# Leflunomid Egis > Leflunomid · 10 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Leflunomid Egis - **Nazwa powszechna:** Leflunomidum - **Substancja czynna:** [Leflunomid](https://apteka.online/odpowiedniki/leflunomidum) - **Moc:** 10 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AA13 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 27741 - **Podmiot odpowiedzialny:** Egis Pharmaceuticals PLC - **Producent:** Pharmathen International S.A. Pharmathen S.A., Grecja Grecja - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/leflunomid-egis-tabl-powl-10-mg-egis - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/leflunomid-egis-tabl-powl-10-mg-egis.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44971/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44971/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5995327191980 | Rpz | 59,14 zł (dopłata od 4,72 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | | 60 tabl. | 5995327191997 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 tabl. | 5995327192000 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 30 tabl. — EAN 5995327191980 · cena jedn. 1,97 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów | ryczałt | 59,14 zł | 4,72 zł | 54,42 zł | 57,62 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Leflunomid Egis i w jakim celu się go stosuje? Lek Leflunomid Egis należy do grupy leków zwanych lekami przeciwreumatycznymi. Zawiera substancję czynną leflunomid. Lek Leflunomid Egis stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej. Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęk, trudności w poruszaniu się oraz ból. Inne objawy, które dotyczą całego organizmu to utrata apetytu, gorączka, brak energii oraz niedokrwistość (niedobór krwinek czerwonych). Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęk, trudności w poruszaniu się, ból oraz zaczerwienienie i łuszczenie skóry (zmiany na skórze). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomid Egis Kiedy nie stosować leku Leflunomid Egis - jeśli u pacjenta wystąpiła kiedykolwiek reakcja uczuleniowa na leflunomid (szczególnie ciężka reakcja skórna, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami na skórze lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub w przypadku uczulenia na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego), - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby, - jeśli u pacjenta stwierdzono umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek, - jeśli u pacjenta stwierdzono znaczne zmniejszenie stężenia białka we krwi (hipoproteinemię), - jeśli pacjent ma jakiekolwiek współistniejące choroby wpływające na czynność układu odpornościowego (np. AIDS), - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności szpiku kostnego lub gdy liczba krwinek czerwonych, krwinek białych albo płytek krwi jest zmniejszona, - jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie, - jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że jest w ciąży, lub karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Leflunomid Egis należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki: - jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalenie płuc (śródmiąższową chorobę płuc). - jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał bliski kontakt z osobą, która choruje lub chorowała w przeszłości na gruźlicę. Lekarz może zalecić badania w celu ustalenia czy pacjent ma gruźlicę. - jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że leflunomid przenika do nasienia, dlatego pacjenci przyjmujący lek Leflunomid Egis powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania leku Leflunomid Egis i zalecić odpowiednie leki w celu szybkiego i skutecznego usunięcia leku Leflunomid Egis z organizmu. Skuteczne wydalenie leflunomidu musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. - jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone. - jeśli u pacjenta będzie wykonywana lub wykonano poważną operację, lub jeżeli nadal posiada niezagojoną ranę pooperacyjną. Lek Leflunomid Egis może utrudniać gojenie się ran. Leflunomid Egis może powodować zaburzenia dotyczące krwi, czynności wątroby, płuc albo nerwów w rękach lub nogach. Może także wywołać ciężkie reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami układowymi – DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 („Możliwe działania niepożądane”). Zespół DRESS objawia się początkowo objawami grypopodobnymi i wysypką na twarzy, a następnie obserwuje się rozprzestrzenianie wysypki na inne obszary ciała, wysoką temperaturę, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych widoczną w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnego rodzaju białych krwinek (eozynofilia) oraz powiększenie węzłów chłonnych. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomid Egis, a także podczas jego stosowania, lekarz zaleci w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu skontrolowania obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ leflunomid może powodować jego zwiększenie. Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi przewlekła biegunka z niewyjaśnionej przyczyny. Lekarz może zlecić dodatkowe badania w celu ustalenia rozpoznania. Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi owrzodzenie skóry podczas leczenia lekiem Leflunomid Egis (patrz także punkt 4). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Leflunomid Egis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Leflunomid Egis a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Obejmuje to również leki wydawane bez recepty. Jest to szczególnie istotne, gdy pacjent przyjmuje: - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ takie skojarzenia nie są zalecane - warfarynę i inne doustne leki przeciwzakrzepowe, gdyż konieczne jest kontrolowanie stanu pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego leku - teryflunomid (lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego) - repaglinid, pioglitazon, nateglinid lub rozyglitazon (leki stosowane w leczeniu cukrzycy) - daunorubicynę, doksorubicynę, paklitaksel lub topotekan (leki przeciwnowotworowe) duloksetynę (lek stosowany w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u osób z cukrzycą) - alosetron (lek stosowany w leczeniu ciężkiej biegunki) - teofilinę (lek stosowany w leczeniu astmy) - tizanidynę (lek zwiotczający