# Lenalidomide Sandoz > Lenalidomid · 5 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Lenalidomide Sandoz - **Nazwa powszechna:** Lenalidomidum - **Substancja czynna:** [Lenalidomid](https://apteka.online/odpowiedniki/lenalidomidum) - **Moc:** 5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L04AX04 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 25086 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/lenalidomide-sandoz-kaps-tw-5-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/lenalidomide-sandoz-kaps-tw-5-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39119/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39119/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 21 kaps. | 5907626709070 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Lenalidomide Sandoz i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Lenalidomide Sandoz Lek Lenalidomide Sandoz zawiera substancję czynną lenalidomid i należy do grupy leków, które wpływają na czynność układu odpornościowego. W jakim celu stosuje się lek Lenalidomide Sandoz Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się u dorosłych w leczeniu: → szpiczaka mnogiego, → zespołów mielodysplastycznych, → chłoniaka z komórek płaszcza, → chłoniaka grudkowego. Szpiczak mnogi Szpiczak mnogi jest rodzajem nowotworu, który powstaje w wyniku rozrostu pewnego rodzaju krwinek białych, nazywanych komórkami plazmatycznymi. Komórki te gromadzą się w szpiku kostnym i dzielą się w niekontrolowany sposób. Może to prowadzić do uszkodzeń kości i nerek. W zasadzie szpiczak mnogi jest nieuleczalny. Jednak możliwe jest czasowe znaczne złagodzenie lub usunięcie objawów choroby. Stan taki nazywa się „remisją”. Noworozpoznany szpiczak mnogi – u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się bez innych leków w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedni stan po przeszczepieniu szpiku kostnego. Noworozpoznany szpiczak mnogi – u pacjentów, u których nie jest możliwe przeszczepienie szpiku kostnego Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się razem z innymi lekami, w tym między innymi: → z lekiem stosowanym w chemioterapii, zwanym „bortezomibem” → z lekiem o działaniu przeciwzapalnym o nazwie „deksametazon”, → z lekiem stosowanym w chemioterapii o nazwie „melfalan” oraz → z lekiem hamującym czynność układu odpornościowego o nazwie „prednizon”. 2 NL/H/xxxx/IA/1091/G Pacjent rozpoczyna leczenie przyjmując lek Lenalidomide Sandoz razem z dodatkowymi lekami, a następnie kontynuuje leczenie samym lekiem Lenalidomide Sandoz. Jeśli pacjent ma 75 lat lub więcej albo stwierdzono u niego zaburzenia czynności nerek o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem stosowania leku Lenalidomide Sandoz. Szpiczak mnogi – u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się razem z lekiem przeciwzapalnym - deksametazonem. Lek Lenalidomide Sandoz może zatrzymać zaostrzenie objawów szpiczaka mnogiego. Wykazano również, że może opóźnić nawrót szpiczaka po leczeniu. Zespoły mielodysplastyczne (MDS) Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to grupa różnych chorób krwi i szpiku kostnego. Obecne są nieprawidłowe komórki krwi, które nie funkcjonują prawidłowo. U pacjentów mogą występować różne objawy podmiotowe i przedmiotowe, włączając w to małą liczbę czerwonych krwinek (niedokrwistość), konieczność przeprowadzania przetoczeń krwi oraz ryzyko zakażeń. Lek Lenalidomide Sandoz w monoterapii stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów, u których rozpoznano MDS, jeżeli spełnione są wszystkie poniższe warunki: → pacjent z powodu małej liczby czerwonych krwinek potrzebuje regularnych przetoczeń krwi („niedokrwistość zależna od przetoczeń”); → u pacjenta występuje nieprawidłowość w komórkach szpiku kostnego nazywana „izolowaną nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci delecji 5q”. Oznacza to, że organizm pacjenta nie wytwarza wystarczającej liczby zdrowych komórek krwi; → u pacjenta stosowano uprzednio inne sposoby leczenia, które okazały się niewłaściwe lub nie były wystarczająco skuteczne. Przyjmowanie leku Lenalidomide Sandoz może prowadzić do zwiększenia liczby zdrowych krwinek produkowanych przez organizm, poprzez ograniczenie liczby komórek nieprawidłowych. → może to prowadzić do zmniejszenia liczby wymaganych przetoczeń krwi. Możliwe jest, że przetoczenia nie będą już potrzebne. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) MCL to nowotwór części układu odpornościowego (tkanki limfatycznej). Atakuje on pewien typ białych krwinek zwanych limfocytami B lub komórkami B. Chłoniak z komórek płaszcza to choroba charakteryzująca się niekontrolowanym wzrostem limfocytów B, w wyniku czego dochodzi do ich nagromadzenia w tkance limfatycznej, szpiku kostnym lub krwi. Lek Lenalidomide Sandoz w monoterapii stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy byli uprzednio leczeni innymi lekami. Chłoniak grudkowy (FL) Chłoniak grudkowy to powoli rosnący nowotwór złośliwy atakujący limfocyty B. Jest to typ białych krwinek pomagających organizmowi w zwalczaniu zakażeń. U pacjenta z chłoniakiem grudkowym może dochodzić do gromadzenia zbyt dużej liczby limfocytów B we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie. Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się razem z innym lekiem zwanym „rytuksymabem” w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym. Jak działa lek Lenalidomide Sandoz Lek działa poprzez wpływ na układ odpornościowy organizmu i bezpośrednio atakuje komórki nowotworowe. Na mechanizm jego działania składają się: → hamowanie rozwoju komórek nowotworowych → hamowanie proces tworzenia się naczyń krwionośnych w nowotworze 3 NL/H/xxxx/IA/1091/G → pobudzenie części układu odpornościowego w celu zaatakowania komórek nowotworowych. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lenalidomide Sandoz Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą leku Lenalidomide Sandoz należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich produktów leczniczych przyjmowanych w skojarzeniu z lekiem Lenalidomide Sandoz. Kiedy nie stosować leku Lenalidomide Sandoz → jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży albo planuje ciążę, gdyż lek Lenalidomide Sandoz może działać szkodliwie na płód (patrz „Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacja dla kobiet i mężczyzn” w punkcie 2); → jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że przestrzega wszystkich koniecznych metod w celu zapobiegania zajściu w ciążę (patrz „Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacja dla kobiet i mężczyzn” w punkcie 2). Jeśli pacjentką jest kobieta w wieku rozrodczym, lekarz odnotuje podczas każdej wizyty kontrolnej, że podjęte zostały niezbędne działania i przekaże pacjentce takie potwierdzenie. → jeśli pacjent ma uczulenie na lenalidomid lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, powinien skonsultować się z lekarzem. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku Lenalidomide Sandoz. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Lenalidomide Sandoz należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: → pacjent miał w przeszłości zakrzepy krwi, gdyż istnieje u niego zwiększone ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach i tętnicach; → pacjent ma jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak kaszel lub gorączka; → pacjent ma lub miał kiedykolwiek w przeszłości zakażenie wirusowe, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby typu B, zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, HIV. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Stosowanie leku Lenalidomide Sandoz może spowodować u nosicieli wirusa jego reaktywację, a w konsekwencji nawrót zakażenia. Lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent miał kiedykolwiek wirusowe zapalenie wątroby typu B. → pacjent ma zaburzenia czynności nerek – lekarz może dostosować u niego dawkę leku Lenalidomide Sandoz; → pacjent przebył zawał serca, miał kiedykolwiek zakrzep krwi, pali tytoń, ma wysokie ciśnienie krwi lub duże stężenie cholesterolu; → u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna po przyjęciu talidomidu (innego leku stosowanego w leczeniu szpiczaka mnogiego), taka jak wysypka, świąd, obrzęk, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu; → u pacjenta wystąpiło w przeszłości połączenie którychkolwiek z następujących objawów: rozległa wysypka, zaczerwienienie skóry, wysoka temperatura ciała, objawy grypopodobne, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowości w obrazie krwi (eozynofilia), powiększone węzły chłonne – są to objawy ciężkiej reakcji skórnej zwanej wysypką polekową z eozynofilią i objawami układowymi, określanej również jako „DRESS” lub „zespół nadwrażliwości na lek” (patrz również punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce przed rozpoczęciem leczenia. Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli w dowolnym momencie w trakcie lub po zakończeniu leczenia u pacjenta wystąpią: → zaburzenia widzenia, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności w mówieniu, osłabienie ręki lub nogi, zmiana sposobu chodzenia lub zaburzenia równowagi, trwałe drętwienie, zmniejszone 4 NL/H/xxxx/IA/1091/G czucie lub utrata czucia, utrata pamięci lub dezorientacja. Mogą to być objawy ciężkiej i mogącej zakończyć się śmiercią choroby mózgu, zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Jeśli pacjent miał takie objawy przed leczeniem lenalidomidem, należy powiadomić lekarza o wszelkich ich zmianach. → duszność, zmęczenie, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, przyspieszony rytm serca albo obrzęk nóg lub kostek. Mogą to być objawy ciężkiego stanu określanego jako nadciśnienie płucne (patrz punkt 4). Testy i badania Przed rozpoczęciem stosowania leku Lenalidomide Sandoz i w trakcie leczenia pacjent będzie poddawany regularnym badaniom krwi, gdyż lek ten może spowodować zmniejszenie liczby komórek krwi, które ułatwiają zwalczenie zakażenia (krwinki białe) oraz tych, które ułatwiają krzepnięcie krwi (płytki krwi). Lekarz zleci pacjentowi badania krwi: → przed leczeniem, → co tydzień przez pierwszych 8 tygodni leczenia, → następnie co najmniej raz w miesiącu. Pacjenci z MDS przyjmujący Lenalidomide Sandoz Jeżeli u pacjenta występują zespoły mielodysplastyczne, istnieje zwiększona szansa rozwoju ciężkiej choroby nazywanej ostrą białaczką szpikową. Ponadto nie wiadomo, jak lek Lenalidomide Sandoz wpływa na prawdopodobieństwo zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. W związku z tym lekarz może przeprowadzić badania i sprawdzić objawy, które pozwolą lepiej przewidzieć ryzyko ostrej białaczki szpikowej podczas leczenia lekiem Lenalidomide Sandoz. Pacjenci z MCL przyjmujący Lenalidomide Sandoz Lekarz poprosi o wykonanie badania krwi: → przed leczeniem, → co tydzień przez pierwsze 8 tygodni (2 cykle) leczenia, → następnie co 2 tygodnie w cyklach 3. i 4. (więcej informacji zawarto w punkcie 3 „Cykl leczenia”), → następnie na początku każdego cyklu oraz → co najmniej raz w miesiącu. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym przyjmujący lek Lenalidomide Sandoz Lekarz poprosi o wykonanie badania krwi: → przed leczeniem, → co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie (1 cykl) leczenia, → następnie co 2 tygodnie w cyklach od 2. do 4. (więcej informacji zawarto w punkcie 3 „Cykl leczenia”). → Następnie na początku każdego cyklu oraz → co najmniej raz w miesiącu. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem i w trakcie leczenia pacjent może zostać poddany ocenie pod kątem problemów dotyczących krążenia i oddychania. Lekarz może przeprowadzić badanie, które sprawdzi, czy u pacjenta istnieje duża ilość tkanki nowotworowej w organizmie, w tym w szpiku kostnym. Może to prowadzić do stanu, w którym tkanka nowotworowa rozpada się, co powoduje nieprawidłowe zwiększenie stężenia różnych substancji chemicznych we krwi i może prowadzić do niewydolności nerek (stan ten nazywa się „zespołem rozpadu guza”). Lekarz może zbadać skórę pacjenta w celu sprawdzenia, czy nie pojawiły się na niej zmiany, takie jak czerwone plamy lub wysypka. 5 NL/H/xxxx/IA/1091/G Lekarz może zmienić dawkę leku Lenalidomide Sandoz lub przerwać leczenie na podstawie wyników badań krwi pacjenta i jego stanu ogólnego. Jeśli choroba została niedawno rozpoznana, lekarz może również ocenić leczenie uwzględniając wiek pacjenta oraz inne istniejące u niego schorzenia. Oddawanie krwi Nie należy oddawać krwi podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Lenalidomide Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku i osoby z zaburzeniami czynności nerek Jeśli pacjent ma 75 lat lub więcej albo stwierdzono u niego zaburzenia czynności nerek o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem leczenia. Lenalidomide Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, gdyż lek Lenalidomide Sandoz i niektóre inne leki mogą wzajemnie wpływać na swoje działanie. Należy zwłaszcza powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków lub środków: → niektóre środki stosowane w celu zapobiegania ciąży, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, gdyż mogą utracić skuteczność → niektóre leki stosowane w chorobach serca, takie jak digoksyna → niektóre leki stosowane w celu rozrzedzenia krwi, takie jak warfaryna Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacja dla kobiet i mężczyzn Ciąża Informacja dla kobiet przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz → Nie wolno przyjmować leku Lenalidomide Sandoz, jeśli pacjentka jest w ciąży, gdyż może on działać szkodliwie na płód. → Pacjentkom nie wolno zajść w ciążę podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz„Antykoncepcja”). → Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz, musi natychmiast przerwać leczenie i poinformować o tym lekarza. Informacja dla mężczyzn przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz → Jeśli partnerka mężczyzny, który przyjmuje lek Lenalidomide Sandoz, zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Zaleca się, aby partnerka zasięgnęła porady lekarskiej. → Pacjent również musi stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz „Antykoncepcja”). Karmienie piersią Nie wolno karmić piersią podczas przyjmowania leku Lenalidomide Sandoz, gdyż nie wiadomo, czy przenika on do mleka kobiecego. Antykoncepcja Informacja dla kobiet przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna zapytać lekarza, czy możliwe jest zajście przez nią w ciążę, nawet jeśli sama uważa to za nieprawdopodobne. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym: → będzie wykonywała testy ciążowe pod nadzorem lekarza (przed każdym leczeniem, przynajmniej co 4 tygodnie w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia), chyba że lekarz potwierdzi przecięcie i pozbawienie drożności jej jajowodów w celu uniemożliwienia przedostania się komórek jajowych do macicy (sterylizacja jajowodowa) ORAZ 6 NL/H/xxxx/IA/1091/G → musi stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i do co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia. Lekarz zaleci pacjentce odpowiednie metody antykoncepcji. Informacja dla mężczyzn przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz Lek Lenalidomide Sandoz przenika do ludzkiego nasienia. Jeśli partnerka pacjenta jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji, pacjent musi stosować prezerwatywy w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu, nawet jeśli miał wykonaną wazektomię. Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjentowi nie wolno oddawać nasienia lub spermy. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli po przyjęciu leku Lenalidomide Sandoz pacjent odczuwa zawroty głowy, zmęczenie, senność, ma wrażenie wirowania lub niewyraźnego widzenia, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lenalidomide Sandoz zawiera laktozę i sód Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, powinien skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Lenalidomide Sandoz? Lek Lenalidomide Sandoz musi być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych, chłoniaka z komórek płaszcza lub chłoniaka grudkowego. → Jeśli lek Lenalidomide Sandoz stosowany jest w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów, u których niemożliwe jest przeszczepienie szpiku kostnego lub którzy otrzymali w przeszłości inne leczenie, lek stosuje się razem z innymi lekami (patrz punkt 1 „W jakim celu stosuje się lek Lenalidomide Sandoz”). → Jeśli lek Lenalidomide Sandoz stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego lub w leczeniu zespołów mielodysplastycznych albo chłoniaka z komórek płaszcza, lek stosowany jest sam (w monoterapii). → Jeśli lek Lenalidomide Sandoz stosuje się w leczeniu chłoniaka grudkowego, przyjmuje się go razem z innym lekiem zwanym „rytuksymabem” Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jeżeli pacjent przyjmuje lek Lenalidomide Sandoz razem z innymi lekami, powinien zapoznać się z treścią ulotek tych leków w celu uzyskania informacji na temat ich stosowania i działania. Cykl leczenia Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się w konkretnych dniach w czasie 3 tygodni (21 dni). → Każde 21 dni nazywa się „cyklem leczenia”. → W zależności od dnia cyklu pacjent przyjmie jeden lub więcej leków. Jednakże w niektóre dni pacjent nie będzie przyjmował żadnych leków. → Po zakończeniu każdego 21-dniowego cyklu pacjent powinien rozpocząć nowy cykl trwający 21 dni. LUB Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się w określonych dniach przez 4 tygodnie (28 dni). → Każde 28 dni nazywa się „cyklem leczenia”. 7 NL/H/xxxx/IA/1091/G → Zależnie od dnia cyklu pacjent przyjmuje jeden lub więcej leków. Jednak w niektórych dniach pacjent nie przyjmuje żadnych leków. → Po zakończeniu każdego 28-dniowego cyklu pacjent powinien rozpocząć nowy cykl trwający 28 dni. Ile leku Lenalidomide Sandoz należy przyjmować Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje pacjenta: → ile leku Lenalidomide Sandoz należy przyjmować; → ile innych leków (jeśli w ogóle) pacjent powinien przyjmować razem z lekiem Lenalidomide Sandoz; → w których dniach cyklu przyjmować każdy z tych leków. Jak i kiedy przyjmować lek Lenalidomide Sandoz → Kapsułkę należy połknąć w całości, najlepiej popijając wodą. → Kapsułek nie wolno przełamywać, nie otwierać ani żuć. W razie kontaktu proszku z uszkodzonej kapsułki leku Lenalidomide Sandoz ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. → Osoby należące do fachowego personelu medycznego, opiekunowie i członkowie rodziny powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki. → Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. → Lek należy przyjmować w wyznaczonych dniach w przybliżeniu o tej samej porze. Przyjmowanie tego leku W celu wyjęcia kapsułki z blistra: → kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony i wypchnąć ją przez folię, → nie należy naciskać na środek kapsułki, gdyż może to spowodować jej uszkodzenie. Czas trwania leczenia lekiem Lenalidomide Sandoz Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się w cyklach leczenia; z których każdy trwa 21 lub 28 dni (patrz wyżej „Cykl leczenia”). Leczenie należy kontynuować do czasu, aż lekarz zaleci jego przerwanie. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Lenalidomide Sandoz Jeśli pacjent przyjął więcej kapsułek niż powinien, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Pominięcie zastosowania leku Lenalidomide Sandoz Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Lenalidomide Sandoz o zwykłej porze: - i od tego czasu upłynęło mniej niż 12 godzin, należy niezwłocznie przyjąć kapsułkę z lekiem, - i od tego czasu upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować zapomnianej kapsułki. Kolejną dawkę leku należy przyjąć w następnym dniu o zwykłej porze. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku Lenalidomide Sandoz i natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne natychmiastowe leczenie: → pokrzywka, wysypka, obrzęk oczu, ust lub twarzy, trudności w oddychaniu lub świąd, które mogą być objawami ciężkich postaci reakcji alergicznych nazywanych obrzękiem naczynioruchowym i 8 NL/H/xxxx/IA/1091/G reakcją anafilaktyczną; → ciężka reakcja alergiczna mogąca zaczynać się jako wysypka w jednym miejscu, ulegająca rozszerzeniu na obszar całego ciała i przebiegająca ze znaczną utratą naskórka (zespół StevensaJohnsona i (lub) toksyczna rozpływna martwica naskórka); → rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowości w obrazie krwi (eozynofilia), powiększone węzły chłonne i zajęcie innych narządów (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi określana również jako „DRESS” lub „zespół nadwrażliwości na lek”). Patrz również punkt 2. Należy natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: → gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenie w jamie ustnej lub jakiekolwiek inne objawy zakażenia (włączając w to zakażenia krwi (posocznica)); → krwawienie lub siniaczenie przy braku urazu; → ból w klatce piersiowej lub ból nóg; → duszność; → ból kości, osłabienie mięśni, uczucie splątania lub zmęczenie mogące wynikać z wysokiego stężenia wapnia we krwi. Lek Lenalidomide Sandoz może spowodować zmniejszenie liczby krwinek białych, które zwalczają zakażenie oraz płytek krwi, które ułatwiają krzepnięcie krwi, co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia, takich jak krwawienie z nosa i powstawanie siniaków. Lek Lenalidomide Sandoz może również spowodować powstawanie zakrzepów krwi w żyłach (zakrzepica). Inne działania niepożądane U niewielkiej liczby pacjentów może rozwinąć się jeszcze inny rodzaj nowotworu i możliwe, że ryzyko jego powstania jest większe podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz. Z tego względu przed przepisaniem tego leku lekarz uważnie oceni korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób) → Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, co może spowodować niedokrwistość prowadzącą do zmęczenia i osłabienia; → Wysypki, świąd; → Skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni, bolesność mięśni, ból kości, ból stawów, ból pleców, ból kończyn; → Uogólnione obrzęki, włączając w to obrzęki rąk i nóg; → Osłabienie, zmęczenie; → Gorączka, grypa i objawy grypopodobne, włączając gorączkę, ból mięśni, ból głowy, ból ucha, kaszel i dreszcze; → Drętwienie, mrowienie lub odczucie pieczenia skóry, kłucie rąk lub stóp, zawroty głowy, drżenie, → Zmniejszenie apetytu, zmiany odczuwania smaku → Nasilenie bólu, powiększenie się guza lub zaczerwienienie wokół guza; → Zmniejszenie masy ciała; → Zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zgaga; → Małe stężenie potasu lub wapnia i (lub) sodu we krwi; → Nieprawidłowo niska czynność tarczycy; → Ból nóg (który może być objawem zakrzepicy), ból w klatce piersiowej lub duszność (które mogą być objawem obecności skrzeplin krwi w płucach, nazywaną zatorowością płucną); → Wszystkie rodzaje zakażeń, w tym zakażenie zatok przynosowych, zakażenie płuc i górnych dróg oddechowych; → Duszność; → Zamazane widzenie; → Zamglone widzenie (zaćma); → Problemy z nerkami, między innymi nieprawidłowa praca nerek lub niezdolność do utrzymania prawidłowej czynności nerek; 9 NL/H/xxxx/IA/1091/G → Nieprawidłowe wyniki badań wątroby; → Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby; → Zmiany dotyczące białek krwi, prowadzące do obrzęku naczyń (zapalenie naczyń) → Zwiększenie stężenia cukru we krwi (cukrzyca); → Zmniejszenie stężenia cukru we krwi; → Ból głowy; → Krwawienie z nosa; → Suchość skóry; → Depresja, zmiana nastroju, trudności ze snem; → Kaszel; → Spadek ciśnienia krwi; → Niejasne uczucie fizycznego dyskomfortu, złe samopoczucie; → Bolący stan zapalny ust, suchość w jamie ustnej; → Odwodnienie. Częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób) → Rozpad czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna); → Niektóre rodzaje guzów skóry; → Krwawienie z dziąseł, żołądka lub jelit; → Zwiększenie ciśnienia krwi, wolny, szybki lub nieregularny rytm pracy serca; → Zwiększenie ilości substancji powstającej w wyniku prawidłowego i nieprawidłowego rozpadu czerwonych krwinek; → Zwiększenie stężenia białka wskazującego na występowanie stanu zapalnego w organizmie → Ciemnienie skóry; zabarwienie skóry w wyniku krwawienia pod jej powierzchnią, zwykle wywołanego przez siniaczenie; obrzęk skóry napełnionej krwią, siniaki; → Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; → Wykwity skórne, zaczerwienienie skóry, pękanie, schodzenie lub łuszczenie się skóry, pokrzywka; → Wzmożone pocenie, poty nocne; → Trudności w przełykaniu, ból gardła, problemy z jakością głosu lub zmiany głosu; → Nieżyt nosa (katar); → Wydalanie znacznie większej lub znacznie mniejszej ilości moczu niż prawidłowo lub niezdolność do kontrolowania czasu oddawania moczu; → Wydalanie krwi w moczu; → Duszność, zwłaszcza w pozycji leżącej (co może być objawem niewydolności serca); → Trudności ze wzwodem; → Udar, omdlenia, zawroty głowy (zaburzenia ucha wewnętrznego wywołujące uczucie, że wszystko wokół wiruje), przejściowa utrata przytomności; → Ból w klatce piersiowej rozprzestrzeniający się do ramion, szyi, żuchwy, pleców lub brzucha, uczucie pocenia się i braku oddechu, nudności lub wymioty, które mogą być objawami ataku serca (zawał mięśnia sercowego); → Słabość mięśni, brak energii; → Ból szyi, ból w klatce piersiowej; → Dreszcze; → Obrzęki stawów; → Spowolnienie lub zablokowanie wypływu żółci z wątroby; → Małe stężenie fosforanów lub magnezu we krwi; → Trudności w mówieniu; → Uszkodzenie wątroby; → Zaburzenia równowagi, trudności z poruszaniem się; → Głuchota, szumy uszne (dzwonienie w uszach); → Ból nerwów, nieprzyjemne nieprawidłowe odczucia, zwłaszcza w reakcji na dotyk; → Nadmierna ilość żelaza w organizmie; → Pragnienie; → Uczucie splątania; → Ból zęba; → Upadek mogący prowadzić do urazu 10 NL/H/xxxx/IA/1091/G Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób) → Krwawienie wewnątrz czaszki; → Zaburzenia krążenia; → Utrata wzroku; → Utrata popędu płciowego; → Wydalanie dużych ilości moczu z towarzyszącym bólem kości i osłabieniem - mogą to być objawy zaburzeń czynności nerek (zespół Fanconiego); → Żółte zabarwienie skóry, błon śluzowych lub oczu (żółtaczka), jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu, świąd skóry, wysypka, ból lub obrzęk brzucha – mogą być objawami uszkodzenia wątroby (niewydolność wątroby); → Ból brzucha, wzdęcie lub biegunka, które mogą być objawami zapalenia jelita grubego (zapalenie okrężnicy lub zapalenie kątnicy); → Uszkodzenie komórek nerek (zwane martwicą kanalików nerkowych); → Zmiana koloru skóry, wrażliwość na światło słoneczne; → Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkty rozpadu obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci; → Podwyższone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych prowadzących do płuc (nadciśnienie płucne). Nieznana częstość działań niepożądanych (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) → Nagły lub lekki, ale nasilający się ból w nadbrzuszu i (lub) plecach, który utrzymuje się przez kilka dni i może występować z nudnościami, wymiotami, gorączką i przyspieszeniem tętna. Te objawy mogą być wywołane przez zapalenie trzustki → Świszczący oddech, duszność lub suchy kaszel – mogą to być objawy spowodowane zapaleniem tkanki płucnej → Obserwowano rzadkie przypadki rozpadu mięśni (ból mięśni, osłabienie lub obrzęk), który może prowadzić do zaburzeń czynności nerek (rabdomioliza), niektóre z nich występowały, gdy lenalidomid podawany był ze statyną (lek zmniejszający stężenie cholesterolu) → Choroba skóry spowodowana przez zapalenie małych naczyń krwionośnych, przebiegająca z bólem stawów i gorączką (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń) → Rozpad ściany żołądka lub jelita, co może prowadzić do bardzo poważnego zakażenia. Należy powiedzieć lekarzowi w razie wystąpienia silnego bólu brzucha, gorączki, nudności, wymiotów, obecności krwi w kale lub zmiany rytmu wypróżnień → Zakażenia wirusowe, w tym wirusem półpaśca (choroba wirusowa, która powoduje bolesną wysypkę skórną z powstawaniem pęcherzy) i nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B (co może spowodować zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu, ból w prawej części brzucha, gorączkę, nudności lub wymioty → Odrzucenie przeszczepionego narządu (takiego jak nerki, serce). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 11 NL/H/xxxx/IA/1091/G ### 5. Jak przechowywać lek Lenalidomide Sandoz? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. Nie stosować leku, jeśli widoczne są oznaki jego uszkodzenia lub ślady złamania zabezpieczeń opakowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Lenalidomide Sandoz - Substancją czynną jest lenalidomid. Jedna kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu. - Pozostałe składniki to: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian. Otoczka kapsułkowa: żelatyna i tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172). Jak wygląda lek Lenalidomide Sandoz i co zawiera opakowanie Kapsułka z matowym białym korpusem i matowym białym wieczkiem, długości około 18,0 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „5”. Kapsułki twarde są pakowane w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 21 kapsułek, twardych. blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 21 x 1 kapsułkę, twardą. Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria Wytwórca/Importer Synthon Hispania, S.L. C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona, Hiszpania Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen, Holandia Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Lek Pharmaceuticals d.d. 12 NL/H/xxxx/IA/1091/G Verovškova ulica 57 Ljubljana 1526 Słowenia W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2025 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/4082/002/IB/020 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lenalidomide Sandoz, 5 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg lenalidomidu (Lenalidomidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 66,4 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Kapsułka z matowym białym korpusem i matowym białym wieczkiem, długości około 18,0 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „5”. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Szpiczak mnogi Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Produkt Lenalidomide Sandoz w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia. Produkt Lenalidomide Sandoz w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Chłoniak grudkowy Produkt Lenalidomide Sandoz w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem 2 NL/H/4082/002/IB/020 grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) (stopnia 1–3a). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Lenalidomide Sandoz powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Uwagi do wszystkich opisanych niżej wskazań: → Dawkę modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). → Modyfikacje dawki w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia zalecane są w przypadku wystąpienia małopłytkowości i (lub) neutropenii 3. albo 4. stopnia lub innych działań toksycznych ### 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem. → W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. → Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i od wyznaczonej pory jej przyjęcia upłynęło mniej niż 12 godzin, dawkę tę można przyjąć. Jeśli jednak od wyznaczonej godziny jej przyjęcia upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze. Dawkowanie Noworozpoznany szpiczak mnogi Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem stosowany do czasu progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) wynosi <1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek jest <50 x 109/l. Zalecana dawka Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od ### 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Zalecaną dawką deksametazonu jest 40 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Pacjenci mogą przyjmować lenalidomid i deksametazon do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia. → Etapy zmniejszania dawki Lenalidomida Deksametazona Dawka początkowa 25 mg 40 mg Poziom dawki -1 20 mg 20 mg Poziom dawki -2 15 mg 12 mg Poziom dawki -3 10 mg 8 mg Poziom dawki -4 5 mg 4 mg Poziom dawki -5 2,5 mg Nie dotyczy a Dawkę obu produktów można zmniejszać niezależnie. → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Zmniejszy się do <25 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l Przerwać podawanie lenalidomidu do końca cyklua W następnym cyklu leczenia zmniejszyć dawkę lenalidomidu o jeden poziom a Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. dose limiting toxicity, DLT) wystąpi po 15. dniu cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu. 3 NL/H/4082/002/IB/020 → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do do <0,5 x 109/l Powróci do ≥1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. W razie wystąpienia toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l na początku nowego cyklu). Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a następnie lenalidomid i deksametazon podawane do wystąpienia progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek wynosi < 50 x 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w 1., 4., 8. i 11. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawki, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów leczniczych podawanych z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Zaleca się przeprowadzenie do ośmiu 21-dniowych cyklów leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Należy kontynuować podawanie lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do ### 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. → Etapy zmniejszania dawki Lenalidomida Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 20 mg Poziom dawki -2 15 mg Poziom dawki -3 10 mg Poziom dawki -4 5 mg Poziom dawki -5 2,5 mg a Dawkę wszystkich produktów można zmniejszać niezależnie. 4 NL/H/4082/002/IB/020 → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Zmniejszy się do <30 x 109/l Powrót do ≥50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l Powróci do ≥1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek jest <75 x 109/l. Zalecana dawka Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od ### 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych przez maksymalnie 9 cyklów. Melfalan podaje się w dawce 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych, a prednizon w dawce 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Pacjenci, którzy ukończą 9 cyklów lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego na skutek nietolerancji, otrzymują lenalidomid w monoterapii: 10 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych podawanych do czasu progresji choroby. → Etapy zmniejszania dawki Lenalidomid Melfalan Prednizon Dawka początkowa 10 mga 0,18 mg/kg mc. 2 mg/kg mc. Poziom dawki -1 7,5 mg 0,14 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. Poziom dawki -2 5 mg 0,10 mg/kg mc. 0,5 mg/kg mc. Poziom dawki -3 2,5 mg nie dotyczy 0,25 mg/kg mc. a Jeśli neutropenia jest jedynym objawem działania toksycznego, należy dodać czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać poziom dawki lenalidomidu. → Małopłytkowość 5 NL/H/4082/002/IB/020 Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Najpierw zmniejszy się do <25 x 109/l Powróci do ≥25 x 109/l Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem i melfalanem w dawce z poziomu -1 Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/la Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę a Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, ASCT) Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu wskaźników hematologicznych po ASCT u pacjentów bez oznak progresji choroby. Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę podawanych bez przerwy (w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów) aż do progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany. → Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa (10 mg) Dawka zwiększona (15 mg)a Poziom dawki -1 5 mg 10 mg Poziom dawki -2 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) 5 mg Poziom dawki -3 Nie dotyczy 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni) aPo 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany. → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowaniea 6 NL/H/4082/002/IB/020 Zmniejszy się do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) – neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę aZgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi jest <75 x 109/l lub <30 x 109/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne. Zalecana dawka Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od ### 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach od 1. do 4. co 28 dni. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokładnie określić dawkę deksametazonu, biorąc pod uwagę stan pacjenta i status choroby. → Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa 25 mg Poziom dawki -1 15 mg Poziom dawki -2 10 mg Poziom dawki -3 5 mg → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Najpierw zmniejszy się do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 109/l Powróci do ≥30 x 109/l Przerwać podawanie lenalidomidu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę. 7 NL/H/4082/002/IB/020 → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/la Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę Powróci do ≥0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Powróci do ≥0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę. aZgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu. Zespoły mielodysplastyczne (ang. mielodysplastic syndromes, MDS) Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <0,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <25 x 109/l. Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. → Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -1 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni Poziom dawki -2 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni Poziom dawki -3 2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Zmniejszy się do < 25 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Powróci do ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l przynajmniej dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do ≥ 50 × 109 /l Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1, -2 lub -3). → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowanie Zmniejszy się do < 0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Powróci do ≥ 0,5 x 109/l Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1, -2 lub -3). Przerwanie stosowania lenalidomidu Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny. 8 NL/H/4082/002/IB/020 Chłoniak z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. → Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa 25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -1 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -2 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -3 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -4 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -5 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni1 5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni 1 W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 2,5 mg. → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Zmniejszy się do < 50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Powróci do ≥ 60 x 109/l Wznowić leczenie w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1) Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Powróci do ≥ 60 x 109/l Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2, -3, -4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5. → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowanie Zmniejszy się do < 1 x 109/l przez co najmniej 7 dni lub zmniejszy się do <1 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C) lub zmniejszy się do <0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Powróci do ≥ 1 x 109/l Wznowić leczenie w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1) Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <1 x 109/l przez co najmniej 7 dni lub zmniejszeniu do <1 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C) lub zmniejszeniu do <0,5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem Powróci do ≥1 x 109/l Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2, -3, -4 lub - 5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5. Chłoniak grudkowy Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak. 9 NL/H/4082/002/IB/020 Zalecana dawka Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 pc. dożylnie (i.v.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w ### 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5. → Etapy zmniejszania dawki Dawka początkowa 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -1 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -2 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Poziom dawki -3 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni Informacji na temat dostosowywania dawki z powodu toksyczności związanej z podawaniem rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego. → Małopłytkowość Liczba płytek krwi Zalecane postępowanie Zmniejszy się do <50 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Wznowić leczenie w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1) Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <50 x 109/l Powróci do ≥50 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3. → Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - neutropenia Wartość ANC Zalecane postępowaniea Zmniejszy się do <1 x 109/l przez co najmniej 7 dni lub zmniejszy się do <1 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C) lub zmniejszy się do <0.5 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Powróci do ≥1 x 109/l Wznowić leczenie w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1) Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <1 x 109/l przez co najmniej 7 dni lub zmniejszenie do <1 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C) lub zmniejszenie do <0.5 x 109/l Powróci do ≥1 x 109/l Przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać pełną morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3. aZgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek poziomie dawki, należy dodać G-CSF. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) lub chłoniak grudkowy Zespół rozpadu guza (ang. TLS – tumour lysis syndrome) Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne, zgodne z wytycznymi placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu 10 NL/H/4082/002/IB/020 pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, pacjentów należy poddawać badaniom biochemicznym co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS laboratoryjnym lub TLS klinicznym stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z lokalnym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza. U pacjentów z TLS klinicznym stopnia 2.–4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Leczenie rasburykazą i hospitalizacja zależą od uznania lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4). Reakcja typu „tumour flare” W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub ### 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. Podobnie w zależności od uznania lekarza można stosować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), leczenie kortykosteroidami o ograniczonym czasie i (lub) leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy „tumour flare” ulegną złagodzeniu do ≤ 1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu. Pacjentów można leczyć objawowo zgodnie z wytycznymi dla leczenia reakcji typu „tumour flare” 1. i 2. stopnia (patrz punkt 4.4). Wszystkie wskazania W przypadku działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, które uznano za związane ze stosowaniem lenalidomidu, leczenie należy przerwać i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce tylko po zmniejszeniu nasilenia objawów toksyczności do stopnia ≤2., zgodnie z decyzją lekarza. Po wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Lenalidomid należy odstawić w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki złuszczającej lub związanej z powstawaniem pęcherzy albo w razie podejrzenia zespołu Stevensa- Johnsona (ang. StevensJohnson Syndrome, SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Lenalidomide Sandoz nie należy stosować u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat ze względu na wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Dostępne obecnie dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid stosowano w ramach badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat, oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek 11 NL/H/4082/002/IB/020 płaszcza w wieku do 88 lat (patrz punkt 5.1). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek. → Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia Stan pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie ocenić przed podjęciem decyzji o leczeniu (patrz punkt 4.4). U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem dawką początkową deksametazonu jest 20 mg raz na dobę podawanych w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia. W porównaniu z młodszymi pacjentami, pacjenci w wieku powyżej 75 lat z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim gorzej tolerowali leczenie skojarzone lenalidomidem. W grupie tej więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia oraz ciężkie działania niepożądane) niż pacjentów w wieku <75 lat. → Szpiczak mnogi: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia Odsetek pacjentów w wieku 65 lub więcej lat ze szpiczakiem mnogim nie różnił się znacząco w grupach otrzymujących lenalidomid z deksametazonem lub placebo z deksametazonem. Nie obserwowano ogólnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa i skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, ale nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na zmiany tych parametrów leczenia. → Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplasytcznymi leczonych lenalidomidem nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat, a pacjentami młodszymi. → Chłoniak z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi, a pacjentami w wieku poniżej 65 lat. → Chłoniak grudkowy U pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem ogólny odsetek występowania zdarzeń niepożądanych był podobny wśród pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnej różnicy w skuteczności między tymi dwiema grupami wiekowymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek większego stopnia zaburzona jest tolerancja leczenia (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów należy zachować ostrożność i kontrolować czynność nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi, chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem grudkowym i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek albo ze schyłkową 12 NL/H/4082/002/IB/020 chorobą nerek zaleca się niżej przedstawione modyfikacje dawki początkowej oraz dawki stosowanej w trakcie leczenia. Nie ma doświadczenia z badań III fazy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, konieczne dializy). → Szpiczak mnogi Czynność nerek (Clkr) Modyfikacja dawki Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clkr <50 ml/min) 10 mg raz na dobę1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy) 7,5 mg raz na dobę2 15 mg co drugi dzień Schyłkowa choroba nerek (Clkr <30 ml/min, konieczne dializy) 5 mg raz na dobę. W dniu dializy dawkę należy podać po zakończeniu sesji dializy. 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie, ale je toleruje. 2 W krajach, gdzie dostępne są kapsułki o mocy 7,5 mg. → Zespoły mielodysplastyczne Czynność nerek (Clkr) Modyfikacja dawki Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clkr <50 ml/min) Dawka początkowa 5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych cyklów 28- dniowych) Poziom dawki -1* 2.5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 28. powtarzanych cyklów 28- dniowych) Dose level -2* 2.5 mg co drugi dzień (w dniach ### 1. do 28. powtarzanych cyklów 28-dniowych) Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy) Dawka początkowa 2.5 mg raz na dobę (w dniach 1 do 21 powtarzanych cyklów 28- dniowych) Poziom dawki -1* 2.5 mg co drugi dzień (w dniach ### 1. do 28. powtarzanych cyklów 28-dniowych) Poziom dawki -2* 2.5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1 do 21 powtarzanych cyklów 28-dniowych) Schyłkowa choroba nerek (Clkr <30 ml/min, konieczne dializy) W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie. Dawka początkowa 2.5 mg raz na dobę (w dniach 1 do 21. powtarzanych cyklów 28- dniowych) Poziom dawki -1* 2.5 mg co drugi dzień (w dniach ### 1. do 28. powtarzanych cyklów 28-dniowych) Poziom dawki -2* 2.5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1 do 28. powtarzanych cyklów 28-dniowych) * Zalecane etapy zmniejszania dawki w trakcie leczenia i ponownego rozpoczynania leczenia, w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3. lub 4. stopnia uznanemu za związane z leczeniem lenalidomidem, jak opisano wyżej. → Chłoniak z komórek płaszcza Czynność nerek (Clkr) Modyfikacja dawki (w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych) 13 NL/H/4082/002/IB/020 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clkr <50 ml/min) 10 mg raz na dobę1 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy) #### 7.5 mg raz na dobę2 15 mg co drugi dzień Schyłkowa choroba nerek (Clkr <30 ml/min, konieczne dializy) 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie. 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia ze strony pacjenta. 2 W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 7,5 mg. → Chłoniak grudkowy Czynność nerek (Clkr) Modyfikacja dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clkr <60 ml/min) 10 mg raz na dobę1,2 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy) 5 mg raz na dobę Schyłkowa choroba nerek (Clkr <30 ml/min, konieczne dializy) 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie 1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę, jeśli pacjent toleruje leczenie. 2 U pacjentów otrzymujących dawkę początkową 10 mg, w przypadku zmniejszenia dawki w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu ### 3. lub 4. stopnia uznanemu za związane z leczeniem lenalidomidem, nie należy stosować dawek poniżej 5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsze modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uzależnić od tolerancji leczenia przez danego pacjenta, jak opisano wyżej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań działania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie określono szczególnych zaleceń dotyczących jego dawki. Sposób stosowania Podanie doustne. Lek Lenalidomide Sandoz w kapsułkach należy przyjmować doustnie w przybliżeniu o tej samej porze w wyznaczonych dniach. Kapsułek nie należy otwierać, przełamywać ani żuć. Należy je połykać w całości, najlepiej popijając wodą, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Kapsułki należy wyjmować z blistra naciskając tylko na jeden koniec kapsułki, co zmniejszy ryzyko jej uszkodzenia lub przełamania. #### 4.3 Przeciwwskazania → Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. → Ciąża. → Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeśli lenalidomid jest podawany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. 14 NL/H/4082/002/IB/020 Ostrzeżenie dotyczące ciąży Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria dla kobiet, które nie mogą zajść w ciążę Pacjentki lub partnerki pacjentów uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów: → wiek ≥50 lat i fizjologiczny brak miesiączki przez ≥1 rok (brak miesiączki na skutek leczenia przeciwnowotworowego lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę). → przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa → wykonana wcześniej obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia → genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Stosowanie lenalidomidu u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie zostały spełnione wszystkie wymienione warunki: → pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód; → pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia; → nawet jeśli pacjentka w wieku rozrodczym nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji; → pacjentka jest w stanie stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji; → pacjentka została poinformowana i rozumie możliwe następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka zajścia w ciążę; → pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu z apteki i uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego; → pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testu ciążowego co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów; → pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczność podjęcia niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu. W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że w trakcie leczenia jest on obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Dla zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wobec wszystkich pacjentów płci męskiej przyjmujących lenalidomid muszą być spełnione następujące warunki: → pacjent rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód, jeśli współżyje z kobietą w ciąży lub z kobietą, która może zajść w ciążę → pacjent rozumie konieczność stosowania prezerwatyw w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przerwaniu lub zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna miał wykonaną wazektomię) → pacjent rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania przez pacjenta produktu Lenalidomide Sandoz lub wkrótce po zakończeniu jego stosowania, powinien poinformować o tym lekarza prowadzącego i zalecane jest skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub posiadającego doświadczenie w teratologii w celu dokonania oceny i udzielenia porady. Lekarz przepisujący lenalidomid musi upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym: → przestrzega wymogów Programu zapobiegania ciąży, w tym musi uzyskać potwierdzenie 15 NL/H/4082/002/IB/020 odpowiedniego poziomu zrozumienia Programu; → pacjentka wyraziła zgodę na powyższe warunki. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej, potwierdzanej co miesiąc abstynencji seksualnej. Jeśli pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika służby zdrowia po poradę dotyczącą zapobiegania ciąży w celu umożliwienia wdrożenia antykoncepcji. Poniższe metody mogą stanowić przykłady odpowiedniej antykoncepcji: → implant → wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel → octan medroksyprogesteronu w postaci depot → sterylizacja przez podwiązanie jajowodów → współżycie tylko z partnerem po wazektomii (skuteczność wazektomii musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia) → tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i, w mniejszym stopniu, u otrzymujących lenalidomid w monoterapii pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Jeśli pacjentka stosuje obecnie złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna dokonać zmiany na jedną ze skutecznych metod wymienionych wyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Stosowanie implantów i systemów wewnątrzmacicznych uwalniających lewonorgestrel wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz z nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków, zwłaszcza u pacjentek z neutropenią. Zasadniczo nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na możliwe ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i nadmierną utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub małopłytkowością. Testy ciążowe Zgodnie a lokalną praktyką, u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie pod nadzorem lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml, jak opisano niżej. Wymóg ten obejmuje również kobiety w wieku rozrodczym, które zachowują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. Najlepiej, jeśli test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku z apteki odbywa się w tym samym dniu. Lenalidomid powinien zostać wydany kobiecie w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Należy przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której przepisywany jest lenalidomid lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że w chwili rozpoczynania leczenia lenalidomidem pacjentka nie jest w ciąży. Obserwacja i zakończenie leczenia 16 NL/H/4082/002/IB/020 Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Wyjątek stanowią przypadki potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lenalidomid. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu przekaże fachowemu personelowi medycznemu materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące spodziewanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lenalidomid musi poinformować pacjentki i pacjentów o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym i o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie zapobiegania ciąży oraz przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) równoważne narzędzie, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje stosowanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne monitorowanie zastosowania produktu leczniczego niezgodnie ze wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej wystawienie recepty i wydanie produktu leczniczego powinno mieć miejsce w tym samym dniu. Wydanie produktu leczniczego kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod nadzorem medycznym. Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), zaś wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem. Należy uważnie monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, i podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Epizody zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego lenalidomidem z melfalanem i prednizonem. 17 NL/H/4082/002/IB/020 U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza monoterapia lenalidomidem wiązała się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowozatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego lenalidomidem z melfalanem i prednizonem. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest mniejsze u pacjentów otrzymujących lenalidomid w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, należy uważnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można zmodyfikować (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników pobudzających erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Dlatego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem należy ostrożnie stosować czynniki pobudzające erytropoezę lub inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (tj. hormonalna terapia zastępcza). Jeśli stężenie hemoglobiny jest powyżej 12 g/dl, należy odstawić czynniki pobudzające erytropoezę. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku zaobserwowania takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Należy zalecić profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o takiej profilaktyce należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, konieczne jest przerwanie leczenia i wdrożenie standardowej terapii przeciwzakrzepowej. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowozatorowej, można wznowić leczenie lenalidomidem stosując pierwotną dawkę, zależnie od oceny korzyści i ryzyka. Podczas leczenia lenalidomidem pacjent powinien stosować terapię przeciwzakrzepową. Nadciśnienie płucne U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Neutropenia i małopłytkowość Do głównych działań toksycznych ograniczającymi dawkę lenalidomidu należą neutropenia i małopłytkowość. Kontrolę cytopenii (pełna morfologia krwi, w tym oznaczenie liczby krwinek białych z rozmazem, liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu) należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwszych 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza schemat badań kontrolnych jest następujący: co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Może być konieczne przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie u pacjenta czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy krwawienia, w tym powstawanie wybroczyn i krwawienie z nosa, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje 18 NL/H/4082/002/IB/020 jednocześnie leki, które mogą wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu i innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. → Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu podtrzymującym Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza wykazała zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ogólnie, wśród pacjentów z NDMM po ASCT neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej w grupach otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących placebo w ramach dwóch badań oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem (odpowiednio, 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% vs. 