# Fumatyl

> Fumaran dimetylu · 120 mg · Kapsułki dojelitowe, twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Fumatyl
- **Nazwa powszechna:** Dimethylis fumaras
- **Substancja czynna:** [Fumaran dimetylu](https://apteka.online/odpowiedniki/dimethylis-fumaras)
- **Moc:** 120 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki dojelitowe, twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AX07
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 29558
- **Podmiot odpowiedzialny:** Biofarm Sp. z o.o.
- **Producent:** Laboratori Fundació Dau, Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/fumatyl-kaps-dj-tw-120-mg-biofarm
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/fumatyl-kaps-dj-tw-120-mg-biofarm.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47290/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47290/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 14 kaps. | 5909991595500 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Fumatyl i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Fumatyl

Fumatyl jest lekiem zawierającym substancję czynną fumaran dimetylu.

W jakim celu stosuje się lek Fumatyl

Lek Fumatyl jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego
u pacjentów w wieku 13 lat i starszych.

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która uszkadza ośrodkowy układ nerwowy (OUN),
w tym mózg i rdzeń kręgowy. Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzuje się
powtarzającym się, okresowym nasileniem objawów ze strony układu nerwowego (zwanych rzutami).
Objawy różnią się u poszczególnych pacjentów, ale z reguły obejmują zaburzenia chodu i równowagi
oraz osłabienie wzroku (np. niewyraźne lub podwójne widzenie). Objawy te mogą całkowicie ustąpić
po rzucie choroby, ale niektóre problemy mogą pozostać.

W jaki sposób działa lek Fumatyl

Lek Fumatyl wydaje się powstrzymywać układ odpornościowy przed powodowaniem uszkodzeń
mózgu i rdzenia kręgowego, co może również przyczynić się do spowolnienia postępów stwardnienia
rozsianego w przyszłości.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fumatyl

Kiedy nie przyjmować leku Fumatyl
- jeśli pacjent ma uczulenie na fumaran dimetylu lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta podejrzewa się lub zostanie potwierdzone wystąpienie rzadkiego zakażenia
mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML, ang. progressive
multifocal leukoencephalopathy).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lek Fumatyl może niekorzystnie wpływać na liczbę białych krwinek oraz czynność nerek
i wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fumatyl lekarz zbada liczbę białych krwinek
u pacjenta oraz sprawdzi, czy nerki i wątroba funkcjonują prawidłowo. Badania te lekarz będzie
przeprowadzał okresowo w trakcie leczenia. Jeżeli w trakcie leczenia liczba białych krwinek
u pacjenta się zmniejszy, lekarz może rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań lub przerwanie
leczenia.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Fumatyl należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta
występuje:
- ciężka choroba nerek,
- ciężka choroba wątroby,
- choroba żołądka lub jelit,
- ciężkie zakażenie (np. zapalenie płuc).

Podczas leczenia lekiem Fumatyl może wystąpić półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły
ciężkie powikłania. W razie podejrzenia u pacjenta jakichkolwiek objawów półpaśca należy
niezwłocznie poinformować o tym lekarza.

Jeżeli stwardnienie rozsiane się nasili (np. u pacjenta wystąpi osłabienie lub zaburzenia widzenia) lub
pojawią się nowe objawy, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą
to być objawy rzadko występującego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową
leukoencefalopatią (PML). PML to ciężka choroba, która może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu.

Podczas stosowania leku zawierającego fumaran dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu
fumarowego stosowanymi w leczeniu łuszczycy (choroby skóry) zgłaszano rzadkie, ale ciężkie
zaburzenie czynności nerek (zespół Fanconiego). Jeśli pacjent zauważy, że oddaje więcej moczu,
czuje większe pragnienie i pije więcej niż zwykle, jego mięśnie wydają się słabsze, dojdzie do
złamania kości lub po prostu czuje ból, należy możliwie jak najszybciej zgłosić się do lekarza w celu
dalszego zbadania tych objawów.

Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 10 lat, ponieważ dane dotyczące tej grupy
wiekowej nie są dostępne.

Lek Fumatyl a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w szczególności o:
- lekach zawierających estry kwasu fumarowego (fumarany) stosowanych w leczeniu
łuszczycy;
- lekach wpływających na układ odpornościowy, w tym chemioterapeutykach, lekach
immunosupresyjnych lub innych lekach stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego;
- lekach mających wpływ na nerki, w tym niektórych antybiotyków (stosowanych w leczeniu
zakażeń), lekach moczopędnych (diuretyki), niektórych rodzajów leków przeciwbólowych
(takich jak ibuprofen i podobne leki przeciwzapalne oraz leki dostępne bez recepty) oraz
lekach zawierających lit;
- stosowanie niektórych szczepionek (szczepionek zawierających żywe drobnoustroje)
w okresie leczenia lekiem Fumatyl może spowodować rozwój zakażenia, dlatego należy tego
unikać. Lekarz doradzi, czy należy podać szczepionki innego rodzaju (szczepionki
zawierające martwe drobnoustroje).

Fumatyl z alkoholem
Należy unikać spożywania wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu
objętościowo) w ilości przekraczającej 50 ml w ciągu godziny od przyjęcia leku Fumatyl, z uwagi na
ryzyko interakcji pomiędzy alkoholem i tym lekiem, co może prowadzić do wystąpienia nieżytu
żołądka (zapalenia błony śluzowej żołądka), zwłaszcza u osób podatnych na tę chorobę.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu tego leku, stosowanego przez kobietę w ciąży, na
nienarodzone dziecko. Leku Fumatyl nie należy przyjmować podczas ciąży, chyba że pacjentka
omówiła to z lekarzem, a stosowanie tego leku jest konieczne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy substancja czynna leku Fumatyl przenika do mleka matki. Lekarz doradzi
pacjentce, czy powinna przerwać karmienie piersią czy przyjmowanie leku Fumatyl. Decyzja zostanie
podjęta w oparciu o ocenę korzyści dla dziecka płynących z karmienia piersią w porównaniu do
korzyści dla pacjentki wynikających z leczenia.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy się spodziewać, by lek Fumatyl miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

Lek Fumatyl zawiera sód
Lek Fumatyl zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Fumatyl?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Dawka początkowa
120 mg dwa razy na dobę.
Taką dawkę początkową należy przyjmować przez pierwsze 7 dni, a następnie stosować lek
w zalecanej dawce.

Zwykle zalecana dawka
240 mg dwa razy na dobę.

Lek Fumatyl należy przyjmować doustnie.

Każdą kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Kapsułki nie należy dzielić, kruszyć,
rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, gdyż może to nasilać niektóre działania niepożądane.

Lek Fumatyl należy przyjmować z posiłkiem – pomoże to złagodzić bardzo często występujące
działania niepożądane (wymienione w punkcie 4).

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Fumatyl
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby kapsułek należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne do opisanych poniżej, w punkcie 4.

Pominięcie przyjęcia leku Fumatyl
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Pominiętą dawkę można przyjąć później, pod warunkiem zachowania 4-godzinnego odstępu przed
następną dawką. Jeżeli jest na to za późno, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć
następną dawkę o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Lek Fumatyl może zmniejszać liczbę limfocytów, które są rodzajem białych krwinek. Mała liczba
białych krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia mózgu,
zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 roku do 5 lat leczenia, dlatego
lekarz powinien kontrolować ilość białych krwinek u pacjenta przez cały okres trwania leczenia,
a pacjent powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na PML.
Ryzyko wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki zaburzające
funkcjonowanie układu odpornościowego.

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich
występujące osłabienie jako nowy objaw lub jego nasilenie się po jednej stronie ciała, zaburzenia
koordynacji ruchów, zaburzenia widzenia, toku myślenia lub pamięci, splątanie (dezorientacja) lub
zmiany osobowości, zaburzenia mowy i trudności w komunikowaniu się trwające dłużej niż kilka dni.
Z tego względu, jeśli pacjent w trakcie przyjmowania leku Fumatyl zauważy nasilenie objawów
związanych ze stwardnieniem rozsianym lub wystąpienie jakichkolwiek nowych objawów, powinien
jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Należy też porozmawiać z partnerem lub opiekunami
i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą wystąpić objawy, których pacjent może nie być
świadomy.

→ W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem

Ciężkie reakcje alergiczne
Częstość występowania ciężkich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie
dostępnych danych (częstość nieznana).
Bardzo częstym działaniem niepożądanym jest nagłe (napadowe) zaczerwienienie skóry twarzy lub
ciała. Jeżeli napadowemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona wysypka lub pokrzywka
oraz którykolwiek z poniższych objawów:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczyniowo-ruchowy);
- świszczący oddech, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność, niedotlenienie);
- zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze),

może to wskazywać na wystąpienie ciężkiej reakcji alergicznej (anafilaksji).

