjmowane jednocześnie leki mogą mieć wpływ na stężenie we krwi leku Cidimus i Cidimus może wpływać na stężenie we krwi innych leków. Może być konieczne przerwanie stosowania, zwiększenie lub zmniejszenie stosowanej dawki leku Cidimus. U niektórych pacjentów wystąpił wzrost stężenia takrolimusu we krwi podczas przyjmowania innych leków. Mogło to prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek, zaburzenia układu nerwowego oraz zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4). Wpływ na stężenie leku Cidimus we krwi może występować bardzo szybko po rozpoczęciu stosowania innego leku, dlatego może być konieczne częste ciągłe monitorowanie stężenia leku Cidimus we krwi w ciągu pierwszych kilku dni po rozpoczęciu stosowania innego leku i często podczas kontynuowania leczenia innym lekiem. Niektóre inne leki mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi, co mogłoby zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. 3 NL/H/xxxx/IA/1281/G Należy zwłaszcza poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował ostatnio następujące leki: • leki przeciwgrzybicze i antybiotyki (zwłaszcza tzw. antybiotyki makrolidowe) stosowane w leczeniu zakażeń, np. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klotrimazol, izawukonazol, mikonazol, kaspofungina, telitromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, josamycyna, azytromycyna, ryfampicyna, ryfabutyna, izoniazyd i flukloksacylina; • letermowir, stosowany w zapobieganiu chorobom wywołanym przez ludzkiego wirusa cytomegalii (CMV); • inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), lek zwiększający farmakokinetykę kobicystat i tabletki złożone lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV (efawirenz, etrawiryna, newirapina) stosowane w leczeniu zakażenia HIV; • inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir) stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C; • nilotynib i imatynib, idelalizyb, cerytynib, kryzotynib, apalutamid, enzalutamid lub mitotan (stosowane w leczeniu niektórych nowotworów); • kwas mykofenolowy stosowany w celu hamowania układu odpornościowego, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu; • leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej i refluksu (np. omeprazol, lanzoprazol lub cymetydyna); • leki przeciwwymiotne stosowane w leczeniu nudności i wymiotów (np. metoklopramid); • leki stosowane w leczeniu zgagi zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu (leki zobojętniające sok żołądkowy); • terapia hormonalna etynyloestradiolem (np. doustna tabletka antykoncepcyjna) lub danazol; • leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego lub zaburzeń czynności serca, np. nifedypina, nikardypina, diltiazem i werapamil; • leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron) stosowane w celu kontrolowania rytmu serca; • leki z grupy statyn, stosowane w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu i triglicerydów; • leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital; • metamizol, stosowany w leczeniu bólu i gorączki; • kortykosteroidy prednisolon i metyloprednisolon; • lek przeciwdepresyjny nefazodon; • leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub wyciągi z cytryńca chińskiego (Shisandra sphenanthera); • kannabidiol (lek stosowany między innymi w leczeniu drgawek). Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent leczy się na wirusowe zapalenie wątroby typu C. Leczenie farmakologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu C może zmienić czynność wątroby i może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi. Stężenia takrolimusu we krwi mogą zmniejszać się lub zwiększać w zależności od leków przepisanych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Lekarz może zechcieć ściśle monitorować stężenia takrolimusu we krwi i wprowadzić niezbędne zmiany dawki leku Cidimus po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent przyjmuje lub zamierza stosować ibuprofen, amfoterycynę B, antybiotyki (kotrimoksazol, wankomycynę lub antybiotyki aminoglikozydowe takie jak gentamycyna), lub leki przeciwwirusowe (np. acyklowir, gancyklowir, cydofowir, foskarnet). Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem Cidimus mogą nasilać zaburzenia czynności nerek i układu nerwowego. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu syrolimusu lub ewerolimusu. Jeżeli takrolimus przyjmuje się razem z syrolimusem lub ewerolimusem, może zwiększyć się ryzyko rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej, zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolitycznomocznicowego (patrz punkt 4). Należy poinformować lekarza, jeżeli jednocześnie z lekiem Cidimus pacjent przyjmuje dodatkowo potas lub niektóre leki moczopędne oszczędzające potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) 4 NL/H/xxxx/IA/1281/G lub antybiotyki trimetoprym lub kotrimoksazol, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, np. ibuprofen), leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Należy wcześniej powiedzieć lekarzowi o jakimkolwiek zaplanowanym szczepieniu. Cidimus z jedzeniem i piciem Zasadniczo lek Cidimus należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed bądź 2 do 3 godzin po posiłku. Podczas stosowania leku Cidimus należy unikać jedzenia grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego. Ciąża i karmienie piersią Jeśli kobieta jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. W jednym badaniu oceniono przebieg ciąży u kobiet leczonych takrolimusem oraz u kobiet leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. W badaniu tym nie uzyskano wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski, jednak zaobserwowano większą częstość poronień wśród pacjentek po przeszczepieniu wątroby i nerki leczonych takrolimusem, jak również wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki większą częstość utrzymującego się nadciśnienia związanego z utratą białka z moczem, które rozwija się w trakcie ciąży lub w okresie poporodowym (stan przedrzucawkowy). Nie wykazano zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych związanych ze stosowaniem leku Cidimus. Cidimus przenika do mleka kobiecego. Podczas jego stosowania nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli po zażyciu leku Cidimus pacjent odczuwa zawroty głowy, senność lub ma zaburzenia widzenia, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. Objawy te obserwuje się częściej w przypadku przyjmowania leku Cidimus i picia jednocześnie alkoholu. Cidimus zawiera laktozę i sód Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję na niektóre cukry, przed zażyciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Cidimus? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Podczas realizacji recepty należy upewnić się, że za każdym razem wydawany jest ten sam lek zawierający takrolimus, chyba że specjalista transplantolog zalecił zmianę na inny lek zawierający takrolimus. Lek należy przyjmować dwa razy na dobę. Jeśli lek wygląda inaczej niż zwykle lub zmieniły się zalecenia dotyczące jego dawkowania, należy możliwie szybko zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, aby upewnić się, że wydany został właściwy lek. Dawkę początkową stosowaną w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu ustala lekarz na podstawie masy ciała pacjenta. Dawki początkowe podawane wkrótce po przeszczepieniu mieszczą się na ogół w zakresie od 0,075 do 0,30 mg/kg masy ciała na dobę (w zależności od przeszczepionego narządu). Zalecona dawka zależy od stanu ogólnego pacjenta i od tego, jaki inny lek immunosupresyjny jest przyjmowany. W celu ustalenia prawidłowej dawki i jej dostosowania lekarz będzie zlecał systematyczne badania krwi. Po uzyskaniu stabilizacji stanu chorego lekarz zazwyczaj zmniejsza 5 NL/H/xxxx/IA/1281/G dawkę leku Cidimus. Lekarz dokładnie określi ile kapsułek i jak często należy przyjmować. Cidimus przyjmuje się doustnie dwa razy na dobę, zazwyczaj rano i wieczorem. Zasadniczo lek należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed bądź 2 do 3 godzin po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Kapsułki należy zażywać natychmiast po wyjęciu z blistra. Podczas stosowania leku Cidimus należy unikać jedzenia grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego. Nie wolno połknąć środka osuszającego, zawartego w opakowaniu foliowym. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Cidimus W razie nieumyślnego zażycia zbyt dużej dawki leku Cidimus, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub udać się do izby przyjęć najbliższego szpitala. Pominięcie przyjęcia leku Cidimus Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli pacjent zapomniał o przyjęciu leku, powinien odczekać do czasu przyjęcia następnej dawki, a następnie powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Przerwanie stosowania leku Cidimus Przerwanie stosowania leku Cidimus może zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Nie należy przerywać leczenia bez zalecenia lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek Cidimus może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Cidimus osłabia mechanizm obronny organizmu, aby nie dopuścić do odrzucenia przeszczepionego narządu. Na skutek tego organizm nie będzie zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak normalnie. Dlatego jeśli przyjmuje się Cidimus, można być bardziej podatnym na zakażenia w obrębie skóry, jamy ustnej, żołądka i jelit, płuc i dróg moczowych. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą obejmować zakażenia wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym: - gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie - utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, ang. PML). Możliwe jest wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym reakcji opisanych niżej. W razie zaobserwowania lub podejrzewania któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem: Ciężkie działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): • perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą, lub nie inne objawy, takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty. • zaburzenia czynności przeszczepionego narządu. • niewyraźne widzenie. Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): • mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół 6 NL/H/xxxx/IA/1281/G hemolityczno-mocznicowy, stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) i niewyjaśnione siniaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia. Ciężkie działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): • zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych naczyń krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków w postaci czerwonych, punktowych plamek z towarzyszącym lub niewyjaśnionym krańcowym zmęczeniem, dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami ostrej niewydolności nerek (mała ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu), utratą wzroku i drgawkami • toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka lub tworzenie się pęcherzy na skórze lub błonach śluzowych; czerwona, obrzęknięta skóra może oddzielać się na rozległych powierzchniach ciała. • ślepota. Ciężkie działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów): • zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, ciężka choroba, w której występują pęcherze na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych, pokrzywka, obrzęk języka, rozprzestrzeniająca się czerwona lub fioletowa wysypka skórna, spełzanie naskórka. • Torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć lub nie objawy, takie jak ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności, kołatanie serca (uczucie bicia serca) oraz trudności w oddychaniu. Ciężkie działania niepożądane – częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała biegunka, gorączka i ból gardła. • W czasie leczenia zgłaszano łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe występujące w wyniku zahamowania układu odpornościowego, w tym złośliwe nowotwory skóry i rzadki rodzaj raka, który może obejmować zmiany skórne znane jako mięsak Kaposiego. Objawy obejmują zmiany skórne, takie jak nowe lub zmieniające się przebarwienia, zmiany lub grudki. • Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (znaczne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych), niedokrwistości hemolitycznej (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych na skutek nieprawidłowego ich rozpadu wraz z uczuciem zmęczenia) i gorączki neutropenicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek zwalczających zakażenia, ze współistniejącą gorączką). Dokładnie nie wiadomo, jak często występują te działania niepożądane. U pacjenta mogą nie