# Dimethyl fumarate Reddy

> Fumaran dimetylu · 120 mg · Kapsułki dojelitowe, twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Dimethyl fumarate Reddy
- **Nazwa powszechna:** Dimethylis fumaras
- **Substancja czynna:** [Fumaran dimetylu](https://apteka.online/odpowiedniki/dimethylis-fumaras)
- **Moc:** 120 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki dojelitowe, twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AX07
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 28532
- **Podmiot odpowiedzialny:** Reddy Holding GmbH
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/dimethyl-fumarate-reddy-kaps-dj-tw-120-mg-reddy
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/dimethyl-fumarate-reddy-kaps-dj-tw-120-mg-reddy.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48197/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48197/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 14 kaps. | 4251958601955 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Dimethyl fumarate Reddy i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Dimethyl fumarate Reddy
Dimethyl fumarate Reddy jest lekiem zawierającym fumaran dimetylu.

W jakim celu stosuje się lek Dimethyl fumarate Reddy
Lek Dimethyl fumarate Reddy jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia
rozsianego (ang. sclerosis multiplex, SM) u pacjentów w wieku 13 lat i starszych.

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która uszkadza ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym
mózg i rdzeń kręgowy. Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzuje się
powtarzającym się, okresowym nasileniem objawów ze strony układu nerwowego (zwanych rzutami).
Objawy różnią się u poszczególnych osób, ale z reguły obejmują zaburzenia chodu i równowagi oraz
osłabienie wzroku (np. niewyraźne lub podwójne widzenie). Objawy te mogą całkowicie ustąpić po rzucie
choroby, ale niektóre problemy mogą pozostać.

W jaki sposób działa lek Dimethyl fumarate Reddy
Lek Dimethyl fumarate Reddy wydaje się powstrzymywać układ odpornościowy przed powodowaniem
uszkodzeń mózgu i rdzenia kręgowego, co może również przyczynić się do spowolnienia postępów
choroby w przyszłości.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dimethyl fumarate Reddy

Kiedy nie przyjmować leku Dimethyl fumarate Reddy:
- jeśli pacjent ma uczulenie na fumaran dimetylu lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6);
- jeśli u pacjenta podejrzewa się lub zostanie potwierdzone wystąpienie rzadkiego zakażenia
mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. progressive multifocal
leukoencephalopathy, PML).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lek Dimethyl fumarate Reddy może niekorzystnie wpływać na liczbę białych krwinek oraz czynność
nerek i wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Dimethyl fumarate Reddy lekarz zbada liczbę
białych krwinek u pacjenta oraz sprawdzi, czy nerki i wątroba funkcjonują prawidłowo. Badania te lekarz
będzie przeprowadzał okresowo w trakcie leczenia. Jeżeli w trakcie leczenia liczba białych krwinek u
pacjenta się zmniejszy, lekarz może rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań lub przerwanie
leczenia.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dimethyl fumarate Reddy należy zwrócić się do lekarza, jeśli u
pacjenta występuje:
- ciężka choroba nerek
- ciężka choroba wątroby
- choroba żołądka lub jelit
- ciężkie zakażenie (np. zapalenie płuc)

Podczas leczenia fumaranem dimetylu może wystąpić półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły
ciężkie powikłania. W razie podejrzenia u pacjenta jakichkolwiek objawów półpaśca należy niezwłocznie
poinformować o tym lekarza.

Jeżeli stwardnienie rozsiane się nasili (np. u pacjenta wystąpi osłabienie lub zaburzenia widzenia) lub
pojawią się nowe objawy, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to
być objawy rzadko występującego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową
leukoencefalopatią (PML). PML to poważna choroba, która może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu.

Podczas stosowania leku zawierającego fumaran dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu
fumarowego używanymi w leczeniu łuszczycy (choroby skóry) zgłaszano rzadkie, ale ciężkie zaburzenie
nerek zwane zespołem Fanconiego. Jeśli pacjent zauważy, że oddaje więcej moczu, czuje pragnienie i pije
więcej niż zwykle, jego mięśnie wydają się słabsze, dojdzie do złamania kości lub po prostu czuje ból,
należy możliwie jak najszybciej zgłosić się do lekarza w celu dalszego zbadania tych objawów.

Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 10 lat, ponieważ dane dotyczące tej grupy
wiekowej nie są dostępne.

Lek Dimethyl fumarate Reddy a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w szczególności o:
- lekach zawierających estry kwasu fumarowego (fumarany) stosowanych w leczeniu łuszczycy;
- lekach wpływających na układ odpornościowy, w tym chemioterapeutykach, lekach
immunosupresyjnych lub innych lekach stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego;
- lekach mających wpływ na nerki, łącznie z niektórymi antybiotykami (stosowanymi w leczeniu
zakażeń), lekach moczopędnych (diuretyki), pewnego rodzaju lekach przeciwbólowych (takich
jak ibuprofen i podobne leki przeciwzapalne oraz leki wydawane bez recepty) oraz lekach
zawierających lit.
- Stosowanie niektórych szczepionek (szczepionek zawierających żywe drobnoustroje) w okresie
leczenia lekiem Dimethyl fumarate Reddy może spowodować rozwój zakażenia, dlatego należy
tego unikać. Lekarz doradzi, czy należy podać szczepionki innego rodzaju (szczepionki zawierające
zabite drobnoustroje).

Stosowanie leku Dimethyl fumarate Reddy z alkoholem
Należy unikać spożywania wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu
objętościowo) w ilości większej niż 50 ml w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, z uwagi na
ryzyko interakcji pomiędzy alkoholem i tym lekiem, co może prowadzić do wystąpienia nieżytu żołądka
(zapalenia błony śluzowej żołądka), zwłaszcza u osób podatnych na tę chorobę.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu tego leku, stosowanego przez kobietę w ciąży, na
nienarodzone dziecko. Fumaranu dimetylu nie należy przyjmować podczas ciąży, chyba że pacjentka
omówiła to z lekarzem, a stosowanie leku jest konieczne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu przenika do mleka matki. Lekarz doradzi pacjentce, czy powinna
przerwać karmienie piersią czy przyjmowanie fumaranu dimetylu. Decyzja zostanie podjęta w oparciu o
ocenę korzyści dla dziecka płynących z karmienia piersią w porównaniu do korzyści dla pacjentki
wynikających z leczenia.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy się spodziewać, aby lek Dimethyl fumarate Reddy wpływał na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Dimethyl fumarate Reddy zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Dimethyl fumarate Reddy?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza.

Dawka początkowa: 120 mg dwa razy na dobę.
Taką dawkę początkową należy przyjmować przez pierwsze 7 dni, a następnie stosować lek w zalecanej
dawce.

Zwykle stosowana dawka: 240 mg dwa razy na dobę.

Lek Dimethyl fumarate Reddy należy przyjmować doustnie.

Każdą kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Kapsułki nie należy dzielić, kruszyć,
rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, gdyż może to nasilać niektóre działania niepożądane.

Lek Dimethyl fumarate Reddy należy przyjmować z posiłkiem – pomoże to złagodzić bardzo często
występujące działania niepożądane (wymienione w punkcie 4)

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dimethyl fumarate Reddy
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby kapsułek należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne do opisanych poniżej, w punkcie 4.

Pominięcie przyjęcia leku Dimethyl fumarate Reddy
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Pominiętą dawkę można przyjąć później, pod warunkiem zachowania 4-godzinnego odstępu przed
następną dawką. Jeżeli jest na to za późno, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć następną
dawkę o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane
Fumaran dimetylu może obniżać liczbę limfocytów, które są rodzajem białych krwinek. Mała liczba
białych krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia mózgu,
zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 roku do 5 lat terapii, dlatego lekarz
powinien kontrolować liczbę białych krwinek u pacjenta przez cały czas trwania leczenia, a pacjent
powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na PML. Ryzyko
wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki zaburzające
funkcjonowanie układu odpornościowego.

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich pojawiające
się osłabienie lub jego nasilenie się po jednej stronie ciała, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia
widzenia, toku myślenia lub pamięci, splątanie (dezorientacja) lub zmiany osobowości, zaburzenia mowy
i trudności w komunikowaniu trwające dłużej niż kilka dni. Z tego względu, jeśli pacjent w trakcie
przyjmowania fumaranu dimetylu zauważy nasilenie objawów związanych ze stwardnieniem rozsianym
lub wystąpienie jakichkolwiek nowych objawów, powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Należy też porozmawiać z partnerem lub opiekunami i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą
wystąpić objawy, których pacjent może nie być świadomy.

→ W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem

Ciężkie reakcje alergiczne
Częstość występowania ciężkich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie dostępnych
danych (nieznana).
Bardzo częstym działaniem niepożądanym jest nagłe (napadowe) zaczerwienienie skóry twarzy lub ciała.
Jeżeli napadowemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona wysypka lub pokrzywka oraz
którykolwiek z poniższych objawów:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczynioworuchowy);
- świst oddechowy, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność, niedotlenienie);
- zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze), może to świadczyć o wystąpieniu
ciężkiej reakcji alergicznej (anafilaksji).

→ Należy przerwać przyjmowanie leku Dimethyl fumarate Reddy i natychmiast skontaktować się
z lekarzem

Inne działania niepożądane
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca, pieczenia skóry
lub swędzenia skóry (napadowe zaczerwienienie skóry)
- luźne stolce (biegunka)
- mdłości (nudności)
- bóle lub skurcze żołądka

→ Przyjmowanie leku z posiłkiem pomoże złagodzić wymienione powyżej działania niepożądane

Podczas przyjmowania fumaranu dimetylu w badaniach moczu bardzo często stwierdza się zwiększoną
produkcję ciał ketonowych (substancji normalnie wytwarzanych w organizmie).

Należy zapytać się lekarza o to, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Lekarz może zmniejszyć
dawkę leku. Nie można samemu zmniejszać dawki leku, chyba że lekarz to zaleci.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
− zapalenie błony śluzowej jelit (nieżyt żołądka i jelit)
− wymioty
− niestrawność
− zapalenie błony śluzowej żołądka (nieżyt żołądka)
− zaburzenia ze strony żołądka i jelit
− pieczenie skóry
− uderzenia gorąca, uczucie gorąca
− swędzenie skóry (świąd)
− wysypka
− różowe lub czerwone plamy na skórze (rumień)
− utrata włosów (łysienie)

Działania niepożądane, które mogą powodować nieprawidłowe wyniki badań krwi lub moczu
− mała liczba białych krwinek (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba białych krwinek może
oznaczać, że organizm jest mniej zdolny do zwalczania zakażenia. W razie ciężkiego zakażenia (np.
zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem;
− białko (albumina) w moczu;
− zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlaT, AspAT) we krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
− reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
− zmniejszenie liczby płytek krwi

Nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT jednocześnie
z bilirubiną)
– półpasiec z takimi objawami, jak: pęcherze na skórze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry, zwykle
po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy, oraz innymi objawami, takimi jak gorączka i
osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, a następnie drętwienie, swędzenie lub czerwone
plamy oraz silny ból
– katar (nieżyt nosa)

Dzieci (w wieku 13 lat i powyżej) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży.
Niektóre działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, np. ból głowy,
ból brzucha lub skurcze żołądka, wymioty, ból gardła, kaszel i bolesne miesiączki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie
181C, 02-222 Warszawa, tel.:+ 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Dimethyl fumarate Reddy?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dimethyl fumarate Reddy

Substancją czynną leku jest fumaran dimetylu.
Dimethyl fumarate Reddy 120 mg: każda kapsułka zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.
Dimethyl fumarate Reddy 240 mg: każda kapsułka zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (E460), kroskarmeloza sodowa (E468), powidon K30,
talk (E553b), magnezu stearynian (E1505), kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)
(E1205), sodu laurylosiarczan (E470a), trietylu cytrynian (E1505), kwasu metakrylowego i etylu akrylanu
kopolimer (1:1) dyspersja 30% (E1205), polisorbat 80 (E433), żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), błękit
brylantowy FCF (E133), żelaza tlenek żółty (E172), szelak, potasu wodorotlenek i żelaza tlenek czarny
(E172).

Jak wygląda lek Dimethyl fumarate Reddy i co zawiera opakowanie
Dimethyl fumarate Reddy 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde (rozmiar 1, ok. 19,3 mm) w kolorze
zielono-białym z nadrukiem "RDY" na wieczku i "429" na korpusie.
Każdy blister zawiera 14 lub 56 kapsułek dojelitowych, twardych.
Każdy blister podzielony na dawki pojedyncze zawiera 14 x 1 kapsułek dojelitowych, twardych.
Dimethyl fumarate Reddy 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde (rozmiar 0, ok. 21,4 mm) są zielone i mają
nadruk "RDY" na wieczku i "430" na korpusie.
Każdy blister zawiera 14, 56, 112, 168 lub 196 kapsułek dojelitowych, twardych.
Każdy blister podzielony na dawki pojedyncze zawiera 56 x 1 kapsułek dojelitowych, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Reddy Holding GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Niemcy
Tel.: +49 821 74881 0

Wytwórca/Importer
betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Niemcy

Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA 3000
Malta

Rual Laboratories S.R.L.
Building H 1st Floor Sector 3, Splaiul Unirii no 313
030138 Bukareszt
Rumunia

Laboratori Fundacio Dau

Calle Lletra C De La Zona Franca 12-14
Poligono Industrial De La Zona Franca De Barcelona
08040 Barcelona
Hiszpania

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Dimethylfumarat Reddy 120 mg/240 mg magensaftresistente
Hartkapseln
Niemcy Dimethylfumarat beta 120 mg /240 mg magensaftresistente
Hartkapseln
Czechy Dimethyl fumarate Reddy
Hiszpania Fumarato de Dimetilo Dr. Reddys 120 mg/240 mg cápsulas duras
gastrorresistentes EFG
Włochy Dimetilfumarato Dr. Reddy’s
Holandia Dimethylfumaraat Reddy 120 mg/240 mg harde maagsapresistente
capsules
Polska Dimethyl fumarate Reddy
Portugalia Dimethyl fumarate Reddy 120 mg/240 mg cápsulas
gastrorresistentes
Rumunia Dimetil fumarat Dr. Reddy’s 120 mg/240 mg capsule
gastrorezistente
Szwecja Dimethyl fumarate Reddy
Słowacja Dimethyl fumarate Reddy 120 mg/240 mg tvrdé gastrorezistentné
kapsuly

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 17.09.2024

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dimethyl fumarate Reddy 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Dimethyl fumarate Reddy 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dimethyl fumarate Reddy 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu (dimethylis fumaras).

Dimethyl fumarate Reddy 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu (dimethylis fumaras).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda

Dimethyl fumarate Reddy 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Zielono-białe kapsułki dojelitowe, twarde (rozmiar 1, ok. 19,3 mm) z nadrukiem "RDY" na wieczku i
"429" na korpusie, zawierające mikrotabletki.

Dimethyl fumarate Reddy 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Zielone kapsułki dojelitowe, twarde (rozmiar 0, ok. 21,4 mm), z nadrukiem "RDY" na wieczku i "430" na
korpusie, zawierające mikrotabletki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Reddy jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u
dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang.
relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia
rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej
dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć
pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie
pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań
niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po
upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na
dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Reddy należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).
U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe
zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Reddy z posiłkiem może
poprawić tolerancję leku (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55
lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy
reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania
substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u
pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania
farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Produkt należy
jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane
przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10
lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Podanie doustne.

Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać,
ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa mikrotabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia
przewodu pokarmowego.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
#### 6.1. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal
leukoencephalopathy, PML).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/analizy laboratoryjne

Czynność nerek
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach
badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane.
Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we
krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6
do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym
zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i

bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu
kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia
obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności
aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i
stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze
wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio
przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi,
łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia
fumaranem dimetylu dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u
pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek
należy stosować ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą
limfocytów <0,5 × 109/l).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem
liczby limfocytów.
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony
nadzór i następujące postępowanie:
• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 109/l), która
utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone
ryzyko wystąpienia PML.
• U pacjentów z długotrwałym, umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów
≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l, które utrzymuje się dłużej niż 6 miesięcy, należy ponownie
ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem
referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne kontrolowanie
bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo
zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1).
Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia
fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI
(zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy
rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym
kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania
pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego
podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest
oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (ang. John Cunningham virus,
JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z
przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana
lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu.
Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są
następujące:
- czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do
5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie
jest znana,
- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są
ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia
neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na
PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania
diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą
ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Objawy PML mogą
przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się
w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową
kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i
zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na
PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub
opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent
nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy
wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał
anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że
ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości
późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku
zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie
immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi
znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML
występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u
pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres
półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ
odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie
pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to
badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego
produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka, czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką, czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego
produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem
dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub
umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem
nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie
prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być
krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W
dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry
zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły
silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub
rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do
hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia
ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu
fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze,
obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji
anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może
jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.
Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji,
należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy
wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u
pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz
ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości
immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie,
należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem
przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy
zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia
fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 109/l lub
<0,5 × 109/l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i
długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz
podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich
nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny,
półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w
półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić
w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem
przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca

limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z
ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia
zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz
żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi
estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle
przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu,
aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz,
cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może
występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz,
nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się
osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższona aktywność fosfatazy
zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez
podwyższonego stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie
wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać
odpowiednie badania.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy

Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani
immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W
badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi
seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji.

Szczepionki

Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek
inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem
71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co
najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła
porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w
stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową
szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna
na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom
(antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako
≥ 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w
obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd
pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek
zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie
szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych,
a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż

ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Inne pochodne kwasu fumarowego

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu
fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się
do krążenia ogólnoustrojowego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów
trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji
enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu
monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji.

Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu

W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym
domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze
stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu
dimetylu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego
zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie
prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub
równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem
fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego
profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym
przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego
(>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne,
niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony
nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt
#### 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało
się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych
napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu
dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań
niepożądanych.

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a
doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu
oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do
istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z
doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by
fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków),
pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u
kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet
ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na
fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu
(44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż
w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko
dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów
ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można
stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki
przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy
przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i
korzyść z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań
przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia
płodności (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nagłe zaczerwienienie skóry (35%) oraz zdarzenia ze strony
układu pokarmowego (tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%)).
Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U
pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te
mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami
niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia
żołądka i jelit (4%).

W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran
dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna
11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a
426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z
badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po
wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i
narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją:
- Bardzo często (≥1/10)
- Często (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i
narządów MedDRA
Działanie niepożądane Kategoria częstości

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Zapalenie żołądka i jelit Często
Postępująca leukoencefalopatia
wieloogniskowa
Nieznana

Półpasiec Nieznana
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Limfopenia Często
Leukopenia Często
Trombocytopenia Niezbyt często
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Anafilaksja Nieznana
Duszność Nieznana
Hipoksja Nieznana
Niedociśnienie tętnicze Nieznana
Obrzęk naczyniowo-ruchowy Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Często
Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Bardzo często
Uderzenia gorąca Często
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Nieżyt nosa Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często
Nudności Bardzo często
Bóle w nadbrzuszu Bardzo często
Ból brzucha Bardzo często
Wymioty Często
Niestrawność Często
Zapalenie żołądka Często
Zaburzenia żołądka i jelit Często
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększona aktywność
aminotransferazy asparaginowej
Często

Zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej
Często

Polekowe uszkodzenie wątroby Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Świąd Często
Wysypka Często
Rumień Często
Łysienie Często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Białkomocz Często

Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Uczucie gorąca Często

Badania diagnostyczne Obecność ciał ketonowych w
moczu
Bardzo często

Obecność albuminy w moczu Często

Zmniejszenie liczby białych
krwinek
Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry
W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%)
oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran
dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia
gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie
pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym
miesiącu). U pacjentów, w których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się
okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry
nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem
dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego
zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia,
wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz
punkt 4.2, 4.4 i 4.5).

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit
Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do
10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha
(9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do
3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie
w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego,
objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z
objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent
(4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze
strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem
żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
(patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby
Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z
podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż GGN.
Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz wątrobowych u pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6
miesięcy leczenia. Aktywność minotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększoną ≥3 razy górna
granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2%
pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz
leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u
pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia
aktywności aminotransferaz ≥3 razy GGN z równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej
>2 razy GGN.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów
wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie stężenia
transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona
GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia
W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów
przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów
zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów
zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów
pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 109/l stwierdzono u <1%

pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów
<0,2 × 109/l wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i nie wykryto u żadnego pacjenta z grupy
przyjmującej placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych
fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów
<0,91 × 109/l). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 109/l do <0,91 × 109/l) zaobserwowano u
28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l) utrzymującą
się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba
limfocytów <0,5 × 109/l) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2%
pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów
pozostawała <0,5 × 109/l podczas kontynuacji leczenia.

Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego
badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio,
umiarkowane (od ≥0,2 × 109/l do <0,4 × 109/l) lub istotne (<0,2 × 109/l) zmniejszenie liczby limfocytów
T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 109/l u
maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 109/l u 25% pacjentów. W kontrolowanych i
niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których
przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości
DGN (patrz punkt 5.1).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego PML w związku ze
stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej
niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u 1 pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu
wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów
przeważnie <0,5 × 109/l przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu
umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 109/l do < DGN według zakresu referencyjnego określonego
przez lokalne laboratorium).

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania
PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 109/l, podczas gdy redukcja
liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109/l) i skorelowana bardziej z ogólnym
stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 109/l do 50 lat.

Zakażenie wirusem półpaśca
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas
długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem
rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42%
oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od
podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów
wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły. U większości pacjentów,
włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była wyższa niż
DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię
sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków
zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją
ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ang. abosulte lymphocyte count, ALC) u
pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania
u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 109/l do <0,8 × 109/l) lub ciężka
(od <0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u
pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach
klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej
niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości
wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się
bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana
zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%).
Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby
granulocytów kwasochłonnych.

Dzieci i młodzież
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną, dzieci i młodzież z
RRMS (n=7 w wieku od 10 do mniej niż 13 lat i n=71 w wieku od 13 do mniej niż 18 lat) leczono dawką
120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia.
Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u
pacjentów dorosłych.

Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u
dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego
przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych między populacją
dzieci i młodzieży a populacją dorosłych.

Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz
działania niepożądane, takie jak ból głowy i bolesne miesiączkowanie zgłaszano częściej (≥10%) w
populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u
dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach):
• Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów
leczonych interferonem beta-1a.
• Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 31% u
pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po
zastosowaniu fumaranu dimetylu.
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich
ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi
występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
• Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek
leczonych interferonem beta-1a.

W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w
wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na
dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240
mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów
dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.:+ 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były
zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne,
które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie
przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań
klinicznych.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni
poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczne działanie fumaranu dimetylu
wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ ang. (erythroid derived 2)
like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej
zależnych od Nrf2 (takich jak, np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).

Działanie farmakodynamiczne

Działanie na układ odpornościowy
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne
fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran monometylu, który jest
głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego
oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. Co więcej, w
badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy
limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał
produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w
wielorakich modelach urazów zapalnych i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze
stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem
dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w
stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których
przerwano leczenie, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 109/l), monitorowano pod kątem
powrotu liczby limfocytów do DGN.

Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie DGN
bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline,
RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count,
ALC) w trakcie leczenia, przed odstawieniem leczenia fumaranem dimetylu. Szacowany odsetek
pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) w tygodniu 12. i 24., z
łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 1, tabeli 2 i
tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera w
odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwoooda.

Ryc. 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości
≥ 910 komórek/mm3 (0,9 × 109/l) DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL

Uwaga: 500 komórek/mm3, 800 komórek/mm3, 910 komórek/mm3 odpowiada wartościom, odpowiednio,
0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l i 0,9 × 109/l.

Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z
długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z
łagodną limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=86
Tydzień 12
N=12
Tydzień 24
N=4
Odsetek osiągających 0,81 0,90
DGN (95% CI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96)
a Pacjenci z ALC <0,9 × 109/l i ≥0,8 × 109/l w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią.

Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem
pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z
umiarkowaną limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=124
Tydzień 12
N=33
Tydzień 24
N=17
Odsetek osiągających 0,57 0,70
DGN (95% CI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)
a Pacjenci z ALC <0,8 × 109/l i ≥0,5 × 109/l w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią.

Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z
długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów z
ciężką limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=18
Tydzień 12
N=6
Tydzień 24
N=4
Odsetek osiągających 0,43 0,62
DGN (95% CI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)
a Pacjenci z ALC <0,5 × 109/l w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej

próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417
pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia
rozsianego.

Skuteczność (patrz tabela 4) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS
(Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut
choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane
w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po
wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub
lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku
porównawczego, octanu glatirameru.

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się następująco:
wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16% pacjentów wynik w
skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej
leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia
rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do
badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się
następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik
w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej
leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia
rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do
badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).

W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i
statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE,
czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz pierwszorzędowego punktu
końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse
rate, ARR) po 2 latach.

Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM

(DEFINE) (CONFIRM)
Placebo Fumaran
dimetylu 240
mg dwa razy
na dobę

Placebo Fumaran
dimetylu 240
mg dwa razy
na dobę

Octan
glatirameru

Kliniczne punkty
końcowea
Liczba pacjentów 408 410 363 359 350
Roczny wskaźnik rzutów
(nawrotów)
0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Częstość względna
(95% CI–przedział
ufności)

0,47
(0,37; 0,61)
0,56
(0,42; 0,74)
0,71
(0,55; 0,93)

Odsetek nawrotów 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,51
(0,40; 0,66)
0,66
(0,51; 0,86)
0,71
(0,55; 0,92)

Odsetek przypadków 12-
tygodniowej potwierdzonej
progresji
niepełnosprawności

0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#

Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,62
(0,44; 0,87)
0,79
(0,52; 1,19)
0,93
(0,63; 1,37)

Odsetek przypadków 24-
tygodniowej potwierdzonej
progresji
niepełnosprawności

0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#

Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,77
(0,52; 1,14)
0,62
(0,37; 1,03)
0,87
(0,55; 1,38)

Punkty końcowe MRIb
Liczba pacjentów 165 152 144 147 161
Średnia (mediana) liczba
nowych lub na nowo
powiększających się zmian
w obrazach T2-zależnych
w ciągu 2 lat

16,5
(7,0)
3,2
(1,0)***
19,9
(11,0)
5,7
(2,0)***
9,6
(3,0)***

Średnia częstość
zmian
(95% CI–przedział
ufności)

0,15
(0,10; 0,23)
0,29
(0,21; 0,41)
0,46
(0,33; 0,63)

Średnia (mediana) liczba
zmian Gd w ciągu 2 lat
1,8
(0)
0,1
(0)***
2,0
(0,0)
0,5
(0,0)***
0,7 (0,0)**

Iloraz szans
(95% CI–przedział
ufności)

0,10
(0,05; 0,22)
0,26
(0,15; 0,46)
0,39
(0,24; 0,65)

Średnia (mediana) liczba
nowych hipointensywnych
zmian w obrazach T1-
zależnych w ciągu 2 lat

5,7
(2,0)
2,0
(1,0)***
8,1
(4,0)
3,8
(1,0)***
4,5 (2,0)**

Średnia częstość
zmian
(95% CI–przedział
ufności)

0,28
(0,20; 0,39)
0,43
(0,30; 0,61)
0,59
(0,42; 0,82)

a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT; b Do celów analizy wyników
MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
* P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna

Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736
kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE i
CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu
dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat
lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce
240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i
CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali
stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w
dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa
razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156;
0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W
przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330
(95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu
ENDORSE.
W badaniu ENDORSE większość pacjentów (> 75%) nie miała potwierdzonej progresji

niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy).
Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek
przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich
wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące
752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM), uwzględnieni w
kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała
zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana średnia liczba nowych
lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych
pozostawała niska.

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą
W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano
utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności
działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności
ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jak następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach
mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w
badaniu CONFIRM) lub
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia)
beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co
najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co
najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim
roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu
CONFIRM).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w
randomizowanym, otwartym badaniu z aktywną kontrolą (interferon beta-1a) w grupach równoległych z
udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono
losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy
stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym
punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo
powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2- zależnych w badaniach mózgu metodą
rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie
hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-
zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla
fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub nowo
powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości
wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z
wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu
beta-1a.

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie
interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.
Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat)
otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych (patrz
punkt 4.8).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest
przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny. Fumaran
dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu dimetylu, a
zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były przeprowadzane na podstawie

osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze
stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Tmax fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde z fumaranem
dimetylu zawierają mikrotabletki powlekane dojelitową otoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się
dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Po podaniu dawki 240 mg dwa
razy na dobę z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/l, a całkowita
ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) wynosiła 8,02
mg·h/l u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu
proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg). W badaniach z udziałem
pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg podawano co 4 godziny w ramach
schematu dawkowania TID (trzy razy na dobę). Wynikiem tego była minimalna kumulacja ekspozycji,
dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cmax o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa
razy na dobę (1,72 mg/l w schemacie BID w porównaniu do 1,93 mg/l w schemacie TID) bez wpływu na
bezpieczeństwo.
Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak
fumaran dimetylu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań
niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt
4.2).

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy 60 l a
90 l. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do
40%.

Metabolizm

W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% dawki
wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie
metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie
przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów
trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu oceniającym pojedynczą
dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C14 jako główny metabolit w ludzkim osoczu
zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i
fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za
pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w
postaci dwutlenku węgla (CO2).

Eliminacja

Wydychanie CO2 to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.
Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach
w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po podawaniu
wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu w ramach schematu dawkowania nie następuje kumulacja
fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu
pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną zmienną wpływającą na
ekspozycję (wyrażoną w Cmax i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na oceniane w
badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.

Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Nie
przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został
oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17
lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do
wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62±1,16 h.mg/l, co
odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/l).

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą
usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z
zaburzeniami nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu
cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności
wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach klinicznych nie obserwowano niepożądanych działań opisanych poniżej w punktach
„Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano u zwierząt
przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.

Działanie genotoksyczne

Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach
ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego in
vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat.
Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg m.c./dobę oraz
szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc./dobę.
U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce 75 mg/kg
mc./dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość
występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się
po dawce 100 mg/kg mc./dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi.
Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części
żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów -
przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka
gryzoni.

Toksykologia

Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu dimetylu
w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej
drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłej toksyczności u psów prowadzono z zastosowaniem
podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.

Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy,
szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, wskazującą na uszkodzenie,
obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym
produkt ten podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11 miesięcy otrzymywały
codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik
kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy
otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych
komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie
śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w
oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Działanie to
obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach trzykrotnie
wyższych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest
znane.

Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez 3 miesiące i
dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy
rogowej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. U
ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc./dobę przed
parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do najwyższej badanej dawki
(co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne podawanie fumaranu
dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc./dobę przed parzeniem, w okresie parzenia
i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych w okresie 14-dniowym oraz zwiększało
liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po najwyższej badanej dawce (11 razy większej
od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na
liczbę żywych płodów.

Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu,
przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48- 0,64
i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów ani u królików.
Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc./dobę ciężarnym samicom
szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie
wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do niskiej masy ciała płodów oraz
opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie
wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Niższą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia
uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości
przyjmowanego pokarmu).

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę ciężarnym samicom
królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomiast
prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki zalecanej,
a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC.

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc./dobę samicom szczura w
trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz opóźnienia

dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach11-krotnie wyższych od dawki zalecanej na
podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą masę ciała
potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.

Toksyczność u młodych zwierząt

Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu
od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej) wykazały
podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u dorosłych zwierząt. W
pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty neurobehawioralne ani płodność
samców i samic aż do najwyższej dawki 140 mg/kg mc./dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi
na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu
u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe
samców aż do najwyższej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc./dobę (około 15-krotność
przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak
zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych
samców szczurów. Zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po
doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do
tego samego aktywnego metabolitu fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się
działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi
około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy
jest związek wpływu na kości z mniejszą masą ciała, ale nie można wykluczyć wpływu bezpośredniego.
Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i
młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki (mikrotabletki dojelitowe)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Kroskarmeloza sodowa (E468)
Powidon K30 (E1201)
Talk (E553b)
Magnezu stearynian (E470b)
Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1) (E1205)
Sodu laurylosiarczan (470a)
Trietylu cytrynian (E1505)

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1: 1) dyspersja 30% (E1205)
Polisorbat 80 (E433)

Otoczka kapsułki
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tytanu dwutlenek (E171)
Błękit brylantowy FCF (E133)
Żelatyna
Sodu laurylosiarczan (470a)

Nadruk kapsułki (czarny tusz)
Szelak
Potasu wodorotlenek
Żelaza tlenek czarny (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

30 miesięcy

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PCTFE-Aluminium
Blistry PVC/PE/PVdC-Aluminium

120 mg kapsułki dojelitowe, twarde: Każdy blister zawiera 14 lub 56 kapsułek dojelitowych, twardych.
Każdy blister podzielny na dawki pojedyncze zawiera 14 x 1 kapsułek dojelitowych, twardych.

240 mg kapsułki dojelitowe, twarde: Każdy blister zawiera 14, 56, 112, 168 lub 196 kapsułek dojelitowych,
twardych. Każdy blister podzielny na dawki pojedyncze zawiera 56 x 1 kapsułek dojelitowych, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Reddy Holding GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Niemcy

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.