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Wywołane przez leczenie lenalidomidem i prowadzące do jego przerwania działania niepożądane związane z neutropenią zgłaszano odpowiednio u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005- ### 02. Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano w obu badaniach z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% vs. 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki; konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. obserwowano częściej w grupach otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% vs. 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano rzadziej w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% vs. 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% vs. 0,4%). Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączki; konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość 3. lub 4. stopnia obserwowano częściej w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% vs. 9,4%). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem Po zastosowaniu skojarzonego leczenia lenalidomidem z deksametazonem rzadziej niż po zastosowaniu terapii porównawczej obserwowano neutropenię 4. stopnia (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach] w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej melfalan, prednizonem i talidomid, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej ### 4. stopnia obserwowano z podobną częstością, jak w grupie porównawczej (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem i 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon i talidomid, patrz punkt 4.8). 19 NL/H/4082/002/IB/020 Małopłytkowość 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18 niż u pacjentów z grupy porównawczej (odpowiednio, 8,1% vs. 11,1%). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem W badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p] w porównaniu z 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% u pacjentów otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). → Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia, skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). → Zespoły mielodysplastyczne U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) leczenie lenalidomidem częściej występuje neutropenia i małopłytkowość 3. i 4. stopnia niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). → Chłoniak z komórek płaszcza Leczenie lenalidomidem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8). → Chłoniak grudkowy Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub ### 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomidu z rytuksymabem (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób wpływających na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej podczas stosowania lenalidomidu w połączeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, stosowania 20 NL/H/4082/002/IB/020 lenalidomidu w monoterapii lub długotrwałego stosowania lenalidomidu w leczeniu pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim. Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnie podawanym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość występowania była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu. Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza Lenalidomid ma działanie przeciwnowotworowe, dlatego możliwe jest wystąpienie powikłań w postaci zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR - Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów, a także uważnie ich kontrolować, zwłaszcza podczas 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. → Chłoniak z komórek płaszcza Zaleca się ścisłe monitorowanie i ocenę w kierunku TFR. W grupie ryzyka TFR mogą być pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) w momencie rozpoznania lub masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana o największym wymiarze ≥7 cm) przed rozpoczęciem leczenia. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniu MCL-002 i MCL- 001, u których wystąpiła TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po dokonaniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). → Chłoniak grudkowy Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Rozmiar guza → Chłoniak z komórek płaszcza Nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. Wczesny zgon W badaniu MCL-002 wystąpiło znaczące, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu (16/81 [20%] wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 [7%] wczesnych zgonów w grupie kontrolnej). W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) i 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane W badaniu MCL-002 leczenie przerwano w trakcie 1. cyklu u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w trakcie cyklu 1. u otrzymujących lenalidomid pacjentów z dużym rozmiarem guza były działania niepożądane (7/11 [64%]). 21 NL/H/4082/002/IB/020 Z tego względu u pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 4.8), w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku TFR, patrz punkt 4.2. Duży rozmiar guza definiowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący lenalidomid powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w razie wystąpienia tych objawów. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa albo istnieje podejrzenie SJS, TEN lub DRESS, należy zakończyć stosowanie lenalidomidu. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Przerwanie lub zakończenie leczenia należy rozważyć w razie wystąpienia innych postaci reakcji skórnej, zależnie od ich nasilenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych u leczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (ang. second primary malignancies, SPM) w porównaniu z grupami kontrolnymi (odpowiednio 3,98 vs. 1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują raka skóry podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite. W badaniach klinicznych z udziałem niekwalifikujących się do przeszczepienia pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid (9 cyklów) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów litych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan z prednizonem (1,57 vs. 0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan i prednizon (0,79 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,58 vs. 1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem, częstość hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, a częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat. Zwiększone ryzyko drugich pierwotnych nowotworów związane z lenalidomidem jest istotne również w odniesieniu do NDMM po przeszczepieniu komórek macierzystych. Mimo że ryzyko to nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając i stosując produkt Lenalidomide Sandoz w takim przypadku. 22 NL/H/4082/002/IB/020 Częstość nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina) wynosiła 1,31 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z zastosowaniem dużych dawek melfalanu i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie oceniać z wykorzystaniem standardowych metod przesiewowych stosowanych w onkologii, czy u pacjentów nie występują drugie pierwotne nowotwory oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku niskim lub pośrednim 1 → Kariotyp Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie wyników z dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku niskim lub pośrednim 1, u pacjentów ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi istniało największe szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do AML u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną. Ze względu na powyższe, nieznany jest stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi. → Status genu TP53 U 20 do 25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która wiąże się z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc danych z badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych z ryzykiem niskim lub pośrednim 1 szacowany wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) wyniósł 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p=0,0038) (patrz punkt 4.8). Progresja do innych nowotworów u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza istnieje zidentyfikowane ryzyko rozwoju AML, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo z rytuksymabem. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML – acute myeloid leukaemia) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6– 23 NL/H/4082/002/IB/020 50,9 miesiąca). Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczno-cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej, polekowej hepatotoksyczności pozostaje nieznany, jednak w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być: wcześniejsze wirusowe zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i terapia antybiotykowa. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, zwykle bezobjawowych i ustępujących po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Istotne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu uniknięcia nadmiernego zwiększenia stężenia leku we krwi, gdyż może to zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z przebytym lub obecnie istniejącym wirusowym zakażeniem wątroby albo lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby. Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Większą częstość zakażeń obserwowano po zastosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepienia w porównaniu z leczeniem melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) oraz u pacjentów z NDMM po ASCT, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż 1/3 pacjentów. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia należy uważnie monitorować. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zakażenia (tj. kaszel, gorączka itd.), co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie choroby. Reaktywacja zakażenia wirusowego U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem. W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach choroba postępowała do ostrej niewydolności wątroby, powodując przerwanie leczenia lenalidomidem i wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów potwierdzonym zakażeniem HBV zaleca się konsultację z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. 24 NL/H/4082/002/IB/020 Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. U tych pacjentów należy przez cały okres leczenia uważnie kontrolować, czy nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy czynnego zakażenia HBV. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa W związku ze stosowaniem lenalidomidu notowano występowanie postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Zgłoszenia dotyczyły na ogół pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie deksametazon lub poddawani byli wcześniej chemioterapii o działaniu immunosupresyjnym. Należy regularnie monitorować stan pacjentów i uwzględniać możliwość PML w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia u nich nowych bądź zaostrzenia istniejących objawów neurologicznych albo przedmiotowych lub podmiotowych objawów dotyczących procesów poznawczych lub zachowania. Pacjentom należy również doradzić poinformowanie partnera lub opiekuna o otrzymywanym leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których pacjent sobie nie uświadamia. Ocena PML powinna opierać się na wynikach badania neurologicznego, badania mózgu rezonansem magnetycznym i badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV) z wykorzystaniem reakcji PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) lub biopsji mózgu z badaniem obecności JCV w bioptacie mózgu. Ujemny wynik badania JCV techniką PCR nie wyklucza istnienia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej. Jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania, wskazana może być dodatkowa obserwacja i ocena. U pacjentów z podejrzeniem PML konieczne jest wstrzymanie podawania lenalidomidu do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Jeśli jednak zostanie ono potwierdzone, stosowanie lenalidomidu należy definitywnie przerwać. → Pacjenci z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim Częstość przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była większa wśród pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III stopnia (według międzynarodowego systemu stopniowania, ISS), sprawnością w skali ECOG ≥2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, otrzymujących lenalidomid w terapii skojarzonej. U pacjentów należy uważnie ocenić zdolność do tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, biorąc pod uwagę wiek, III stopień zaawansowania szpiczaka, sprawność w skali ECOG ≥2 lub klirens kreatyniny <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaćma U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zgłaszano większą częstość zaćmy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku pacjenta. Lenalidomide Sandoz zawiera laktozę i sód Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Czynniki pobudzające erytropoezę lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Doustne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego w przypadku 25 NL/H/4082/002/IB/020 stosowania lenalidomidu w monoterapii nie jest oczekiwana indukcja prowadząca do zmniejszonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon o znanym słabym do umiarkowanego działaniu pobudzającym aktywność CYP3A4 prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i białka transportujące. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Digoksyna Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu (pojedyncza dawka 0,5 mg) o 14% przy 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy skutek będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Statyny Istnieje zwiększone ryzyko rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter po prostu addytywny. W pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Deksametazon Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) W warunkach in vitro lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek chinidyny (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora P-gp lub temsyrolimusu (25 mg), umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na właściwości teratogenne lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem Programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli leczona lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie trzeba przerwać, a pacjentkę skierować do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, należy skierować ją do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady. U ludzi lenalidomid w trakcie leczenia jest obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Dla zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy w czasie leczenia, podczas przerwy 26 NL/H/4082/002/IB/020 w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Ciąża Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkt 5.3). Ponieważ możliwe jest teratogenne działanie lenalidomidu, jego stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem nie należy karmić piersią. Płodność W badaniach płodności na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. (około 200 do 500 razy większych niż stosowane u ludzi dawki wynoszące, odpowiednio, 25 mg i 10 mg, na podstawie powierzchni ciała) nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność ani na toksyczność u rodziców. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie takich objawów, jak zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem Do określenia działań niepożądanych odnotowanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 obejmowały zarówno zdarzenia po HDM/ASCT, jak i z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, w której zidentyfikowano zdarzenia występujące po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego wskazuje, że częstości podane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane odnotowane w trakcie badania IFM 2005-02 obejmowały tylko okres leczenia podtrzymującego. Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas terapii podtrzymującej lenalidomidem niż podczas stosowaniu placebo, były: → zapalenie płuc (10,6%; termin złożony) w badaniu IFM 2005-02, → zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB ### 100104. W badaniu IFM 2005-02 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie nosa i gardła (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), małopłytkowość (23,5%), zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit (22,5%) oraz gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), małopłytkowość (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenie górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), 27 NL/H/4082/002/IB/020 zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: → niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), małopłytkowość (57,6%), zaparcia (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18) niż po podaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT), były: → zapalenie płuc (9,8%) → niewydolność nerek (w tym ostra) (6,3%). Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu Rd lub Rd18 niż po podaniu MPT, były: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%), wysypka (24,3%), zmniejszony apetyt (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) i skurcze mięśni (20,5%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) albo melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie placebo (MPR+p) niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon i placebo, a następnie placebo (MPp+p). Były to: → gorączka neutropeniczna (6,0%) → niedokrwistość (5,3%). Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu schematu MPR+R lub MPR+p niż po zastosowaniu MPp+p, były: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), małopłytkowość (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcie (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęki obwodowe (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszony apetyt (23,7%) i astenia (22,0%). Szpiczak mnogi: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia W dwóch kontrolowanych placebo badaniach III fazy 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymywało lenalidomid z deksametazonem, a 351 pacjentów otrzymywało placebo z deksametazonem. Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były: → żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4) → neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Działaniami niepożądanymi, które w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010) występowały częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), małopłytkowość (21,5%) 28 NL/H/4082/002/IB/020 i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu określono na podstawie danych łącznie od 286 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uczestniczących w jednym badaniu II fazy i jednym badaniu III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu II fazy wszystkich 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania III fazy 69 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów placebo. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem. Ciężkie działania niepożądane, to m.in.: → żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4) → neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi w badaniu III fazy działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach otrzymujących lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (76,8%), małopłytkowość (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcie (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) i skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza określono na podstawie danych od 254 pacjentów biorących udział w randomizowanym, kontrolowanym badaniu II fazy MCL-002 (patrz punkt 5.1). Ponadto do tabeli 3 włączono działania niepożądane z uzupełniającego badania MCL-001. Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 obserwowano częściej (różnica ≥2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: → neutropenia (3,6%) → zatorowość płucna (3,6%) → biegunka (3,6%). Najczęściej obserwowanymi w badaniu MCL-002 działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) i wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%). W badaniu MCL-002 stwierdzono widoczne, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów u pacjentów otrzymujących lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1). W trakcie 1. cyklu przerwano leczenie u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid i u 1/28 (4%) pacjenta z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w 1. cyklu u pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid były działania niepożądane (7/11 [64%]). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm. Chłoniak grudkowy Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008. 29 NL/H/4082/002/IB/020 Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo z rytuksymabem, to: • gorączka neutropeniczna (2,7%), • zatorowość płucna (2,7%), • zapalenie płuc (2,7%). W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem niż w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem przedstawiono niżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli działania niepożądane włączono do odpowiedniej kategorii zgodnie z największą częstością odnotowaną w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas monoterapii szpiczaka mnogiego W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym. Danych nie korygowano względem dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenia płuc◊,a, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie z neutropenią, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit◊, zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa Często Zakażenie◊, zakażenie dróg moczowych◊,*, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc◊ Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenie z neutropenią Często Posocznica◊,b, bakteremia, zakażenie płuc◊, bakteryjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Zespół mielodysplastyczny◊,* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia˄,◊, gorączka Bardzo często Neutropenia˄,◊, gorączka 30 NL/H/4082/002/IB/020 neutropeniczna ˄,◊, małopłytkowość ˄,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia neutropeniczna ˄,◊, małopłytkowość ˄,◊, niedokrwistość, leukopenia◊, limfopenia Często Pancytopenia◊ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia Często Hipokaliemia, odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Parestezje Często Neuropatia obwodowac Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Często Zatorowość płucna◊,* Często Zakrzepica żył głębokich ˄,◊,d Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Często Duszność◊, katar Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu Często Biegunka, wymioty, nudności Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, suchość skóry Często Wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni Często Ból mięśni, bóle mięśniowoszkieletowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, astenia, gorączka Często Zmęczenie, astenia ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych * Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych. ^ Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8 a Złożony termin „zapalenie płuc” obejmujący następujące terminy preferowane (PT, ang. Preferred Terms): odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie płuc płatowe, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumophila, mykoplazmowe zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, zaburzenia dotyczące płuc, zapalenie płuc b Złożony termin „posocznica” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa c Złożony termin „neuropatia obwodowa” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia. d Złożony termin „zakrzepica żył głębokich” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): 31 NL/H/4082/002/IB/020 zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna. Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas skojarzonego leczenia szpiczaka mnogiego W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących leczenie skojarzone. Danych nie korygowano względem dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami otrzymującymi leki porównawcze w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenie górnych dróg oddechowych◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli◊, zapalenie błony śluzowej nosa Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie dróg moczowych◊◊, zapalenie zatok◊ Często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zapalenie oskrzeli◊, zakażenie dróg oddechowych◊◊, zakażenie dróg moczowych◊◊, zakaźne zapalenie jelita grubego i okrężnicy Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy˄,◊, rak kolczystokomórkowy skóry˄,◊,* Często Ostra białaczka szpikowa◊, zespół mielodysplastyczny◊, rak kolczystokomórkowy skóry ˄,◊,** Niezbyt często Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, rak podstawnokomórkowy˄,◊, zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia˄,◊, ◊◊, małopłytkowość˄,◊, ◊◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne˄, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna˄,◊, pancytopenia◊ Niezbyt często Hemoliza, autoimmunologiczna Bardzo często Neutropenia˄,◊, ◊◊, małopłytkowość˄,◊, ◊◊, niedokrwistość◊, leukopenia, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna ˄,◊, pancytopenia◊, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, koagulopatia 32 NL/H/4082/002/IB/020 niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość ˄ Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszenie apetytu◊◊, zmniejszenia masy ciała Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, hiperkalcemia+ Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, odwodnienie, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa, odwodnienie◊◊, zmniejszenie apetytu◊◊, zmniejszenia masy ciała Zaburzenia psychiczne Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata libido Często Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Neuropatie obwodowe ◊◊, parestezje, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenie◊◊, neuralgia, dyzestezja Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊ Często Udar naczyniowy mózgu◊, zawroty głowy◊◊, omdlenie◊◊, neuralgia Niezbyt często Krwotok śródczaszkowy˄, przemijający napad niedokrwienny, niedokrwienie mózgu Zaburzenia oka Bardzo często Zaćma, niewyraźne widzenie Często Zmniejszona ostrość wzroku Często Zaćma Niezbyt często Utrata wzroku Zaburzenia ucha i błędnika Często Głuchota (w tym niedosłuch), szum w uszach Zaburzenia serca Często Kołatanie przedsionków◊,◊◊, bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostry)˄,◊, kołatanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa niewydolność serca◊, tachykardia, niewydolność serca◊,◊◊, niedokrwienie mięśnia sercowego◊ Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe^, głównie zakrzepica żył głębokich i zator płucny˄,◊ ◊◊, niedociśnienie tętnicze◊◊ Bardzo często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe^, głównie zakrzepica żył głębokich i zator płucny˄,◊,◊◊ 33 NL/H/4082/002/IB/020 Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny˄ Często Zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, śródczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊,◊◊, krwawienie z nosa˄, kaszel Często Zaburzenia głosu Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, duszność◊,◊◊, ból opłucnowy◊◊, niedotlenienie◊◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka◊,◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Często Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy, krwotok z guzków krwawniczych, krwotok z wrzodu trawiennego i krwawienie z dziąseł)˄, ◊◊, zaburzenia połykania Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby◊, hiperbilirubinemia Niezbyt często Niewydolność wątroby˄ Często Zastój żółci◊, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby◊◊, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby◊, Niezbyt często Niewydolność wątroby˄ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki◊◊, świąd Często Pokrzywka, nadmierne pocenie się, suchość skóry, nadmierna Często Wysypki◊◊ Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami 34 NL/H/4082/002/IB/020 pigmentacja skóry, wyprysk, rumień Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊, odbarwienie skóry, reakcja fotowrażliwości układowymi◊◊ Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, skurcze mięśni, bóle kostne◊, dyskomfort oraz bóle mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (w tym ból pleców◊,◊◊), ból kończyny, ból mięśni, ból stawów◊ Często Obrzęk stawów Często Osłabienie mięśni◊◊, bóle kostne◊, Skurcze mięśni, bóle kostne◊, dyskomfort oraz bóle mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (w tym ból pleców◊,◊◊) Niezbyt często Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Niewydolność nerek (w tym ostra) ◊,◊◊ Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia wzwodu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęk (w tym obrzęki obwodowe), gorączka◊,◊◊, astenia, choroba grypopodobna (w tym gorączka, kaszel, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból głowy i dreszcze) Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęki obwodowe, gorączka◊,◊◊, astenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Często Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Upadki, stłuczenie˄ ^ Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, 35 NL/H/4082/002/IB/020 którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem + Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych. * Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem w porównaniu z kontrolami ** Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem w porównaniu z kontrolami Tabelaryczne podsumowanie dla monoterapii Poniższe tabele przedstawiają dane pochodzące z głównych badań, w których stosowano lenalidomid w monoterapii zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi # Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊ Bardzo często Zapalenie płuc◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość˄,◊, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊, leukopenia Bardzo często Małopłytkowość˄,◊, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊, leukopenia Często Gorączka neutropeniczna˄,◊ Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Często Przeładowanie żelazem, zmniejszenie masy ciała Często Hiperglikemia◊, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często Zmiany nastroju◊,~ Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy Często Parestezje Zaburzenia serca Często Ostry zawał mięśnia sercowego˄,◊, kołatanie przedsionków◊, niewydolność serca◊ Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak Często Żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe, głównie zakrzepica 36 NL/H/4082/002/IB/020 żył głębokich i zator płucny˄,◊ Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Krwawienie z nosa˄ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu), nudności, wymioty, zaparcie Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Często Biegunka◊, nudności, ból zęba Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki, suchość skóry, świąd Często Wysypki, świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból pleców◊ i ból kończyn), ból stawów, ból mięśni Często Ból pleców◊ Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, obrzęki obwodowe, choroba grypopodobna (w tym gorączka, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból głowy) Często Gorączka Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Upadki ^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. ~ Zmiany nastroju zgłaszano jako częste ciężkie działanie niepożądane w badaniu III fazy dotyczącym zespołów mielodysplastycznych; nie odnotowano działania stopnia 3. lub 4. Zastosowany algorytm włączenia do ChPL: wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania III fazy zostają włączone do ChPL dla UE. W odniesieniu do tych działań niepożądanych podjęto dodatkowe sprawdzenie częstości z zastosowaniem algorytmu dla badania II fazy. Jeśli częstość danego działania w badaniu II fazy była większa niż w badaniu III fazy, działanie to włączano do ChPL dla UE i przypisywano mu częstość, z jaką było zgłaszane w badaniu II fazy. ## Algorytm zastosowany dla zespołów mielodysplastycznych: → Badanie III fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnica między lenalidomidem w dawce 5 mg /10 mg a placebo według początkowego schematu dawkowania, występująca u co najmniej 2 osób) o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 u 1% uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane u 1% osób otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą placebo. 