wystąpić żadne objawy lub, w zależności od nasilenia choroby, może on odczuwać zmęczenie, apatię, może mieć nietypowo bladą skórę, duszność, ból głowy, ból w klatce piersiowej i odczuwać zimno rąk i stóp. • Przypadki agranulocytozy (znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych z powstawaniem owrzodzeń w jamie ustnej, z gorączką i podatnością na zakażenia). Zaburzenie może przebiegać bezobjawowo lub u pacjenta może wystąpić nagła gorączka, dreszcze i ból gardła. • Reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagłe wystąpienie swędzącej wysypki (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może spowodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) i odczucie omdlewania. • Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES): ból głowy, stany splątania, zmiany nastroju, drgawki i niewyraźne widzenie. Mogą to być objawy zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych takrolimusem. • neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowości nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem, takie jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu szczegółów lub ograniczenie pola widzenia. Podczas stosowania leku Cidimus mogą również wystąpić następujące działania niepożądane, 7 NL/H/xxxx/IA/1281/G które mogą być ciężkie: Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): • zwiększone stężenie cukru we krwi, cukrzyca, zwiększone stężenie potasu we krwi • zaburzenia snu • drżenie, ból głowy • zwiększone ciśnienie tętnicze • nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby • biegunka, nudności • zaburzenia czynności nerek Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): • zmniejszenie liczby krwinek (płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek), zwiększenie liczby białych krwinek, zmiana liczby czerwonych krwinek (widoczne w badaniach krwi) • zmniejszone stężenie magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymywanie płynów, zwiększone stężenie kwasu moczowego lub lipidów we krwi, zmniejszony apetyt, zwiększona kwaśność krwi, inne zmiany dotyczące elektrolitów we krwi • objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne • drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasami bolesne) rąk i stóp, zawroty głowy, zmniejszona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego • zwiększona wrażliwość na światło, choroby oczu • dzwonienie w uszach • zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszona czynność serca • krwawienie, częściowa lub całkowita niedrożność naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi • spłycenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc, zapalenie gardła, kaszel, objawy grypopodobne • zapalenie lub wrzody wywołujące bóle brzucha lub biegunkę, krwawienia w obrębie żołądka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle brzucha, niestrawność, zaparcie, wzdęcie (również z oddawaniem gazów), luźne stolce, problemy żołądkowe • zmiany aktywności enzymów wątrobowych, zażółcenie skóry na skutek zaburzeń czynności wątroby, uszkodzenie tkanki wątrobowej i zapalenie wątroby • świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nasilone pocenie się • bóle stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni • niedostateczna czynność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, zaburzone lub bolesne oddawanie moczu • ogólne osłabienie, gorączka, gromadzenie się płynu w organizmie, bóle i złe samopoczucie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, uczucie zaburzeń temperatury ciała Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): • zmiany krzepnięcia krwi, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek • odwodnienie, zmniejszone stężenie białka lub cukru we krwi, zwiększone stężenie fosforanów we krwi • śpiączka, krwawienie w obrębie mózgu, udar mózgu, porażenie, zaburzenia czynności mózgu, nieprawidłowości dotyczące mowy i wysławiania się, problemy z pamięcią • zmętnienie soczewek • osłabienie słuchu • nieregularne bicie serca, zatrzymanie akcji serca, osłabiona czynność serca, zaburzenia mięśnia sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno • zakrzep w żyle kończyny, wstrząs • trudności w oddychaniu, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa • niedrożność jelit, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, cofanie się treści żołądkowej do przełyku (refluks), opóźnione opróżnianie żołądka • zapalenie skóry, uczucie pieczenia przy ekspozycji na światło słoneczne 8 NL/H/xxxx/IA/1281/G • choroby stawów • niemożność oddania moczu, bolesne miesiączkowanie i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe • niewydolność niektórych narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nerwowość lub zmienione samopoczucie, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): • niewielkie krwawienia w obrębie skóry na skutek powstawania zakrzepów krwi • zwiększona sztywność mięśni • utrata słuchu • gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca • ostra duszność • powstawanie torbieli w trzustce • zaburzenia przepływu krwi przez wątrobę • zwiększone owłosienie • pragnienie, upadki, odczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszona mobilność, owrzodzenia Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): • osłabienie mięśni • nieprawidłowy zapis echa serca • niewydolność wątroby, zwężenie kanalików żółciowych • bolesne oddawanie moczu i obecność krwi w moczu • zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Cidimus? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Termin ważności po pierwszym otwarciu aluminiowego opakowania pokrywającego blister: 12 miesięcy. Po otwarciu aluminiowego opakowania nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy zażywać natychmiast po wyjęciu z blistra. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 9 NL/H/xxxx/IA/1281/G ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Cidimus • Substancją czynną leku jest takrolimus. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu jednowodnego. • Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: hypromeloza, laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa (Ac Di Sol), magnezu stearynian Cidimus, 0,5 mg Kapsułka (korpus): tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Kapsułka (wieczko): żelaza tlenek żółty (E172), tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Cidimus, 1 mg Kapsułka (korpus): tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Kapsułka (wieczko): żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E 172), tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Cidimus, 5 mg Kapsułka (korpus): tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Kapsułka (wieczko): żelaza tlenek czerwony (E172), tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan, sorbitanu laurynian, żelatyna Jak wygląda Cidimus i co zawiera opakowanie Cidimus 0,5 mg: kapsułki twarde z białym, matowym trzonem oraz wieczkiem w kolorze kości słoniowej (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek. Cidimus 1 mg: kapsułki twarde z białym, matowym trzonem oraz jasnobrązowym wieczkiem (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek. Cidimus 5 mg: kapsułki twarde z białym, matowym trzonem oraz pomarańczowym wieczkiem (długości 15,8 mm), zawierające biały lub białawy proszek. Kapsułki Cidimus pakowane są w blistry z folii PCV/PE/PVDC/Aluminium w torebce Poliester/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku. Środka pochłaniającego wilgoć nie należy połykać. Wielkość opakowań: 30, 50, 60 i 100 kapsułek twardych. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria Wytwórca Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D 9220 Lendava, Słowenia Lek S.A. 10 NL/H/xxxx/IA/1281/G ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa, Polska Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2025 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/1340/001-005/IA/069 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cidimus, 0,5 mg, kapsułki twarde Cidimus, 1 mg, kapsułki twarde Cidimus, 5 mg, kapsułki twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cidimus, 0,5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 46,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Cidimus, 1 mg Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 45,0 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Cidimus, 5 mg Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg takrolimusu jednowodnego (Tacrolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 225,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Cidimus, 0,5 mg Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i kości słoniowej (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek. Cidimus, 1 mg Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i jasnobrązowym (długości 14,5 mm), zawierające biały lub białawy proszek. Cidimus, 5 mg Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe w kolorze białym i pomarańczowym (długości 15,8 mm), zawierające biały lub białawy proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców alogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. 2 NL/H/1340/001-005/IA/069 Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na inne leki immunosupresyjne. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony personel. Produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zmiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po zamianie na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Uwagi ogólne Przedstawione niżej zalecenia dotyczące dawek początkowych mają służyć wyłącznie jako wskazówka. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać indywidualnie przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz niżej „Zalecenia dotyczące docelowych stężeń minimalnych w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. Zasadniczo lek można podawać doustnie od samego początku; w razie konieczności zawartość kapsułki w postaci zawiesiny wodnej można podać przez sondę żołądkową. W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jego dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego. Sposób podawania Zaleca się, aby doustna dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenta należy pouczyć, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać, popijając płynem (najlepiej wodą). Kapsułki należy zasadniczo podawać na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2 do 3 godzin po posiłku w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia W celu zahamowania odrzucania przeszczepu konieczne jest utrzymanie immunosupresji, dlatego nie można ustalić ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć około 3 NL/H/1340/001-005/IA/069 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 godziny. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, dawkę początkową 0,05 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu narządu u dorosłych i dzieci Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie jednocześnie podawanych innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia takrolimusem w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki. Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne od podania dawki 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, początkową dawkę dożylną 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia skojarzonego dwoma lekami, z takrolimusem jako lekiem podstawowym. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. 4 NL/H/1340/001-005/IA/069 Leczenie odrzucania przeszczepu u dorosłych i dzieci W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych – patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych Takrolimus można stosować w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym. Po indukcji przeciwciałami doustne stosowanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę od 0,01 do 0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Opublikowano alternatywną strategię, w której takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Metoda ta jest zastrzeżona dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek). W takich przypadkach stosowano takrolimus w początkowej dawce doustnej od 2 do 4 mg na dobę w skojarzeniu z mofetylu mykofenolanem i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano w skojarzeniu z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami. Pacjenci, u których nie stosowano indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji tak, aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15-25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych. Pierwsza dawka doustna powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę i powinna być podana od 8 do 12 godzin po zakończeniu leczenia dożylnego. Po indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania drogą doustną, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki po przeszczepieniu serca u dorosłych i dzieci Dawki takrolimusu zazwyczaj są zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszej modyfikacji dawki. 5 NL/H/1340/001-005/IA/069 Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Zmiana leku na takrolimus u pacjentów dorosłych: należy podać doustnie dawkę początkową 0,15 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Zmiana leku na takrolimus u dzieci: należy podać doustnie dawkę początkową 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus – patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – leczenie odrzucania innych przeszczepów alogenicznych Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuca, trzustki i jelita opierają się na ograniczonej liczbie danych z prospektywnych badań klinicznych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelit w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego nie powinno być wymagane dostosowanie dawki. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest staranne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężeń kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu). Dzieci i młodzież Na ogół u dzieci konieczne jest zastosowanie dawek 1,5-2 razy większych niż u dorosłych w celu uzyskania podobnych stężeń leku we krwi. Osoby w podeszłym wieku Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Zmiana leku z cyklosporyny na takrolimus Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać po przeanalizowaniu stężeń cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Kontrolowanie stężenia cyklosporyny należy kontynuować po zmianie leczenia, ponieważ jej klirens może być zmieniony. 6 NL/H/1340/001-005/IA/069 Zalecenia dotyczące docelowego stężenia minimalnego w pełnej krwi Dawkowanie należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu. Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną z wykorzystaniem mikrocząsteczek (MEIA). Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi. W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. W przypadku stosowania doustnego minimalne stężenia we krwi należy oznaczać po upływie około 12 godzin od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstość oznaczania stężeń leku we krwi należy ustalić w zależności od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, zmiany stężenia leku we krwi na skutek modyfikacji schematu dawkowania mogą być widoczne dopiero po kilku dniach. Minimalne stężenia we krwi należy kontrolować mniej więcej dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować także po dostosowaniu dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Analiza badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej minimalne stężenia takrolimusu we krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu mieściły się na ogół w zakresie od 5 do 20 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby i od 10 do 20 ng/ml u biorców nerek i serca. Następnie, podczas leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół mieściły się w przedziale od 5 do15 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby, nerek i serca. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.2 i 4.8). W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy na czczo we krwi, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego. 7 NL/H/1340/001-005/IA/069 Substancje, które mogą powodować interakcje Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje (patrz punkt 4.5), zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować jego dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. P-glikoproteina Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z tym ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5). Należy unikać leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie wystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po trzech miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów 8 NL/H/1340/001-005/IA/069 czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5). Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego, patrz punkt 4.8. Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus nie powinni otrzymywać jednocześnie leków przeciwlimfocytarnych. U bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBVPCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego. Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony. Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym 9 NL/H/1340/001-005/IA/069 i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA, pure red cell aplasia). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności Substancje pomocnicze Cidimus zawiera laktozę i sód Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje na etapie metabolizmu Dostępny ogólnoustrojowo takrolimus jest metabolizowany przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub preparatów ziołowych o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych, i przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inhibitory metabolizmu W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowym letermowirem działającym na wirusa cytomegalii CMV), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej - nilotynibem i imatynibem. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia 10 NL/H/1340/001-005/IA/069 dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) produktami leczniczymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). Wykazano, że w warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Donoszono, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4. Inne interakcje, które mogą spowodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą metoklopramidu (leku pobudzającego motorykę przewodu pokarmowego), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Kannabidiol (inhibitor P-gp) Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy monitorować stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory metabolizmu W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericum perforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem. Wykazano, że kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenia takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. 11 NL/H/1340/001-005/IA/069 Słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina Jednoczesne podawanie może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania (patrz punkt 4.4). Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu. Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na to nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu. Kwas mykofenolowy W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Inne interakcje, które prowadziły do niekorzystnych skutków klinicznych Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, sulfametoksazolem z trimetoprymem, NLPZ, gancyklowirem i acyklowirem) może nasilać to działanie. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem. Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. 12 NL/H/1340/001-005/IA/069 Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus może przenikać przez łożysko. Ograniczone dane uzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzyka niekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Do chwili obecnej brak dostępnych innych istotnych danych epidemiologicznych. Gdy leczenie jest konieczne, stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli brak bezpieczniejszych leków oraz jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji w życiu płodowym zalecana jest obserwacja stanu noworodka w kierunku występowania działań niepożądanych takrolimusu (zwłaszcza wpływu na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tygodnia) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemii u noworodka. U szczurów i królików takrolimus powodował uszkodzenie zarodka i płodu w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Badania u kobiet wykazały, że takrolimus przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania leku na noworodka, kobiety leczone takrolimusem nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszeniem ilości i ruchliwości plemników (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Wpływ ten może się nasilać w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. #### 4.8 Działania niepożądane Profil działań niepożądanych w przypadku leków immunosupresyjnych jest często trudny do ustalenia ze względu na chorobę podstawową i jednoczesne stosowanie wielu innych leków. Wiele działań niepożądanych wymienionych niżej jest odwracalnych i (lub) ustępuje po zmniejszeniu dawki. Podanie doustne wiąże się prawdopodobnie z mniejszą częstością występowania polekowych działań niepożądanych w porównaniu z podaniem dożylnym. Wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z malejącą częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często występuje większe ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniakowych). Przebieg istniejących zakażeń może być zaostrzony. Mogą występować zakażenia zarówno miejscowe, jak i uogólnione. 13 NL/H/1340/001-005/IA/069 U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne obarczeni są większym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem opisywano występowanie nowotworów łagodnych i złośliwych, włącznie z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi związanymi z zakażeniem EBV, nowotworami skóry oraz mięsaka Kaposiego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe wyniki parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia, mikroangiopatia zakrzepowa częstość nieznana: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: stany hiperglikemii, cukrzyca, hiperkaliemia często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, zmniejszenie łaknienia, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitowe niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, obniżony nastrój, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: drżenie, bóle głowy często: napady drgawkowe, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, problemy z pisaniem, zaburzenia neurologiczne niezbyt często: śpiączka, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, incydenty mózgowo-naczyniowe, porażenia i niedowłady, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania się, niepamięć rzadko: wzmożone napięcie mięśniowe bardzo rzadko: miastenia Zaburzenia oka często: nieostre widzenie, światłowstręt, choroby oczu niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota 14 NL/H/1340/001-005/IA/069 częstość nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: głuchota nerwowo-czuciowa bardzo rzadko: upośledzenie słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu, kołatanie serca rzadko: wysięk w osierdziu bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: krwawienie, incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: duszność, choroby śródmiąższowe płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, choroby dróg oddechowych, astma oskrzelowa rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: choroby zapalne przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspeptyczne, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów, wzdęcie i rozdęcie, luźne stolce, przedmiotowe i podmiotowe objawy żołądkowojelitowe niezbyt często: niedrożność porażenna jelit, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka rzadko: niedrożność przepuszczająca (podniedrożność) jelit, torbiel rzekoma trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, zarostowa choroba żył wątrobowych bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie się niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, skurcze mięśni, bóle kończyn, bóle pleców niezbyt często: choroby stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych 15 NL/H/1340/001-005/IA/069 bardzo często: zaburzenia czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, objawy dotyczące pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienia maciczne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: stany osłabienia, gorączka, obrzęki, bóle i złe samopoczucie, zaburzenia odczuwania temperatury ciała niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, zmienione samopoczucie rzadko: pragnienie, upadki, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia bardzo rzadko: zwiększenie tkanki tłuszczowej częstość nieznana: gorączka neutropeniczna Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Bardzo rzadko: nieprawidłowy echokardiogram, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: zaburzenia czynności przeszczepu Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Zgłaszano kilka przypadków odrzucenia przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301/faks: +48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania, którego objawami było drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, ospałość, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Brak swoistej odtrutki dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące czynności życiowe organizmu i leczenie objawowe. Ze względu na dużą masę cząsteczkową, słabą rozpuszczalność w wodzie oraz znaczne wiązanie 16 NL/H/1340/001-005/IA/069 z erytrocytami i białkami osocza uważa się, że takrolimusu nie ulega dializie. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały stężenia toksyczne leku. W przypadkach zatrucia lekiem podanym doustnie pomocne może być płukanie żołądka i (lub) zastosowanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeśli środki te zostaną zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu leku. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory kalcyneuryny. ATC: L04AD02 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12- takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin. Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego aktywność udowodniono w doświadczeniach in vitro i in vivo. W szczególności takrolimus hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2. Wyniki z opublikowanych danych dotyczących przeszczepienia innych ważnych narządów Stosowanie takrolimusu stało się obecnie uznanym sposobem postępowania w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W opublikowanych badaniach prospektywnych takrolimus był stosowany w pierwotnej immunosupresji u 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Ogólny profil bezpieczeństwa takrolimusu w wymienionych publikacjach wydaje się podobny do opisywanego w dużych badaniach, w których takrolimus był stosowany w immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca. Niżej przedstawiono w skrócie wyniki dotyczące skuteczności takrolimusu w największych badaniach. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania obejmowała 110 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub grupy otrzymującej cyklosporynę. Podawanie takrolimusu rozpoczynano od ciągłej infuzji dożylnej w dawce od 0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, natomiast takrolimus w postaci doustnej podawano w dawce od 0,05 do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu opisywano mniejszą częstość ostrych incydentów odrzucania przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%) i mniejszą częstość przewlekłego odrzucania przeszczepu w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Współczynnik rocznego przeżycia wynosił 80,8% w grupie pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem i 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 10 do 20 ng/ml. Roczne przeżycie w grupie otrzymującej takrolimus wynosiło 83%, a w grupie otrzymującej cyklosporynę 71%, natomiast współczynnik dwuletniego przeżycia wynosił odpowiednio 76% i 66%. Liczba incydentów ostrego 17 NL/H/1340/001-005/IA/069 odrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni była mniejsza w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 przypadku) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 przypadku). Zarostowe zapalenie oskrzelików rozwinęło się u 21,7% pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w porównaniu z 38,0% pacjentów w grupie leczonej cyklosporyną (p=0,025). Znacząco większa liczba pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) wymagała zmiany leku na takrolimus w porównaniu z liczbą pacjentów leczonych takrolimusem, u których konieczna była zmiana leku na cyklosporynę (n=2, p=0,02) (Keenan i wsp., Ann. Thoracic Surg. 1995, 60:580). W dodatkowym badaniu prowadzonym w dwóch ośrodkach 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej takrolimus i 24 pacjentów do grupy otrzymującej cyklosporynę. Podawanie takrolimusu rozpoczynano od ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie lek podawano doustnie w dawce od 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 12 do 15 ng/ml. Roczne przeżycie wynosiło 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus i 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. Brak incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu stwierdzano częściej u pacjentów leczonych takrolimusem po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%) (Treede i wsp., J. Heart Lung Transplant. 2001, 20:511). W omawianych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. We wszystkich trzech badaniach liczba epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem, a w jednym badaniu stwierdzono znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej takrolimus. Przeszczepienie trzustki W wieloośrodkowym badaniu wzięło udział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była ona dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach. Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p<0,0005), natomiast przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach. Ogółem, u 34 pacjentów zmieniono lek z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004, 77:1221). Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że obliczone dla potrzeb ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 jelita i wątroby, oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły po roku 75%, po 5 latach 54% i po 10 latach 42%. We wczesnych latach leczenia dawka początkowa takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. Wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat stale poprawiały się w miarę rosnącego doświadczenia. Stwierdzono, że do poprawy wyników leczenia w tym wskazaniu przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2), zastosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml, a ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego (Abu-Elmagd i wsp., Ann. Surg. 2001,234:404). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wykazano, że u ludzi takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym. Po podaniu doustnym takrolimusu w postaci kapsułek maksymalne stężenia we krwi (Cmax) uzyskuje się w ciągu około 1 do 3 godzin. U niektórych pacjentów takrolimus jest prawdopodobnie wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, prezentując stosunkowo płaski profil wchłaniania. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym mieści się w zakresie 20-25%. 18 NL/H/1340/001-005/IA/069 Po doustnym podaniu takrolimusu (w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, u większości z nich stężenia w stanie stacjonarnym uzyskiwano w ciągu 3 dni. Wykazano, że u osób zdrowych kapsułki z takrolimusem o mocy 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, podane w jednakowych dawkach, są biorównoważne. Największą szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu uzyskuje się na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania takrolimusu, przy czym wpływ ten jest najbardziej widoczny po posiłku z dużą zawartością tłuszczu. Wpływ posiłku o dużej zawartości węglowodanów jest mniejszy. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stabilnym stanie klinicznym, biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym zmniejszała się po posiłku ze średnią (34% kalorii) zawartością tłuszczu. Wyraźne było zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cmax (50%) oraz zwiększenie wartości tmax (173%) w pełnej krwi. W badaniu z udziałem pacjentów w stabilnym stanie klinicznym po przeszczepieniu nerki, którym podawano takrolimus bezpośrednio po standardowym śniadaniu kontynentalnym, wpływ posiłku na biodostępność leku podawanego doustnie był mniej wyraźny. Wyraźne było zmniejszenie wartości AUC (od 2 do 12%) i Cmax (od 15 do 38%) oraz zwiększenie wartości tmax (od 38 do 80%) w pełnej krwi. Przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu. Istnieje duża korelacja wartości AUC i stężenia minimalnego w pełnej krwi w stanie stacjonarnym. Dlatego monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi umożliwia prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja i eliminacja Dystrybucja takrolimusu u ludzi po podaniu w infuzji dożylnej może być opisana jako dwufazowa. W krążeniu ogólnym takrolimus wiąże się silnie z erytrocytami, dlatego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji w ustroju. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona w oparciu o stężenia w osoczu, wynosi około 1300 l (u osób zdrowych). Odpowiednia wartość dla pełnej krwi wynosiła średnio 47,6 l. Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosił 2,25 l/h. U dorosłych biorców przeszczepów wątroby, nerki i serca obserwowane wartości klirensu wynosiły odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. U dzieci po przeszczepieniu wątroby klirens całkowity był około dwukrotnie większy niż u dorosłych biorców przeszczepu wątroby. Uważa się, że takie czynniki, jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu lub zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy, są odpowiedzialne za większe wartości klirensu po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zmienny. U osób zdrowych średni okres półtrwania takrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby średni okres półtrwania wynosił odpowiednio 11,7 i 12,4 godzin, natomiast u dorosłych biorców przeszczepu nerki wynosił on 15,6 godzin. Zwiększone wartości klirensu przyczyniają się do skrócenia okresu półtrwania u biorców przeszczepów. Metabolizm i biotransformacja Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Takrolimus jest także w istotnym stopniu metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, ale tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanie 19 NL/H/1340/001-005/IA/069 immunosupresyjne podobne do takrolimusu. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są go pozbawione. Tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu w krążeniu ogólnym. Dlatego też metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu. Wydalanie Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem 14C większość substancji radioaktywnej usuwana była z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej było wykrywane w moczu i kale, co sugeruje, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania takrolimusu są nerki i trzustka. U szczurów takrolimus działał toksycznie na układ nerwowy i oczy. Odwracalne działanie kardiotoksyczne obserwowano u królików po dożylnym podaniu takrolimusu. Gdy takrolimus podawano dożylnie w szybkiej infuzji lub w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Maksymalne stężenia takrolimusu we krwi po podaniu tych dawek były większe niż 150 ng/ml, tzn. były ponad 6-krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po zastosowaniu takrolimusu w transplantologii klinicznej. U szczurów i królików obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek powodujących istotne działanie toksyczne u matek. U samic szczurów stwierdzono szkodliwy wpływ na czynności rozrodcze i poród. Potomstwo badanych samic wykazywało zmniejszoną masę urodzeniową, przeżywalność i wzrastanie. U samców szczura zaobserwowano niekorzystny wpływ takrolimusu na płodność w postaci zmniejszenia liczby i ruchliwości plemników. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Hypromeloza Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (Ac Di Sol) Magnezu stearynian Kapsułka (korpus) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Sorbitanu laurynian Żelatyna Kapsułka (wieczko) Cidimus, 0,5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Sorbitanu laurynian Żelatyna 20 NL/H/1340/001-005/IA/069 Cidimus, 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Sorbitanu laurynian Żelatyna Cidimus, 5 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Sorbitanu laurynian Żelatyna #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC. Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania lub podania zawiesiny z zawartości kapsułki produktu Cidimus nie powinny zawierać PVC. #### 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu torebki z folii aluminiowej: 12 miesięcy. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed wilgocią. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PCV/PE/PVDC/Aluminium w torebce Poliester/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 i 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria 21 NL/H/1340/001-005/IA/069 ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Cidimus, 0,5 mg Pozwolenie nr 16850 Cidimus, 1 mg Pozwolenie nr 16852 Cidimus, 5 mg Pozwolenie nr 16851 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.05.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.10.2017 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 27.02.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.