mięśnie) - doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel) - cefaklor, benzylopenicylinę (penicylina G), cyprofloksacynę (leki stosowane w leczeniu zakażeń) - indometacynę, ketoprofen (leki stosowane w leczeniu bólu lub zapalenia) - furosemid (lek moczopędny stosowany w leczeniu chorób serca) - zydowudynę (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV) - rozsuwastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, prawastatynę (leki stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu) - sulfasalazynę (lek stosowany w leczeniu zapalnej choroby jelit lub reumatoidalnego zapalenia stawów) - kolestyraminę (stosowaną w leczeniu wysokiego stężenia cholesterolu) lub węgiel aktywny, gdyż mogą one zmniejszyć wchłanianie leflunomidu. Jeśli pacjent stosuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może je nadal stosować po rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomid Egis. Szczepienia Jeśli pacjent planuje szczepienie powinien poradzić się lekarza. Niektórych szczepionek nie należy przyjmować w trakcie lub przez pewien czas po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomid Egis. Leflunomid Egis z jedzeniem, piciem i alkoholem Lek Leflunomid Egis można stosować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Podczas leczenia leflunomidem nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych. Picie alkoholu w trakcie leczenia lekiem Leflunomid Egis może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Leflunomid Egis, jeśli kobieta jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leflunomidu, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomid Egis, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomid Egis, powinna wcześniej poinformować o tym lekarza, ponieważ przed podjęciem próby zajścia w ciążę należy upewnić się, że leflunomid został całkowicie usunięty z organizmu. Po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomid Egis należy odczekać 2 lata, czas ten można skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające usuwanie leflunomidu z organizmu. W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, że leflunomid został skutecznie usunięty z organizmu. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi należy odczekać co najmniej miesiąc przed planowaną ciążą. Aby uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza. Jeśli pacjentka podejrzewa, że zaszła w ciążę podczas przyjmowania leflunomidu lub przed upływem dwóch lat od zakończeniu leczenia musi natychmiast poinformować lekarza i wykonać test ciążowy. Jeżeli wynik testu potwierdzi ciążę, lekarz może zalecić leczenie określonymi lekami w celu szybkiego i skutecznego usunięcia leflunomidu z organizmu, co może zmniejszyć zagrożenie dla dziecka. Nie wolno przyjmować leku Leflunomid Egis w okresie karmienia piersią, gdyż leflunomid przenika do mleka ludzkiego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Leflunomid Egis może powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli występują u niego takie objawy. Leflunomid Egis zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. ### 3. Jak stosować lek Leflunomid Egis? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Leflunomid Egis to 100 mg raz na dobę podawana przez pierwsze trzy doby. Po tym czasie u większości pacjentów stosuje się: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 lub 20 mg leku Leflunomid Egis raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby. • w leczeniu artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Leflunomid Egis raz na dobę. Tabletkę należy połykać w całości, popijając dużą ilością wody. Odczuwalna poprawa stanu zdrowia może nastąpić po upływie około 4 tygodni leczenia lub później. Niektórzy pacjenci odczuwają dalszą poprawę po 4 do 6 miesięcy leczenia. Lek Leflunomid Egis przyjmuje się zazwyczaj przez długi czas. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Leflunomid Egis W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Leflunomid Egis, należy skontaktować się z lekarzem lub zwrócić się o inną poradę medyczną. Jeśli to możliwe, należy zabrać ze sobą tabletki lub opakowanie leku, by pokazać je lekarzowi. Pominięcie zastosowania leku Leflunomid Egis Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku, powinien przyjąć ją zaraz po przypomnieniu sobie o tym, chyba że zbliża się pora przyjęcia następnej dawki. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie poinformować lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomid Egis, jeśli: - pacjent odczuwa osłabienie, oszołomienie lub zawroty głowy, lub ma trudności w oddychaniu, gdyż mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej, - u pacjenta rozwinie się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, gdyż może to wskazywać na ciężkie, niekiedy zagrażające życiu reakcje (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi - DRESS), patrz punkt 2. Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi: - bladość skóry, uczucie zmęczenia, skłonność do powstawania siniaków, gdyż mogą to być objawy zaburzeń krwi, - uczucie zmęczenia, ból brzucha lub żółtaczka (zażółcenie oczu lub skóry), gdyż mogą one wskazywać na ciężkie zaburzenia, takie jak niewydolność wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, - objawy zakażenia takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może zwiększać ryzyko ciężkiego, mogącego zagrażać życiu zakażenia, - kaszel lub trudności w oddychaniu mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne), - nietypowe mrowienie, osłabienie lub ból rąk lub stóp, gdyż objawy te mogą wskazywać na zaburzenia w obrębie nerwów (neuropatia obwodowa). Działania niepożądane występujące często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób) - niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), - łagodne reakcje alergiczne, - utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne), - osłabienie (astenia), - ból głowy, zawroty głowy, - nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje), - łagodny wzrost ciśnienia tętniczego, - zapalenie jelita grubego, - biegunka, - nudności, wymioty, - zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, - ból brzucha, - zwiększenie wartości niektórych parametrów badań czynności wątroby, - nasilone wypadanie włosów, - wyprysk, suchość skóry, wysypka, świąd, - zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy stóp lub rąk), - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinazy kreatynowej), - zaburzenia nerwów w rękach lub nogach (neuropatia obwodowa). Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób) - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), - zmniejszenie stężenia potasu we krwi, - niepokój, - zaburzenia smaku, - pokrzywka (wysypka pokrzywkowa), - zerwanie ścięgna, - zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterolu i triglicerydów), - zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi. Działania niepożądane występujące rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) - zwiększenie liczby krwinek zwanych eozynofilami (eozynofilia), niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia), - znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, - zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc), - zwiększenie wartości niektórych parametrów badań czynności wątroby, które mogą wskazywać na rozwój ciężkich zaburzeń takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, - ciężkie zakażenia nazywane posocznicą, które mogą zakończyć się zgonem, - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenazy mleczanowej). Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) - znaczne zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza), - ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne, - zapalenie małych naczyń krwionośnych (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), - zapalenie trzustki, - ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby lub martwica, które mogą zakończyć się zgonem, - ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy). Inne działania niepożądane takie jak niewydolność nerek, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym lekiem), postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarach skóry narażonych na światło), łuszczyca (pojawiająca się po raz pierwszy lub nasilenie istniejącej choroby), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki podskórne), mogą także występować z nieznaną częstością. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Leflunomid Egis? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Leflunomid Egis - Substancją czynną leku jest leflunomid. Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), skrobia żelowana, kukurydziana, powidon K 30, krospowidon, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, laktoza jednowodna. Otoczka Opadry II White OY-LS-28908 o składzie: tytanu dwutlenek (E171), laktoza jednowodna, hypromeloza 15cP, hypromeloza 3cP, hypromeloza 50cP, makrogol 4000. Jak wygląda lek Leflunomid Egis i co zawiera opakowanie Leflunomid Egis, 10 mg to białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6,1 mm. Lek pakowany jest w tekturowe pudełko zawierające blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: 30, 60, 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 1106 Budapeszt Węgry Wytwórca PHARMATHEN S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki, Grecja Pharmathen International S.A Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300, Ellas, Grecja W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: EGIS Polska Sp. z o.o. ul. Komitetu Obrony Robotników 45D 02-146 Warszawa Tel.: +48 22 417 92 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05.08.2024 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leflunomid Egis, 10 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 18,24 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Leflunomid Egis, 10 mg są to białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 6,1 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leflunomid jest wskazany w leczeniu u dorosłych pacjentów z: • aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. DiseaseModifying Antirheumatic Drug), • aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub jednoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zmiana leflunomidu na inny produkt leczniczy z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowopirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym rozmaz białych krwinek i liczbę płytek krwi, jednocześnie i z jednakową częstością: • przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, • co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii, a następnie • co 8 tygodni (patrz punkt 4.4). Dawkowanie • W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 mg do 20 mg leflunomidu jeden raz na dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. • W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg leflunomidu jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1). Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie ma zalecenia dostosowania dawki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Leflunomid Egis u pacjentów w wieku poniżej18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie zostały ustalone (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Leflunomid Egis są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Przyjmowanie ich w trakcie posiłku nie wpływa na wchłanianie leflunomidu. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość (szczególnie jeśli u pacjenta występował wcześniej: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. • Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS. • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową. • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4). • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym. • Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie aktywnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Aktywny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli jednocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Aktywność AlAT (SGPT) należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie), w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie należy spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomid Egis (patrz punkt 4.3). Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni należy przeprowadzić jednoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby białych krwinek i płytek krwi w rozmazie. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć zastosowanie procesu wymywania (patrz poniżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomid Egis i innych stosowanych jednocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepatolub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz poniżej) może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania produktu leczniczego Leflunomid Egis oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML - ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomid Egis. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomid Egis. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomid Egis rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomid Egis i przeprowadzenie procedury wymywania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Laktoza Leflunomid Egis zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10 mg do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce 10 mg do 25 mg na tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 mg do 20 mg na dobę) i metotreksatem (10 mg do 25 mg na tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomid Egis należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR – ang. international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Wielokrotne dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po wielkorotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty białka oporności raka piersi (BCRP - ang. Breast Cancer Resistance Protein) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po wielokrotnych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Wielokrotne dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że po podaniu leflunomidu jego aktywny metabolit A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Produkt leczniczy Leflunomid Egis jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub jakichkolwiek innych przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu spowodowane leflunomidem. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktu leczniczego. Aby uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7). Procedura wymywania Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: • cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, • alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywnego podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu. Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów badań czynnościowych wątroby (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często ( ≥1/1000 do <1/100), rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększyć częstość zakażeń (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: znaczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe zapalenie okrężnicy, kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. Postępowanie W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %. Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (proszek sporządzony w postaci zawiesiny; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin. Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13. Farmakologia u ludzi Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach przeciwproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt W badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów leflunomid jest skuteczny, zwłaszcza podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa przeciwproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne. Mechanizm działania A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości przeciwproliferacyjne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność działania leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg na dobę - 95, leflunomid w dawce 10 mg na dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg na dobę – 104 pacjentów. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg na dobę. Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg na dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g na dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy. Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg na dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania. Badanie trwało 12 miesięcy. Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg na dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Badanie trwało 12 miesięcy. We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niż placebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3%% (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia. Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę. Dzieci i młodzież Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki. Artropatia łuszczycowa W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg na dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej,) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry. Badania po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. W badanej grupie nie zaobserwowano przewagi stosowania zwiększonej nasycającej dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo leflunomidu. Wchłanianie Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5- 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej. Dystrybucja A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek . Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych leków. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50%. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty. Metabolizm Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726. Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących leczenia pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA – ang. Juvenile Rheumatoid Arthiris,) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako Css) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki leflunomidu równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo. W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne. Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych. Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE: #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K 30 Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka Opadry II White OY-LS-28908 o składzie: Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Hypromeloza 15cP Hypromeloza 50cP Hypromeloza 3cP Makrogol 4000 #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Leflunomid Egis 10 mg tabletki powlekane w tekturowym pudełku zawierającym blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: 30, 60, 90 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 1106 Budapeszt Węgry ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 27741 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.03.2023 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 05.08.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.