# Lenalidomide Fresenius Kabi > Lenalidomid · 25 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Lenalidomide Fresenius Kabi - **Nazwa powszechna:** Lenalidomidum - **Substancja czynna:** [Lenalidomid](https://apteka.online/odpowiedniki/lenalidomidum) - **Moc:** 25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AX04 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 26735 - **Podmiot odpowiedzialny:** Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. - **Producent:** Synthon B.V. Synthon Hispania S.L., Holandia Hiszpania - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/lenalidomide-fresenius-kabi-kaps-tw-25-mg-fresenius - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/lenalidomide-fresenius-kabi-kaps-tw-25-mg-fresenius.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44847/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44847/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 7 kaps. | 5909991469863 | Rpz | — | Brak danych | — | | 21 kaps. | 5909991469870 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Lenalidomide Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje? Lenalidomide Fresenius Kabi zawiera substancję czynną „lenalidomid”. Lek ten należy do grupy leków, które wpływają na działanie układu immunologicznego. Lenalidomide Fresenius Kabi jest stosowany u dorosłych pacjentów w leczeniu: • szpiczaka mnogiego, • zespołów mielodysplastycznych, • chłoniaka z komórek płaszcza, • chłoniaka grudkowego. Szpiczak mnogi Szpiczak mnogi jest typem nowotworu, który atakuje pewien rodzaj białych krwinek, nazywanych komórkami plazmatycznymi. Komórki te gromadzą się w szpiku kostnym i ulegają niekontrolowanym podziałom. Może to prowadzić do uszkodzeń kości i nerek. Szpiczak mnogi jest w zasadzie nieuleczalny. Jednakże możliwe jest czasowe znaczne złagodzenie lub usunięcie oznak i objawów choroby. Nazywamy to „remisją”. Nowo rozpoznany szpiczak mnogi — u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego W tym wskazaniu, po uzyskaniu odpowiedniego stanu po przeszczepie, Lenalidomide Fresenius Kabi stosuje się w leczeniu podtrzymującym bez innych leków. NL/H/4081/001-007/IB/008 2 Nowo rozpoznany szpiczak mnogi – u pacjentów, u których nie ma możliwości leczenia z wykorzystaniem przeszczepu szpiku kostnego Lenalidomide Fresenius Kabi stosuje się z innymi lekami, w tym między innymi z: • lekiem stosowanym w chemioterapii, zwanym „bortezomib”; • lekiem przeciwzapalnym, zwanym „deksametazon”; • lekiem stosowanym w chemioterapii, zwanym „melfalan” oraz • lekiem hamującym czynność układu odpornościowego o nazwie „prednizon”. Pacjent rozpoczyna leczenie z dodatkowymi lekami, a potem kontynuuje leczenie, stosując sam Lenalidomide Fresenius Kabi. Jeżeli pacjent ma 75 lub więcej lat, lub ma problem z nerkami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem leczenia. Szpiczak mnogi – u pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu Lenalidomide Fresenius Kabi stosuje się w skojarzeniu z lekiem przeciwzapalnym, zwanym „deksametazonem”. Lenalidomide Fresenius Kabi może zatrzymać progresję objawów i oznak szpiczaka mnogiego. Wykazano również, że może opóźnić nawrót szpiczaka mnogiego po leczeniu. Zespoły mielodysplastyczne (MDS) Zespoły mielodysplastyczne to grupa różnych chorób krwi i szpiku kostnego. Obecne są nieprawidłowe komórki krwi, które nie funkcjonują prawidłowo. U pacjentów mogą występować różne objawy podmiotowe i przedmiotowe, włączając w to małą liczbę czerwonych krwinek (anemia), konieczność przeprowadzania przetoczeń krwi oraz ryzyko zakażenia. Lenalidomide Fresenius Kabi w monoterapii stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów, u których rozpoznano zespoły mielodysplastyczne, jeżeli spełnione są wszystkie poniższe warunki: • pacjent z powodu małej liczby czerwonych krwinek potrzebuje regularnych przetoczeń krwi („anemia zależna od przetoczeń”); • u pacjenta występuje nieprawidłowość w komórkach szpiku kostnego nazywana „izolowaną nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci delecji 5q”. Oznacza to, że organizm pacjenta nie wytwarza wystarczającej liczby zdrowych komórek krwi; • u pacjenta stosowano uprzednio inne sposoby leczenia, które okazały się niewłaściwe lub nie były wystarczająco skuteczne. Lenalidomide Fresenius Kabi może prowadzić do zwiększenia liczby zdrowych krwinek produkowanych przez organizm, poprzez ograniczenie liczby komórek nieprawidłowych: • może to prowadzić do zmniejszenia liczby wymaganych przetoczeń krwi. Możliwe jest, że przetoczenia nie będą już potrzebne. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Chłoniak z komórek płaszcza to nowotwór części układu odpornościowego (tkanki limfatycznej). Atakuje on pewien typ białych krwinek zwanych limfocytami B lub komórkami B. Chłoniak z komórek płaszcza to choroba charakteryzująca się niekontrolowanym wzrostem limfocytów B, w wyniku czego dochodzi do ich nagromadzenia w tkance limfatycznej, szpiku kostnym lub krwi. Lenalidomide Fresenius Kabi w monoterapii stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni innymi lekami. Chłoniak grudkowy (FL) Chłoniak grudkowy to powoli rosnący nowotwór złośliwy atakujący limfocyty B. Jest to typ białych krwinek pomagających organizmowi w zwalczaniu zakażeń. U pacjenta z chłoniakiem grudkowym NL/H/4081/001-007/IB/008 3 może dochodzić do gromadzenia zbyt dużej liczby limfocytów B we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie. Lenalidomide Fresenius Kabi przyjmuje się razem z innym lekiem zwanym „rytuksymab” w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym. W jaki sposób działa Lenalidomide Fresenius Kabi Lenalidomide Fresenius Kabi działa poprzez wpływ na czynność układu immunologicznego i bezpośredni atak na komórki nowotworowe. Lek działa na wiele różnych sposobów: • poprzez zahamowanie rozwoju komórek nowotworowych; • poprzez zahamowanie rozwoju naczyń krwionośnych w nowotworze; • poprzez stymulowanie części układu immunologicznego, tak aby atakował komórki nowotworowe. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Lenalidomide Fresenius Kabi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich leków przyjmowanych w skojarzeniu z lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi. Kiedy nie przyjmować leku Lenalidomide Fresenius Kabi: • Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa ciążę lub planuje zajście w ciążę, ponieważ przypuszcza się, że Lenalidomide Fresenius Kabi jest szkodliwy dla nienarodzonego dziecka (patrz punkt 2 „Ciąża, karmienie piersią i środki antykoncepcyjne – informacja dla kobiet i mężczyzn”). • Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, chyba że stosuje wszelkie wymagane środki zapobiegania ciąży (patrz punkt 2 „Ciąża, karmienie piersią i środki antykoncepcyjne – informacja dla kobiet i mężczyzn”). Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, lekarz zawsze podczas przepisywania leku dokona wpisu, że zastosowane zostały niezbędne środki i zapewni o tym pacjentkę. • Jeśli pacjent ma uczulenie na lenalidomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W przypadku podejrzenia uczulenia należy zapytać lekarza o radę. Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Lenalidomide Fresenius Kabi. W razie wątpliwości, należy skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeżeli u pacjenta: • w przeszłości występowały zakrzepy krwi – oznacza to zwiększone ryzyko wytworzenia skrzepów krwi w żyłach i tętnicach podczas leczenia; • występują jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak kaszel lub gorączka; • występuje obecnie lub występowało w przeszłości zakażenie wirusowe, szczególnie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zapalenia wątroby typu B, HIV. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Leczenie lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi może spowodować ponowną aktywację wirusów u pacjentów zakażonych w przeszłości, prowadząc do nawrotu zakażenia. Lekarz sprawdzi, czy u pacjenta występowało w przeszłości zapalenie wątroby typu B; • występują problemy dotyczące nerek – lekarz może dostosować dawkę leku Lenalidomide Fresenius Kabi; • wystąpił zawał (atak) serca, kiedykolwiek wystąpił skrzep, jeżeli pacjent pali, ma wysokie ciśnienie tętnicze lub duże stężenie cholesterolu; • występowały objawy alergiczne podczas przyjmowania talidomidu (innego leku stosowanego w leczeniu szpiczaka mnogiego), takie jak wysypka, świąd, obrzęk, zawroty głowy lub trudności z oddychaniem; • wystąpiło w przeszłości połączenie którychkolwiek z następujących objawów: rozległa wysypka, zaczerwienienie skóry, wysoka temperatura ciała, objawy grypopodobne, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowości w obrazie krwi (eozynofilia), powiększone NL/H/4081/001-007/IB/008 4 węzły chłonne – są to objawy ciężkiej reakcji skórnej zwanej wysypką polekową z eozynofilią i objawami układowymi, określanej również jako DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek (patrz również punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Należy bezzwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli w dowolnym momencie w trakcie lub po zakończeniu leczenia u pacjenta wystąpią: • zaburzenia widzenia, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności w mówieniu, osłabienie ręki lub nogi, zmiana sposobu chodzenia lub zaburzenia równowagi, trwałe drętwienie, zmniejszone czucie lub utrata czucia, utrata pamięci lub dezorientacja. Mogą to być objawy ciężkiej i mogącej zakończyć się zgonem choroby mózgu, zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Jeśli pacjent miał takie objawy przed leczeniem lenalidomidem, należy powiadomić lekarza o wszelkich ich zmianach. • duszność, zmęczenie, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, przyspieszony rytm serca albo obrzęk nóg lub kostek. Mogą to być objawy ciężkiego stanu znanego jako nadciśnienie płucne (patrz punkt 4). Testy i badania Przed leczeniem i w trakcie leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi, u pacjenta będą wykonywane regularne badania krwi, ponieważ Lenalidomide Fresenius Kabi może spowodować zmniejszenie liczby komórek krwi, które ułatwiają zwalczanie zakażenia (białe krwinki) i ułatwiają krzepnięcie krwi (płytki krwi). Lekarz wezwie pacjenta na badania krwi: • przed leczeniem, • co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, • następnie, co najmniej raz w miesiącu. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem i w trakcie leczenia pacjent może zostać poddany ocenie pod kątem problemów dotyczących krążenia i oddychania. Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujący Lenalidomide Fresenius Kabi Jeżeli u pacjenta występują zespoły mielodysplastyczne, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej choroby nazywanej ostrą białaczką szpikową. Ponadto nie wiadomo, jak Lenalidomide Fresenius Kabi wpływa na prawdopodobieństwo zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. W związku z tym, lekarz może przeprowadzić badania i sprawdzić oznaki, które pozwolą lepiej przewidzieć ryzyko ostrej białaczki szpikowej podczas leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi. Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujący Lenalidomide Fresenius Kabi Lekarz poprosi o wykonanie badania krwi: • przed leczeniem, • co tydzień przez pierwsze 8 tygodni (2 cykle) leczenia, • następnie, co 2 tygodnie w cyklach 3. i 4. (więcej informacji zawarto w punkcie 3 „Cykl leczenia”), • następnie, na początku każdego cyklu oraz • co najmniej raz w miesiącu. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym przyjmujący Lenalidomide Fresenius Kabi Lekarz poprosi o wykonanie badania krwi: • przed leczeniem, • co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie (1 cykl) leczenia, • następnie, co 2 tygodnie w cyklach od 2. do 4. (więcej informacji zawarto w punkcie 3 „Cykl leczenia”). • następnie na początku każdego cyklu oraz NL/H/4081/001-007/IB/008 5 • co najmniej raz w miesiącu. Lekarz może przeprowadzić badanie, czy u pacjenta występuje duża ilość tkanki nowotworowej w organizmie, włączając w to szpik kostny. Może to prowadzić do sytuacji, w której tkanka nowotworowa zacznie obumierać i spowoduje nieprawidłowy wzrost stężenia różnych substancji we krwi, co może prowadzić do niewydolności nerek (stan nazywany zespołem rozpadu guza). Lekarz może przeprowadzić badanie pacjenta w celu sprawdzenia, czy nie wystąpiły zmiany skórne, takie jak czerwone plamki lub wysypka. Lekarz może zmienić dawkę leku Lenalidomide Fresenius Kabi lub przerwać leczenie na podstawie wyników badań krwi pacjenta i jego stanu ogólnego. Jeżeli choroba jest niedawno rozpoznana, lekarz może również ocenić leczenie w oparciu o wiek pacjenta oraz inne schorzenia, które mogły wystąpić u niego w przeszłości. Oddawanie krwi Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci, u których występują problemy dotyczące nerek Jeżeli pacjent ma 75 lub więcej lat, lub ma problemy dotyczące nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem leczenia. Lenalidomide Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio. Jest to konieczne, ponieważ Lenalidomide Fresenius Kabi może wpływać na działanie innych leków. Również inne leki mogą wpływać na działanie leku Lenalidomide Fresenius Kabi. W szczególności należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeżeli pacjent przyjmuje następujące leki: • niektóre leki zapobiegające ciąży, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, ponieważ mogą one przestać działać; • niektóre leki stosowane w problemach dotyczących serca, takie jak digoksyna; • niektóre leki stosowane do rozrzedzania krwi, takie jak warfaryna. Ciąża, karmienie piersią i środki antykoncepcyjne – informacja dla kobiet i mężczyzn Ciąża Dla kobiet stosujących Lenalidomide Fresenius Kabi • Nie wolno stosować leku Lenalidomide Fresenius Kabi, jeśli pacjentka jest w ciąży, ponieważ przypuszcza się, że jest on szkodliwy dla nienarodzonego dziecka. • Kobiecie nie wolno zajść w ciążę podczas stosowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi. Z tego względu, u kobiet mogących zajść w ciążę, konieczne jest stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz „Antykoncepcja”). • Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi, musi natychmiast przerwać leczenie i poinformować lekarza. NL/H/4081/001-007/IB/008 6 Dla mężczyzn stosujących Lenalidomide Fresenius Kabi • Jeśli partnerka mężczyzny będącego w trakcie leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi zajdzie w ciążę, powinien on natychmiast poinformować lekarza. Partnerka powinna zasięgnąć porady lekarza. • W przypadku mężczyzn również konieczne jest stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz „Antykoncepcja”). Karmienie piersią Nie wolno karmić piersią podczas przyjmowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi, ponieważ nie wiadomo, czy Lenalidomide Fresenius Kabi przenika do mleka ludzkiego. Antykoncepcja Kobiety stosujące Lenalidomide Fresenius Kabi Przed rozpoczęciem leczenia należy zapytać lekarza o możliwość zajścia w ciążę, nawet jeśli pacjentka uważa to za nieprawdopodobne. Kobiety mogące zajść w ciążę: • będą miały wykonywane pod nadzorem lekarza testy ciążowe (przed każdym leczeniem, przynajmniej co 4 tygodnie w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia), z wyjątkiem przypadków, kiedy przecięto i uniedrożniono jajowody, w celu zapobiegania przedostania się jajeczka do macicy (sterylizacja jajowodowa) ORAZ • muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Lekarz zaleci pacjentce właściwe metody antykoncepcji. Mężczyźni stosujący Lenalidomide Fresenius Kabi Lenalidomide Fresenius Kabi przenika do ludzkiego nasienia. Jeżeli partnerka pacjenta jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej metody antykoncepcji, pacjent powinien używać prezerwatywy w czasie leczenia oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii. Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjentowi nie wolno oddawać nasienia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli u pacjenta po przyjęciu leku Lenalidomide Fresenius Kabi występują zawroty głowy, zmęczenie, senność, zaburzenia równowagi spowodowane przez zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub niewyraźne widzenie. Lenalidomide Fresenius Kabi zawiera laktozę Lenalidomide Fresenius Kabi zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku Lenalidomide Fresenius Kabi. Lenalidomide Fresenius Kabi zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować Lenalidomide Fresenius Kabi? Lenalidomide Fresenius Kabi musi być wydawany przez fachowy personel medyczny, który posiada doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego, MDS, MCL lub FL. • W przypadku stosowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów, u których nie ma możliwości leczenia z wykorzystaniem przeszczepu szpiku kostnego lub którzy zostali w przeszłości poddani innemu leczeniu, lek stosuje się z innymi lekami (patrz punkt 1 „Co to jest Lenalidomide Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje”). NL/H/4081/001-007/IB/008 7 • W przypadku stosowania leku Lenalidomide Fresenius Kabi w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego lub w leczeniu pacjentów z MDS lub MCL, lek należy stosować w monoterapii. • Gdy Lenalidomide Fresenius Kabi stosuje się w leczeniu chłoniaka grudkowego, przyjmuje się go razem z innym lekiem zwanym „rytuksymab”. Lenalidomide Fresenius Kabi należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jeżeli pacjent przyjmuje Lenalidomide Fresenius Kabi jednocześnie z innymi lekami, powinien zapoznać się z ulotką załączoną do ich opakowań, aby uzyskać informację na temat stosowania i działania tych leków. Cykl leczenia Lenalidomide Fresenius Kabi przyjmowany jest w konkretnych dniach w czasie trzech tygodni (21 dni). • Każde 21 dni nazywane jest „cyklem leczenia”. • W zależności od dnia cyklu, pacjent przyjmie jeden lub więcej leków. Jednak w niektóre dni pacjent nie będzie przyjmował żadnych leków. • Po zakończeniu każdego 21-dniowego cyklu pacjent powinien rozpocząć nowy „cykl” trwający 21 dni. LUB Lenalidomide Fresenius Kabi przyjmowany jest w konkretnych dniach w czasie czterech tygodni (28 dni). • Każde 28 dni nazywane jest „cyklem leczenia”. • W zależności od dnia cyklu, pacjent przyjmie jeden lub więcej leków. Jednak w niektóre dni pacjent nie będzie przyjmował żadnych leków. • Po zakończeniu każdego 28-dniowego cyklu pacjent powinien rozpocząć nowy „cykl” trwający 28 dni. Zalecana dawka leku Lenalidomide Fresenius Kabi Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje pacjenta: • jaką dawkę leku Lenalidomide Fresenius Kabi powinien przyjmować; • jaką dawkę innych leków pacjent powinien przyjmować w skojarzeniu z lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi, jeżeli konieczne jest przyjmowanie innych leków; • w których dniach cyklu przyjmować jakie leki. Jak i kiedy przyjmować Lenalidomide Fresenius Kabi • Kapsułkę należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. • Nie łamać, nie otwierać ani nie rozgryzać kapsułek. W razie kontaktu proszku z uszkodzonej kapsułki leku Lenalidomide Fresenius Kabi ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. • Osoby należące do fachowego personelu medycznego, opiekunowie i członkowie rodziny powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki. • Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez. • Lenalidomide Fresenius Kabi należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia, w którym zaplanowane zostało podanie leku. NL/H/4081/001-007/IB/008 8 Przyjmowanie tego leku W celu wyjęcia kapsułki z blistra: • kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony i wypchnąć ją przez folię; • nie należy naciskać środka kapsułki, ponieważ może to spowodować jej uszkodzenie. Czas trwania leczenia lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi Lenalidomide Fresenius Kabi stosuje się w cyklach leczenia; każdy cykl trwa 21 lub 28 dni (patrz powyżej „Cykl leczenia”). Cykle leczenia należy kontynuować do momentu przerwania stosowania leku przez lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Lenalidomide Fresenius Kabi W przypadku przyjęcia większej niż przepisana dawki leku Lenalidomide Fresenius Kabi należy natychmiast powiadomić lekarza. Pominięcie przyjęcia leku Lenalidomide Fresenius Kabi Jeśli pominięto przyjęcie leku Lenalidomide Fresenius Kabi o wyznaczonej porze i • od tego czasu upłynęło mniej niż 12 godzin: należy natychmiast przyjąć kapsułkę; • od tego czasu upłynęło ponad 12 godzin: nie należy przyjmować kapsułki. Należy przyjąć kolejną kapsułkę o wyznaczonej porze następnego dnia. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Lenalidomide Fresenius Kabi i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne natychmiastowe leczenie: • pokrzywka, wysypka, obrzęk oczu, ust lub twarzy, trudności w oddychaniu lub świąd, które mogą być objawami ciężkich postaci reakcji alergicznych nazywanych obrzękiem naczynioruchowym i reakcją anafilaktyczną; • ciężka reakcja alergiczna mogąca zaczynać się jako wysypka w jednym miejscu, ulegająca rozszerzeniu na obszar całego ciała i przebiegająca ze znaczną utratą naskórka (zespół Stevensa - Johnsona i (lub) toksyczna rozpływna martwica naskórka); • rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowości w obrazie krwi (eozynofilia), powiększone węzły chłonne i zajęcie innych narządów (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi określana również jako „DRESS” lub „zespół nadwrażliwości na lek”). Patrz również punkt 2. Należy natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: • gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenie w jamie ustnej lub jakiekolwiek inne objawy zakażenia (włączając w to zakażenia krwi (posocznica)); • krwawienie lub siniaczenie przy braku urazu; • ból w klatce piersiowej lub ból nóg; • duszność; • ból kości, osłabienie mięśni, uczucie splątania lub zmęczenie mogące wynikać z wysokiego stężenia wapnia we krwi. Lenalidomide Fresenius Kabi może zmniejszać liczbę białych kwinek, które zwalczają zakażenie, a także komórek krwi, które ułatwiają krzepnięcie krwi (płytek krwi), co może prowadzić do zaburzeń NL/H/4081/001-007/IB/008 9 krzepnięcia, np. krwawienia z nosa oraz siniaczenia. Lenalidomide Fresenius Kabi może również powodować powstawanie zakrzepów w żyłach (zakrzepica). Inne działania niepożądane Należy zauważyć, że u niewielkiej liczby pacjentów może dojść do rozwoju innych rodzajów raka oraz że jest możliwe, iż ryzyko to może się zwiększyć przez leczenie lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi. Dlatego lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić korzyści i ryzyko przepisując Lenalidomide Fresenius Kabi pacjentowi. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): • zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, co może powodować niedokrwistość prowadzącą do męczliwości i osłabienia; • wysypki, świąd; • skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni, bolesność mięśni, ból kości, ból stawów, ból pleców, ból kończyn; • uogólnione obrzęki, w tym obrzęki rąk i nóg; • osłabienie, zmęczenie; • grypa i objawy grypopodobne, w tym gorączka, ból mięśni, ból głowy, ból ucha, kaszel i dreszcze; • drętwienie, mrowienie lub pieczenie skóry, bóle dłoni lub stóp, zawroty głowy, drżenie, zmniejszenie apetytu, zmienione odczuwanie smaków; • nasilenie bólu, powiększenie się guza lub zaczerwienienie wokół guza; • zmniejszenie masy ciała; • zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zgaga; • małe stężenie potasu lub wapnia i (lub) sodu we krwi; • nieprawidłowo niska czynność tarczycy; • ból nóg (który może być objawem zakrzepicy), ból w klatce piersiowej lub duszność (które mogą być objawem obecności skrzeplin krwi w płucach, nazywaną zatorowością płucną); • wszystkie rodzaje zakażeń, w tym zakażenie zatok przynosowych, zakażenie płuc i górnych dróg oddechowych; • duszność; • zamazane widzenie; • zamglone widzenie (zaćma); • problemy dotyczące nerek, między innymi nieprawidłowa praca nerek lub niezdolność do utrzymania prawidłowej czynności nerek; • nieprawidłowe wyniki badań wątroby; • zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby; • zmiany dotyczące białek krwi, prowadzące do obrzęku naczyń (zapalenie naczyń); • zwiększenie stężenia cukru we krwi (cukrzyca); • zmniejszenie stężenia cukru we krwi; • ból głowy; • krwawienie z nosa; • suchość skóry; • depresja, zmiana nastroju, trudności ze snem; • kaszel; • spadek ciśnienia krwi; • niejasne uczucie fizycznego dyskomfortu, złe samopoczucie; • bolący stan zapalny ust, suchość w jamie ustnej; • odwodnienie. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10): • rozpad czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna); • niektóre rodzaje guzów skóry; NL/H/4081/001-007/IB/008 10 • krwawienie z dziąseł, żołądka lub jelit; • zwiększenie ciśnienia krwi, wolny, szybki lub nieregularny rytm pracy serca; • zwiększenie ilości substancji powstającej w wyniku prawidłowego i nieprawidłowego rozpadu czerwonych krwinek; • zwiększenie stężenia białka wskazującego na występowanie stanu zapalnego w organizmie; • ciemnienie skóry; zabarwienie skóry w wyniku krwawienia pod jej powierzchnią, zwykle wywołanego przez siniaczenie; obrzęk skóry napełnionej krwią, siniaki; • zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; • wykwity skórne, zaczerwienienie skóry, pękanie, schodzenie lub łuszczenie się skóry, pokrzywka; • wzmożone pocenie, poty nocne; • trudności w przełykaniu, ból gardła, problemy z jakością głosu lub zmiany głosu; • nieżyt nosa (katar); • wydalanie znacznie większej lub znacznie mniejszej ilości moczu niż prawidłowo lub niezdolność do kontrolowania czasu oddawania moczu; • wydalanie krwi z moczem; • duszność, zwłaszcza w pozycji leżącej (co może być objawem niewydolności serca); • trudności ze wzwodem; • udar, omdlenia, zawroty głowy (zaburzenia ucha wewnętrznego wywołujące uczucie, że wszystko wokół wiruje), przejściowa utrata przytomności; • ból w klatce piersiowej rozprzestrzeniający się do ramion, szyi, żuchwy, pleców lub brzucha, uczucie pocenia się i braku oddechu, nudności lub wymioty, które mogą być objawami ataku serca (zawał mięśnia sercowego); • słabość mięśni, brak energii; • ból szyi, ból w klatce piersiowej; • dreszcze; • obrzęki stawów; • spowolnienie lub zablokowanie wypływu żółci z wątroby; • małe stężenie fosforanów lub magnezu we krwi; • trudności w mówieniu; • uszkodzenie wątroby; • zaburzenia równowagi, trudności z poruszaniem się; • głuchota, szumy uszne (dzwonienie w uszach); • ból nerwów, nieprzyjemne, nieprawidłowe odczucia, zwłaszcza w reakcji na dotyk; • nadmierna ilość żelaza w organizmie; • pragnienie; • uczucie splątania; • ból zęba; • upadek mogący prowadzić do urazu. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100): • krwawienie wewnątrz czaszki; • problemy z krążeniem; • utrata widzenia; • utrata popędu płciowego (libido); • wydalanie dużych ilości moczu, z towarzyszącym bólem kości i osłabieniem, co może być objawem choroby nerek (zespół Fanconiego); • żółte zabarwienie skóry, błon śluzowych lub oczu (żółtaczka), jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu, świąd skóry, wysypka, ból lub obrzęk brzucha – mogą być objawami uszkodzenia wątroby (niewydolność wątroby); • ból brzucha, wzdęcie lub biegunka, które mogą być objawami zapalenia jelita grubego (zapalenie okrężnicy lub zapalenie kątnicy); NL/H/4081/001-007/IB/008 11 • uszkodzenie komórek nerek (zwane martwicą kanalików nerkowych); • zmiana koloru skóry, wrażliwość na światło słoneczne; • zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkty rozpadu obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem zgonu; • podwyższone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych prowadzących do płuc (nadciśnienie płucne). Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • nagły lub łagodny, ale nasilający się ból w górnej części brzucha i (lub) pleców, trwający przez kilka dni, najczęściej z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, gorączką oraz nagłym przyspieszeniem tętna – objawy te mogą wystąpić w związku z zapaleniem trzustki; • świszczący oddech, duszność lub suchy kaszel, których przyczyną może być zapalenie tkanki płuc; • obserwowano rzadkie przypadki rozpadu mięśni (ból, osłabienie lub obrzęk mięśni) mogące prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza), niektóre z nich wówczas, gdy Lenalidomide Fresenius Kabi podawano jednocześnie ze statyną (rodzaj leku obniżającego stężenie cholesterolu we krwi); • choroba skóry wywołana przez zapalenie małych naczyń krwionośnych, przebiegająca z bólem stawów i gorączką (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń); • rozpad ściany żołądka lub jelita, co może prowadzić do bardzo ciężkiego zakażenia. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi silny ból żołądka, gorączka, nudności, wymioty, krew w kale lub zmiany w funkcjonowaniu jelit; • zakażenia wirusowe, w tym wirusem półpaśca (choroba wirusowa powodująca bolesną wysypkę skórną z pęcherzami) oraz nawrót zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (co może powodować zażółcenie skóry i oczu, ciemnobrązowe zabarwienie moczu, ból podbrzusza po prawej stronie, gorączkę, nudności oraz wymioty); • odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego (np. nerki, serca). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Lenalidomide Fresenius Kabi? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. NL/H/4081/001-007/IB/008 12 Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i kartoniku po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się jakiekolwiek uszkodzenia lub ślady otwierania opakowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Niewykorzystane leki należy zwrócić do apteki. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Lenalidomide Fresenius Kabi Lenalidomide Fresenius Kabi, 2,5 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E132) i żelaza tlenek żółty (E172); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Lenalidomide Fresenius Kabi, 5 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna i tytanu dwutlenek (E171); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Lenalidomide Fresenius Kabi, 7,5 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 7,5 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171) i żelaza tlenek żółty (E172); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Lenalidomide Fresenius Kabi, 10 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E132) i żelaza tlenek żółty (E172); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). NL/H/4081/001-007/IB/008 13 Lenalidomide Fresenius Kabi, 15 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171) i indygotyna (E132); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Lenalidomide Fresenius Kabi, 20 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 20 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E132) i żelaza tlenek żółty (E172); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Lenalidomide Fresenius Kabi, 25 mg, kapsułki, twarde: • Substancją czynną leku jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu. • Pozostałe składniki to: - zawartość kapsułki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian; - otoczka kapsułki: żelatyna i tytanu dwutlenek (E171); - tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E172). Jak wygląda Lenalidomide Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Lenalidomide Fresenius Kabi, 2,5 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste z białym korpusem i zielonym do jasnozielonego wieczkiem o długości około 14,3 mm, z nadrukiem „L9NL” i „2,5”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 5 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste z białymi korpusem i wieczkiem o długości około 18,0 mm, z nadrukiem „L9NL” i „5”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 7,5 mg, kapsułki, twarde, z białym korpusem i żółtym wieczkiem o długości około 18,0 mm, z nadrukiem „L9NL” i „7,5”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 10 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, z żółtym korpusem i zielonym do jasnozielonego wieczkiem o długości około 21,7 mm, z nadrukiem „L9NL” i „10”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 15 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste z białym korpusem i niebieskim do jasnoniebieskiego wieczkiem o długości około 21,7 mm, z nadrukiem „L9NL” i „15”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 20 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, z niebieskim do jasnoniebieskiego korpusem i zielonym do jasnozielonego wieczkiem o długości około 21,7 mm, z nadrukiem „L9NL” i „20”. Lenalidomide Fresenius Kabi, 25 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste z białym korpusem i wieczkiem o długości około 21,7 mm, z nadrukiem „L9NL” i „25”. Każde pudełko tekturowe zawiera 7 lub 21 kapsułek twardych. Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa NL/H/4081/001-007/IB/008 14 Wytwórca/Importer Synthon Hispania, S.L. c/ Castelló, 1 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona) Hiszpania Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holandia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa leku Austria Lenalidomid Fresenius Kabi 2,5 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 5 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 7,5 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 10 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 15 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 20 mg Hartkapseln Lenalidomid Fresenius Kabi 25 mg Hartkapseln Dania Lenalidomide Fresenius Kabi Finlandia Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg kovat kapselit Lenalidomide Fresenius Kabi 5 mg kovat kapselit Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg kovat kapselit Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg kovat kapselit Lenalidomide Fresenius Kabi 20 mg kovat kapselit Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg kovat kapselit Francja LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 2,5 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 5 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 7,5 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 10 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 15 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 20 mg, gélule LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 25 mg, gélule Włochy Lenalidomide Fresenius Kabi Malta Lenalidomide Fresenius Kabi 2.5 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 5 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 7.5 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 20 mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg hard capsules Holandia Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 5 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 7,5 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 20 mg, harde capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg, harde capsules Norwegia Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg Lenalidomide Fresenius Kabi 5 mg Lenalidomide Fresenius Kabi 7,5 mg NL/H/4081/001-007/IB/008 15 Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa leku Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg Lenalidomide Fresenius Kabi 20 mg Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg Polska Lenalidomide Fresenius Kabi Portugalia Lenalidomida Fresenius Kabi Słowenia Lenalidomid Fresenius Kabi 5 mg trde kapsule Lenalidomid Fresenius Kabi 10 mg trde kapsule Lenalidomid Fresenius Kabi 15 mg trde kapsule Lenalidomid Fresenius Kabi 25 mg trde kapsule Hiszpania Lenalidomida Fresenius Kabi 5mg cápsulas duras EFG Lenalidomida Fresenius Kabi 10mg cápsulas duras EFG Lenalidomida Fresenius Kabi 15mg cápsulas duras EFG Lenalidomida Fresenius Kabi 20mg cápsulas duras EFG Lenalidomida Fresenius Kabi 25mg cápsulas duras EFG Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Lenalidomide Fresenius Kabi 2.5mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 5mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 7.5mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 10mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 15mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 20mg hard capsules Lenalidomide Fresenius Kabi 25mg hard capsules Data ostatniej aktualizacji ulotki: 16.01.2024 r. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lenalidomide Fresenius Kabi, 2,5 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 5 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 7,5 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 10 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 15 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 20 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Fresenius Kabi, 25 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 7,5 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 20 mg lenalidomidu. Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 33,2 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 66,4 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 99,7 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 132,9 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 199,3 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 265,8 mg laktozy. Każda kapsułka zawiera 332,2 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Lenalidomide Fresenius Kabi, 2,5 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus barwy białej, wieczko barwy zielonej do jasnozielonej o długości około 14,3 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „2,5”. Lenalidomide Fresenius Kabi 5 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus i wieczko barwy białej, o długości około 18,0 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „5”. Lenalidomide Fresenius Kabi 7,5 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus barwy białej, wieczko barwy żółtej o długości około 18,0 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „7,5”. Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus barwy żółtej, wieczko barwy zielonej do jasnozielonej o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „10”. Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus barwy białej, wieczko barwy niebieskiej do jasnoniebieskiej o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „15”. NL/H/4081/001-007/IB/008 2 Lenalidomide Fresenius Kabi 20 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus barwy niebieskiej do jasnoniebieskiej, wieczko barwy zielonej do jasnozielonej o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „20”. Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg, kapsułki, twarde, nieprzezroczyste, korpus i wieczko barwy białej, o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „25”. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Szpiczak mnogi Lenalidomide Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Lenalidomide Fresenius Kabi w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Lenalidomide Fresenius Kabi w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne Lenalidomide Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza Lenalidomide Fresenius Kabi w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Chłoniak grudkowy Lenalidomide Fresenius Kabi w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. FL – follicular lymphoma) (stopnia 1–3a). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Lenalidomide Fresenius Kabi powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach: • Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). • Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia lub innych działań toksycznych ### 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem. NL/H/4081/001-007/IB/008 3 • W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. • Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki produktu leczniczego upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia. Dawkowanie Nowo rozpoznany szpiczak mnogi • Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC – Absolute Neutrophil Count) wynosi <1,0 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/L. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg, doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji. • Etapy zmniejszenia dawki Lenalidomida Deksametazona Dawka początkowa 25 mg 40 mg Poziom dawki - 1 20 mg 20 mg Poziom dawki - 2 15 mg 12 mg Poziom dawki - 3 10 mg 8 mg Poziom dawki - 4 5 mg 4 mg Poziom dawki - 5 2,5 mg Nie dotyczy aDawkowanie można zmniejszać niezależnie dla obu produktów leczniczych • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Zmniejszy się do <25 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklua Powróci do ≥50 × 109/L Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej w następnym cyklu leczenia aJeżeli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. DLT - dose limiting toxicity) wystąpi >15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie:ª Najpierw zmniejszy się do <0,5 × 109/L Powróci do ≥1 × 109/L i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 × 109/L i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę aWedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. NL/H/4081/001-007/IB/008 4 W przypadku toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥1,5 × 109/L, liczba płytek krwi ≥100 × 109/L na początku nowego cyklu). • Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Leczenie początkowe: Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/L. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg, doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL). Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg, doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności. • Etapy zmniejszania dawki Lenalidomida Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 20 mg Poziom dawki -2 15 mg Poziom dawki -3 10 mg Poziom dawki -4 5 mg Poziom dawki -5 2,5 mg aDawkowanie można zmniejszać niezależnie dla wszystkich produktów leczniczych. • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Zmniejszy się do <30 × 109/L Powróci do ≥50 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/L Powróci do ≥ 50 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie:ª Zmniejszy się do <0,5 × 109/L Powróci do ≥1 × 109/L i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 × 109/L i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę NL/H/4081/001-007/IB/008 5 Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę aWedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. • Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1,5 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 × 109/L. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby. • Etapy zmniejszenia dawki Lenalidomid Melfalan Prednizon Dawka początkowa 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg Poziom dawki -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Poziom dawki -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Poziom dawki -3 2,5 mg Nie dotyczy 0,25 mg/kg aJeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Najpierw zmniejszy się do <25 × 109/L Powróci do ≥25 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 w następnym cyklu leczenia Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/L Powróci do ≥30 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie:ª Najpierw zmniejszy się do <0,5 × 109/La Powróci do ≥0,5 × 109/L i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 × 109/L i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę aWedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. NL/H/4081/001-007/IB/008 6 • Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. ASCT – autologous stem cell transplantation) Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC wynosi <1,0 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 × 109/L. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg, doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach 1–28 powtarzanych 28 dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym, dawkę można zwiększyć do 15 mg, doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany. • Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa (10 mg) Dawka zwiększona (15 mg)a Poziom dawki -1 5 mg 10 mg Poziom dawki -2 5 mg (dni 1–21 co 28 dni) 5 mg Poziom dawki -3 Nie dotyczy 5 mg (dni 1–21 co 28 dni) Nie podawać dawki mniejszej niż 5 mg (dni 1–21 co 28 dni) a Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym, dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli jest dobrze tolerowana. • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Zmniejszy się do <30 × 109/L Powróci do ≥30 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/L Powróci do ≥30 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie:ª Najpierw zmniejszy się do <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 × 109/L lub <30 × 109/L, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1.-4. co 28 dni. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby. NL/H/4081/001-007/IB/008 7 • Etapy zmniejszenia dawki Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 15 mg Poziom dawki -2 10 mg Poziom dawki -3 5 mg • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Najpierw zmniejszy się do <30 × 109/L Powróci do ≥30 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/L Powróci do ≥30 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg na dobę • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie:ª Najpierw zmniejszy się do <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 × 109/L i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę Ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/l Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg na dobę a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Zespoły mielodysplastyczne (MDS) Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <0,5 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <25 × 109/L. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. • Etapy zmniejszenia dawki Dawka początkowa 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -1 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -2 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -3 2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Spadnie do <25 × 109/L Powróci do ≥25 × 109/L - < 50 × 109/L przynajmniej dwa razy w ciągu ≥7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) NL/H/4081/001-007/IB/008 8 momencie ponownie wzrośnie do ≥50 × 109/L • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC:: Zalecane postępowanie Spadnie do <0,5 × 109/L Powróci do ≥0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem: Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) Przerwanie stosowania lenalidomidu Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez co najmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dL stężeniem hemoglobiny. Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg, doustnie raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. • Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa 25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 1 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 2 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 3 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 4 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 5 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni1 5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni 1 - W krajach, w których dostępny jest produkt leczniczy w kapsułkach o mocy 2,5 mg. • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Spadnie do <50 × 109/L Powróci do ≥60 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi, nie rzadziej niż raz w tygodniu Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1) Ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 109/L Powróci do ≥60 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, 4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5 • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC: Zalecane postępowanie: Spadnie do <1 × 109/L przynajmniej na 7 dni, lub Spadnie do <1 × 109/L z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥38,5°C), lub Spadnie do <0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień NL/H/4081/001-007/IB/008 9 Powróci do ≥1 × 109/L Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1) Ponownie zmniejszy się poniżej 1 × 109/L na co najmniej 7 dni, lub spadnie do <1 × 109/L z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/L Powróci do ≥1 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5. Chłoniak grudkowy (FL) Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1 × 109/L i (lub) liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/L, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg, doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie (iv.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5. • Etapy zmniejszenia dawki Dawka początkowa 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 1 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 2 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki - 3 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Informacji na temat dostosowywania dawki z powodu toksyczności związanej z podawaniem rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. • Trombocytopenia Jeśli liczba płytek krwi: Zalecane postępowanie: Spadnie do <50 × 109/L Powróci do ≥50 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu Wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1) Ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 109/L Powróci do ≥50 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3 NL/H/4081/001-007/IB/008 10 • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia Jeśli ANC Zalecane postępowaniea Spadnie do < 1,0 × 109/L przynajmniej na 7 dni, lub Spadnie do < 1,0 × 109/L z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub Spadnie do < 0,5 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień, Powróci do ≥ 1 × 109/L Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1) Ponownie zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/L na co najmniej 7 dni lub spadnie do <1,0 × 109/L z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/L Powróci do ≥1 × 109/L Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3 a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) lub chłoniak grudkowy (FL) Zespół rozpadu guza (ang. TLS – tumour lysis syndrome) Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne, zgodne z wytycznymi placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, pacjentów należy poddawać badaniom biochemicznym co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS laboratoryjnym lub TLS klinicznym stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od decyzji lekarza. U pacjentów z TLS klinicznym stopnia 2.–4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Leczenie rasburykazą i hospitalizacja zależą od decyzji lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4). Reakcja typu „tumour flare” W zależności od decyzji lekarza, u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub ### 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. Podobnie, w zależności od decyzji lekarza, można stosować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), kortykosteroidami o ograniczonym czasie działania i (lub) leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy „tumour flare” ulegną złagodzeniu do ≤1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu. Pacjentów można leczyć objawowo zgodnie z wytycznymi dla leczenia reakcji typu „tumour flare” 1. i 2. stopnia (patrz punkt 4.4). NL/H/4081/001-007/IB/008 11 Wszystkie wskazania Przy wystąpieniu działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu ≤2., według uznania lekarza. Przy wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki związanej ze złuszczaniem się skóry, wysypki związanej z powstawaniem pęcherzy, lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS - Stevens-Johnson Syndrome), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. TEN - Toxic Epidermal Necrolysis) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu. Szczególne grupy pacjentów • Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Lenalidomide Fresenius Kabi nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1). • Pacjenci w podeszłym wieku Aktualnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat (patrz punkt 5.1). Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki oraz kontrolować czynność nerek. Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu Pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów w wieku powyżej 75 lat, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawka początkowa deksametazonu to 20 mg/dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia. Leczenie skojarzone lenalidomidem było gorzej tolerowane u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku powyżej 75 lat niż u pacjentów młodszych. W grupie tej większy odsetek pacjentów przerwał leczenie w związku z nietolerancją (działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia oraz ciężkie działania niepożądane), w porównaniu do pacjentów w wieku <75 lat. Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku 65 lub więcej lat nie różnił się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi lenalidomid z deksametazonem, a placebo i deksametazon. Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami NL/H/4081/001-007/IB/008 12 młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na działania niepożądane. Zespoły mielodysplastyczne Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lenalidomidu pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat, a pacjentami młodszymi. Chłoniak z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych lenalidomidem, nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi, a pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Chłoniak grudkowy U pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem, ogólny odsetek występowania zdarzeń niepożądanych był podobny wśród pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnej różnicy w skuteczności między tymi dwiema grupami wiekowymi. • Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi, chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem grudkowym, nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w początkowym okresie leczenia oraz w czasie leczenia zaleca się następujące dostosowanie dawki. Nie ma doświadczenia z pacjentami ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min, konieczna dializa) z III fazy badań klinicznych. Szpiczak mnogi Czynność nerek (Clk) Dostosowanie dawki Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤Clk<50 mL/min.) 10 mg raz na dobę1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk <30 mL/min., bez konieczności dializowania) 7,5 mg raz na dobę2 15 mg co drugi dzień Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) (Clk <30 mL/min., konieczność dializowania) 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie. 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia przez pacjenta. 2 W krajach, w których dostępny jest produkt leczniczy w kapsułkach o mocy 7,5 mg. Zespoły mielodysplastyczne Czynność nerek (Clk) Dostosowanie dawki Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤Clk <50 mL/min.) Dawka początkowa 5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) Poziom dawki -1* 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) Dawka na poziomie -2* 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk <30 mL/min., bez konieczności dializowania) Dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1 do 21 powtarzanych 28- dniowych cykli) NL/H/4081/001-007/IB/008 13 Poziom dawki -1* 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) Dawka na poziomie -2* 2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk <30 mL/min., konieczność dializowania) W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie. Dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) Poziom dawki -1* 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) Poziom dawki -2* 2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) * Zalecane etapy zmniejszania dawki w trakcie leczenia i ponownego rozpoczynania leczenia, w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3. lub 4. stopnia uznanym za związane z leczeniem lenalidomidem, jak opisano wyżej. Chłoniak z komórek płaszcza Czynność nerek (Clk) Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28- dniowych cykli) Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤Clk <50 mL/min.) 10 mg raz na dobę1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk <30 mL/min., bez konieczności dializowania) 7,5 mg raz na dobę2 15 mg co drugi dzień Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk <30 mL/min., konieczność dializowania) 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie. 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia przez pacjenta. 2 W krajach, w których dostępny jest produkt leczniczy w kapsułkach o mocy 7,5 mg. Chłoniak grudkowy Czynność nerek (Clk) Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤Clk < 60 mL/min.) 10 mg raz na dobę1, 2 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk <30 mL/min., bez konieczności dializowania) 5 mg raz na dobę Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) (Clk <30 mL/min., konieczność dializowania) 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie. 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę, jeśli pacjent toleruje leczenie. 2 U pacjentów otrzymujących dawkę początkową 10 mg, w przypadku zmniejszenia dawki w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3. lub 4. stopnia uznanemu za związane z leczeniem lenalidomidem, nie należy stosować dawek poniżej 5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, dalsza modyfikacja dawki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie, w sposób opisany powyżej. • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. NL/H/4081/001-007/IB/008 14 Lenalidomide Fresenius Kabi w kapsułkach należy przyjmować doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w którym zaplanowane zostało podanie produktu leczniczego. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; można je przyjmować z posiłkiem lub bez. W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Kobiety ciężarne. • Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Ostrzeżenie dotyczące ciąży Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba, że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: • wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę); • przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa; • uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia; • genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków: • pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka; • pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia; • nawet, jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji; • pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji; • pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę; NL/H/4081/001-007/IB/008 15 • pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego; • pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów; • pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu. W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w nasieniu ludzkim w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w nasieniu ludzkim po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki: • rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności produktu leczniczego w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę; • rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia; • rozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje Lenalidomide Fresenius Kabi lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Lenalidomide Fresenius Kabi, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady. W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę lekarz przepisujący produkt leczniczy musi upewnić się, że: • pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia; • pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki. Antykoncepcja Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu leczniczego, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: • implanty; • system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel; • octan medroksyprogesteronu w postaci depot; • sterylizacja przez podwiązanie jajowodów; • pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia; • pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, NL/H/4081/001-007/IB/008 16 przyjmującymi lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią. Testy ciążowe U kobiet mogących zajść w ciążę trzeba wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/mL zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt leczniczy, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem. Obserwacja i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano produkt leczniczy, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt leczniczy. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi ani nasienia. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania produktu leczniczego W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówek na NL/H/4081/001-007/IB/008 17 temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca produkt leczniczy musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania produktu leczniczego oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu leczniczego poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie produktu leczniczego powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie produktu leczniczego kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu. W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające NL/H/4081/001-007/IB/008 18 na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dL należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien stosować terapię przeciwzakrzepową. Nadciśnienie płucne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Neutropenia i trombocytopenia Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć w leczeniu pacjenta zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ogólnie, neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie NL/H/4081/001-007/IB/008 19 podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. NDMM – newly diagnosed multiple myeloma) po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy – lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z niższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia niż po zastosowaniu terapii porównawczej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem, prednizonem, talidomidem, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon, talidomid, patrz punkt 4.8). Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18, niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% i 11,1%). • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p], NL/H/4081/001-007/IB/008 20 w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). • Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). • Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). • Chłoniak z komórek płaszcza Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8). • Chłoniak grudkowy Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapii lenalidomidem lub po długotrwałym stosowaniem lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu. NL/H/4081/001-007/IB/008 21 Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS - Tumour Lysis Syndrome). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR - Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. • Chłoniak z komórek płaszcza Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). • Chłoniak grudkowy Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Rozmiar guza • Chłoniak z komórek płaszcza Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. Wczesny zgon W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza, w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). Zdarzenia niepożądane W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane, 7/11 (64%). Dlatego pacjentów z dużą masą guza należy uważnie obserwować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w tym objawów przedmiotowych reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku TFR znajdują się w punkcie 4.2. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. NL/H/4081/001-007/IB/008 22 Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. Nietolerancja laktozy Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Fresenius Kabi zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (ang. SPM - second primary malignancies) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite. W badaniach klinicznych dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów nie kwalifikujących się do przeszczepu obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości występowania hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). Obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat). Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymującym lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21–1,04 na 100 osobolat. Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze NL/H/4081/001-007/IB/008 23 w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając lub stosując Lenalidomide Fresenius Kabi w takim przypadku. Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie nowotwory pierwotne oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku • Kariotyp Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną. W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany. • Status genu TP53 U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038) (patrz punkt 4.8). Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej NL/H/4081/001-007/IB/008 24 skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML – acute myeloid leukaemia) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–50,9 miesiąca). Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia produktu leczniczego we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby. Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii Pacjenci ze szpiczakiem mnogim narażeni są na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wyższą częstość występowania infekcji obserwowano u pacjentów z NDMM, niekwalifikujących się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z pacjentami leczonymi melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i w efekcie na złagodzenie choroby. Reaktywacja zakażenia wirusowego U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem. NL/H/4081/001-007/IB/008 25 W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML, ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), w tym przypadki zakończone zgonem. Występowanie PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u tych, u których wcześniej stosowano inną chemioterapię immunosupresyjną. Zadaniem lekarza jest regularne kontrolowanie pacjenta oraz uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o odbywanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań. Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie produktu leczniczego, aż do czasu wykluczenia, że PML nie występuje. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu. Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa w przypadku pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥2 lub klirensem kreatyniny <60 mL/min, przy podawaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej. Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≥2 lub klirensu kreatyniny <60 mL/min (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zaćma Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. NL/H/4081/001-007/IB/008 26 #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Doustne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu w przypadku podania samego lenalidomidu nie jest oczekiwane wystąpienie indukcji prowadzącej do obniżonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Digoksyna Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe digoksyny (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Statyny Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Deksametazon Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny (600 mg, dwa razy na dobę), będącej silnym inhibitorem glikoproteiny P lub umiarkowanie silnego inhibitora/substratu glikoproteiny P, temsyrolimusu (25 mg), nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Równoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsyrolimusu. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. NL/H/4081/001-007/IB/008 27 Kobiety mogące zajść w ciążę/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Lenalidomid jest obecny w nasieniu ludzkim w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w nasieniu ludzkim po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu produktu leczniczego i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Ciąża Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkt 5.3). Z tego względu można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu i lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg (dawka odpowiednio około 200 do 500-razy większą niż stosowana u ludzi dawka 25 i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT, otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. NL/H/4081/001-007/IB/008 28 Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo. Należały do nich: • zapalenie płuc (10,6%: złożony termin) w badaniu IFM 2005-02, • zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB ### 100104. W badaniu IFM 2005-02 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: • niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT). Należały do nich: • zapalenie płuc (9,8%), • niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%). Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, należały: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%). Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub melfalanem, prednizon i lenalidomid, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i placebo, z następczą kontynuacją placebo (MPp+p). Należały do nich: • gorączka neutropeniczna (6,0%), • niedokrwistość (5,3%). Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach MPR+R lub MPR+p, niż w grupie MPp+p, należały: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), trombocytopenia (70,0%), NL/H/4081/001-007/IB/008 29 leukopenia (38,8%), zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęk obwodowy (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%). Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon. Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon były: • żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4), • neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Do obserwowanych działań niepożądanych, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zbiorczo w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) należą: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Ciężkie działania niepożądane obejmowały: • żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną) (patrz punkt 4.4), • neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były: neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002 (patrz punkt 5.1). Ponadto, w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego MCL-001. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej: • neutropenia (3,6%), • zatorowość płucna (3,6%), • biegunka (3,6%). NL/H/4081/001-007/IB/008 30 Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%). W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Chłoniak grudkowy Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to: • gorączka neutropeniczna (2,7%), • zatorowość płucna (2,7%), • zapalenie płuc (2,7%). W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii w szpiczaku mnogim Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano dla uwzględnienia dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). NL/H/4081/001-007/IB/008 31 Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie błony śluzowej nosa Często Zakażenia◊, zakażenie układu moczowego◊,*, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenie neutropeniczne Często Posocznica◊,b, bakteriemia, zakażenie płuc◊, bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Zespół mielodysplastyczny◊,* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, limfopenia Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, limfopenia Często Pancytopenia◊ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia Często Hipokaliemia, odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Parestezja Często Neuropatia obwodowac Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Często Zatorowość płucna◊,* Często Zakrzepica żył głębokich^,◊,d Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Często Duszność◊, wydzielina z nosa Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu Często Biegunka, wymioty, nudności Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby NL/H/4081/001-007/IB/008 32 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, suchość skóry Często Wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Kurcze mięśni Często Ból mięśni, ból mięśniowoszkieletowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, astenia, gorączka Często Zmęczenie, astenia◊ ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie u pacjentów z NDMM po ASCT. * Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych lenalidomidu. ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. a „Zapalenie płuc” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, streptokokowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, choroba płuc, stan zapalny płuc. b „Posocznica” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa. c „Neuropatia obwodowa” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa sensoryczna, polineuropatia. d „Zakrzepica żył głębokich” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna. Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej w szpiczaku mnogim Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących terapię skojarzoną. Dane nie zostały skorygowane o dłuższy czas leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem lub melfalanem i prednizonem Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenie górnych dróg oddechowych◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli◊, zapalenie błony śluzowej nosa Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie zatok◊ Często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zapalenie oskrzeli◊, zakażenie układu oddechowego◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zakaźne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy^,◊, rak płaskonabłonkowy^,◊,* Często Ostra białaczka szpikowa◊, zespół mielodysplastyczny◊, NL/H/4081/001-007/IB/008 33 Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania rak płaskonabłonkowy skóry^,◊,** Niezbyt często Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, rak podstawnokomórkowy^,◊, zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊,◊◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne^, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊ Niezbyt często Hemoliza, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊,◊◊, niedokrwistość◊, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, koagulopatia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości^ Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, odwodnienie◊, hiperkalcemia+ Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata popędu płciowego Często Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, parestezja, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊ NL/H/4081/001-007/IB/008 34 Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia◊◊, neuralgia, dyzestezja Często Epizody mózgowo– naczyniowe◊, zawroty głowy◊◊, omdlenia◊◊, neuralgia Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy^, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny Zaburzenia oka Bardzo często Zaćmy, niewyraźne widzenie Często Zmniejszona ostrość widzenia Często Zaćma Niezbyt często Ślepota Zaburzenia ucha i błędnika Często Głuchota (włączając niedosłuch), szumy uszne Zaburzenia serca Często Migotanie przedsionków◊,◊◊, bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe Często Zawał mięśnia sercowego (włączając ostre przypadki)^,◊, migotanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa niewydolność serca◊, tachykardia, niewydolność serca◊,◊◊, choroba niedokrwienna serca◊ Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊, niedociśnienie tętnicze◊◊ Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny^ Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊ Często Zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, wewnątrzczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊,◊◊, krwawienie z nosa^, kaszel Często Zaburzenia głosu Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, duszność◊,◊◊, ból opłucnowy◊◊, hipoksja◊◊ NL/H/4081/001-007/IB/008 35 Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka◊,◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (włączając w to: krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł)^,◊◊, utrudnione połykanie Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, ból brzucha◊◊, zaparcie◊, nudności, wymioty◊◊ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊, hiperbilirubinemia Niezbyt często Niewydolność wątroby^ Często Zastój żółci◊, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby◊◊, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊ Niezbyt często Niewydolność wątroby^ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki◊◊, świąd Często Pokrzywka, nadmierna potliwość, sucha skóra, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊, odbarwienie skóry, nadwrażliwość na światło Często Wysypki◊◊ Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊ NL/H/4081/001-007/IB/008 36 Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, kurcze mięśni, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowoszkieletową oraz łączną (włączając ból pleców◊,◊◊), ból kończyny, ból mięśni, ból stawów◊ Często Obrzęki stawów Często Osłabienie mięśni, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowoszkieletową oraz łączną (włączając ból pleców◊) Niezbyt często Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Niewydolność nerek (włączając ostre przypadki)◊,◊◊ Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia wzwodu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęk (włączając w to obrzęk obwodowy), gorączka◊,◊◊, astenia, objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, ból mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból głowy, dreszcze) Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęk obwodowy, gorączka◊,◊◊, astenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Zwiększone stężenie białka Creaktywnego Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Upadki, stłuczenie^ ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych lenalidomidu. NL/H/4081/001-007/IB/008 37 * W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem uprzednio leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. ** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii Informacje zamieszczone w poniższych tabelach opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonymi w monoterapii. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem# Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane /Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia/Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊ Bardzo często Zapalenie płuc◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊ Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Przeładowanie żelazem, zmniejszenie masy ciała Często Hiperglikemia◊, zmniejszone łaknienie Zaburzenia psychiczne Często Zmiany nastroju◊,~ Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy Często Parestezja Zaburzenia serca Często Ostry zawał mięśnia sercowego^,◊, migotanie przedsionków◊, niewydolność serca◊ Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak Często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊ NL/H/4081/001-007/IB/008 38 Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane /Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia/Częstość występowania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Krwawienie z nosa^ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (włączając ból nadbrzusza), nudności, wymioty, zaparcie Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Często Biegunka◊, nudności, ból zęba Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki, sucha skóra, świąd Często Wysypki, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Kurcze mięśni, ból mięśniowoszkieletowy (włączając ból pleców◊ oraz ból kończyny), ból stawów, ból mięśni Często Ból pleców◊ Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból głowy) Często Gorączka Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Upadki ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. ~ W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie było zgłaszane jako zdarzenie 3. lub 4. stopnia. Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkowe sprawdzenie częstości występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II. ## Algorytm stosowany przy zespołach mielodysplastycznych: • Badanie fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10 mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów): o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo. • Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych: NL/H/4081/001-007/IB/008 39 o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid. Tabela 4. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie płuc◊ Często Zapalenie zatok Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Reakcja typu „tumour flare” Często Reakcja typu „tumour flare”, rak kolczystokomórkowy skóry^,◊, rak podstawnokomórkowy^,◊ Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, leukopenia◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊ Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊, leukopenia◊ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, hipokalemia Często Odwodnienie◊ Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku, ból głowy, neuropatia obwodowa Często Czuciowa neuropatia obwodowa, letarg Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowego (włączając ostre przypadki)^,◊, niewydolność serca◊ Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze◊ Często Zakrzepica żył głębokich◊, zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze ◊ NL/H/4081/001-007/IB/008 40 Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊ Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka◊, nudności◊, wymioty◊, Zaparcie Często Ból brzucha◊ Często Biegunka◊, ból brzucha◊, zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki (w tym alergiczne zapalenie skóry), świąd Często Poty nocne, sucha skóra Często Wysypki Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyny, osłabienie mięśniowe◊ Często Ból pleców, osłabienie mięśniowe◊, ból stawów, ból kończyny Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, astenia◊, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (włączając gorączkę◊, kaszel) Często Dreszcze Często Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. Algorytm stosowany przy chłoniaku z komórek płaszcza: o Badanie fazy II z grupą kontrolną dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmującymi lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej. o Badanie fazy II bez grupy kontrolnej: o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, występujące u ≥5% pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u co najmniej 2 pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u co najmniej 2 pacjentów. Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym. NL/H/4081/001-007/IB/008 41 Tabela 5. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zapalenie płuc◊, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego Często Zapalenie płuc◊, posocznica◊, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo często Reakcja typu „tumour flare”^ Często Rak płaskonabłonkowy skóry◊,^,+ Często Rak podstawnokomórkowy^,◊ Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia^,◊, niedokrwistość◊, trombocytopenia^, leukopenia**, limfopenia*** Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedokrwistość◊, trombocytopenia^, gorączka neutropeniczna◊, pancytopenia, leukopenia**, limfopenia*** Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często Hipofosfatemia, odwodnienie Często Odwodnienie, hiperkalcemia◊, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy Często Czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku Często Omdlenie Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊ Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze Często Zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊, kaszel, Często Ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, niestrawność Często Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej NL/H/4081/001-007/IB/008 42 Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Często Ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka*, świąd Często Sucha skóra, poty nocne, rumień Często Wysypka*, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów Często Ból kończyny, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból szyi Często Osłabienie mięśni, ból szyi Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Ostra niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie, dreszcze Często Zmęczenie, astenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym: Badanie fazy III z grupą kontrolną: o Niepożądane działania lenalidomidu w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Niepożądane działania lenalidomidu stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Ciężkie niepożądane działania lenalidomidu w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III: o Niepożądane działania lenalidomidu w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥5,0% pacjentów. o Niepożądane działania lenalidomidu stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem zgłoszone u ≥1,0% pacjentów. o Ciężkie niepożądane działania lenalidomidu w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem zgłoszone u ≥1,0% pacjentów. ◊ Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych lenalidomidu. * Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamisto-grudkowa. NL/H/4081/001-007/IB/008 43 ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek. *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu Dodatkowo, poza działaniami niepożądanymi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu. Tabela 6. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Hemofilia nabyta Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcja anafilaktyczna^ Nieznana Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Rzadko Reakcja anafilaktyczna^ Zaburzenia endokrynologiczne Często Nadczynność tarczycy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Nadciśnienie płucne Rzadko Nadciśnienie płucne Nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (obejmuje perforacje wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego)^ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^, cytolityczne zapalenie wątroby^, cholestatyczne zapalenie wątroby^, mieszane cytolityczne/ cholestatyczne zapalenie wątroby^ Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy NL/H/4081/001-007/IB/008 44 Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania Działania niepożądane 3.– 4. stopnia / Częstość występowania Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona^, toksyczna rozpływna martwica naskórka^ Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi^ ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Teratogenność Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty #### 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Neutropenia i trombocytopenia • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w większym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). NL/H/4081/001-007/IB/008 45 • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z mniejszą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (15%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 w porównaniu do 0,7% w grupie MPT). Skojarzone leczenie lenalidomidem i niskimi dawkami deksametazonu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z mniejszą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (8,1% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (11,1%). • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu do grupy MPp+p (7,8%). Obserwowano większą częstość występowania epizodów gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu do grupy MPp+p (13,7%). • Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). • Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 14,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0,0% w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podawanie lenalidomidu jest związane z częstszym występowaniem trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (37% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). • Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid, w porównaniu do 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej. NL/H/4081/001-007/IB/008 46 • Pacjenci z chłoniakiem grudkowym Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z większym odsetkiem występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania lenalidomidu, zmniejszeniu dawki i (lub) leczeniu wspomagającym z zastosowaniem czynników wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab). Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem wiąże się także z większą częstością występowania trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i w mniejszym stopniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub leczenie lenalidomidem w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody zakrzepicy żył głębokich mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid odnotowano zawał mięśnia sercowego, w szczególności u tych ze znanymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia krwotoczne Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku jednostkach klasyfikacji układów i narządów: zaburzenia krwi i układu chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (krwiomocz); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie); oraz zaburzenia naczyniowe (wybroczyny). Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu (patrz punkt 4.4). Drugie nowotwory pierwotne W badaniach klinicznych pacjentów ze szpiczakiem, leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych obserwowano przypadki drugich nowotworów pierwotnych, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Ostra białaczka szpikowa • Szpiczak mnogi W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT (patrz punkt 4.4). Podobnego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy przyjmowali lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu do pacjentów przyjmujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. NL/H/4081/001-007/IB/008 47 • Zespoły mielodysplastyczne Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne oraz mutacje w obrębie genu TP53 są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane skumulowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną i 38,6% u pacjentów ze złożonym kariotypem. W analizie post-hoc badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC- p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali negatywny wynik w teście IHC-p53 (p = 0,0038). W grupie pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53, rzadziej obserwowano progresję do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń (11,1%), niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Zaburzenia wątroby Po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Rabdomioliza Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich wówczas, gdy lenalidomid podawano jednocześnie ze statyną. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności tarczycy). Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1 cyklu, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, i większości zdarzeń była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania oraz pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. W badaniu MCL-002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W badaniu uzupełniającym MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4). W badaniu NHL-007 wystąpienie TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Większość przypadków TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab wystąpił epizod TFR stopnia 3., którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakiem grudkowym wystąpiła TFR; (3 zgłoszone przypadki miały nasilenie stopnia 1., a 4 stopnia 2.), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakiem grudkowym (1,4%) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakiem grudkowym w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod 3. lub 4. stopnia. TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane 3. stopnia. W badaniu NHL-007 żaden z NL/H/4081/001-007/IB/008 48 pacjentów nie musiał przerwać leczenia skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z powodu TFR lub TLS. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego może prowadzić do powikłań septycznych, które mogą prowadzić do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04 Mechanizm działania Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym. W szczególności lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego oraz tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q. Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) i bezpośrednią apoptozę guza w komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego. NL/H/4081/001-007/IB/008 49 Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, w jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL, zgodnie z poniższym opisem. Nowo rozpoznany szpiczak mnogi • Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02. CALGB 100104 Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym MM wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli (i, w przypadku niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę, była zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby. Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci w grupie placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby. Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo. Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej. Wyniki badania, dla danych, których zbieranie zakończono 1 lutego 2016, przedstawiono w Tabeli 7. NL/H/4081/001-007/IB/008 50 Tabela 7. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Lenalidomid (N = 231) Placebo (N = 229) Określony przez badacza PFS Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 56,9 (41,5; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [95% CI]c; wartość p 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [95% CI]c; wartość pd 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Przeżywalność ogółem Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI]c; wartość pd 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 Okres obserwacji Medianaf (min., maks.), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy przeżyli 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b 95% przedział ufności dla mediany. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów. d Wartość p jest ustalona w oparciu o niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów. e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez uczestników z grupy placebo, którzy przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby w momencie odślepienia badania, nie uznano za leczenie drugiego rzutu. f Mediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli. Zakończenie zbierania danych: w dniu 17 grudnia 2009 r. i 1 lutego 2016 r. IFM 2005-02 Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku poniżej 65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli ASCT i uzyskali jako minimum odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym (25 mg/dobę w dniach 1–21 cyklu 28-dniowego) pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo (od 10 mg raz na dobę w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach w przypadku niewystąpienia toksyczności). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 614 pacjentów: 307 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 307 pacjentów do grupy placebo. Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka bezpieczeństwa przerwano leczenie pacjentów w grupie otrzymującej lenalidomid po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM (patrz punkt 4.4). Wyniki PFS w momencie odślepienia po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 7 lipca 2010 r. (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały 48-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo. Korzyści w zakresie PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej. NL/H/4081/001-007/IB/008 51 Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 r. (okres obserwacji 96,7 miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 wskaźnik ryzyka wynosił 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2 wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 58,4 miesiąca (95% CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Wskaźnik ryzyka zaobserwowany w przypadku OS wynosił 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 88,1 miesiąca (95% CI 80,7; 108,4) w grupie placebo. • Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych W badaniu SWOG S0777 oceniano dodatkowe włączenie bortezomibu do podstawowego leczenia z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu jako leczenia początkowego, po którym następowało ciągłe stosowanie schematu Rd do momentu progresji choroby u pacjentów z uprzednio nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy albo nie kwalifikują się do przeszczepu, albo kwalifikują się do przeszczepu, lecz nie planują się mu w najbliższym czasie poddać. Pacjenci w grupie przyjmującej schemat RVd (lenalidomid, bortezomib i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 14., bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11. oraz deksametazon w dawce 20 mg/dobę doustnie w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. powtarzanych 21-dniowych cykli, maksymalnie przez osiem 21-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w grupie przyjmującej schemat Rd (lenalidomid i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli, maksymalnie przez sześć 28-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ciągłe leczenie z zastosowaniem schematu Rd: lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Łącznie 523 pacjentów zostało włączonych do badania, z 263 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy RVd oraz 260 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone pomiędzy grupami. Wyniki PFS w ocenie IRAC w momencie przeprowadzenia pierwotnej analizy oraz w oparciu o dane zebrane do 5 listopada 2015 r. (okres obserwacji 50,6 miesiąca) wykazały 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p =0,010). Mediana ogólnego PFS wynosiła 42,5 miesiąca (95% CI 34,0; 54,8) w grupie otrzymującej schemat RVd oraz 29,9 miesiąca (95% CI 25,6; 38,2) w grupie Rd. Korzyść obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych. Wyniki tego badania, w oparciu o dane zebrane do 1 grudnia 2016 r. i przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 69,0 miesiący przedstawia tabela 8. Większą korzyść ze stosowania schematu RVd obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych. NL/H/4081/001-007/IB/008 52 Tabela 8. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Leczenie początkowe RVd (3-tygodniowe cykle x 8) (N = 263) Rd (4-tygodniowe cykle x 6) (N = 260) PFS w ocenie IRAC (miesiące) Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [95% CI]c; wartość pd 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 OS (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [95% CI]c; wartość pd 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Odpowiedź na leczenie – n (%) Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa 199 (75,7) 170 (65,4) Co najmniej bardzo dobra odpowiedź częściowa 153 (58,2) 83 (31,9) Okres obserwacji (miesiące) Medianae (min., maks.): wszyscy pacjenci 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji. a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera. b Dwustronny 95% CI dla mediany czasu. c W oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia (RVd:Rd). d Wartość p w oparciu o niestratyfikowany test log-rank. e Medianę czasu obserwacji liczono od daty randomizacji. Data zakończenia zbierania danych: 1 grudnia 2016 r. Zaktualizowane wyniki dotyczące OS, oparte na danych zebranych do 1 maja 2018 r. (mediana czasu obserwacji 84,2 miesiąca wśród pacjentów, którzy przeżyli) w dalszym ciągu wykazuje przewagę w zakresie OS na korzyść schematu RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Po 7 latach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 54,7% w grupie otrzymującej schemat RVd i 44,7% w grupie otrzymującej schemat Rd. • Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy z udziałem 3 grup pacjentów (MM-020) w wieku 65 lat lub więcej, lub w przypadku pacjentów w wieku poniżej 65 lat, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczep komórek macierzystych, lub brak możliwości przeszczepu w związku z kosztami, lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu (MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cykli [72 tygodnie, grupa Rd18]) do leczenia melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż dwanaście 42-dniowych cykli (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat), stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania) oraz kraj. Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21. 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 40 mg był podawany raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania dla grup Rd oraz Rd18 dostosowano do wieku oraz wydolności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1., 8., 15. oraz 22. każdego NL/H/4081/001-007/IB/008 53 28-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, aspiryna w małych dawkach). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 1623 pacjentów zostało włączonych do badania, z 535 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd, 541 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd18 oraz 547 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy MPT. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, pacjenci włączeni do badania mieli zaawansowaną chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny<30 mL/min). Mediana wieku wynosiła 73 lata we wszystkich trzech grupach. Wyniki czasu przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival), czasu przeżycia bez drugiej progresji (PFS2) oraz przeżywalności ogółem (ang. OS - overall survival) uzyskane na podstawie uaktualnionej analizy badania w oparciu o dane zebrane do 3 marca 2014 r., przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 45,5 miesiąca, przedstawia Tabela 9: Tabela 9. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) Określony przez badacza PFS - (miesiące) Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e (miesiące) Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Przeżywalność ogółem (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Okres obserwacji (miesiące) Medianaf (min, maks): wszyscy pacjenci 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Współczynnik odpowiedzi dla szpiczakag n (%) Odpowiedź całkowita 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) Bardzo dobra odpowiedź częściowa 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) Odpowiedź częściowa 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Czas utrzymywania się odpowiedzi (miesiące)h Medianaa (95% CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce; M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do określenia; P = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawane przez ≤18 cykli leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid; VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa, vs = versus. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b 95% przedział ufności dla mediany. NL/H/4081/001-007/IB/008 54 c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów. d Wartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów. e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). f Mediana jest zmienną jednoparametrową nie uwzględniającą cenzorowania. g Najlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej zdefiniowanej kategorii). Data zakończenia zbierania danych = 24 maja 2013 r. h Zakończenie zbierania danych w dniu 24 maja 2013 r. • Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu zostały ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (MM-015), z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, ze stężeniem kreatyniny w surowicy <2,5 mg/dL. W badaniu porównano leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub bez tej kontynuacji, do progresji choroby, z leczeniem melfalanem i prednizonem przez nie więcej niż 9 cykli. Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat) oraz stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania). Badanie to dotyczyło oceny leczenia skojarzonego MPR (melfalan 0,18 mg/kg doustnie w dniach ### 1. do 4. 28-dniowego cyklu; prednizon 2 mg/kg doustnie w dniach 1. do 4. powtarzanych 28- dniowych cykli; oraz lenalidomid 10 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) w leczeniu indukującym, do 9 cykli. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli leczenia, lub którzy nie mogli ukończyć 9 cykli leczenia w związku z nietolerancją, przechodzili na leczenie podtrzymujące lenalidomidem, rozpoczynane w dawce 10 mg, doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28- dniowych cykli, do progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 459 pacjentów zostało włączonych do badania, z czego 152 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+R, 153 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+p, a 154 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPp+p. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka mnogiego stopnia III oraz klirens kreatyniny <60 mL/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach MPR+R oraz MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p. Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013, przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, 62,4 miesiąca, przedstawia Tabela 10: Tabela 10. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp+p (N = 154) Określony przez badacza PFS - (miesiące) Medianaa PFS, miesiące (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 PFS2 - (miesiące) ¤ Medianaa PFS2, miesiące (95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 NL/H/4081/001-007/IB/008 55 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 OS (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Okres obserwacji (miesiące) Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Określona przez badacza odpowiedź dla szpiczaka n (%) Odpowiedź całkowita 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) Odpowiedź częściowa 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) Choroba stabilna 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Odpowiedź niemożliwa do oceny 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Określony przez badacza czas utrzymywania się odpowiedzi (odpowiedź całkowita + częściowa) – (miesiące) Medianaa (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka, M = melfalan; OS - przeżywalność ogółem; p = placebo; P = prednizon; R = lenalidomid ª Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. ¤ PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT), jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi lub do śmierci wszystkich randomizowanych pacjentów. Wspierające badania dotyczące nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III (ECOG E4A03) zostało przeprowadzone z udziałem 445 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu, natomiast 223 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1. do 21. co 28 dni, oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę w dniach ### 1. do 4., 9. do 12. oraz 17. do 20. co 28 dni w czasie pierwszych czterech cykli. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1. do 21. co 28 dni, oraz deksametazon w małej dawce 40 mg/dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. co 28 dni. W grupie lenalidomid/małe dawki deksametazonu, u 20 pacjentów (9,1%) przynajmniej raz doszło do przerwania podawania dawki w porównaniu do 65 pacjentów (29,3%) w grupie lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu. W analizie post hoc obserwowano niższą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu na poziomie 6,8% (15/220), w porównaniu do grupy otrzymującej lenalidomid/normalne dawki deksametazonu 19,3% (43/223), wśród pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia. Jednakże przy dłuższej obserwacji, różnica w przeżywalności ogółem na korzyść małych dawek deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się. Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały ocenione w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010) z zastosowaniem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do samego deksametazonu u leczonych uprzednio pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W grupie 353 pacjentów w badaniach MM-009 i MM-010 przyjmujących lenalidomid z deksametazonem, 45,6% było w wieku NL/H/4081/001-007/IB/008 56 65 lub więcej lat. W grupie 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM-010, 44,6% było w wieku 65 lub więcej lat. W obu badaniach pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid z deksametazonem (len/dex) zażywali 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę placebo raz na dobę w dniach 22 do 28 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo i deksametazon (placebo/dex) zażywali 1 kapsułkę placebo w dniach od 1. do 28. każdego 28- dniowego cyklu. Pacjenci w obu grupach leczenia zażywali 40 mg deksametazonu doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu w trakcie pierwszych 4 cykli leczenia. Po pierwszych 4 cyklach leczenia dawka deksametazonu została zmniejszona do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. W obu badaniach dozwolone było dostosowanie dawki na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. TTP - time to progression). Łącznie w badaniu MM-009 ocenie poddano 353 pacjentów; 177 w grupie len/dex i 176 w grupie placebo/dex, natomiast w badaniu MM-010 łącznie oceniano 351 pacjentów; 176 w grupie len/dex i 175 w grupie placebo/dex. W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa były podobne w grupach len/dex i placebo/dex. Średni wiek obu populacji pacjentów wynosił 63 lata, stosunek kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny pomiędzy grupami, podobnie jak liczba i rodzaj uprzednio stosowanych schematów leczenia. Zaplanowane z góry analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę skojarzenia len/dex (p <0,00001) nad samym deksametazonem w zakresie głównego punktu końcowego, TTP (mediana czasu trwania obserwacji - 98,0 tygodni). W obu badaniach istotnie większa była również częstość odpowiedzi całkowitej (ang. CR - complete response) i odpowiedzi ogółem w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły do odślepienia badań, aby umożliwić pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie skojarzenia len/dex. Przeprowadzono przedłużoną analizę kontrolną dotyczącą skuteczności, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 130,7 tygodnia. W tabeli 11 podsumowano wyniki analiz kontrolnych dotyczących skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010. W tej zbiorczej przedłużonej analizie kontrolnej, mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 44,3; 73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N = 353) w porównaniu do 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7; 20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N = 351). Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 20,0 tygodni (95% CI: 16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Średni czas trwania leczenia wynosił 44,0 tygodnie (min.: 0,1, maks.: 254,9) dla len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, maks.: 238,1) dla placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (ang. PR - partial response) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w ramieniu len/dex w porównaniu do ramienia placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w przedłużonej analizie kontrolnej zbiorczej obu badań wynosi 164,3 (95% CI: 145,1; 192,6) tygodnia dla pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Pomimo, że 170 z 351 pacjentów randomizowanych do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). NL/H/4081/001-007/IB/008 57 Tabela 11. Podsumowanie wyników przedłużonych analiz kontrolnych dotyczących skuteczności do chwili zakończenia zbierania danych (ang. cut-off date) — zbiorczo badania MM-009 i MM- 010 (zakończenie zbierania danych odpowiednio 23 lipca 2008 r. i 2 marca 2008 r.) Punkt końcowy len/dex (N = 353) placebo/dex (N = 351) Czas do zdarzenia HR [95% CI], wartość pa Czas do progresji Mediana [95% CI], tygodnie 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p <0,001 Czas przeżycia bez progresji Mediana [95% CI], tygodnie 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473] p <0,001 Przeżywalność ogółem Mediana [95% CI], tygodnie Wskaźnik przeżycia 1-rocznego ogółem 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045 Współczynnik odpowiedzi Iloraz szans [95% CI], wartość pb Odpowiedź ogółem [n, %] Odpowiedź całkowita [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p <0,001 6,08 [3,13; 11,80], p <0,001 a Dwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami. b Dwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość. Zespoły mielodysplastyczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono u pacjentów z anemią zależną od przetoczeń, której występowanie jest powiązane z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z delecją 5q wraz z innymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez nich, w dwóch głównych badaniach: wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym dwie dawki lenalidomidu podawanego doustnie (10 mg i 5 mg) z placebo (MDS-004), oraz wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II dotyczącym lenalidomidu (10 mg) (MDS-003). Przedstawione poniżej wyniki dotyczą zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT - intent-to-treat) populacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach MDS-003 oraz MDS-004. Grupa pacjentów z izolowaną delecją 5q została również przedstawiona osobno. W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów równo podzielonych za pomocą randomizacji na grupy przyjmujące lenalidomid w dawce 10 mg lub 5 mg lub placebo, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na porównaniu odsetka przypadków niezależnych od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg i 5 mg, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (faza podwójnie zaślepiona od 16 do 52 tygodni oraz otwarta do 156 tygodni). U pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, leczenie zostało przerwane. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych mogli kontynuować leczenie do momentu nawrotu objawów ze strony komórek erytroidalnych, nawrotu choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo lub lenalidomid w dawce 5 mg, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, możliwa była zmiana leczenia z placebo na lenalidomid w dawce 5 mg lub kontynuacja leczenia lenalidomidem w wyższych dawkach (z 5 mg na 10 mg). W badaniu MDS-003, w którym 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na ocenie skuteczności leczenia lenalidomidem w zakresie poprawy funkcjonowania układu hematopoetycznego u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym o niskim lub pośrednim-1 ryzyku. NL/H/4081/001-007/IB/008 58 Tabela 12. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badania MDS-004 (faza podwójnie zaślepiona) oraz MDS-003, populacja ITT Punkt końcowy MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg† N = 69 5 mg†† N = 69 Placebo* N = 67 10 mg N = 148 Niezależność od przetoczeń (≥182 dni) # 38 (55,1%) 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%) Niezależność od przetoczeń (≥56 dni) # 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) Mediana czasu do niezależności od przetoczeń (tygodnie) 4,6 4,1 0,3 4,1 Mediana trwania niezależności od przetoczeń (tygodnie) NR∞ NR NR 114,4 Mediana zwiększenia się stężenia Hgb, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6 † Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg przez 21 dni 28-dniowych cykli. †† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 5 mg przez 28 dni 28-dniowych cykli. * Większość pacjentów przyjmujących placebo przerwała leczenie w podwójnie zaślepionej fazie badania z powodu braku skuteczności leczenia po 16 tygodniach, przed wejściem do fazy otwartej. #Związane ze zwiększeniem się stężenia Hgb ≥1 g/dL. ∞ Nie osiągnięto (tj. mediana nie została osiągnięta). W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od przetoczeń (>182 dni) przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%). Spośród 47 pacjentów z nieprawidłowością genetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, którzy byli leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń w zakresie liczby czerwonych krwinek. Mediana czasu do niezależności od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg wynosiła 4,6 tygodnia. Mediana trwania niezależności od przetoczeń nie została osiągnięta w żadnej z leczonych grup, ale powinna być większa niż 2 lata w przypadku pacjentów leczonych lenalidomidem. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny (Hgb) od punktu początkowego w grupie leczonej lenalidomidem w dawce 10 mg wynosiła 6,4 g/dL. Do dodatkowych punktów końcowych w badaniu zaliczano odpowiedź cytogenetyczną (w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 10 mg obserwowano znaczną lub niewielką odpowiedź cytogenetyczną odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów), ocenę zależnej od zdrowia jakości życia oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i oceny zależnej od zdrowia jakości życia były spójne z wynikami uzyskanymi w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego i wykazywały wyższość leczenia lenalidomidem od podawania placebo. W badaniu MDS-003 duży odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujących lenalidomid w dawce 10 mg (58,1%) osiągnął niezależność od przetoczeń (>182 dni). Mediana czasu do niezależności od przetoczeń wyniosła 4,1 tygodnia. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń wyniosła 114,4 tygodni. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny wynosiła 5,6 g/dL. Znaczna lub niewielka odpowiedź cytogenetyczna była obserwowana odpowiednio u 40,9% i 30,7% pacjentów. Duża część pacjentów włączonych do badania MDS-003 (72,9%) oraz MDS-004 (52,7%) otrzymała wcześniej leki stymulujące erytropoezę. Chłoniak z komórek płaszcza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II, w porównaniu NL/H/4081/001-007/IB/008 59 do monoterapii lekiem z wyboru badacza, u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie, lub u których doszło do wznowy od jednego do trzech razy (badanie MCL-002). Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z komórek płaszcza, u których rozmiar guza można było zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej. Pacjenci musieli być poddani wcześniej leczeniu z zastosowaniem co najmniej jednego schematu chemioterapii. Ponadto, pacjenci w chwili włączenia do badania nie mogli kwalifikować się do intensywnej chemioterapii i (lub) przeszczepu. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lenalidomid i do grupy kontrolnej. Leczenie z wyboru badacza dobierane było przed randomizacją i obejmowało stosowanie w monoterapii: chlorambucylu, cytarabiny, rytuksymabu, fludarabiny lub gemcytabiny. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg raz na dobę, przez pierwszych 21 dni (D1 do D21) każdego powtarzanego 28-dniowego cyklu, aż do progresji lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek mieli otrzymywać mniejszą dawkę inicjującą lenalidomidu 10 mg raz na dobę, w identycznym schemacie. Profil demograficzny w chwili rozpoczęcia badania był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą lenalidomid i grupą kontrolną. W obydwu populacjach mediana wieku pacjentów wynosiła 68,5 lat z porównywalnym odsetkiem kobiet i mężczyzn. Stopień sprawności w skali ECOG był porównywalny dla obydwóch grup, podobnie jak ilość zastosowanych dotychczas schematów leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania MCL-002 w ocenie skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS - progression-free survival). Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ITT oceniane były przez niezależny komitet oceniający (ang. IRC - Independent Review Committee) i zostały przedstawione poniżej w tabeli 13. Tabela 13. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badanie MCL-002, populacja ITT Lenalidomid N = 170 Grupa kontrolna N = 84 PFS PFS, medianaa [95% CI]b (tygodnie) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1] Sekwencyjny wskaźnik ryzyka [95% CI]e Sekwencyjny test log-rank, wartość pe 0,61 [0,44; 0,84] 0,004 Odpowiedź na leczeniea, n (%) Odpowiedź całkowita (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Odpowiedź częściowa (PR) Choroba stabilna (SD)b Progresja choroby (PD) Nie oceniono/brak danych 60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6) 9 (10,7) 44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0) Odsetek odpowiedzi ogółem (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37] wartość pe <0,001 Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR,CRu), n (%) [95% CI]c wartość pe 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70, 100,00] 0,043 Czas utrzymania się odpowiedzi, medianaa [95% CI] (tygodnie) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9] Przeżywalność ogółem HR [95% CI]c Test log-rank, wartość p 0,89 [0,62; 1,28] 0,520 CI = przedział ufności; CCR = wskaźnik odpowiedzi całkowitych; CR = odpowiedź całkowita; CRu = odpowiedź całkowita niepotwierdzona; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; MIPI = wskaźnik prognostyczny dla chłoniaka NL/H/4081/001-007/IB/008 60 z komórek płaszcza; NA = nie dotyczy; PFS = czas przeżycia bez progresji; SCT = przeszczep komórek macierzystych; SE=błąd standardowy. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b Zakres obliczony jako 95% przedział ufności dla mediany czasu przeżycia. c Wartość średnia i mediana to zmienne jednoparametrowe nieuwzględniające cenzorowania. d Do zmiennych stratyfikacji należały: czas od rozpoznania do podania pierwszej dawki (<3 lata oraz ≥3 lata), czas od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego przeciwchłoniakowego do podania pierwszej dawki (<6 miesięcy oraz ≥6 miesięcy), wcześniejszy SCT (tak lub nie), oraz wskaźnik MIPI na początku badania (niskie, przeciętne, i wysokie ryzyko). e Test sekwencyjny w oparciu o średnią ważoną parametrów statystycznych testu log-rank, z zastosowaniem niestratyfikowanego testu log-rank dla przykładowego wzrostu i niestratyfikowanego testu log-rank pierwotnej analizy. Wagi zostały określone na podstawie zaobserwowanych zdarzeń w czasie, gdy odbywało się trzecie spotkanie DMC, oraz na podstawie różnicy pomiędzy zaobserwowanymi a spodziewanymi zdarzeniami w czasie przeprowadzania pierwotnej analizy. Podano związany z tym sekwencyjny wskaźnik ryzyka oraz odpowiadający 95% CI. W badaniu MCL-002, w populacji ITT wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid - 22/170 (13%) w porównaniu do 6/84 (7%) w grupie kontrolnej. Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza wartości te wynosiły odpowiednio 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (patrz punkt 4.4). Chłoniak grudkowy AUGMENT – CC-5013-NHL-007 Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo oceniano u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie iNHL, w tym FL w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Ogółem 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie MZL bądź FL stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa, poddano randomizacji w stosunku 1:1. Pacjenci otrzymali uprzednio co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 20 mg raz na dobę przez pierwszych 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała pacjenta (ang. BSA – body surface area) i wykorzystywano w nich rzeczywistą masę ciała pacjenta. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne w obu grupach leczenia. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL. Skuteczność ustalano na podstawie PFS jako pierwszorzędowym punkcie końcowym. Ocen dokonywano z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG – International Working Group) z 2007 r., lecz bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. PET – positron emission tomography). Celami drugorzędowymi badania były porównanie bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo. Do dodatkowych celów drugorzędowych należały porównanie skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z lenalidomidem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo z zastosowaniem następujących dodatkowych parametrów skuteczności: odsetek odpowiedzi ogółem (ang. ORR – overall response rate), odsetek CR i czas trwania odpowiedzi (ang. DoR – duration of response) według kryteriów IWG z 2007 r. bez oceny PET i OS. NL/H/4081/001-007/IB/008 61 Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. HR - hazard ratio) (95-proc. przedział ufności [ang. CI - confidence interval]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p <0,0001. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji z chłoniakiem grudkowym przedstawiono w tabeli 14. Tabela 14. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym – badanie CC-5013-NHL-007 FL (N = 295) Lenalidomid i rytuksymab (N = 147) Placebo i rytuksymab (N = 148) Czas przeżycia bez progresji (PFS) (zasady cenzurowania danych wg EMA) Mediana PFSa (95% CI) (miesiące) 39,4 (25,1; NE) 13,8 (11,2; 16,0) HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b wartość p < 0,0001c Obiektywna odpowiedźd (CR + PR), n (%) (IRC, IWGRC z 2007 r.) 95% CIf 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6) Odpowiedź całkowitad, n (%) (IRC, IWGRC z 2007 r.) 95% CIf 51 (34,7) (27,0; 43,0) 29 (19,6) (13,5; 26,9) Czas trwania odpowiedzid (mediana) (miesiące) 95% CIa 36,6 (24,9, NE) 15,5 (11,2; 25,0) Przeżywalność ogółemd,e (OS) Odsetek OS po 5 latach, n (%) 95% Cl 126 (85,9) (78,6; 90,9) 114 (77,0) (68,9; 83,3) HR [95% CI] 0,49 (0,28; 0,85)b Okres obserwacji Mediana czasu trwania obserwacji (min., maks.) (miesiące) 67,81 (0,5; 89,3) 65,72 (0,6; 90,9) a Mediana oszacowana z zastosowaniem analizy Kaplana-Meiera. b Wartości wskaźnika ryzyka i przedziału ufności oszacowano w oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. c Wartość p w oparciu o test log-rank. d W przypadku drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych nie badano poziomu istotności (α). e W okresie obserwacji o medianie czasu trwania 66,14 miesiąca zaobserwowano 19 zgonów w grupie R2 i 38 zgonów w grupie kontrolnej. f Dokładny przedział ufności dla rozkładu dwumianowego. Chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na rytuksymab MAGNIFY – CC-5013-NHL-008 Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono ogółem 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie FL (stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa. Pacjentów, u których osiągnięto CR/CRu, PR lub SD na koniec okresu leczenia indukcyjnego, poddano randomizacji i włączono do okresu leczenia podtrzymującego. Wszyscy pacjenci włączeni do badania musieli być wcześniej leczeni z zastosowaniem co najmniej jednej ogólnoustrojowej opcji leczenia przeciwszpiczakowego. W odróżnieniu od badania NHL-007 do badania NHL-008 włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia rytuksymabem) lub podwójnie opornych na leczenie rytuksymabem i chemioterapią. NL/H/4081/001-007/IB/008 62 W okresie leczenia indukcyjnego, lenalidomid w dawce 20 mg podawano w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody bądź progresji choroby. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., ### 9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała (BSA) oraz rzeczywistej masie ciała pacjenta. Przedstawione dane pochodzą z analizy okresowej dotyczącej okresu leczenia indukcyjnego bez grupy kontrolnej. Skuteczność ustalono w oparciu o ORR według najlepszej odpowiedzi w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego z zastosowaniem zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWGRC – International Working Group Response Criteria) z 1999 r. Celem drugorzędowym była ocena innych parametrów skuteczności, takich jak DoR. Tabela 15. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności (okres leczenia indukcyjnego) – badanie CC-5013-NHL-008 Wszyscy pacjenci Pacjenci z FL Ogółem N = 187a Oporni na leczenie rytuksymabem: Tak N = 77 Oporni na leczenie rytuksymabem: Nie N = 110 Ogółem N = 148 Oporni na leczenie rytuksymabem: Tak N = 60 Oporni na leczenie rytuksymabem: Nie N = 88 ORR, n (%) (CR + CRu + PR) (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR + Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Liczba osób wykazujących odpowiedź N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 Odsetek pacjentów z DoRb ≥6 miesięcy (95% CI)c 93,0 (85,1; 96,8) 90,4 (73,0; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5; 97,9) 96,0 (74,8; 99,4) 93,5 (81,0; 97,9) Odsetek pacjentów z DoRb ≥12 miesięcy (95% CI)c 79,1 (67,4; 87,0) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43,0; 89,8) 81,7 (64,8; 91,0) CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; FL = chłoniak grudkowy. a Populacją ocenianą w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego jest populacja kwalifikująca się do oceny leczenia indukcyjnego (ang. IEE – induction efficacy evaluable). b Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas (w miesiącach) od początkowej odpowiedzi na leczenie (co najmniej PR) do udokumentowanej progresji choroby lub zgonu, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi wcześniej. c Statystyki obliczone metodą Kaplana-Meiera. 95% CI oparto na wzorze Greenwooda. Uwagi: Analizę wykonano tylko w odniesieniu do pacjentów, u których osiągnięto PR lub lepszą odpowiedź po dacie podania pierwszej dawki leczenia indukcyjnego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leczenia w okresie leczenia podtrzymującego lub dowolnego leczenia przeciwszpiczakowego w okresie leczenia indukcyjnego. Wartość procentowa jest oparta na całkowitej liczbie osób wykazujących odpowiedź. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała właściwe dla referencyjnego produktu leczniczego zwolnienie z obowiązku dołączania wyników mające zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla i dlatego też może występować w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid NL/H/4081/001-007/IB/008 63 zwykle rozpuszcza się lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl. Wchłanianie Lenalidomid ulegał szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, przy czym maksymalne stężenie w osoczu występowało po 0,5 do 2 godzin od podania. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do rosnącej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą w przybliżeniu odpowiednio 56% i 44%. U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie produktu leczniczego, co powoduje około 20% obniżenie powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Jednakże w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, w których oszacowano skuteczność oraz bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. Badanie populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazało, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza. Dystrybucja Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był niski i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania mu substancji (patrz punkt 4.4). Metabolizm i eliminacja Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te wskazują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych u ludzi. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (ang. BCRP - breast cancer resistance protein), transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. MPR - multidrug resistance protein), transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. OAT - organic anion transporters), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. OAT1B1 - organic anion transporting polypeptide 1B1), transporterów kationów organicznych (ang. OCT - organic cation transporters) OCT1 oraz OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. MATE - multidrug and toxin extrusion protein) oraz transporterów kationów organicznych (ang. OCTN - organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (ang. BSEP - bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. NL/H/4081/001-007/IB/008 64 Większość lenalidomidu wydalana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosił 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane było w kale. Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim zakresie, jako że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, i w związku z tym, przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie. U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku. Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu). Ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane byłoby kontrolowanie czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czyności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie się całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. AUC było większe około 2,5-, 4- lub 5-krotnie odpowiednio u pacjentow z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 mL/min. Jednakże zaburzenia czynności nerek nie zmieniają wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy. Zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostało opisane w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N =16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST >GGN). Wykazano, że łagodne zburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne czynniki wewnętrzne Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33 - 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badanie nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji z (lub) bez części NL/H/4081/001-007/IB/008 65 kończyny, oligo- i (lub) polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży. U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona). Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły >2 000 mg/kg/dobę u gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich 3 dawek, bardziej zaznaczone u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności (znaczna utrata masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne podawanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 1 rok spowodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC. Badania mutagenności prowadzone in vitro (mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy, transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz in vivo (mikrojąderka komórkowe szczura) ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu. Badania toksyczności w okresie rozwojowym zostały wcześniej przeprowadzone u królików. W tych badaniach królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawce 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki, a przemieszczenie nerek obserwowano przy dawce 20 mg/kg/dobę. Chociaż działania te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tylko Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg: Indygotyna (E132) Tylko Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg: Żelaza tlenek żółty (E172) NL/H/4081/001-007/IB/008 66 Tusz Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii oPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Pudełka tekturowe zawierające 7, 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku zawierającego lenalidomid ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do apteki, w celu ich bezpiecznego usunięcia, zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa NL/H/4081/001-007/IB/008 67 ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Lenalidomide Fresenius Kabi, 2,5 mg kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26729 Lenalidomide Fresenius Kabi, 5 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26730 Lenalidomide Fresenius Kabi, 7,5 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26731 Lenalidomide Fresenius Kabi, 10 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26732 Lenalidomide Fresenius Kabi, 15 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26733 Lenalidomide Fresenius Kabi, 20 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26734 Lenalidomide Fresenius Kabi, 25 mg, kapsułki, twarde Pozwolenie nr 26735 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.11.2021 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 16.01.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.