# Fingolimod Bluefish

> Fingolimod · 0,5 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Fingolimod Bluefish
- **Nazwa powszechna:** Fingolimodum
- **Substancja czynna:** [Fingolimod](https://apteka.online/odpowiedniki/fingolimodum)
- **Moc:** 0,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AA27
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 27050
- **Podmiot odpowiedzialny:** Bluefish Pharmaceuticals AB
- **Producent:** Genepharm S.A., Grecja
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/fingolimod-bluefish-kaps-tw-0-5-mg-bluefish
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/fingolimod-bluefish-kaps-tw-0-5-mg-bluefish.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43820/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43820/characteristic

## Dostępne opakowania (4)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 kaps. | 5909991481803 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 28 kaps. | 5909991481827 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 98 kaps. | 5909991481810 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 98 kaps. | 5909991481834 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Fingolimod Bluefish i w jakim celu się go stosuje?
Fingolimod Bluefish zawiera substancję czynną fingolimod.

Fingolimod Bluefish jest stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych)
w leczeniu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (SM, łac. Sclerosis multiplex),
w szczególności u:
- pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie SM
lub
- pacjentów, którzy mają szybko rozwijającą się, ciężką postać SM.

Fingolimod Bluefish nie powoduje wyleczenia z SM, ale pomaga zmniejszyć liczbę rzutów
i spowalnia postęp niesprawności spowodowanej przez SM.

Co to jest stwardnienie rozsiane
SM jest przewlekłą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), składającego się z mózgu
i rdzenia kręgowego. W SM proces zapalny niszczy osłonkę nerwów (zwaną mieliną) znajdujących się
w OUN, uniemożliwiając im właściwe działanie. Zjawisko to nazywa się demielinizacją.

Postać ustępująco-nawracająca SM charakteryzuje się powtarzalnymi rzutami (nawrotami) objawów
ze strony układu nerwowego, odzwierciedlających proces zapalny w obrębie OUN. Objawy różnią się
u pacjentów, ale zwykle obejmują zaburzenia chodzenia, drętwienie, zaburzenia widzenia lub
równowagi. Objawy rzutów mogą całkowicie ustąpić, jednak niektóre zaburzenia mogą pozostać.

Jak działa Fingolimod Bluefish
Fingolimod Bluefish pomaga chronić OUN przed atakami układu immunologicznego, zmniejszając
zdolność niektórych krwinek białych (limfocytów) do swobodnego przemieszczania się po organizmie
pacjenta oraz powstrzymując je przed przenikaniem do mózgu i rdzenia kręgowego. W ten sposób lek
ogranicza uszkodzenie nerwów powodujące SM. Fingolimod Bluefish osłabia także niektóre reakcje
immunologiczne organizmu.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Fingolimod Bluefish

Kiedy nie przyjmować leku Fingolimod Bluefish
- jeśli pacjent ma zmniejszoną odpowiedź immunologiczną (z powodu zespołu niedoboru
odporności, choroby lub przyjmowania leków hamujących działanie układu odpornościowego);
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie czynne zakażenie lub czynne zakażenie przewlekłe, takie
jak zapalenie wątroby lub gruźlica;
- jeśli u pacjenta występuje czynna choroba nowotworowa;
- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby;
- jeśli w ciągu ostatnich 6 miesięcy u pacjenta wystąpił zawał serca, dławica piersiowa, udar
bądź objawy ostrzegawcze udaru lub pewne typy niewydolności serca;
- jeśli u pacjenta występuje pewien rodzaj nieregularnego lub nieprawidłowego bicia serca
(arytmia), co obejmuje pacjentów, u których badanie elektrokardiograficzne (EKG) wykazało
wydłużenie odstępu QT przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish;
- jeśli pacjent obecnie przyjmuje lub ostatnio przyjmował leki na nieregularne bicie serca,
takie jak chinidyna, dyzopiramid, amiodaron lub sotalol;
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej
antykoncepcji;
- jeśli pacjent ma uczulenie na fingolimod lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
Jeśli taka sytuacja ma miejsce lub pacjent ma wątpliwości, należy skonsultować się z lekarzem
przed zastosowaniem leku Fingolimod Bluefish.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Fingolimod Bluefish należy omówić to z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia oddychania podczas snu (bezdech senny);
- jeśli pacjent został poinformowany, że zapis EKG jest u niego nieprawidłowy;
- jeśli u pacjenta występują objawy wolnej częstości akcji serca (np. zawroty głowy, nudności lub
kołatania serca);
- jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował leki spowalniające częstość akcji serca
(takie jak leki beta-adrenolityczne, werapamil, diltiazem lub iwabradyna, digoksyna, leki
hamujące cholinesterazę lub pilokarpina);
- jeśli pacjent miał w przeszłości nagłe utraty przytomności lub omdlenia;
- jeśli pacjent planuje poddać się szczepieniu;
- jeśli pacjent nigdy nie chorował na ospę wietrzną;
- jeśli pacjent ma lub miał zaburzenia wzroku lub inne objawy obrzęku w środku pola
widzenia (plamce) z tyłu oka (stan zwany obrzękiem plamki, patrz niżej), zapalenie lub
zakażenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka), lub jeśli pacjent ma cukrzycę (która może
być przyczyną problemów ze wzrokiem);
- jeśli pacjent ma problemy z wątrobą;
- jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie krwi, którego nie można obniżyć za pomocą leków;
- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba płuc lub kaszel typowy dla osób palących.
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji ma miejsce lub pacjent ma wątpliwości, należy skonsultować się
z lekarzem przed przyjęciem leku Fingolimod Bluefish.

Mała częstość akcji serca (bradykardia) i nieregularne bicie serca
Na początku leczenia lub po przyjęciu pierwszej dawki 0,5 mg u pacjentów, którzy wcześniej
przyjmowali dawkę dobową 0,25 mg, Fingolimod Bluefish spowalnia częstość akcji serca.
W konsekwencji pacjent może odczuwać zawroty głowy, zmęczenie, silne bicie serca lub może dojść
do obniżenia ciśnienia krwi. Jeśli objawy te będą ostre, należy poinformować o tym lekarza,
ponieważ może zajść konieczność natychmiastowego leczenia. Fingolimod Bluefish może również
powodować nieregularne bicie serca, zwłaszcza po przyjęciu pierwszej dawki. Nieregularne bicie
serca zazwyczaj powraca do normy po mniej niż jednym dniu. Mała częstość akcji serca zazwyczaj
powraca do normy w ciągu jednego miesiąca. W tym okresie zwykle nie oczekuje się żadnego
klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca.

Lekarz poprosi pacjenta o pozostanie w gabinecie lekarskim lub przychodni przez co najmniej
6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Fingolimod Bluefish lub po pierwszym przyjęciu dawki
0,5 mg w przypadku zmiany leczenia z dawki dobowej 0,25 mg, z cogodzinnym pomiarem tętna
i ciśnienia krwi, aby w razie wystąpienia działań niepożądanych, które zdarzają się na początku
leczenia, można było zastosować odpowiednie leczenie. Przed pierwszą dawką leku Fingolimod
Bluefish oraz po zakończeniu 6-godzinnej obserwacji u pacjenta zostanie wykonane badanie EKG.
W tym czasie lekarz może prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca pacjenta za pomocą
badania elektrokardiograficznego. Jeśli po 6 godzinach obserwacji u pacjenta zostanie stwierdzona
bardzo wolna lub zmniejszająca się częstość akcji serca lub jeśli badanie EKG wykaże
nieprawidłowości, może zajść potrzeba dłuższego monitorowania stanu pacjenta (przez co najmniej
2 godziny dłużej lub ewentualnie w ciągu nocy), aż do ustąpienia tych objawów. Takie samo
postępowanie może być zalecane, jeśli pacjent wznawia leczenie lekiem Fingolimod Bluefish po
przerwie w leczeniu, w zależności od tego, jak długo trwała ta przerwa i jak długo pacjent przyjmował
Fingolimod Bluefish przed przerwaniem leczenia.

Jeśli u pacjenta występuje nieregularne lub nieprawidłowe bicie serca, bądź czynniki ryzyka tych
zdarzeń, jeśli występuje nieprawidłowy zapis EKG bądź choroba serca, lub niewydolność serca,
Fingolimod Bluefish może nie być dla niego odpowiedni.

Jeśli pacjent ma w wywiadzie nagłą utratę przytomności lub spowolnienie czynności serca, lek
Fingolimod Bluefish może w tych przypadkach nie być dla niego odpowiedni. Może zajść potrzeba
konsultacji z kardiologiem, który doradzi jak rozpocząć leczenie lekiem Fingolimod Bluefish, w tym
jak prowadzić monitorowanie pacjenta w nocy.

Jeśli pacjent przyjmuje leki, które mogą zmniejszać częstość akcji serca, lek Fingolimod Bluefish
może nie być wówczas odpowiedni. Może zajść konieczność konsultacji z kardiologiem, który
sprawdzi, czy pacjent może przejść na leczenie innymi lekami, które nie zmniejszają częstości akcji
serca, aby umożliwić leczenie lekiem Fingolimod Bluefish. Jeśli taka zmiana leczenia nie będzie
możliwa, kardiolog doradzi pacjentowi jak rozpoczynać leczenie lekiem Fingolimod Bluefish,
z uwzględnieniem monitorowania do następnego dnia od podania pierwszej dawki leku.

Pacjenci, którzy nigdy nie chorowali na ospę wietrzną
Jeśli pacjent nigdy nie chorował na ospę wietrzną, lekarz sprawdzi odporność pacjenta na działanie
wirusa ospy wietrznej (wirus varicella zoster). Jeśli pacjent nie jest chroniony przed działaniem
wirusa, może wymagać podania szczepionki przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod
Bluefish. Jeśli taka sytuacja ma miejsce, lekarz opóźni rozpoczęcie leczenia lekiem Fingolimod
Bluefish o jeden miesiąc po pełnym kursie szczepienia.

Zakażenia
Fingolimod Bluefish zmniejsza liczbę białych krwinek (zwłaszcza liczbę limfocytów). Białe krwinki
zwalczają zakażenia. Podczas przyjmowania leku Fingolimod Bluefish (oraz do 2 miesięcy po
zakończeniu leczenia), pacjent może łatwiej ulegać infekcjom. Wszelkie istniejące infekcje mogą się
nasilić. Zakażenia mogą być ciężkie i zagrażać życiu pacjenta. Jeśli pacjent uważa, że występuje
u niego zakażenie, ma gorączkę, odczuwa objawy grypy, ma ból głowy, któremu towarzyszy
sztywność karku, wrażliwość na światło, nudności, wysypka i (lub) splątanie lub napady drgawkowe
(mogą to być objawy zapalenia opon mózgowych i (lub) zapalenia mózgu spowodowanego
zakażeniem grzybiczym lub zakażeniem przez wirusa opryszczki), należy natychmiast skontaktować
się z lekarzem, ponieważ stan ten może być ciężki i zagrażać życiu.

Jeśli pacjent uważa, że jego choroba pogarsza się (np. występuje osłabienie lub zaburzenia widzenia)
lub jeśli pacjent zauważy u siebie jakiekolwiek nowe objawy, należy natychmiast porozmawiać
z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy rzadkiej choroby mózgu spowodowanej zakażeniem
i zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML, ang. progressive multifocal
leukoencephalopathy). PML jest poważną chorobą, mogącą prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności
lub zgonu. Lekarz rozważy wykonanie badania metodą rezonansu magnetycznego, aby ocenić stan
pacjenta i zdecyduje, czy konieczne będzie przerwanie przyjmowania leku Fingolimod Bluefish.

U pacjentów leczonych lekiem Fingolimod Bluefish zgłaszano zakażenie wirusem brodawczaka
ludzkiego (HPV, ang. human papilloma virus), w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i
nowotworu złośliwego związanego z HPV. Lekarz rozważy u pacjenta potrzebę zaszczepienia
przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. U kobiet lekarz zaleci także badania przesiewowe w
kierunku HPV.

Obrzęk plamki
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish lekarz może skierować na badania
okulistyczne pacjentów z istniejącymi obecnie lub występującymi w przeszłości zaburzeniami
widzenia lub innymi objawami obrzęku w środku pola widzenia (plamce) z tyłu oka, zapaleniem lub
zakażeniem oka (zapaleniem błony naczyniowej oka) lub z cukrzycą.

Lekarz może skierować pacjenta na badania okulistyczne po 3 do 4 miesiącach od rozpoczęcia
leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.

Plamka to niewielki obszar siatkówki, znajdujący się z tyłu oka, umożliwiający wyraźne i ostre
widzenie kształtów, kolorów i innych szczegółów. Lek Fingolimod Bluefish może powodować
opuchnięcie plamki, czyli stan zwany obrzękiem plamki. Obrzęk ten zazwyczaj występuje w ciągu
pierwszych 4 miesięcy leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.

Ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest większe u pacjentów z cukrzycą lub z przebytym
zapaleniem błony naczyniowej oka. W takim przypadku lekarz zleci pacjentowi regularne badania
okulistyczne w celu wykrycia obrzęku plamki.

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki, należy poinformować o tym lekarza przed wznowieniem
leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.

Obrzęk plamki może wywołać pewne objawy zaburzeń widzenia, takie same jak w przypadku ataku
SM (zapalenia nerwu wzrokowego). Na wczesnym etapie objawy mogą w ogóle nie występować.
Należy poinformować lekarza o wszelkich zmianach widzenia. Lekarz może skierować pacjenta
na badania okulistyczne, zwłaszcza jeśli:
- środek pola widzenia stanie się nieostry lub zacieniony;
- w środku pola widzenia pojawi się ubytek;
- wystąpią trudności z widzeniem kolorów lub drobnych szczegółów.

Próby czynnościowe wątroby
Pacjenci z ciężkimi chorobami wątroby nie powinni przyjmować leku Fingolimod Bluefish. Lek
Fingolimod Bluefish może wpływać na funkcjonowanie wątroby. Pacjent prawdopodobnie nie
odczuje żadnych objawów, jednak w razie wystąpienia żółtego zabarwienia skóry lub białek oczu,
nieprawidłowego ciemnego (brązowego) koloru moczu, bólu w prawej części brzucha, zmęczenia,
mniejszego niż zwykle odczuwania głodu lub niewyjaśnionych nudności i wymiotów, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Jeśli u pacjenta którykolwiek z wyżej wymienionych objawów wystąpi po rozpoczęciu leczenia
lekiem Fingolimod Bluefish, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Przed, w trakcie i po leczeniu lekarz zleci badania krwi w celu monitorowania czynności wątroby.
Jeśli wyniki badań wskażą na zaburzenia czynności wątroby, leczenie lekiem Fingolimod Bluefish
może zostać przerwane.

Wysokie ciśnienie krwi
Lekarz może regularnie sprawdzać ciśnienie krwi, ponieważ lek Fingolimod Bluefish powoduje
niewielkie zwiększenie ciśnienia krwi.

Problemy z płucami
Fingolimod Bluefish ma niewielki wpływ na czynność płuc. Pacjenci z ciężką chorobą płuc lub
kaszlem typowym dla osób palących podlegają większemu ryzyku wystąpienia działań
niepożądanych.

Liczba krwinek
Oczekiwanym efektem działania leku Fingolimod Bluefish jest zmniejszenie liczby krwinek białych
we krwi. Ich liczba zazwyczaj powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia.
W razie potrzeby wykonania badań krwi, należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku
Fingolimod Bluefish. W przeciwnym razie lekarz może nie być w stanie zinterpretować wyników
badania krwi, a w przypadku pewnych badań lekarz może zlecić pobranie większej ilości krwi niż
zazwyczaj.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Fingolimod Bluefish, lekarz potwierdzi, czy liczba białych
krwinek we krwi jest odpowiednia do rozpoczęcia leczenia i może zlecić regularne powtarzanie badań.
W przypadku, gdy nie ma wystarczającej liczby białych krwinek, może być konieczne przerwanie
leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome)
U pacjentów z SM leczonych lekiem Fingolimod Bluefish rzadko zgłaszano występowanie choroby
zwanej zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Objawy tej choroby mogą obejmować silny
ból głowy o nagłym początku, dezorientację, napady drgawkowe i zmiany widzenia. Jeśli podczas
leczenia lekiem Fingolimod Bluefish u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ stan ten może być ciężki.

Rak
U pacjentów z SM leczonych lekiem Fingolimod Bluefish zgłaszano występowanie raków skóry.
W przypadku stwierdzenia na skórze wszelkich guzków (np. błyszczących guzków o zabarwieniu
perłowym), plam lub otwartych owrzodzeń niegojących się w ciągu kilku tygodni należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu. Objawy raka skóry mogą obejmować nieprawidłowe
wyrośla lub zmiany w tkance skórnej (np. nowe znamiona), które z czasem zmieniają kolor, kształt lub
wielkość. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish konieczne jest przeprowadzenie
oględzin skóry pod kątem obecności wszelkich guzków na skórze. Lekarz będzie również
przeprowadzał regularne kontrole skóry podczas leczenia lekiem Fingolimod Bluefish. Jeśli wystąpią
problemy skórne, lekarz prowadzący może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji
może zdecydować o konieczności regularnych wizyt.

U pacjentów z SM leczonych lekiem Fingolimod Bluefish zgłaszano występowanie pewnego rodzaju
raka układu chłonnego (chłoniaka).

Narażenie na słońce i ochrona przed promieniowaniem słonecznym
Fingolimod osłabia układ immunologiczny. Taki stan zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów
złośliwych, zwłaszcza raków skóry. Pacjent powinien ograniczyć ekspozycję na słońce
i promieniowanie UV poprzez:
• noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej;
• regularne nakładanie kremu z filtrem o wysokim stopniu ochrony przed promieniowaniem UV.

Nietypowe zmiany w mózgu związane z rzutem SM
U pacjentów leczonych lekiem Fingolimod Bluefish zgłaszano rzadkie przypadki występowania
nietypowo dużych zmian w mózgu związanych z rzutem SM. W przypadku ciężkiego rzutu SM lekarz
prowadzący rozważy wykonanie badania MRI w celu oceny tego stanu i zdecyduje czy należy
przerwać przyjmowanie leku Fingolimod Bluefish.

Zmiana leczenia z innych leków na lek Fingolimod Bluefish
Lekarz może zmienić leczenie bezpośrednio z interferonu-beta, octanu glatirameru lub fumaranu
dimetylu na lek Fingolimod Bluefish, jeśli nie ma żadnych objawów nieprawidłowości,
spowodowanych przez wcześniejsze leczenie. Lekarz może zlecić badanie krwi w celu wykluczenia

tych nieprawidłowości. Po przerwaniu leczenia natalizumabem, może być konieczne odczekanie 2 do
3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish. W przypadku zmiany leczenia
z teriflunomidu lekarz może doradzić pacjentowi odczekanie pewnego czasu lub przejście procedury
przyspieszonej eliminacji leku. Pacjenci leczeni wcześniej alemtuzumabem wymagają starannej oceny
i omówienia swojej sytuacji z lekarzem, przed podjęciem decyzji, czy lek Fingolimod Bluefish jest dla
nich odpowiedni.

Kobiety w wieku rozrodczym
Jeśli lek Fingolimod Bluefish jest stosowany podczas ciąży, może on mieć szkodliwy wpływ na
nienarodzone dziecko. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish lekarz wyjaśni
pacjentce, na czym polega ryzyko i poprosi o wykonanie testu ciążowego, aby wykluczyć ciążę.
Lekarz przekaże pacjentce kartę wyjaśniającą, czemu nie powinna zajść w ciążę podczas stosowania
leku Fingolimod Bluefish. W karcie znajdują się również informacje, co robić, aby uniknąć zajścia
w ciąże podczas stosowania leku Fingolimod Bluefish. Pacjentki muszą stosować skuteczną
antykoncepcję podczas leczenia i przez okres 2 miesięcy po przerwaniu leczenia (patrz punkt „Ciąża
i karmienie piersią”).

Pogorszenie SM po przerwaniu leczenia lekiem Fingolimod Bluefish
Nie należy przerywać przyjmowania leku Fingolimod Bluefish, ani zmieniać dawki bez uprzedniej
konsultacji z lekarzem.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjent uważa, że występujące u niego SM pogarsza
się po przerwaniu leczenia lekiem Fingolimod Bluefish. Taka sytuacja może być poważna (patrz
„Przerwanie przyjmowania leku Fingolimod Bluefish” w punkcie 3, a także punkt 4 „Możliwe
działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku
Doświadczenie ze stosowaniem leku Fingolimod Bluefish u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej
65 lat) jest ograniczone. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady lekarza.

Dzieci i młodzież
Lek Fingolimod Bluefish nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat,
ponieważ nie został przebadany u pacjentów z SM w tej grupie wiekowej.