→ Należy przerwać przyjmowanie leku Fumatyl i natychmiast skontaktować się z lekarzem

Bardzo często występujące działania niepożądane
Objawy te mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób:
- zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca, pieczenia
skóry lub swędzenia skóry (napadowe zaczerwienienie skóry)
- luźne stolce (biegunka)
- mdłości (nudności)
- bóle lub skurcze żołądka

→ Przyjmowanie leku z posiłkiem pomoże złagodzić wymienione powyżej działania niepożądane

Podczas przyjmowania leku Fumatyl w badaniach moczu bardzo często stwierdza się obecność ciał
ketonowych (substancji normalnie wytwarzanych w organizmie).

Należy porozmawiać z lekarzem, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Lekarz może
zmniejszyć dawkę leku. Nie można samemu zmniejszać dawki leku, chyba że lekarz to zaleci.

Często występujące działania niepożądane
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- zapalenie błony śluzowej jelit (nieżyt jelit)
- wymioty
- niestrawność
- zapalenie błony śluzowej żołądka (nieżyt żołądka)
- zaburzenia ze strony żołądka i jelit
- pieczenie skóry
- uderzenia gorąca, uczucie gorąca
- swędzenie skóry (świąd)
- wysypka
- różowe lub czerwone plamy na skórze (rumień)
- utrata włosów (łysienie)

Działania niepożądane, które mogą powodować nieprawidłowe wyniki badań krwi lub moczu
- mała liczba białych krwinek (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba białych krwinek
może oznaczać, że organizm jest mniej zdolny zwalczać zakażenie. W razie ciężkiego
zakażenia (np. zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem;
- białko (albumina) w moczu;
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) we krwi.

Niezbyt często występujące działania niepożądane
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
- zmniejszenie liczby płytek krwi

Rzadko
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób:
- zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT
jednocześnie z bilirubiną)

Częstość nieznana
częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- półpasiec, z takimi objawami jak: pęcherze na skórze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry,
zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy, oraz innymi objawami, takimi jak
gorączka i osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, a następnie drętwienie, swędzenie lub
czerwone plamy z towarzyszącym silnym bólem
- katar (nieżyt nosa)

Dzieci (w wieku 13 lat i powyżej) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży.
Niektóre działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych, np. ból
głowy, ból brzucha lub skurcze żołądka, wymioty, ból gardła, kaszel i bolesne miesiączki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Fumatyl?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym
pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fumatyl
Substancją czynną leku jest fumaran dimetylu.
Fumatyl 120 mg: każda kapsułka zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.
Fumatyl 240 mg: każda kapsułka zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki (minitabletki dojelitowe): celuloza mikrokrystaliczna krzemowana
(celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna), kwasu metakrylowego i etylu
akrylanu kopolimer (1: 1) dyspersja 30%, talk, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna
bezwodna, kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1), trietylu cytrynian,
magnezu stearynian.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, tytanu dwutlenek (E 171), błękit brylantowy
FCF (E 133), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172).
- Tusz do nadruku kapsułki (Tusz czarny): szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol
propylenowy, potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Fumatyl i co zawiera opakowanie
Fumatyl, 120 mg, kapsułki dojelitowe twarde
Twarde kapsułki żelatynowe w rozmiarze „0” z zielonym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym
nadrukiem „HR1” na korpusie kapsułki, zawierające białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie
wypukłe minitabletki dojelitowe, powlekane, gładkie po obu stronach i są dostępne w opakowaniach
zawierających 14 kapsułek. Kapsułki o wymiarach około 21,3 x 7,5 mm.

Dostępne opakowania:
Tekturowe pudełko zawierające 14 kapsułek dojelitowych twardych.
Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Fumatyl, 240 mg, kapsułki dojelitowe twarde
Twarde kapsułki żelatynowe w rozmiarze „0” z zielonym wieczkiem i korpusem, z czarnym
nadrukiem „HR2” na korpusie kapsułki, zawierające białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie
wypukłe minitabletki dojelitowe, powlekane, gładkie po obu stronach i są dostępne w opakowaniach
zawierających 56 kapsułek. Kapsułki o wymiarach około 21,3 x 7,5 mm.

Dostępne opakowania:
Tekturowe pudełko zawierające 56 kapsułek dojelitowych twardych.
Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Podmiot odpowiedzialny
Biofarm Sp. z o.o.
ul. Wałbrzyska 13
60-198 Poznań
tel.: +48 61 66 51 500
e-mail: biofarm@biofarm.pl

Importer
Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
08040, Barcelona
Hiszpania

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fumatyl, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Fumatyl, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Fumatyl, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu (dimethylis fumaras).

Fumatyl, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu (dimethylis fumaras).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda

Fumatyl, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Twarde kapsułki żelatynowe w rozmiarze „0” z zielonym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym
nadrukiem „HR1” na korpusie kapsułki, zawierające białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie
wypukłe minitabletki dojelitowe, powlekane, gładkie po obu stronach. Kapsułki o wymiarach około
21,3 x 7,5 mm.

Fumatyl, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Twarde kapsułki żelatynowe w rozmiarze „0” z zielonym wieczkiem i korpusem, z czarnym
nadrukiem „HR2” na korpusie kapsułki, zawierające białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie
wypukłe minitabletki dojelitowe, powlekane, gładkie po obu stronach. Kapsułki o wymiarach około
21,3 x 7,5 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fumatyl jest wskazany do stosowania u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsingremitting multiple sclerosis, RRMS).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia
rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do
zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć
pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym
razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie
działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu
pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli
240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Fumatyl należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których
występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry,
przyjmowanie fumaranu dimetylu z posiłkiem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5
i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku
55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić,
czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę
mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby
dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne
badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy
zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt
4.4).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.

Dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane
przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci
w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić,
rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu
podrażnienia przewodu pokarmowego.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii
(ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/analizy laboratoryjne

Czynność nerek
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany
w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich
zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie stężenia
kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia,
po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym
zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy -
GGN) i zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania
niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od
rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych.
Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz, [np. aminotransferazy alaninowej
(AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)] i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy
przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8).
Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej
morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem
leczenia fumaranem dimetylu dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie
badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich
pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać
u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 109/L).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi łącznie
z oznaczeniem liczby limfocytów.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii
(PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:
• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią, (liczba limfocytów <0,5 × 109/L), która
utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu.
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 109/L
do <0,8 × 109/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić
stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem
referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie
bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą
dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący
PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt
5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia
leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania
MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.
Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami
obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach
ściślejszego kontrolowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML.
W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach
diagnostycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest
oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może
prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się
z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała
umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem

fumaranu dimetylu . Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu
limfopenii, są następujące:
- okres trwania terapii fumaranem dimetylu ; przypadki PML wystąpiły po upływie od około
1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a okresem
trwania leczenia nie jest znana,
- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które
są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na
zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego, czy
też mogą wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na
PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania
diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą
ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Objawy PML
mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne,
rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub
niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji,
prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy
podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić
pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni
zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).
Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana
przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również
przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza
możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu .

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu
dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem
dimetylu . Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML
u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi
znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML
występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu
wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu , należy uwzględnić okres
półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ
odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się
wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie
przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby,
a zatem należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem
należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Nagłe zaczerwienienie skóry
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem
dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpił ten objaw, miał on nasilenie łagodne lub
umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że
mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest
prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne
może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg bez otoczki dojelitowej
(patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego
zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu
wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją
nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale
doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku
w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaranu dimetyl do obrotu zgłaszano
przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8).
Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy,
wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez
fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić
w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy
poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy
przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy
wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia
W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%)
oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości
immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie
zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu , a przed jego
wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran
dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy
rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie
nie ustąpi.

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 109/L
lub <0,5 × 109/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do
ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym
PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem
Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości
z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec
oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych
i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą
wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy
kontrolować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy
zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć
odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia
fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia
Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego
zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego
Podczas stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano
przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego
wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń
czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym
stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie
z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie
i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja
hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez
zwiększenia stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie
wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać
odpowiednie badania.