37 NL/H/4082/002/IB/020 → Badanie II fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie lenalidomidu. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 występujące z częstością 1% w grupie lenalidomidu. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące z częstością 1% w grupie lenalidomidu. Tabela 4 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych lenalidomidem Klasyfikacja układów i narządów Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zakażenia nosa i gardła, zapalenie płuc◊ Często Zapalenie zatok Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Zaostrzenie objawów choroby (tumour flare reaction) Często Zaostrzenie objawów choroby (tumour flare reaction), rak kolczystokomórkowy skóry˄,◊, rak podstawnokomórkowy˄,◊ Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość˄, neutropenia˄,◊, leukopenia◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna˄,◊ Bardzo często Małopłytkowość˄, neutropenia˄,◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna˄,◊, leukopenia◊ Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, hipokaliemia Często Odwodnienie◊ Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku, ból głowy, neuropatia obwodowa Często Obwodowa neuropatia czuciowa, letarg Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostry)˄,◊, niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze◊ Często Zakrzepica żył głębokich◊, zator płucny˄,◊, niedociśnienie tętnicze◊ 38 NL/H/4082/002/IB/020 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊ Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności◊, wymioty◊, zaparcie Często Ból brzucha◊ Często Biegunka◊, ból brzucha◊, zaparcie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypki (w tym alergiczne zapalenie skóry), świąd Często Nocne poty, suchość skóry Często Wysypki Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyn, osłabienie mięśni◊ Często Ból pleców, osłabienie mięśni◊, ból stawów, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, astenia◊, obrzęki obwodowe, choroba grypopodobna (w tym gorączka◊, kaszel) Często Dreszcze Często Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie ^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. ◊ Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaka z komórek płaszcza. Dla chłoniaka z komórek płaszcza zastosowano algorytm: → Kontrolowane badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5% w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące u ≥1% uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące u ≥1% osób otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu a grupą kontrolną. → Jednoramienne badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące u ≥5% uczestników. o Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące u ≥2 uczestników. o Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące u ≥2 uczestników. Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z 39 NL/H/4082/002/IB/020 zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Tabela 5 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem Klasyfikacja układów i narządów Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zapalenie płuc◊ , grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego Często Zapalenie płuc◊, posocznica◊, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej◊ Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo często Reakcja typu „tumour flare”^ Często Rak płaskonabłonkowy skóry◊,^ ,+ Często Rak podstawnokomórkowy˄,◊ Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia^,◊, niedokrwistość◊, trombocytopenia^, leukopenia**, limfopenia*** Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedokrwistość◊, trombocytopenia^, gorączka neutropeniczna◊, pancytopenia, leukopenia**, limfopenia*** Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często Hipofosfatemia, odwodnienie Często Odwodnienie, hiperkalcemia◊, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy Często Czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku Często Omdlenie Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊ Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie tętnicze Często Zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność◊, kaszel Często Ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu Często Duszność◊ Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często 40 NL/H/4082/002/IB/020 Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, niestrawność Często Ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Ból brzucha◊, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka*, świąd Często Sucha skóra, poty nocne, rumień Często Wysypka*, świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów Często Ból kończyny, osłabienie mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból mięśni, ból szyi Często Osłabienie mięśni, ból szyi Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Ostra niewydolność nerek◊ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie, dreszcze Często Zmęczenie, astenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym: Badanie fazy III z grupą kontrolną: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną o (populacja oceny bezpieczeństwa). o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu 41 NL/H/4082/002/IB/020 z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa). Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III: o Niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów. o Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. o Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów. ◊Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku. * Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamistogrudkowa. ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek. *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu Oprócz wymienionych już działań niepożądanych odnotowanych w trakcie głównych badań klinicznych, w poniższej tabeli wymieniono działania zgłaszane po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu. Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenalidomidem w okresie po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Wszystkie działania niepożądane / częstość Działania niepożądane stopnia 3.-4. / częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Zakażenia wirusowe, w tym półpasiec i reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Częstość nieznana Zakażenia wirusowe, w tym półpasiec i reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Nabyta hemofilia Zaburzenia immunologiczne Rzadko Reakcja anafilaktyczna^ Częstość nieznana Odrzucenie przeszczepionego narządu Rzadko Reakcja anafilaktyczna^ Zaburzenia endokrynologiczne Często Nadczynność tarczycy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Nadciśnienie płucne Rzadko Nadciśnienie płucne Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacja uchyłka, jelita 42 NL/H/4082/002/IB/020 cienkiego i grubego)˄ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby˄, toksyczne zapalenie wątroby˄, cytolityczne zapalenie wątroby˄, cholestatyczne zapalenie wątroby˄, mieszane cytolityczno/cholestatyczne zapalenie wątroby˄ Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby˄, toksyczne zapalenie wątroby˄ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona˄, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka˄ Częstość nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)˄ ^ Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8. Opis wybranych działań niepożądanych Teratogenność Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi. Neutropenia i małopłytkowość → Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu podtrzymującym W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT częściej niż placebo powodował neutropenię 4. stopnia (odpowiednio, 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 16,4% vs. 0,7%). Związane z leczeniem działania niepożądane w postaci neutropenii spowodowały przerwanie leczenia lenalidomidem u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. W obu badaniach gorączka neutropeniczna 4. stopnia występowała z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% vs. 0% w badaniu IFM 2005-02). W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT częściej niż placebo powodował małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (odpowiednio, 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 13,0% vs. 2,9%). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% vs. 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% vs. 0,4%). 43 NL/H/4082/002/IB/020 Małopłytkowość 3. lub 4. stopnia obserwowano w większym stopniu w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% vs. 9,4%). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z mniejszą częstością neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej MPT). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 i 0,7% w grupie MPT). U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z mniejszą częstością małopłytkowości 3. i 4. stopnia (8,1% w grupach otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 11% w grupie otrzymującej MPT). → Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej MPp+p). Obserwowano częstsze występowanie gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej MPp+p). U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie otrzymującej MPp+p). → Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem jest związane z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem i odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). → Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 14,9% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i u 0,0% pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. lub 4. stopnia (37% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III). → Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej ### 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid i u 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej. → Pacjenci z chłoniakiem grudkowym Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z większym 44 NL/H/4082/002/IB/020 odsetkiem występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego, zmniejszeniu dawki i (lub) leczeniu wspomagającym z zastosowaniem czynników wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo z rytuksymabem). Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem wiąże się także z większą częstością występowania trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wiąże się ze stosowaniem leczenia skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i, w mniejszym stopniu, u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem albo lenalidomidem w monoterapii pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie czynników pobudzających erytropoezę lub zakrzepica żył głębokich w wywiadzie również mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Zawał mięśnia sercowego U pacjentów przyjmujących lenalidomid, zwłaszcza pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, zgłaszano zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia krwotoczne Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku klasach układów i narządów: w zaburzeniach krwi i układu chłonnego, zaburzeniach układu nerwowego (krwotok śródczaszkowy), zaburzeniach układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa), zaburzeniach żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwotok z guzków krwawniczych, krwotok z odbytu), zaburzeniach nerek i dróg moczowych (krwiomocz), urazach, zatruciach i powikłaniach po zabiegach (stłuczenie) oraz w zaburzeniach naczyniowych (wybroczyny). Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczyniowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN i DRESS. W literaturze opisano możliwość krzyżowej reakcji między lenalidomidem i talidomidem. Pacjentom, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie należy podawać lenalidomidu (patrz punkt 4.4). Drugie pierwotne nowotwory Drugie pierwotne nowotwory, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub kolczystokomórkowe raki skóry, występowały w porównaniu z grupami kontrolnymi w badaniach klinicznych u leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem pacjentów ze szpiczakiem. Ostra białaczka szpikowa → Szpiczak mnogi U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT obserwowano w badaniach klinicznych przypadki ostrej białaczki szpikowej (patrz punkt 4.4). Takiego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. → Zespoły mielodysplastyczne Wyjściowe zmienne, w tym złożone zmiany cytogenetyczne i mutacje w obrębie genu TP53 wiążą się 45 NL/H/4082/002/IB/020 z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane 2-letnie skumulowane ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną oraz 38,6% u pacjentów ze złożonym kariotypem. W analizie post-hoc wyników badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) wyniósł 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC-p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali ujemny wynik w teście IHC-p53 (p=0,0038). Spośród pacjentów z dodatnim wynikiem w teście IHC-p53 mniejszy wskaźnik progresji do ostrej białaczki szpikowej uzyskano u pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń (11,1%) niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Zaburzenia wątroby Po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i zastój żółci (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby i zapalenie wątroby mieszane cytolityczno-cholestatyczne. Rabdomioliza Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich po zastosowaniu lenalidomidu jednocześnie ze statyną. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4 „Zaburzenia czynności tarczycy”). Reakcja typu „tumour flare”(TFR) i zespół rozpadu guza W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu, wszystkie uznano za związane z leczeniem, i większości była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania i pacjenci z masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana z największą średnicą ≥7cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka dla TFR. W badaniu MCL- 002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W uzupełniającym badaniu MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość wystąpiła w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4). W badaniu NHL-007 wystąpienie TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem w porównaniu z 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo z rytuksymabem. Większość przypadków TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem wystąpił epizod TFR stopnia 3., którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakiem grudkowym wystąpiła TFR; (3 zgłoszone przypadki miały nasilenie stopnia 1., a 4 stopnia 2.), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakiem grudkowym (1,4%) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakiem grudkowym w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod 3. lub 4. stopnia. TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane 3. stopnia. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem z powodu TFR lub TLS. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Może ona 46 NL/H/4082/002/IB/020 prowadzić do powikłań septycznych i może prowadzić do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma szczególnego doświadczenia w postępowaniu w przypadku przedawkowania lenalidomidu, chociaż w badaniach z zastosowaniem różnych dawek niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, a w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki niektórzy pacjenci otrzymali dawki do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie układu krwiotwórczego. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne Kod ATC: L04AX04 Mechanizm działania Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, składowej kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) i białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid wiążąc się z cereblonem rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, czynniki transkrypcyjne w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji, a następnie degradacji powodującej bezpośrednie działanie cytotoksyczne i immunomodulacyjne. W szczególności lenalidomid hamuje proliferację i zwiększa apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego i tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i tzw. „naturalnych zabójców” (komórek natural killer, NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. Wykazano, że w przypadku zespołów mielodysplastycznych z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje wzrost nieprawidłowych klonów komórkowych przez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q. Skojarzenie lenalidomidu z rytuksumabem zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) i bezpośrednią apoptozę komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego. Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak działanie przeciwangiogenne i pobudzające erytropoezę. Lenalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ i hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim i w dwóch badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym 47 NL/H/4082/002/IB/020 badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów w zespołami mielodysplastycznymi, w jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL, zgodnie z poniższym opisem. Noworozpoznany szpiczak mnogi → Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po ASCT Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych: CALGB 100104 i IFM 2005-02. CALGB 100104 Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów (zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane dla całkowitego czasu przeżycia, jako punktu końcowego. Randomizacji poddano łącznie 460 pacjentów: 231 otrzymywało lenalidomid i 229 otrzymywało placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby. Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjentom z grupy placebo umożliwiono zmianę na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby. Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej i zastosowaniu punktu odcięcia w daniu 17 grudnia 2009 roku (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE [niemożliwy do określenia]) w grupie przyjmującej lenalidomid i 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo. Korzyści w odniesieniu do PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR), jak i podgrupie, w której nie uzyskano CR. Wyniki badania przedstawiono w tabeli 7 (dane na dzień 1 lutego 2016). Tabela 7 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności Lenalidomid (N=231) Placebo (N=229) PFS określony przez badacza Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5) HR [95% CI]c; wartość p 0,61 (0,48, 0,76); <0,001 PFS2e Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0) HR [95% CI]c ; wartość p 0,61 (0,48, 0,78); <0,001 48 NL/H/4082/002/IB/020 Całkowity czas przeżycia (OS) Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 111,0 (101,8, NE) 84,2 (71,0, 102,7) Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI]c ; wartość p 0,61 (0,46, 0,81); <0,001 Obserwacja Medianaf (min, maks), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy przeżyli 81,9 (0,0, 119,8) 81,0 (4,1, 119,5) CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia bez progresji. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b 95% przedział ufności dla mediany. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów. d Wartość p jest ustalona na podstawie niestratyfikowanego testu log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów. e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez badanych z grupy placebo, którzy po odślepieniu badania przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby, nie uznano za leczenie drugiego rzutu. f Mediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli. Zakończenie zbierania danych: 17 grudnia 2009 i 1 lutego 2016 IFM 2005-02 Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku <65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli ASCT i uzyskali jako minimum odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach stosowania lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym (25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. cyklu 28-dniowego) pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo (dawka 10 mg raz na dobę w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty progresji lub zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane dla całkowitego czasu przeżycia, jako punktu końcowego. Randomizacji poddano łącznie 614 pacjentów: 307 do grupy otrzymującej lenalidomid i 307 do grupy placebo. Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka bezpieczeństwa, po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM leczenie pacjentów w grupie otrzymującej lenalidomid przerwano (patrz punkt 4.4). Wyniki PFS w momencie odślepienia po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 7. lipca 2010 roku (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 48% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie przyjmującej lenalidomid i 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo. Korzyści w odniesieniu do PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej. Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 roku (okres obserwacji 96,7 miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 wskaźnik ryzyka wynosił 49 NL/H/4082/002/IB/020 0,80 (95% CI 0,66; 0,8; p=0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2 wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid i 58,4 miesiąca (95% CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Wskaźnik ryzyka w przypadku OS wynosił 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p=0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid i 88,1 miesiąca (95% CI 80,7; 108,4) w grupie placebo. → Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych W badaniu SWOG S0777 oceniano dołączenie bortezomibu do podstawowego leczenia z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu jako leczenia początkowego, po którym następowało ciągłe stosowanie schematu Rd do momentu progresji choroby u pacjentów z uprzednio nieleczonym szpiczakiem mnogim, niekwalifikujących się do przeszczepienia, albo kwalifikujących się do przeszczepienia, ale nie planujących się mu w najbliższym czasie poddać. Pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid, bortezomib i deksametazon (schemat RVd) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 14., bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11. oraz deksametazon w dawce 20 mg/dobę doustnie w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. powtarzanych 21-dniowych cykli, maksymalnie przez osiem 21-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid i deksametazon (schemat Rd) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli, maksymalnie przez sześć 28-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ciągłe leczenie z zastosowaniem schematu Rd: lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Łącznie 523 pacjentów zostało włączonych do badania, z czego 263 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej RVd oraz 260 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej Rd. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone pomiędzy grupami. Wyniki PFS w ocenie IRAC w momencie przeprowadzenia pierwotnej analizy oraz w oparciu o dane zebrane do 5 listopada 2015 r. (okres obserwacji 50,6 miesiąca) wykazały 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediana ogólnego PFS wynosiła 42,5 miesiąca (95% CI 34,0; 54,8) w grupie otrzymującej schemat RVd oraz 29,9 miesiąca (95% CI 25,6; 38,2) w grupie otrzymującej schemat Rd. Korzyść obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepienia komórek macierzystych. Wyniki tego badania, w oparciu o dane zebrane do 1 grudnia 2016 r. i przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 69,0 miesiąca przedstawia tabela 8. Większą korzyść ze stosowania schematu RVd obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepienia komórek macierzystych. Tabela 8 Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności Leczenie początkowe RVd (3-tygodniowe cykle × 8) (N = 263) Rd (4-tygodniowe cykle × 6) (N = 260) PFS w ocenie IRAC (miesiące) Medianaa czasu PFS, miesiące (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [95% CI]c ; wartość pd 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 50 NL/H/4082/002/IB/020 Całkowity czas przeżycia, OS (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [95% CI]c ; wartość pe 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Odpowiedź na leczenie – n (%) Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa 199 (75,7) 170 (65,4) Co najmniej bardzo dobra odpowiedź częściowa 153 (58,2) 83 (31,9) Okres obserwacji (miesiące) Medianae (min., maks.): wszyscy pacjenci 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = przeżycie bez progresji. a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera. b Dwustronny 95% CI dla mediany czasu. c W oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia (RVd:Rd). d Wartość p w oparciu o niestratyfikowany test log-rank. e Mediana czasu obserwacji była liczona od daty randomizacji Data zakończenia zbierania danych: 1 grudnia 2016 r. Zaktualizowane wyniki dotyczące OS, oparte na danych zebranych do 1 maja 2018 r. (mediana czasu obserwacji 84,2 miesiąca wśród pacjentów, którzy przeżyli) w dalszym ciągu wykazują przewagę w zakresie OS na korzyść schematu RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Po 7 latach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 54,7% w grupie otrzymującej schemat RVd i 44,7% w grupie otrzymującej schemat Rd. → Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym w 3 grupach pacjentów (MM-020) w wieku co najmniej 65 lat lub, w przypadku pacjentów w wieku poniżej 65 lat, niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczepienie komórek macierzystych lub brak możliwości przeszczepienia w związku z kosztami lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu (MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cyklów [72 tygodnie, grupa Rd18]) z leczeniem melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż dwanaście 42-dniowych cyklów (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1:1) do jednej z trzech grup. Poddano ich stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 lat vs. >75 lat), zaawansowanie choroby (szpiczak stopnia I i II vs. szpiczak stopnia III, zgodnie z ISS) oraz kraj. Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach od 1. do 21. 28-dniowych cyklów. Deksametazon w dawce 40 mg podawano raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania w grupach Rd i Rd18 dostosowano do wieku oraz czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28- dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, małe dawki kwasu acetylosalicylowego). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Do badania włączono w sumie 1623 pacjentów, z których 535 przydzielono losowo do grupy Rd, 541 do grupy Rd18 oraz 547 do grupy MPT. Parametry demograficzne i charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, badani mieli zaawansowaną chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). Mediana wieku we wszystkich trzech grupach wynosiła 73 lata. 51 NL/H/4082/002/IB/020 Wyniki badania na podstawie uaktualnionej analizy na dzień 3. marca 2014 roku danych dotyczących PFS, PFS2 (czas przeżycia bez drugiej progresji) i OS u wszystkich pacjentów, którzy przeżyli (mediana czasu obserwacji 45,5 miesiąca), przedstawiono w tabeli 9: Tabela 9 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności Rd Rd18 MPT (N=535) (N=541) (N=547) PFS określony przez badacza - (miesiące) Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b 26,0 (20,7, 29,7) 21,0 (19,7, 22,4) 21,9 (19,8, 23,9) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs. MPT 0,69 (0,59, 0,80); <0,001 Rd vs. Rd18 0,71 (0,61, 0,83); <0,001 Rd18 vs. MPT 0,99 (0,86, 1,14); 0,866 PFS2e - (miesiące) Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)b 42,9 (38,1, 47,4) 40,0 (36,2, 44,2) 35,0 (30,4, 37,8) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs. MPT 0,74 (0,63, 0,86); <0,001 Rd vs. Rd18 0,92 (0,78, 1,08); 0,316 Rd18 vs. MPT 0,80 (0,69, 0,93); 0,004 Ogólny czas przeżycia (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2, 52,0) HR [95% CI]c; wartość pd Rd vs MPT 0,75 (0,62, 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0.75, 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69, 0.99); 0,034 Okres obserwacji (miesiące) Medianaf (min, maks): wszyscy pacjenci 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4, 65,7) 38,7 (0,0, 64,2) Współczynnik odpowiedzi dla szpiczakag n (%) Odpowiedź całkowita (CR) 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) