# Framasnoa

> Teryflunomid · 14 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Framasnoa
- **Nazwa powszechna:** Teriflunomidum
- **Substancja czynna:** [Teryflunomid](https://apteka.online/odpowiedniki/teriflunomidum)
- **Moc:** 14 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AA31
- **Liczba opakowań:** 10
- **Numer pozwolenia:** 28316
- **Podmiot odpowiedzialny:** Sigillata Limited
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/framasnoa-tabl-powl-14-mg-sigillata
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/framasnoa-tabl-powl-14-mg-sigillata.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46754/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46754/characteristic

## Dostępne opakowania (10)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 7 tabl. | 5909991535278 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 10 tabl. w blistrze | 5909991535254 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 10 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991535315 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. | 5909991535285 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze | 5909991535308 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991535346 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze | 5909991535292 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991535339 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. w blistrze | 5909991535261 | Rpz | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991535322 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Framasnoa i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Framasnoa
Lek Framasnoa zawiera substancję czynną teriflunomid, który jest środkiem immunomodulującym
regulującym układ odpornościowy, w celu ograniczenia jego ataku na układ nerwowy.

W jakim celu stosuje się lek Framasnoa
Lek Framasnoa jest stosowany w leczeniu dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat
i starszych) ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo ustępującym.

Czym jest stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która atakuje ośrodkowy układ nerwowy. Ośrodkowy
układ nerwowy składa się z mózgu i rdzenia kręgowego. W stwardnieniu rozsianym stan zapalny
niszczy ochronną osłonkę (nazywaną mieliną) wokół nerwów w ośrodkowym układzie nerwowym.
Proces ten nazywa się demielinizacją. Uniemożliwia to nerwom prawidłowe działanie.

U osób ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym, występują powtarzające się ataki (rzuty)
objawów fizycznych spowodowane nieprawidłowym funkcjonowaniem nerwów. Objawy te różnią się
u poszczególnych pacjentów, ale zwykle obejmują:
• trudności z chodzeniem
• zaburzenia widzenia
• problemy z utrzymaniem równowagi.

Objawy te mogą całkowicie zniknąć po ustąpieniu rzutu, ale z czasem niektóre problemy mogą
utrzymywać się pomiędzy rzutami. Może to spowodować niepełnosprawność ruchową utrudniającą
wykonywanie codziennych czynności.

Jak działa lek Framasnoa
Lek Framasnoa pomaga chronić ośrodkowy układ nerwowy przed działaniem układu
odpornościowego, ograniczając zwiększenie liczby niektórych białych krwinek (limfocytów).
Ogranicza to stan zapalny, który u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym prowadzi do uszkodzenia
nerwów.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Framasnoa

Kiedy nie przyjmować leku Framasnoa:
- jeśli pacjent ma uczulenie na teriflunomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu teriflunomidu lub leflunomidu wystąpiła ciężka
wysypka skórna lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenie jamy ustnej,
- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby,
- jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy karmi piersią,
- jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie choroby wpływające na układ odpornościowy
np. zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS),
- jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek ciężkie zaburzenia szpiku kostnego lub pacjent ma małą
liczbę czerwonych bądź białych krwinek albo zmniejszoną liczbę płytek krwi,
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie,
- jeżeli u pacjenta występują ciężkie choroby nerek, które wymagają dializowania,
- jeśli pacjent ma bardzo małe stężenie białek we krwi (hipoproteinemia),

W razie wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Framasnoa należy omówić z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
- pacjent ma zaburzenia czynności wątroby i (lub) pacjent pije duże ilości alkoholu. Lekarz może
przeprowadzić badania krwi, aby sprawdzić czy czynność wątroby jest prawidłowa przed
leczeniem i w trakcie leczenia. Jeśli wyniki badań pacjenta wykażą zaburzenia czynności
wątroby, lekarz może przerwać stosowanie leku Framasnoa. Należy zapoznać się z treścią
punktu 4.
- pacjent ma zwiększone ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie), bez względu na to, czy jest ono
kontrolowane za pomocą leków, czy nie. Lek Framasnoa może spowodować zwiększenie
ciśnienia tętniczego krwi. Lekarz będzie sprawdzać ciśnienie tętnicze krwi pacjenta przed
rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie podczas leczenia. Należy zapoznać się z treścią
punktu 4.
- u pacjenta występuje zakażenie. Przed przyjęciem leku Framasnoa przez pacjenta, lekarz
upewni się, czy pacjent ma we krwi wystarczającą liczbę białych krwinek i płytek krwi.
Ze względu na to, że lek Framasnoa zmniejsza liczbę białych krwinek we krwi, może on
wpływać na zdolność do zwalczania zakażeń. Lekarz może przeprowadzić badanie krwi, aby
sprawdzić liczbę białych krwinek, jeżeli pacjent uważa, że występuje u niego zakażenie. Należy
zapoznać się z treścią punktu 4.
- u pacjenta występują ciężkie reakcje skórne.
- u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego.
- u pacjenta występuje osłabienie, drętwienie i ból rąk i stóp.
- pacjent ma zamiar poddać się szczepieniu.
- pacjent przyjmuje leflunomid razem z lekiem Framasnoa.
- pacjent zmienia dotychczas stosowany lek na lek Framasnoa lub lek Framasnoa na inny lek.
- pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki
badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.

Reakcje ze strony układu oddechowego
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje kaszel o niewyjaśnionym pochodzeniu oraz
duszności (trudności w oddychaniu). Lekarz może wykonać dodatkowe badania.

Dzieci i młodzież
Lek Framasnoa nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat, ponieważ nie był
badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w tej grupie wiekowej.

Ostrzeżenia i środki ostrożności wymienione powyżej odnoszą się również do dzieci. Poniższe
informacje są ważne dla dzieci i ich opiekunów:

- u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki. Lekarz
dziecka może przeprowadzić badania krwi, jeśli podejrzewa zapalenie trzustki.

Lek Framasnoa a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym również o lekach
wydawanych bez recepty.

W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek
z następujących leków:
- leflunomid, metotreksat i inne leki wpływające na układ odpornościowy (często nazywane
lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi)
- ryfampicynę (stosowaną w leczeniu gruźlicy i innych zakażeń)
- karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, stosowane w leczeniu padaczki
- dziurawiec zwyczajny (lek ziołowy na depresję)
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid lub rozyglitazon, stosowanych w leczeniu cukrzycy
- daunorubicynę, doksorubicynę, paklitaksel lub topotekan, stosowane w leczeniu nowotworów
- duloksetynę stosowaną w leczeniu depresji, nietrzymaniu moczu lub chorobach nerek
u pacjentów z cukrzycą
- alosetron, stosowany w leczeniu ciężkiej biegunki
- teofilinę, stosowaną w leczeniu astmy
- tyzanidynę (lek zwiotczający mięśnie)
- warfarynę (lek przeciwzakrzepowy), stosowaną do rozrzedzenia krwi (tj. spowodowania aby
była bardziej płynna) w celu uniknięcia zakrzepów
- doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel)
- cefaklor, benzylopenicylinę (penicylina G), cyprofloksacynę, stosowane w leczeniu zakażeń
- indometacynę, ketoprofen, stosowane w leczeniu stanu zapalnego lub przeciwbólowo
- furosemid, stosowany w leczeniu chorób serca
- cymetydynę, stosowaną w celu ograniczenia wydzielania kwasu żołądkowego
- zydowudynę, stosowaną w leczeniu zakażeń wirusem HIV
- rozuwastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, prawastatynę, leki stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi)
- sulfasalazynę, stosowaną w zapaleniu jelit i reumatoidalnym zapaleniu stawów
- cholestyraminę, stosowaną w razie zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi lub świądu
w chorobach wątroby
- węgiel aktywowany, stosowany w celu zmniejszenia wchłaniania leków lub innych substancji.

Ciąża i karmienie piersią
Nie należy przyjmować leku Framasnoa, jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy przypuszcza, że może
być w ciąży. U pacjentek w ciąży lub tych, które zaszły w ciążę podczas przyjmowania leku
Farmasnoa, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dziecka. Kobietom w wieku
rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, nie wolno przyjmować tego leku.

Jeśli dziewczynka dostanie miesiączki podczas przyjmowania leku Framasnoa, należy poinformować
o tym lekarza, który udzieli specjalistycznej porady dotyczącej antykoncepcji i potencjalnych
zagrożeń w przypadku zajścia w ciążę.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę po zakończeniu stosowania leku Framasnoa, powinna
poinformować o tym lekarza, ponieważ przed próbą zajścia w ciążę należy koniecznie upewnić się,
że lek ten nie znajduje się w organizmie. Eliminacja substancji czynnej może trwać do 2 lat. Okres ten
można skrócić do kilku tygodni, przyjmując odpowiednie leki, które przyspieszają usuwanie leku
Framasnoa z organizmu.
W obu przypadkach należy potwierdzić za pomocą badania krwi, że substancja czynna została
w wystarczającym stopniu usunięta z organizmu. Lekarz powinien potwierdzić, że stężenie leku
Framasnoa we krwi jest wystarczająco małe, aby kobieta mogła zajść w ciążę.

Więcej informacji na temat badań laboratoryjnych można uzyskać od lekarza.

Jeśli kobieta podejrzewa, że zaszła w ciążę w trakcie przyjmowania leku Framasnoa lub w ciągu
dwóch lat po przerwaniu leczenia, należy przerwać stosowanie leku Framasnoa i natychmiast
skontaktować się z lekarzem, aby przeprowadzić test ciążowy. Jeżeli test potwierdzi, że kobieta jest
w ciąży, lekarz aby zmniejszyć ryzyko dla dziecka może zasugerować zastosowanie odpowiednich
leków w celu szybkiego i wystarczającego usunięcia leku Framasnoa z organizmu.

Antykoncepcja
W trakcie przyjmowania leku Framasnoa i po jego zakończeniu kobieta powinna stosować skuteczną
metodę antykoncepcji. Teriflunomid pozostaje we krwi przez długi czas po zakończeniu jego
przyjmowania. Z tego powodu należy nadal stosować skuteczną metodę antykoncepcji po zakończeniu
leczenia.
- Metodę tę należy stosować do czasu, gdy stężenie leku Framasnoa we krwi będzie
wystarczająco małe - sprawdzi to lekarz.
- Należy porozmawiać z lekarzem na temat najlepszej dla pacjentki metody antykoncepcji,
a także w przypadku ewentualnej potrzeby zmiany metody antykoncepcji.

Nie należy przyjmować leku Framasnoa podczas karmienia piersią, ponieważ teriflunomid przenika
do mleka ludzkiego.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Framasnoa może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji
i reagowania. Pacjenci, u których wystąpiły takie objawy, nie powinni prowadzić pojazdów ani
obsługiwać maszyn.

Lek Framasnoa zawiera laktozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek Framasnoa zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Framasnoa?
Stosowanie leku Framasnoa będzie nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu
stwardnienia rozsianego.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Dorośli
Zalecana dawka to jedna 14 mg tabletka na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsi)
Dawka zależy od masy ciała:
- Dzieci o masie ciała większej niż 40 kg: jedna 14 mg tabletka na dobę.
- Dzieci o masie ciała mniejszej lub równej 40 kg: jedna 7 mg tabletka na dobę. Lek Framasnoa
dostępny jest tylko w tabletkach powlekanych o mocy 14 mg, dlatego lekarz zaleci stosowanie u tych
pacjentów innego leku zawierającego teriflunomid.

Dzieci i młodzież, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, zostaną poinformowani przez
lekarza o zmianie dawki na jedną 14 mg tabletkę na dobę.

Droga i sposób podawania
Lek Framasnoa jest podawany doustnie. Lek Framasnoa należy przyjmować codziennie o dowolnej

porze w postaci pojedynczej dawki dobowej. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Lek można przyjmować z pokarmem lub niezależnie od posiłku.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Framasnoa
W razie zastosowania większej niż zalecana dawki leku Framasnoa należy natychmiast skontaktować
się z lekarzem. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych opisanych w punkcie 4
poniżej.

Pominięcie przyjęcia leku Framasnoa
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć kolejną
dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Przerwanie przyjmowania leku Framasnoa
Nie należy przerywać przyjmowania leku Framasnoa ani zmieniać dawki bez uprzedniej konsultacji
z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić wymienione poniżej działania niepożądane.

Ciężkie działania niepożądane

Niektóre działania niepożądane mogą być lub mogą stać się ciężkie, jeśli wystąpi którykolwiek z tych
objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Zapalenie trzustki, które może dawać objawy takie jak ból brzucha, nudności lub wymioty
(częstość występowania to często u dzieci i młodzieży i niezbyt często u pacjentów dorosłych)

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- Reakcje alergiczne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk
warg, języka lub twarzy lub nagłe trudności w oddychaniu
- Ciężkie reakcje skórne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka skórna, pęcherze
na skórze, gorączka lub owrzodzenie w jamie ustnej
- Ciężkie zakażenia lub posocznica (rodzaj zakażenia potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta),
które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysoka gorączka, drgawki, dreszcze, zmniejszona
ilość oddawanego moczu lub dezorientacja
- Zapalenie płuc, które może dawać objawy, w tym takie jak duszność lub uporczywy kaszel

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Ciężka choroba wątroby, która może dawać objawy, w tym takie jak zażółcenie skóry lub
białkówek oczu, ciemniejsza niż zwykle barwa moczu, nudności i wymioty o niewyjaśnionym
pochodzeniu lub ból brzucha

Inne działania niepożądane mogą wystąpić z poniższą częstością:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Ból głowy
- Biegunka, nudności
- Zwiększenie aktywności AlAT (zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych
we krwi) wykazane w badaniach

- Przerzedzenie włosów

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli,
zapalenie zatok, ból gardła i uczucie dyskomfortu podczas przełykania, zapalenie pęcherza
moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie
krtani, grzybicze zakażenie stopy
- Wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość),
zmiany w wątrobie i w wynikach badań białych krwinek (patrz punkt 2), obserwowano także
zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych (kinazy kreatynowej)
- Łagodne reakcje alergiczne
- Uczucie niepokoju
- Uczucie mrowienia, uczucie osłabienia, drętwienie, mrowienie lub ból w dolnej części pleców
lub nodze (rwa kulszowa), uczucie drętwienia, pieczenia, mrowienia lub bólu w dłoniach
i palcach (zespół cieśni nadgarstka)
- Uczucie „bicia serca”
- Zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
- Wymioty, ból zęba, ból w nadbrzuszu
- Wysypka, trądzik
- Ból ścięgien, stawów, kości, ból mięśni (ból mięśniowo-szkieletowy)
- Potrzeba częstszego niż zwykle oddawania moczu
- Obfite miesiączki
- Ból
- Brak energii lub uczucie osłabienia (astenia)
- Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- Zmniejszenie liczby płytek krwi (łagodna małopłytkowość)
- Zwiększona wrażliwość (zwłaszcza skóry), kłujący lub pulsujący ból wzdłuż jednego lub
większej liczby nerwów, zaburzenia nerwów ramion lub nóg (neuropatia obwodowa)
- zmiany w obrębie paznokci, ciężkie reakcje skórne
- Ból pourazowy
- Łuszczyca
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/warg
- Nieprawidłowe stężenia tłuszczów (lipidów) we krwi
- Zapalenie jelita grubego

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- Zapalenie lub uszkodzenie wątroby

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Nadciśnienie płucne

Dzieci (w wieku 10 lat i starsze) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży. Poniższe dodatkowe
informacje są ważne dla dzieci, młodzieży oraz ich opiekunów:

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Zapalenie trzustki

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C

02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Framasnoa?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po
„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Framasnoa
- Substancją czynną leku jest teriflunomid. Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg
teriflunomidu.
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna typ 101, skrobia
kukurydziana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), hydroksypropyloceluloza, krzemionka
koloidalna bezwodna, sodu stearylofumaran, hypromeloza typ 2910 – 6mPas, tytanu dwutlenek
(E 171), talk, makrogol 8000 oraz indygokarmin, lak glinowy (E 132).

Jak wygląda lek Framasnoa i co zawiera opakowanie
Lek Framasnoa występuje w postaci niebieskich, okrągłych, tabletek powlekanych o średnicy około
6,6 mm i grubości około 4,1 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „TV” po jednej stronie i „Y12” po
drugiej stronie.

Lek Framasnoa dostępny jest w:
- Blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierających 7, 10, 14, 28, 30 i 84 tabletki
powlekane w tekturowym pudełku.
- Perforowanych blistrach jednodawkowych z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium
zawierających 10x1, 28x1, 30x1 i 84x1 tabletki powlekane w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Sigillata Limited
Inniscarra,
Main Street,
Rathcoole,
Co. Dublin D24 E029 Irlandia
Tel.: +44 1624 672777
e-mail: regaffs@sigillata-ireland.com

Importer
Teva Operations Poland Sp. z.o.o
ul. Mogilska 80
31-546 Kraków
Polska

Balkanpharma Dupnitsa AD
3 Samokovsko Shosse Str.
2600 Dupnitsa
Bułgaria

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria: Framasnoa 14 mg Filmtabletten
Polska: Framasnoa

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Framasnoa, 14 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 72,25 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 68,64 mg laktozy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Niebieskie, okrągłe, tabletki powlekane o średnicy około 6,6 mm i grubości około 4,1 mm,
z wytłoczonym oznakowaniem „TV” po jednej stronie i „Y12” po drugiej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Framasnoa jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży
w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis, MS) o przebiegu
rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została
określona skuteczność, patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii
stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dorośli
U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze)
U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała:
• Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę.
• Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę.
Produkt leczniczy Framasnoa jest nieodpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg.
Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające teriflunomid o mniejszej mocy (w postaci tabletek
powlekanych o mocy 7 mg).

U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę
na 14 mg raz na dobę.

Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania
i skuteczności, produkt leczniczy Framasnoa powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów
w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi,
umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby.
Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci (w wieku poniżej 10 lat)
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej
10 lat.
Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane są przeznaczone do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości,
popijając wodą.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha).

Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod
antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie
w osoczu przekracza 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć,
że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6).

Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności
(ang. Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS).

Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością,
leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością.

Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).

Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego
doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry:
• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej
w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi.

Podczas leczenia
Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry:
• Ciśnienie tętnicze krwi
o Sprawdzać okresowo
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej
w surowicy (AlAT/SGPT)
o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie
w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie.
o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy teriflunomid jest podawany pacjentom
z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi potencjalnie
hepatotoksycznymi lekami lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych
i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból
brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu.
Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co dwa tygodnie w ciągu
pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej
2 lata od rozpoczęcia leczenia.
o W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy wartość
górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.
• Pełną morfologię krwi, należy wykonywać na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych
i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia.

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej
eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż
z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej
eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu
(patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze).

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych
### 6. miesięcy leczenia.

Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby
(ang. Drug-Induced Liver Injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI
wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI
może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem
może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby,
przy jednoczesnym leczeniu innymi hepatotoksycznymi lekami i (lub) spożywaniu znacznych ilości
alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych
i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku

podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie
teriflunomidem.

W przypadku przerwania leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane
do czasu normalizacji aktywności transaminaz.

Hipoproteinemia

Ze względu na to, że teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się silnie z białkami, a liczba
związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia
niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.
Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
(patrz punkt 4.8). Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia
teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy
odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia.

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić
do czasu ustąpienia zakażenia.

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania
ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). W związku
z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy
jednak rozważyć wstrzymanie stosowania teriflunomidu, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia
ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem
półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla
aktywowanego.

Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi.
Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia
teriflunomidem aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń).

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest
znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania
przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto
gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką
medyczną.

Reakcje ze strony układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia
płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może
być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie.

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny.
ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych,
takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i, w razie
konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć
pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.

Zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby

wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny
być dostępne aktualne wyniki pełnej morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek
białych i liczby płytek krwi; badanie pełnej morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać
w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej
niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku
kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju
zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej),
aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu.

W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie
teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać
i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.

Reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół StevensaJohnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksyczna nekroliza naskórka (ang. Toxic Epidermal
Necrolysis, TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu.

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które
nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna
nekroliza naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie
teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast
należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy
ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3).

W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym
łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć
zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę
pacjenta i wywiad chorobowy.

Neuropatia obwodowa

Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt
4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa.
Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych
pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego
teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia
teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.

Szczepienie

W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze
szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były
bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko
zakażeń i dlatego należy ich unikać.

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie
teriflunomidu i leflunomidu jest niezalecane.

Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi
stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas
których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez

okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa,
ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu
do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania
tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu
z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy
(odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta
lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru
po zastosowaniu teriflunomidu.

W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym
jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu
stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego
powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie
teriflunomidu.

W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest
6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu
wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu.
Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję
na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do
addytywnego działania na układ immunologiczny.

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni
po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu
stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy;
może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych
spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ
może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki
pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju
wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi).
Dlatego też, u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować
wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów
budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego
o stężenie albumin.

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid
obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8). Objawy
kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy
i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy
do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki.
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane
parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie
teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2).

Laktoza

Produkt leczniczy Framasnoa zawiera laktozę, dlatego produkt leczniczy nie powinien być stosowany

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt
leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem

Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem
drugorzędnym.

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych
Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor
CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp]
i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) z teriflunomidem
(pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid.
Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina,
fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia
teriflunomidem.

Cholestyramina lub węgiel aktywowany
Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem
aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu
w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu
krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego.

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid
Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości
maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia
we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem
CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak:
repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas
leczenia teriflunomidem.

Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg
i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi
od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz
wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych
dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie
wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę
podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi
w skojarzeniu z teriflunomidem.

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu
CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem
CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak:
duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia
teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów
leczniczych.

Wpływ teriflunomidu na warfarynę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne
S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9.
Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był
podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu,
gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie
i monitorowanie wartości INR.

Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. Organic Anion
Transporter 3, OAT3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy)
po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3
in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie
z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna,
ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna).

Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1
i B3 (OATP1B1/B3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51
razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu
nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem
zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP
(np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny
polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny,
prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym
podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować
pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na
te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie u mężczyzn

Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny
wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany
w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania
teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza
0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem wszelkie plany dotyczące
zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i (lub)
rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności
skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej
teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących
skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć
skierowanie pacjentki do ginekologa.

Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka
z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie

teriflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego.
Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe,
że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury
przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć
ryzyko dla płodu.

W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu
leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji,
aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej).

Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu
w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów
zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu,
należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę.
Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie
oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie
mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu.
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbki należy skontaktować się
z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7).

Procedura przyspieszonej eliminacji
Po przerwaniu leczenia teriflunomidem:
• Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli
cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować
cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę.
• Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku
co 12 godzin przez okres 11 dni.

Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja
za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie
przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu
w osoczu poniżej 0,02 mg/L.

Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie
estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być
zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem
cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod
antykoncepcji.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest
przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3).
Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet
i mężczyzn.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Framasnoa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były
zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji
i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni

powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg
i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT
(13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie
były łagodne lub umiarkowane, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.

Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny
przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z MS.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid
(w tym: 1155 teriflunomid w dawce 7 mg i 1112 teriflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez
okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo
(odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg)
oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych
teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym
(ang. Relapsing Multiple Sclerosis, RMS).

Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas
badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub
14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania
zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10);
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000);
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy
częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja
układów
i narządów

Bardzo
często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Nieznana

Zakażenia
i zarażenia
pasożytnicze

Grypa
Zakażenie
górnych dróg
oddechowych
Zakażenie dróg
moczowych
Zapalenie oskrzeli
Zapalenie zatok
Zapalenie gardła
Zapalenie
pęcherza
moczowego
Wirusowe
zapalenie żołądka
i jelit
Opryszczka
wargowa
Zakażenie zęba
Zapalenie krtani
Grzybica stóp

Ciężkie
zakażenia, w tym
posocznicaa

Zaburzenia
krwi i układu
Neutropeniab
Niedokrwistość
Łagodna
małopłytkowość

chłonnego (liczba płytek
<100 G/L)
Zaburzenia
układu
immunologicznego

Łagodne reakcje
alergiczne
Reakcje
nadwrażliwości
(natychmiastowe
lub opóźnione)
w tym reakcje
anafilaktyczne
i obrzęk
naczynioruchowy
Zaburzenia
psychiczne
Lęk

Zaburzenia
układu
nerwowego

Ból głowy Parestezje
Rwa kulszowa
Zespół cieśni
nadgarstka

Przeczulica
Nerwoból
Neuropatia
obwodowa
Zaburzenia
serca
Kołatanie serca

Zaburzenia
naczyniowe
Nadciśnienie
tętniczeb
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej
i śródpiersia

Śródmiąższowa
choroba płuc
Nadciśnienie
płucne

Zaburzenia
żołądka i jelit
Biegunka
Nudności
Zapalenie
trzustkib,c
Ból w nadbrzuszu
Wymioty
Ból zęba

Zapalenie jamy
ustnej
Zapalenie jelita
grubego

Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
alaninowej
(AlAT)b

Zwiększenie
aktywności
gammaglutamylotransferazy (GGT)b
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej
(AspAT)b

Ostre
zapalenie
wątroby

Polekowe
uszkodzenie
wątroby
(DILI)

Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania

Dyslipidemia

Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Łysienie Wysypka
Trądzik
Zmiany w obrębie
paznokci,
łuszczyca (w tym
łuszczyca
krostkowa)a,b
Ciężkie reakcje
skórnea
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Ból mięśniowoszkieletowy
Ból mięśni
Ból stawów
Zaburzenia
nerek i dróg
Częstomocz

moczowych
Zaburzenia
układu
rozrodczego i
piersi

Obfite
miesiączkowanie

Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania

Ból
Asteniaa

Badania
diagnostyczne
Zmniejszenie
masy ciała
Zmniejszenie
liczby neutrofilib
Zmniejszenie
liczby krwinek
białychb
Zwiększenie
aktywności
kinazy
kreatynowej
Urazy, zatrucia
i powikłania
po zabiegach

Ból pourazowy

a: należy zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej
b: patrz punkt 4.4
c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego
badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się
do osób dorosłych

Opis wybranych działań niepożądanych

Łysienie
Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów
(powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych
teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo.
W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej
skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych
6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg.
Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie
otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Wpływ na wątrobę
Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu
wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo
Placebo
(n=997)
Teriflunomid 14 mg
(n=1002)
>3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
>5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
>10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
>20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
AlAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości
GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość

występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych,
była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz
występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas
powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi
Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono co następuje:
- skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących
teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących
placebo;
- skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących
teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących
placebo;
- rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących
teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących
placebo.

Zakażenia
W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia
liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu
z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie
zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu
leczniczego zawierającego teriflunomiddo obrotu.

Zaburzenia hematologiczne
W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów
zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości
wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek
zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości
wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia,
ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone
krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.

Neuropatia obwodowa
Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa
uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była
zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Podczas kluczowych, kontrolowanych placebo badań, częstość występowania neuropatii obwodowej
potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów)
przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów)
otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową
przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został
zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.

Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy)
Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego
podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń
limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych,
które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków).

Ciężkie reakcje skórne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu, zgłaszano przypadki
ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4).

Astenia
W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii
wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg

i teriflunomid w dawce 14 mg.

Łuszczyca
W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio
0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce
14 mg.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu, u osób dorosłych
stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki
martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić
działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać
leczenia naprawczego.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących
codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.
Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57
w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki
u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich
przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało
leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania,
zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie,
drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia
trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych trzech pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło
do hospitalizacji.

Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy
w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po
przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu
naprawczym.

Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:
• Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3%
u pacjentów otrzymujących placebo.
• Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6%
u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz
zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid.
• Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (ang. Creatine Phosphokinase, CPK)
zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów
otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi
ćwiczeniami fizycznymi.
• Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8%
u pacjentów otrzymujących placebo.
• Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8%
u pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe

Brak danych odnośnie przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce
70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni u zdrowych uczestników. Działania niepożądane
były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS.

Postępowanie

W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub
węgla aktywowanego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na
podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze
tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni.

Gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g
dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie
cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie
(patrz punkt 5.2).

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne,
kod ATC: L04AA31.

Mechanizm działania

Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który
w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy
dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate Dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się
z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko
dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm
terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on
obejmować redukcję liczby limfocytów .

Działanie farmakodynamiczne

Układ immunologiczny
Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych
placebo teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby
limfocytów (poniżej 0,3 x 109/L). Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym
poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia.

Możliwość wydłużenia odstępu QT
Podczas dokładnego badania QT kontrolowanego placebo, przeprowadzonego na zdrowych
uczestnikach, teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych
zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo: największa średnia różnica między
teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms
przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. Confidence Interval, CI) wynoszącej 6,45 ms.

Wpływ na czynność kanalików nerkowych
Podczas badań kontrolowanych placebo średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy
(w zakresie od 20% do 30%) zaobserwowano u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu

do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie
pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do przyjmujących placebo. Te działania uznaje
się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami
czynności kłębuszków.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu wykazano podczas dwóch kontrolowanych placebo badań, TEMSO oraz
TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg
u dorosłych pacjentów z RMS.

Ogółem, 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup
otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres
108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2001)],
wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut
w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających
badanie. Przed badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali
niesprawności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤ 5,5.

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowoustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie
postępującą (4,7%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba
rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym
w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali
EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas
trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów
(73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem
do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego
bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania
leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych
z bezpieczeństwem stosowania.

Ogółem, 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup
otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) w ciągu
zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta.
Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie MS [wg. kryteriów McDonald (2005)], wykazywali
rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku
poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed
badaniem, wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤ 5,5.

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowoustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie
postępującą (0,8%), lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba
rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu:
brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%)
miało wynik >3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych
objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego
przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono
w Tabeli 1.

Tabela 1 Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie
z zaplanowanym leczeniem (ang. IntentionToTreat , ITT)]

Badanie TEMSO Badanie TOWER
Teriflunomid
14 mg
Placebo Teriflunomid
14 mg
Placebo

N 358 363 370 388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania
rzutów
0,37 0,54 0,32 0,50

Różnica ryzyka (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)****
Procent pacjentów, u których nie
wystąpił rzut w 108. tygodniu 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%

Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,72 (0,58; 0,89)** 0,63 (0,50; 0,79)****
Procent progresji
niepełnosprawności utrzymującej
się przez 3 miesiące
w 108. tygodniu
20,2% 27,3% 15,8% 19,7%

Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)*
Procent progresji
niepełnosprawności utrzymującej
się przez 6 miesięcy
w 108. tygodniu
13,8% 18,7% 11,7% 11,9%

Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)

MRI punkty końcowe

Nie były mierzone

Zmiana w 108. tygodniu w

BOD(1)

0,72 2,21

Zmiana procentowa w stosunku
do placebo 67%***
Średnia ilość zmian ulegających
wzmocnieniu po podaniu gadolinu
w 108. tygodniu 0,38 1,18
Zmiana w stosunku do placebo
(CI95%)
-0,80 (-1,20; -0,39)****

Liczba pojedynczych i aktywnych
zmian/skan
0,75 2,46

Zmiana w stosunku do placebo
(CI95%)
69%, (59%; 77%)****

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo
(1) BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden Of Disease, BOD): całkowita objętość zmian
(hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w mL.

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby
Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji
niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badania TEMSO (n=127).
Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów
w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu
(Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER
ze względu na brak danych dotyczących badania MRI.

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl
(zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut
choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach
T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu,

lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku,
w porównaniu do poprzednich 2 lat.

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano
podawany raz na dobę teriflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów
z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat).
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klinicznego (rzut). Ogółem,
618 pacjentów było randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216)
teriflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9%
w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg
(współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC
potwierdziły skuteczność teriflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem
klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni).

Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-
1a (w zalecanej dawce 44 mikrogramów trzy razy w tygodniu) 324 zrandomizowanym pacjentom
w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie
114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia
- cokolwiek było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zaprzestali
leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%)
z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego
powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia
na stałe podskórnie podawanym interferonem beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były:
zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności
z protokołem (1%). Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej
skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany
odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą
Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% versus 44,4% (teriflunomid 14 mg w porównaniu do grupy
interferonu beta-1a, p=0,595).

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)
Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym
placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą
postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid
(dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do
96 tygodni, a następnie otwarte badanie kontynuacyjne. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut
w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających
badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do
zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci
z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej
5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali
włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne
leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego
rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności
choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany
jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI,
kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.

Ogółem, 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid
(n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem, wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił
14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił
1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu
w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą
postać MS ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas
leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid.

Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone
metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż
przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie
otrzymującej teriflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu).

Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo,
nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie
wrażliwości, teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie
potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo
(p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach
T2-zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę
zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych
ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p <0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo
(N=57)
Kliniczne punkty końcowe

Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie
rzutu
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego
rzutu w 96. tygodniu
Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego
rzutu w 48. tygodniu

0,39 (0,29; 0,48)
0,30 (0,21; 0,39)
0,53 (0,36; 0,68)
0,39 (0,30; 0,52)

Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie
rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI,
Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego
rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 96.
tygodniu

0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)

Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego
rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48.
tygodniu

0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68)

Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane
w MRI
Skorygowana liczna nowych lub powiększonych
zmian w obrazach T2-zależnych
Estymacja (95% CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także
skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w
obrazach T2-zależnych

3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16)

Ryzyko względne (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)**
Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc
także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w
obrazach T2-zależnych

0,67 (0,45; 0,99)*

Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-
zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu
gadolinu, Estymacja (95% CI)
1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)

Ryzyko względne (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***

^ p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001
Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania
(ang. End Of Treatment, EOT).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w
leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po
wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%).

Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne
teriflunomidu.

Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy
farmakokinetyki populacyjnej (ang. Population Pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych
dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu
stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje
po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około
34-krotny.

Dystrybucja

Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą,
i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu
jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów
zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.

Metabolizm

Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem
wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie
stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie
z siarczanami.

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna
w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest
substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu
21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu
procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1%
teriflunomidu (głównie w kale). Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych,
wykorzystujące model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują,
że mediana t1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu
pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h.

Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany
Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla
aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie
jelit. Stężenia teriflunomidu, mierzone podczas 11-dniowej procedury, mającej na celu przyspieszenie
eliminacji teriflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy
razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania
teriflunomidu, wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację

teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym
cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego. Po przerwaniu stosowania teriflunomidu
i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejsza
się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9%
po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji
pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można
zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel
aktywowany (nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia
stężenia teriflunomidu w osoczu).

Liniowość lub nieliniowość
Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu
w dawce od 7 mg do 14 mg.

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku
Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych
uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny.
Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤ 31%).

Zaburzenia czynności wątroby
Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry
farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania
dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak,
teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenia czynności nerek
Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu.
Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi,
umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie
stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego
samego schematu dawkowania.

U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone
dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie
obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.

Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między
osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio
do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik
kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka.
Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość,
zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię
i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość
działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek).
Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teriflunomidu
niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych

stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie
klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli
nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit
podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne
in vitro, ale nie in vivo.

U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość.

Toksyczny wpływ na rozród

Teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teriflunomidu na
męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów,
którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały
zewnętrzne wady rozwojowe. Teriflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów
i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Działania niepożądane na
potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży
i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać
szkodliwy wpływ na zarodek lub płód uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane
stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu u kobiety będzie
100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.

Toksyczny wpływ na młode osobniki

U młodych szczurów, otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od odstawienia od matki
do osiągnięcia dojrzałości płciowej nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny
lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność.
Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od
dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone
stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po
podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.

Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany
u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność,
tak jak w przypadku większości innych obserwacji.

Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze
stężenia niż te stosowane dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi
(ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna typ 101
Skrobia kukurydziana
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Hydroksypropyloceluloza
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki
Opadry 03F205013 Blue:
Hypromeloza typ 2910 – 6mPas
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
Makrogol 8000
Indygokarmin, lak glinowy (E 132)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 28, 30 i 84 tabletki powlekane
w tekturowym pudełku.
Perforowane blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 10x1,
28x1, 30x1 i 84x1 tabletki powlekane w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sigillata Limited
Inniscarra,
Main Street,
Rathcoole,
Co. Dublin D24 E029
Irlandia

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.