Ostrzeżenia i środki ostrożności wymienione wyżej odnoszą się również do dzieci i młodzieży.
Szczególnie ważne dla dzieci i młodzieży oraz ich opiekunów są następujące informacje:
- Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish, lekarz sprawdzi stan szczepień
pacjenta. Jeśli pacjent nie otrzymał pewnych szczepień, może być konieczne zaszczepienie się
przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.
- Podczas pierwszego przyjmowania leku Fingolimod Bluefish lub podczas zmiany dawki
dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg, lekarz będzie monitorował częstość akcji serca i tętno (patrz
„Mała częstość akcji serca (bradykardia) i nieregularne bicie serca” wyżej).
- Jeśli u pacjenta wystąpią drgawki lub napady padaczkowe przed lub w trakcie przyjmowania
leku Fingolimod Bluefish, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
- Jeśli u pacjenta wystąpi depresja lub lęk lub jeśli pacjent będzie odczuwał obniżenie nastroju
lub niepokój podczas przyjmowania leku Fingolimod Bluefish, należy powiedzieć o tym
lekarzowi. Pacjent może wymagać dokładniejszego monitorowania.

Lek Fingolimod Bluefish a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować:
- Leki hamujące lub modulujące działanie układu odpornościowego, w tym inne leki
stosowane w leczeniu SM, takie jak interferon beta, octan glatirameru, natalizumab,
mitoksantron, teriflunomid, fumaran dimetylu lub alemtuzumab. Nie wolno stosować leku
Fingolimod Bluefish razem z tymi lekami, ponieważ mogłoby to nasilić wpływ na układ
odpornościowy (patrz także „Kiedy nie przyjmować leku Fingolimod Bluefish”).
- Kortykosteroidy, z powodu możliwości sumowania się ich działania na układ odpornościowy.

- Szczepionki. Jeśli pacjent wymaga podania szczepionki, powinien najpierw skonsultować się
z lekarzem. W trakcie i do 2 miesięcy po leczeniu lekiem Fingolimod Bluefish, pacjenci nie
powinni otrzymywać pewnego rodzaju szczepionek (żywych szczepionek atenuowanych),
ponieważ mogłyby one wywołać zakażenie, któremu miały zapobiec. Inne szczepionki mogą
również nie być skuteczne, jeśli zostaną podane w tym okresie.
- Leki spowalniające czynność serca (na przykład leki beta-adrenolityczne, takie jak atenolol).
Stosowanie leku Fingolimod Bluefish razem z tymi lekami mogłoby nasilić wpływ na czynność
serca w pierwszych dniach leczenia lekiem Fingolimod Bluefish.
- Leki na nieregularne bicie serca, takie jak chinidyna, dizopiramid, amiodaron lub sotalol. Nie
wolno stosować leku Fingolimod Bluefish pacjentom przyjmującym te leki, ponieważ jego
zastosowanie mogłoby nasilić wpływ na nieregularne bicie serca (patrz także „Kiedy nie
przyjmować leku Fingolimod Bluefish”).
- Inne leki:
o inhibitory proteazy, leki przeciwinfekcyjne, takie jak ketokonazole, azolowe leki
przeciwgrzybicze, klarytromycyna lub telitromycyna;
o karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz lub ziele dziurawca
(potencjalne ryzyko zmniejszonej skuteczności leku Fingolimod Bluefish).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Leku Fingolimod Bluefish nie należy stosować w ciąży, jeśli pacjentka stara się zajść w ciążę lub jeśli
pacjentka może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji. Jeśli lek Fingolimod Bluefish jest
stosowany podczas ciąży, istnieje ryzyko szkodliwego wpływu na nienarodzone dziecko. Odsetek wad
wrodzonych obserwowanych u dzieci narażonych na działanie leku Fingolimod Bluefish podczas
ciąży jest około dwóch razy większy niż obserwowany w populacji ogólnej (u których odsetek wad
wrodzonych wynosi ok 2-3%). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują wady rozwojowe
serca, nerek i układu mięśniowo-szkieletowego.

Z tego względu, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym:
- przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fingolimod Bluefish lekarz poinformuje pacjentkę
o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poprosi o wykonanie testu ciążowego w celu upewnienia
się, że pacjentka nie jest w ciąży;
- oraz należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania leku Fingolimod
Bluefish oraz w ciągu dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia, aby uniknąć zajścia w ciążę.
Należy porozmawiać z lekarzem o skutecznych metodach antykoncepcji.
Lekarz przekaże pacjentce kartę wyjaśniającą dlaczego nie powinna zajść w ciążę podczas stosowania
leku Fingolimod Bluefish.
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Fingolimod Bluefish, należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz podejmie decyzję o przerwaniu leczenia (patrz „Przerwanie
przyjmowania leku Fingolimod Bluefish” w punkcie 3, a także punkt 4 „Możliwe działania
niepożądane”). Pacjentka będzie także musiała zgłosić się na kontrolne badania prenatalne.

Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Fingolimod Bluefish. Lek Fingolimod
Bluefish może przenikać do mleka kobiecego, stwarzając ryzyko ciężkich działań niepożądanych
u dziecka.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lekarz poinformuje pacjenta, czy jego choroba umożliwia mu bezpieczne prowadzenie pojazdów,
w tym jazdę na rowerze i obsługiwanie maszyn. Nie należy spodziewać się, by lek Fingolimod
Bluefish miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Jednakże na początku leczenia pacjent musi pozostać w gabinecie lekarskim lub w przychodni przez
6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Fingolimod Bluefish. W tym czasie oraz potencjalnie
po nim, może być zaburzona zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Fingolimod Bluefish zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny
od sodu”.

### 3. Jak przyjmować Fingolimod Bluefish?
Leczenie lekiem Fingolimod Bluefish będzie nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie
w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Zalecana dawka to:

Dorośli:
Dawkowanie to jedna kapsułka 0,5 mg na dobę.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej):
Dawka zależy od masy ciała:
• Dzieci i młodzież o masie ciała równej lub mniejszej od 40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg na dobę.
• Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg na dobę.
Dzieci i młodzież rozpoczynające leczenie od jednej kapsułki 0,25 mg na dobę, a później osiągający
stabilną masę ciała powyżej 40 kg otrzymają od lekarza zalecenie zmiany dawki na jedną kapsułkę
0,5 mg raz na dobę. W tym przypadku zaleca się powtórzenie okresu obserwacji jak po podaniu
pierwszej dawki leku.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki.

Lek Fingolimod Bluefish jest przeznaczony do podawania doustnego.

Lek Fingolimod Bluefish należy przyjmować raz na dobę, popijając szklanką wody. Kapsułki leku
Fingolimod Bluefish należy zawsze połykać w całości, bez otwierania. Lek Fingolimod Bluefish
można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Przyjmowanie leku Fingolimod Bluefish o tej samej porze każdego dnia ułatwi pamiętanie o zażyciu
leku.

W razie pytań o czas trwania leczenia lekiem Fingolimod Bluefish, należy zwrócić się do lekarza lub
farmaceuty.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Fingolimod Bluefish
Jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Fingolimod Bluefish
Jeśli pacjent przyjmuje lek Fingolimod Bluefish krócej niż przez 1 miesiąc i zapomniał przyjąć
1 dawki przez cały dzień, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem następnej dawki.
Lekarz może zdecydować o zatrzymaniu pacjenta na obserwacji podczas przyjmowania następnej
dawki.

Jeśli pacjent przyjmuje lek Fingolimod Bluefish przez co najmniej 1 miesiąc i zapomniał przyjmować
lek przez ponad 2 tygodnie, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem następnej dawki.
Lekarz może zdecydować o zatrzymaniu pacjenta na obserwacji podczas przyjmowania następnej
dawki. Jednak, jeśli pacjent zapomniał przyjmować lek przez okres do 2 tygodni, może przyjąć
następną dawkę zgodnie z planem.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Fingolimod Bluefish
Nie należy przerywać leczenia lekiem Fingolimod Bluefish ani zmieniać dawkowania bez
wcześniejszego porozumienia z lekarzem.

Lek Fingolimod Bluefish utrzymuje się w organizmie do 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. W tym
czasie liczba białych krwinek (liczba limfocytów) może również pozostawać na niskim poziomie
i mogą nadal występować działania niepożądane opisane w tej ulotce. Po przerwaniu leczenia lekiem
Fingolimod Bluefish należy odczekać 6-8 tygodni przed rozpoczęciem nowego leczenia SM.

U pacjentów wznawiających leczenie lekiem Fingolimod Bluefish po ponad 2 tygodniach
od zaprzestania przyjmowania leku, może ponownie wystąpić działanie na częstość akcji serca,
obserwowane zazwyczaj po rozpoczęciu leczenia po raz pierwszy i konieczne będzie monitorowanie
stanu pacjenta w gabinecie lekarskim lub przychodni z powodu wznowienia leczenia. Nie należy
wznawiać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish po przerwie trwającej ponad dwa
tygodnie bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Lekarz prowadzący zdecyduje czy i w jaki sposób należy monitorować pacjenta po przerwaniu
leczenia lekiem Fingolimod Bluefish. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent uważa,
że występujące u niego SM pogarsza się po przerwaniu leczenia lekiem Fingolimod Bluefish. Taka
sytuacja może być poważna.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być lub mogą stać się ciężkie

Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10):
- Kaszel z odkrztuszaniem, nieokreślone przykre uczucie w klatce piersiowej, gorączka (objawy
zaburzeń płuc).
- Zakażenie herpeswirusami (półpasiec lub opryszczka) z takimi objawami jak pęcherze, uczucie
pieczenia, swędzenia lub ból skóry, zazwyczaj powyżej górnej części ciała lub twarzy. Innymi
objawami może być gorączka i osłabienie na wczesnym etapie zakażenia, a następnie
drętwienie, swędzenie lub czerwone plamy z ciężkim bólem.
- Wolne bicie serca (bradykardia), nieregularne bicie serca.
- Typ raka skóry zwany rakiem podstawnokomórkowym (BCC, ang. basal cell carcinoma), który
często występuje w postaci perłowego guzka, chociaż może również mieć inny wygląd.
- Wiadomo, że depresja i lęk występują ze zwiększoną częstością w populacji pacjentów z SM
i były one także zgłaszane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Fingolimod Bluefish.
- Utrata masy ciała.

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100):
- Zapalenie płuc z takimi objawami jak gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu.
- Obrzęk plamki (opuchlizna w środku pola widzenia w siatkówce, z tyłu oka) z takimi objawami
jak cienie lub ubytki w środku pola widzenia, nieostre widzenie, trudności w postrzeganiu
kolorów i szczegółów.
- Zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub powstawania siniaków.
- Czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry, który zazwyczaj rozwija się z nietypowego znamienia).
Możliwe objawy czerniaka obejmują występowanie znamion, których wielkość, kształt,
wypukłość lub zabarwienie może z czasem zmieniać się lub mogą wystąpić nowe znamiona.
Znamiona mogą swędzieć, krwawić lub wrzodzieć.

- Drgawki, napady padaczkowe (częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych).

Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000):
- Stan zwany zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible
encephalopathy syndrome). Objawy mogą obejmować nagły, ciężki ból głowy, splątanie,
napady padaczki i (lub) zaburzenia widzenia.
- Chłoniak (rodzaj raka obejmującego układ chłonny).
- Rak kolczystokomórkowy: rodzaj raka skóry, który może mieć postać twardego, czerwonego
guzka, owrzodzenia pokrytego strupem lub świeżego owrzodzenia w miejscu istniejącej blizny.

Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000):
- Nieprawidłowości w zapisie badania EKG (inwersja załamka T).
- Guz związany z zakażeniem ludzkim herpeswirusem typu 8 (mięsak Kaposiego).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Reakcje alergiczne, w tym objawy wysypki lub swędzącej pokrzywki, obrzęk warg, języka lub
twarzy, których wystąpienie jest bardziej prawdopodobne w dniu rozpoczęcia leczenia lekiem
Fingolimod Bluefish.
- Objawy choroby wątroby (w tym niewydolność wątroby) takie, jak zażółcenie skóry lub białek
oczu (żółtaczka), nudności lub wymioty, ból w prawej części brzucha, ciemne (brązowe)
zabarwienie moczu, mniejsze niż zwykle odczuwanie głodu, zmęczenie i nieprawidłowe wyniki
badań czynności wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach niewydolność wątroby może
prowadzić do przeszczepu wątroby.
- Ryzyko rzadkiego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią
(PML). Objawy PML mogą być podobne do nawrotu SM. Mogą również wystąpić objawy,
których pacjent sam nie będzie świadomy, takie jak zmiany nastroju lub zachowania, chwilowe
braki pamięci, trudności z mówieniem i porozumiewaniem się, które powinien ocenić lekarz,
aby wykluczyć PML. Dlatego, jeśli pacjent uważa, że występujące u niego SM nasila się lub
jeśli pacjent lub bliscy pacjenta zauważą jakiekolwiek nowe bądź nietypowe objawy, bardzo
ważne jest, by jak najszybciej powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu.
- Zakażenia kryptokokowe (rodzaj zakażeń grzybiczych), w tym kryptokokowe zapalenie opon
mózgowych z takimi objawami jak ból głowy, któremu towarzyszy sztywność karku,
wrażliwość na światło, nudności i (lub) dezorientacja.
- Rak z komórek Merkla (rodzaj raka skóry). Możliwe objawy raka z komórek Merkla obejmują
obecność niebolesnego guzka w kolorze surowego mięsa lub niebieskawo-czerwonym,
umiejscowionego często na twarzy, głowie lub szyi. Rak z komórek Merkla może również mieć
postać twardego, niebolesnego guzka lub masy. Długotrwała ekspozycja na słońce i osłabienie
układu immunologicznego mogą wpłynąć na ryzyko wystąpienia raka z komórek Merkla.
- Po przerwaniu leczenia lekiem Fingolimod Bluefish objawy SM mogą nawrócić i ulec
pogorszeniu w porównaniu z okresem sprzed leczenia i w czasie jego trwania.
- Autoimmunologiczna postać niedokrwistości (zmniejszonej liczby czerwonych krwinek),
w której czerwone krwinki są niszczone (autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna).

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z tych działań, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi.

Inne działania niepożądane
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10):
- Zakażenie wirusem grypy z takimi objawami jak zmęczenie, dreszcze, ból gardła, bóle stawów
lub mięśni, gorączka
- Uczucie ucisku lub bólu policzków i czoła (zapalenie zatok)
- Ból głowy
- Biegunka
- Ból pleców
- Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w badaniach krwi
- Kaszel

Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10):
- Zakażenia grzybicze skóry (grzybica wywołana przez dermatofity) (łupież pstry)
- Zawroty głowy
- Silny ból głowy, któremu często towarzyszą nudności, wymioty i wrażliwość na światło
(objawy migreny)
- Mała liczba białych krwinek (limfocyty, leukocyty)
- Osłabienie
- Swędząca, czerwona, piekąca wysypka (wyprysk)
- Świąd
- Wzrost stężenia tłuszczów (triglicerydów) we krwi
- Łysienie
- Duszności
- Depresja
- Nieostre widzenie (patrz także punkt dotyczący obrzęku plamki pod hasłem „Niektóre działania
niepożądane mogą być lub stać się ciężkie”)
- Nadciśnienie (lek Fingolimod Bluefish może powodować łagodny wzrost ciśnienia krwi)
- Ból mięśni
- Ból stawów

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100):
- Mała liczba białych krwinek (neutrofile)
- Nastrój depresyjny
- Nudności

Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000):
- Rak układu chłonnego (chłoniak)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Obrzęki obwodowe

Jeśli którykolwiek z tych objawów występuje z dużym nasileniem, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Fingolimod Bluefish?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku oraz blistrze po:
Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania
leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fingolimod Bluefish
- Substancją czynną leku jest fingolimod. Każda kapsułka, twarda zawiera fingolimodu
chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg fingolimodu.
- Pozostałe składniki to:
wapnia wodorofosforan dwuwodny (E 341), kroskarmeloza sodowa (E 468),
hydroksypropyloceluloza (E 463) i magnezu stearynian.
Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172).
Tusz: szelak, glikol propylenowy (E 1520), amonowy wodorotlenek stężony, żelaza tlenek
czarny (E 172), potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Fingolimod Bluefish i co zawiera opakowanie
Fingolimod Bluefish to kapsułki twarde z żółtym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem,
z nadrukiem czarnym tuszem „FD 0.5 mg” na wieczku.

Lek Fingolimod Bluefish jest dostępny w blistrach po 28 lub 98 kapsułek, twardych.

Blistry są pakowane w pudełka tekturowe.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Bluefish Pharmaceuticals AB
P.O. Box 49013
100 28 Sztokholm
Szwecja

Wytwórca
Genepharm S.A.
18 km Marathonos Avenue
153 51 Pallini Attiki
Grecja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Fingolimod Bluefish 0,5 mg Hartkapseln
Irlandia Fingolimod Bluefish 0.5 mg hard capsules
Niemcy Fingolimod Bluefish 0,5 mg Hartkapseln
Norwegia Fingolimod Bluefish 0,5 mg harde kapsler
Polska Fingolimod Bluefish
Portugalia Fingolimod Bluefish
Szwecja Fingolimod Bluefish 0,5 mg hårda kapslar

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fingolimod Bluefish, 0,5 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera fingolimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg
fingolimodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Fingolimod Bluefish, 0,5 mg, kapsułki twarde ma postać twardych kapsułek o długości 15,9 mm
z żółtym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z nadrukiem czarnym tuszem
„FD 0.5 mg” na wieczku.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fingolimod Bluefish jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji
przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności
w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych:

- Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co
najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje
o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1).
lub
- Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia
rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego
roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI
mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym,
ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie
w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Dawkowanie

U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod Bluefish to jedna kapsułka 0,5 mg,
przyjmowana doustnie raz na dobę.

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała:
- Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na
dobę.
- Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na
dobę.

Fingolimod Bluefish, 0,5 mg, kapsułki, twarde, nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie
ciała ≤ 40 kg. Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające fingolimod o mniejszej mocy
(w postaci kapsułek o mocy 0,25 mg).

Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, stosujący inne produkty lecznicze
zawierające fingolimod, które są dostępne w mniejszej mocy, a następnie osiągający stabilną masę
ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego
monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.

Produkt leczniczy Fingolimod Bluefish można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili
rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na:
- jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia;
- ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia;
- ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia.

Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować
podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy
zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Bluefish u pacjentów w wieku 65 lat
i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych
u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie badań farmakologii klinicznej nie ma
konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od
łagodnego do ciężkiego.

Zaburzenia czynności wątroby
Produktu leczniczego Fingolimod Bluefish nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności
dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty
#### 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku
poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.
Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkty
4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest podawany doustnie.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
- Zespół niedoboru odporności.
- Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci
z obniżoną odpornością (w tym także pacjenci obecnie przyjmujący leki immunosupresyjne lub
pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia).
- Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica).
- Aktywne złośliwe choroby nowotworowe.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh).
- Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna
dławica piersiowa, udar lub przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej
niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV
wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4).
- Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami
antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem
przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli
nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).
- Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥ 500 ms (patrz punkt 4.4).
- Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji
(patrz punkt 4.4 i 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również
związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych
przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego
(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to
osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach,
chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas
ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego
miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu
wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające
i przebiegały bezobjawowo. Zwykle nie wymagały one leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych
24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem
fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny.

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach
od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod Bluefish. Wszyscy pacjenci powinni
być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna
i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą
badania EKG w tym 6-godzinnym okresie.

Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy
pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie
postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli
podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji
farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym
ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak

podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu
leczniczego Fingolimod Bluefish.

Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
(sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić),
monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości
akcji serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę
u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub
<60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na
wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc
wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego
dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w
jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co
najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia).

Po wznowieniu leczenia mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca
i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu
od rozpoczęcia leczenia. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej
dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka
T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe
lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia
mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną.

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt
leczniczy Fingolimod Bluefish nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem
zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających
omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 ms
[dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz
dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym
(patrz także punkt 4.3). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Bluefish należy
rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem
leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób
monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone
monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5).

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi
leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np.
amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane
z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących
jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca
(takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np.
iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ
rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca
(patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas
rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi
na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem
u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych
pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają
możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia, należy skonsultować się z kardiologiem
odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi
zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii. Jeśli leczenie zmniejszające częstość
akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia

odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki; zaleca się przedłużenie
obserwacji do co najmniej następnego dnia po podaniu dawki (patrz także punkt 4.5).

Odstęp QT
W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na
odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem
powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Brak jest związku pomiędzy dawką
lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej
częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu
wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem.

Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na
wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia
odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych.

Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów
z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT.

Działania immunosupresyjne
Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko
zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko
rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie
monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami
ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka,
należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym
indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8
„Chłoniaki”).

Zakażenia
Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby
limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego
zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish, powinny być dostępne
aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia)
wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo
w trakcie leczenia, w miesiącu 3., a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia
objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x109/l, powinna prowadzić
do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach
klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów
<0,2 x109/l.

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish należy odroczyć u pacjentów
z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia.

Działanie produktu leczniczego Fingolimod Bluefish na układ odpornościowy może zwiększać ryzyko
zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy stosować skuteczne
metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć
skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy
poinformować pacjentów otrzymujących Fingolimod Bluefish o konieczności szybkiego zgłaszania
objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu.

Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish, jeśli u pacjenta
wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do
ryzyka związanego z terapią.

Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy,
w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca
tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia
lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego
zakończenia.

Zakażenie wirusem herpes
Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające
życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia
opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej
i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy
zakończyć leczenie i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish należy dokonać oceny
odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia
fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel
medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić
badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella
zoster virus). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie
pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym
Fingolimod Bluefish (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania
szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
(zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż
dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów
z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon
mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak dezorientacja,
omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie
fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia
fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty
z zakresu chorób zakaźnych).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem
zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive
multifocal leukoencephalopathy) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym
wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV, ang. John Cunningham virus), mogącym
powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach
monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się
wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia
jest nieznany. Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni
natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy
obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano
wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów
leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność
przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed
rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj
wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI
mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami)
lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego
monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów
leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu
MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV.

W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach
diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV, ang. human papilloma virus), w tym występowanie
brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas
leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na
immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed
rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się
wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu
szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów
leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy
leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się
wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają
zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.

Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą
podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było
badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze
stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka
w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani
kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Bluefish.

Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie
leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed
podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć
pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności
enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gammaglutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki
ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne
uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność
enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po
dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu.
W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg
odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)
powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie
aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych
fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie
fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz
wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do
ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z
podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz
odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu
pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około
2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem
wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3).

Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia
u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich
6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku
objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy
kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po
zakończeniu leczenia fingolimodem. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność
transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez
zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym
oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć
ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli
aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność
GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć
podawanie fingolimodu. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia
w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń
czynności wątroby), leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku
korzyści do ryzyka u pacjenta.

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności
z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka
i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów
wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie
wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych
i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby.

Mimo braku danych świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby
podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania
fingolimodu, należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

Wpływ na ciśnienie krwi

Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych
prowadzonych przed wprowadzeniem fingolimodu do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym
nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym
Fingolimod Bluefish.

W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano
średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około
1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia
leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu
kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów
stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy
regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

Działania na układ oddechowy
Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie
pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla
(DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na
stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą
układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome)
W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki
0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt
4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty,
zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są

zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego.
Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych.
W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), należy przerwać leczenie
fingolimodem.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi
Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub
alemtuzumabu na leczenie fingolimodem. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg
choroby na fingolimod, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć
addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji
choroby. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi
pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta
(tj. cytopenii).

Leczenie produktem leczniczym Fingolimod Bluefish może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio
po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru.

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy
zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi
powinny powrócić do stanu sprzed leczenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego
eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli
nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od
kilku miesięcy do nawet 2 lat. Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu,
opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania
organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą
możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia
z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem.

Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas
trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu
alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego
pacjenta.

Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po
starannym rozważeniu.

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450
Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami
indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt
4.5).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry
U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego
(BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego,
mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod
kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia,
a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia
podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem
należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni
otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

Chłoniaki
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka
(patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki
nieziarnicze, w tym chłoniaki z komórek B i chłoniaki z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego
chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka
z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem
chłoniaka należy zakończyć leczenie.

Kobiety w wieku rozrodczym
Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet
w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety
w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik
testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po
zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla
Lekarza).

Zmiany guzopodobne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych
w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć
występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie
leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem.

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, u niektórych pacjentów przerywających leczenie
fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany
w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do
24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas
przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne,
należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy
monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności
rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej).

Przerwanie leczenia
W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy
w leczeniu, aby w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt
5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po
zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać
znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną
ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia
fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane
jest zachowanie ostrożności.

Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia fingolimodem w związku z ryzykiem
wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po
zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia
fingolimodem, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów
właściwych dla efektu z odbicia.

Wpływ na wyniki badań serologicznych
Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych
narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać
do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne
z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze
względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych
i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie
również do dzieci i młodzieży.

W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy
Fingolimod Bluefish dzieciom i młodzieży:
- Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia”
powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy
pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg.
- W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów
drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością
u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem
beta-1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież”
w punkcie 4.8).
- U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia
bilirubiny.
- Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie
obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia
fingolimodem (patrz „Zakażenia” wyżej).
- Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej
40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie
ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną
z badania klinicznego.
- Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są
dostępne.

Fingolimod Bluefish zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne
Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie
stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ
immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na
układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami
kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń.

Szczepienie
Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish i do dwóch miesięcy po jego
zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych
może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz
punkty 4.4 i 4.8).

Substancje wywołujące bradykardię
Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu
z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się
dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po
zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod
Bluefish u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać
częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie

jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze
względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli
rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish u tych pacjentów,
należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi
niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta
podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia,
jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem
Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą
również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie
należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie
fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne
zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy,
azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub
telitromycyna).

Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym
oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego
metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna,
fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego
metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ
na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem
ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami
Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi
głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych.

Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na
cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał
farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub
lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne
progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te
substancje.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet
Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej
antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku
rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji
dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną
antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ
eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4).

Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury
te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia.

Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót
aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

Ciąża
W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu
sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych
wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym
w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT).

Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują:
- Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej
i międzykomorowej, tetralogię Fallota.
- Anomalie rozwojowe nerek.
- Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego.

Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady
narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).
Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1)
uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie
fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta
zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady
medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz
przeprowadzić badania ultrasonograficzne.

Karmienie piersią
Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na
ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią,
kobiety przyjmujące produkt leczniczy Fingolimod Bluefish nie powinny karmić piersią.

Płodność
Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze
zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.
Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Bluefish zaleca się, by pacjenci
pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4, „Bradyarytmia”).

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stasowania dawki 0,5 mg
to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%),
kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po
dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych
literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo
często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do

<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa
Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami
Zapalenie oskrzeli
Łupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**
Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***
Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia
Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***
Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka
i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy
Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia
fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: Bradykardia
Blok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka

Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk
Łysienie
Świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśni
Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
(aminotransferazy alaninowej (ALT), gammaglutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy
asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***
Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na
fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.
** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon
mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).
*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa.
**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji
ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach
klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia
W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu
dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem
częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie
płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami.

Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków
śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi,
np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama]
wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej
[HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub
bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji,
brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem
w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne
właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia
fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań
przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie
ze standardami postępowania.

Obrzęk plamki
W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów
leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg.
Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy
pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast
u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania
okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu
leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia.

Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym
i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem
w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu).
Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane. W badaniach
klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie
fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania
obrzęku plamki.

Bradyarytmia
Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może
być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach
klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano
w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca
o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg
fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń
na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu
wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak
u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie,
zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych
24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy
pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych
oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7%
pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo
interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy
drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce
0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia
przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas
sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów
samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach
klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe
i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów
nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał
izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące
z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię
i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego
przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń
z produktem leczniczym Fingolimod Bluefish jest niepewny.

Ciśnienie krwi
W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze
średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg
rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten
utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych

fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu
leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu
leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków
przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Fingolimod Bluefish (patrz także
punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

Czynność wątroby
U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem
leczniczym Fingolimod Bluefish zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach
klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg
fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)
w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych
pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu
leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych,
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie
leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność
aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po
przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce
0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy
kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach
(patrz także punkt 4.4, „Czynność wątroby”).

Zaburzenia układu nerwowego
W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów
leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne
i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego
rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis).

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu
w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu.

Zaburzenia naczyniowe
Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych
fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).

Układ oddechowy
Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od
dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 – ang. forced expiratory volume)
i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide),
które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1
względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo,
różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło
3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4., „Działania na układ
oddechowy”).

Chłoniaki
Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po
wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego
z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych
(z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż
spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne
przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty)
(patrz także punkt 4.4., „Nowotwory złośliwe”).

Zespół hemofagocytarny
U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu
hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka
choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci i młodzież
W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil
bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących
fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa
obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń
neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na
bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego.

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6%
pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą
częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.

U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego
stężenia bilirubiny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez
zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk
lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych
oskrzeli.

Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości
akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe
w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin,
słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4).
Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach
występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego
(patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Fingolimod
Bluefish, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym)
badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych
6 godzin (patrz punkt 4.4).

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u osób dorosłych,
< 55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub < 60 uderzeń na minutę
u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki
wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli
odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż
do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III
w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia
monitorowaniem pacjenta.

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC:
L04AA27

Mechanizm działania
Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany
przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu
wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P)
zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać
się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego
układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach,
fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich
redystrybucją, a nie utratą. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów
zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do
OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na
zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez
wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych.

Działanie farmakodynamiczne
W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się
do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania
liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne
wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów
minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.
Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość
limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki
działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci,
istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie
podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne
zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia
fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy.
Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do
około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.

Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia
przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Maksymalne
zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70%
przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę
kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych.
Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając
pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma
również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem

zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia
częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie
fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne
reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie
pod wpływem leczenia fingolimodem.

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny
receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii
i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie
i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie
za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub
dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang.
inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K+ channel), a zwężenie
naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.

Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch
tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za
pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak podanie pojedynczej dawki
fingolimodu ≥ 5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem
zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg,
1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas
wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów
leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych
beta-agonistów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg
i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią
stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Do obu badań
włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu
ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy
0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po
zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod.

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów
(n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany
wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0.
Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg
a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego.

Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt
końcowy)
0,18** 0,40

Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po
3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)

17%

0,70 (0,52, 0,96)*

24%

Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub
powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych
w okresie 24 miesięcy

0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)

Mediana (średnia) liczby zmian ulegających
wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w
ciągu 24 miesięcy
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS
potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placebo
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do
analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość
otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem
dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie
dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło
leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg).
Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy
miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce
0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu
głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce
0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym
badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358
stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo)
z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów
demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.

Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt
końcowy)
0,21** 0,40

Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym
po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)

25%

0,83 (0,61, 1,12)

29%

Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub
powiększających się zmian w obrazach T2-
zależnych w okresie 24 miesięcy

0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)

Mediana (średnia) liczby zmian ulegających
wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)

Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w
ciągu 24 miesięcy
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS
potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001 w porównaniu z placebo
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do
analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją
czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg,
420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 μg we wstrzyknięciu
domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania
choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3.

Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów
końcowych badania.

Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta-1a,
30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt
końcowy)
0,16** 0,33

Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym
po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)

6%

0,71 (0,42, 1,21)

8%

Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub
powiększających się zmian w obrazach T2-
zależnych w okresie 24 miesięcy

0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)

Mediana (średnia) liczby zmian ulegających
wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)

Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w
ciągu 24 miesięcy
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS
potwierdzonym po 3 miesiącach
* p<0,01,** p<0,001 w porównaniu z porównaniu z interferonem beta-1a
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do
analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość
otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1)
z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak
3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką
0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie
z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu
beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal
uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych
fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg,
wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu
beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne
zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach
wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym,
aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.

Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów
z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.

Dzieci i młodzież
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg
lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji
dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia
rozsianego.

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem
kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy,
w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem,

108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na
tydzień).

Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu
trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali
Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę
badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych
interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

Fingolimod
0,25 mg lub 0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy
punkt końcowy)
0,122** 0,675

Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub
powiększających się zmian w obrazach T2-
zależnych

n=106 n=102

Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych
ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu
na jedno badanie, do miesiąca 24.

n=106 n=101

Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu
wyjściowego do miesiąca 24.
n=96 n=89

Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
## Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu
domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z
badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny
bezpieczeństwa.
* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej
grupie.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po
przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan
fingolimodu.

Wchłanianie
Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%).
Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%).
Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę
i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.

Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu
fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione.
Dlatego produkt leczniczy Fingolimod Bluefish może być przyjmowany niezależnie od posiłków
(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do
komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem
w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym
stopniu z białkami (>99%).

Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej
około 1 200+260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano
pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że
fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym,
którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu
fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna
dawka leku (0,5 mg).

Metabolizm
U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do
farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji
w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz
prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych
metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano
również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów
fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo
zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.

Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C], głównymi składnikami we krwi,
związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu
dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan
fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%)
oraz ceramid M30 (7%)).

Eliminacja
Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3+2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie
eliminacji (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu we krwi zmniejszają się
jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.

Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci
nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci
niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach
odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.

Liniowość
Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po
wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów
z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego
do ciężkiego.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia
A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC
fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%,
a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana

u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres
półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby,
natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on
wydłużony o około 50%.

Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C
wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem
u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat
są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Bluefish
u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób
widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży
(w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż
stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg
podawanej raz na dobę.

Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów
i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki
limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowopęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany
okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne
(waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym
2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki
0,5 mg/dobę.

Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach,
którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc.,
odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki
0,5 mg. Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania
chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około
6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.

W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego.

Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic
szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności
wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.

Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub
większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po
podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów
należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej. Pełna ocena działania teratogennego
u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano
zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie
liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu
tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.

U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym
przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój,
zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.

Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie
większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez
łożysko u ciężarnych królików.

Badania na młodych osobnikach zwierząt
Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów
wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe
i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole
limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane
z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami
obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie,
z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja
wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych
osobników szczura.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia wodorofosforan dwuwodny (E 341)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Hydroksypropyloceluloza (E 463)
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz
Szelak
Glikol propylenowy (E 1520)
Amonowy wodorotlenek stężony
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Potasu wodorotlenek

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania
produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fingolimod Bluefish, 0,5 mg, kapsułki, twarde jest pakowany w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium
lub w blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Blistry są pakowane w tekturowe pudełka.

Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB
P.O. Box 49013
100 28 Sztokholm
Szwecja

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.