Substancja pomocnicza
Produkt leczniczy Fumatyl zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt
leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani
immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie nawrotowych rzutów choroby
krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem
częstości zakażeń.

Szczepionki
Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek
inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem
ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów
otrzymujących fumaranu dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy
(n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna
odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku
do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną
polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy
odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej
szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną
odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy
szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe
różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść
pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek zawierających
żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu . Stosowanie
szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem
nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu , chyba że wyjątkowo zostanie
uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Inne pochodne kwasu fumarowego
Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych
kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim
przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu

kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania
i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu
i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka
interakcji lekowych.

Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu
W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a
podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie
stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil
farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego
zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie
prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub
równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem
fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało
farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu . Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem
kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią
stwardnienia rozsianego, stosującym fumaran dimetylu . Nie badano jednak długotrwałego
(>4 tygodnie), ciągłego stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne,
niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony
nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz
punkt 4.4 - Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu
i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości
wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny
od przyjęcia fumaranu dimetylu , ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości
żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje
Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu
a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu
dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol)
nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne
progestageny, jednak nie oczekuje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża
Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000
przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu
leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran
dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem
rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu
wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki).
Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż
w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko
dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów
ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu leczniczego Fumatyl w okresie ciąży. Produkt
leczniczy Fumatyl można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy

spodziewane korzyści dla kobiety w ciąży przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można
wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie
piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Fumatyl, biorąc pod uwagę korzyści
z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań
przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia
płodności (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zdarzenia ze
strony układu pokarmowego [tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle
w nadbrzuszu (10%)]. Objawy te występowały zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu
pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe
zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).

W badaniach klinicznych fazy II i III kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran
dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja
równoważna 11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez
co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat.
Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa
stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu oraz
zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów
i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą
klasyfikacją:
- Bardzo często (≥1/10)
- Często (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA
Działanie niepożądane Kategoria częstości

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Zapalenie żołądka i jelit Często
Postępująca leukoencefalopatia
wieloogniskowa
Nieznana

Półpasiec Nieznana

Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA
Działanie niepożądane Kategoria częstości

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Limfopenia Często
Leukopenia Często
Trombocytopenia Niezbyt często
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Anafilaksja Nieznana
Duszność Nieznana
Hipoksja Nieznana
Niedociśnienie tętnicze Nieznana
Obrzęk naczyniowo-ruchowy Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Często
Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Bardzo często
Uderzenia gorąca Często
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

Nieżyt nosa Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często
Nudności Bardzo często
Bóle w nadbrzuszu Bardzo często
Ból brzucha Bardzo często
Wymioty Często
Niestrawność Często
Zapalenie żołądka Często
Zaburzenia żołądka i jelit Często
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększona aktywność
aminotransferazy
asparaginowej

Często

Zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej
Często

Polekowe uszkodzenie wątroby Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Świąd Często
Wysypka Często
Rumień Często
Łysienie Często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Białkomocz Często

Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Uczucie gorąca Często

Badania diagnostyczne Obecność ciał ketonowych w
moczu
Bardzo często

Obecność albuminy w moczu Często
Zmniejszenie liczby białych
krwinek
Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry
W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do
4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących
fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry
lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie,
świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te występowały zwykle na początku leczenia (głównie
w pierwszym miesiącu). U pacjentów, których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może
powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu . U większości pacjentów z nagłym
zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry.

Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się
w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit
Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do
10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból
brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5%
w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów
otrzymujących placebo. Zaburzenia ze strony układu pokarmowego występowały zwykle na początku
leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony
układu pokarmowego, objawy te mogą wystąpić okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub
umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie
z powodu zaburzeń ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu
pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1%
pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby
Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów
ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna
granica normy. Zwiększoną częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz
wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano
głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Aktywność aminotransferazy alaninowej
i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2%
pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.
W związku ze zwiększoną aktywnością transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno
u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu , jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach
kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN
z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano
przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia
wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz
stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu
dimetylu , które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia
W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę
limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba
limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba
limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana
liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 109/L
stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem
dimetylu . Liczbę limfocytów <0,2 × 109/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu
i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba
limfocytów <0,91 × 109/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 109/L do
<0,91 × 109/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od
≥0,5 × 109/L do <0,8 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano
u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 109/L) utrzymującą się przez
co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość
stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 109/L podczas kontynuacji
leczenia.

Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego,
prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono,

odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 109/L do <0,4 × 109/L) lub znaczne (<0,2 × 109/L)
zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+,
do poziomu <0,2 × 109/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 109/L u 25% pacjentów.
W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej
DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu , kontrolowano w kierunku powrotu liczby
limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą
wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz
punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań
klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML
w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 109/L przez
3,5 roku). Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu PML
wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 109/L do < DGN według
zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium).

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie
rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 109/L,
podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109/L)
i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 109/L do 50 lat.

Zakażenie wirusem półpaśca
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas
długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze
stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na
półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do
wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do
10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły.
U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba
limfocytów była wyższa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów
poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu do
obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które
ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby
limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak
w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana
(od ≥ 0,5 × 109/L do ˂ 0,8 × 109 /L) lub ciężka (od ˂ 0,5 × 109 /L do 0,2 × 109 /L) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było
większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%).
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do
wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH)
zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo
(procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła
odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach
normy.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijające zwiększenie średniej liczby
granulocytów kwasochłonnych.

Dzieci i młodzież

W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek,
dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej
18 lat) leczono dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę
przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do
obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.

Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo
u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania
klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych
między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia
układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy
i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż
w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży
z następującą częstością (podaną w procentach):
• Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36%
u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
• Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec
31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty
najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami
niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
• Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7%
u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.
W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży
w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy
na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie
uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do
obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu . Objawy opisywane w tych przypadkach
były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych fumaranu dimetylu . Nie są znane żadne
metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu , jak również
nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia
wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne,
kod ATC: L04AX07

Mechanizm działania
Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni
poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu
wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ ang. (erythroid
derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony
antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).

Działanie farmakodynamiczne

Działanie na układ odpornościowy
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne
i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran
monometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację
komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin
w odpowiedzi na bodźce zapalne. Co więcej, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów
z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji
profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2).
Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych
i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE,
CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów
zmniejszała się w ciągu pierwszego roku średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej,
osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem
dimetylu, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 109 /L)), monitorowano w kierunku
powrotu liczby limfocytów do DGN.

Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie
DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery
baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute
Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu . Szacowany
odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 109/L) w tygodniu 12.
I 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 1,
tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora KaplanaMeiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwooda.

Ryc. 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości
≥910 komórek/mm3 (0,9 × 109 /L) DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL

Uwaga: 500 komórek/mm3, 800 komórek/mm3 , 910 komórek/mm3 odpowiada wartościom,
odpowiednio, 0,5 × 109 /L, 0,8 × 109 /L i 0,9 × 109 /L.

Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem
pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
z łagodną limfopeniąa
Okres
wyjściowy
N=86

Tydzień 12
N=12
Tydzień 24
N=4

Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,81
(0,71; 0,89)
0,90
(0,81; 0,96)
a Pacjenci z ALC < 0,9 × 109 /L i >0,8 × 109 /L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów
z długotrwałą ciężką limfopenią.

Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL),
z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
z umiarkowaną limfopeniąa
Okres
wyjściowy
N=124

Tydzień 12
N=33
Tydzień 24
N=17

Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,57
(0,46; 0,67)
0,70
(0,60; 0,80)
a Pacjenci z ALC < 0,8 × 109 /L i ≥0,5 × 109 /L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów
z długotrwałą ciężką limfopenią.

Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem
pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
z ciężką limfopeniąa
Okres
wyjściowy
N=18

Tydzień 12
N=6
Tydzień 24
N=4

Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,43
(0,20; 0,75)
0,62
(0,35; 0,88)
a Pacjenci z ALC < 0,5 × 109 /L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej
próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417
pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia
rozsianego.

Skuteczność (patrz tabela poniżej) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS
(Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1
rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI
wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+
(po wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby
(tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek pacjent przyjmuje)
z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameru.

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się
następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16%
pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku,
a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem
w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI,

u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia
liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się
następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17%
wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30%
było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem
w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI,
u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia
liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).

W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą
i statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu
DEFINE, czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach oraz
pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów
(nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach.

Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM

(DEFINE) (CONFIRM)
Placebo Fumaran
dimetylu
240 mg
dwa razy na
dobę

Placebo Fumaran
dimetylu
240 mg
dwa razy
na dobę

Octan
glatirameru

Kliniczne punkty końcowea
Liczba pacjentów 408 410 363 359 350
Roczny wskaźnik
rzutów (nawrotów)
0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Częstość
względna
(95% CI–
przedział
ufności)

0,47
(0,37; 0,61)
0,56
(0,42; 0,74)
0,71
(0,55; 0,93)

Odsetek nawrotów 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Ryzyko
względne
(95% CI–
przedział
ufności)

0,51
(0,40; 0,66)
0,66
(0,51; 0,86)
0,71
(0,55; 0,92)

Odsetek przypadków
12-tygodniowej
potwierdzonej
progresji
niepełnosprawności

0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#

Ryzyko
względne
(95% CI–
przedział
ufności)

0,62
(0,44; 0,87)
0,79
(0,52; 1,19)
0,93
(0,63; 1,37)

Odsetek przypadków
24-tygodniowej
potwierdzonej
progresji
niepełnosprawności

0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#

Ryzyko
względne
0,77
(0,52; 1,14)
0,62
(0,37; 1,03)
0,87
(0,55; 1,38)

(DEFINE) (CONFIRM)
Placebo Fumaran
dimetylu
240 mg
dwa razy na
dobę

Placebo Fumaran
dimetylu
240 mg
dwa razy
na dobę

Octan
glatirameru

(95% CI–
przedział
ufności)
Punkty końcowe MRIb
Liczba pacjentów 165 152 144 147 161
Średnia (mediana)
liczba nowych lub na
nowo powiększających
się zmian w obrazach
T2-zależnych w ciągu
2 lat

16,5
(7,0)
3,2
(1,0)***
19,9
(11,0)
5,7
(2,0)***
9,6
(3,0)***

Średnia
częstość zmian
(95% CI–
przedział
ufności)

0,15
(0,10; 0,23)
0,29
(0,21; 0,41)
0,46
(0,33; 0,63)

Średnia (mediana)
liczba zmian Gd
w ciągu 2 lat

1,8
(0)
0,1
(0)***
2,0
(0,0)
0,5
(0,0)***
0,7
(0,0)**

Iloraz szans
(95% CI–
przedział ufności)

0,10
(0,05; 0,22)
0,26
(0,15; 0,46)
0,39
(0,24; 0,65)

Średnia (mediana)
liczba nowych
hipointensywnych
zmian w obrazach
T1-zależnych w ciągu
2 lat

5,7
(2,0)
2,0
(1,0)***
8,1
(4,0)
3,8
(1,0)***
4,5
(2,0)**

Średnia
częstość zmian
(95% CI–
przedział
ufności)

0,28
(0,20; 0,39)
0,43
(0,30; 0,61)
0,59
(0,42; 0,82)

a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT;
b Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
* P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna

Do kontynuacji badania otwartego, niekontrolowanego trwającego 8 lat (ENDORSE) włączono 1736
kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE
i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa
fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była
leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych
fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej
otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę
w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni
maksymalnie 12 lat.

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale
leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił
0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167)
w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik

ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149
(95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.

W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (> 75%) nie potwierdzono progresji
niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy).
Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek
przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem
średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI
(do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE
i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość
pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat
skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach
T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą
W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano
utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie
skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji
niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jak
następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami
w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu
DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia)
- beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz
z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI
mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością
rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE;
n=141 w badaniu CONFIRM).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowani i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano
w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon
beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat.
Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg
dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 mikrogramów domięśniowo
raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów,
u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne
w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Głównym
drugorzędowym punktem końcowym była liczba nowych lub nowo powiększających się
hiperintensywnych zmian T2-zależnych w obrazach MRI mózgu w 96. tygodniu. Przedstawiono
statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla
pierwszorzędowego punktu końcowego.

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach
T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla
fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub
nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości
wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja
ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla
interferonu beta-1a.

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie
interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej
18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów
dorosłych (patrz punkt 4.8).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy
i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który również wykazuje
działanie. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu
fumaranu dimetylu , a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były
przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne
pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników.

Wchłanianie
Tmax fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde Fumatyl
zawierają minitabletki powlekane dojelitową otoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się dopiero,
gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Po podaniu dawki 240 mg dwa razy
na dobę z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita
ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) wynosiła
8,02 mg·h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cmax i AUC zwiększały się
w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg).
W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg podawano co
4 godziny w ramach schematu dawkowania TID (trzy razy na dobę). Wynikiem tego była minimalna
akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cmax o 12% w porównaniu do
schematu dawkowania BID - dwa razy na dobę (1,72 mg/L w schemacie BID w porównaniu do
1,93 mg/L w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.

Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej
jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie
działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe
(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu wynosi pomiędzy 60 L
a 90 L. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół mieści się w przedziale od
27% do 40%.

Metabolizm
W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1%
dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie
metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach,
a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem
cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu
oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem 14C jako główny
metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały
kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego
szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy
czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO2).

Eliminacja
Wydychanie CO2 to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.
Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9%
dawki.

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24
godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.
Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu w ramach schematu dawkowania
nie następuje akumulacja fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.

Liniowość
Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy
podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną zmienną wpływającą na
ekspozycję (wyrażoną w Cmax i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oceniane w badaniach klinicznych.

Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą
usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób
z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału
układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami
czynności wątroby.

Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został
oceniony w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13
do 17 lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna
do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; AUC0-12h:
3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach klinicznych nie obserwowano działań niepożądanych opisanych poniżej w punktach
„Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano
u zwierząt przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.

Działanie mutagenne
Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach
ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego
in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.

Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do
dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg mc.
na dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc. na dobę.

U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce
75 mg/kg mc. na dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów
częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga
zwiększała się po dawce 100 mg/kg mc. na dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej
dawce u ludzi. Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej
części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi,
a u szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje
odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksykologia
Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu
dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy)
podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłej toksyczności u psów prowadzono
z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.

Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy,
szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie,
obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów,
którym fumaran dimetylu podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11
miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka,
przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC).
U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu,
zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka
zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce
sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla
ryzyka u ludzi nie jest znane.

W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te
obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach
trzykrotnie większych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla
ryzyka u ludzi nie jest znane.

Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez
3 miesiące i dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne
zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka
płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa
Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc. na dobę
przed parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do największej
badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne
podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę przed
parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych
w okresie 14-dniowym oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po
największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te
nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.

Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi
płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio
0,48- 0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów
ani u królików. Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę
ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po
dawkach czterokrotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do małej
masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn
tylnych) po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Mniejszą masę
ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania
na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę ciężarnym
samicom królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu,
natomiast prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie większych od
dawki zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie większych od dawki zalecanej
na podstawie AUC.

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę samicom szczura
w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do zmniejszenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz
opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach11-krotnie większych od dawki
zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1.
Mniejszą masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na
matkę.

Toksyczność u młodych zwierząt
Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran
dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej)

wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak
u dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty
neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do największej dawki 140 mg/kg mc. na dobę
(około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC
u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano
wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do najwyższej dawki fumaranu
dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc. na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy
zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów
i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany
w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu
diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego
metabolitu fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań
niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) w zakresie zmian
densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC
przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek efektów kostnych z mniejszą masą
ciała, ale nie można wykluczyć udziału efektu bezpośredniego. Wyniki dotyczące kości mają
ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych
wyników nie jest znane.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki (minitabletki dojelitowe)
Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna
bezwodna)
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1: 1) dyspersja 30%
Talk
Kroskarmeloza sodowa
Krzemionka koloidalna bezwodna
Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)
Trietylu cytrynian
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Woda oczyszczona
Tytanu dwutlenek (E 171)
Błękit brylantowy FCF (E 133)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czarny (E 172)

Tusz do nadruku kapsułki (Tusz czarny)
Szelak
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Glikol propylenowy
Potasu wodorotlenek

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki 120 mg: 14 kapsułek w blistrach z PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Kapsułki 240 mg: 56 kapsułek w blistrach z PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Biofarm Sp. z o.o.
ul. Wałbrzyska 13
60-198 Poznań

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

120 mg, Pozwolenie numer
240 mg, Pozwolenie numer

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.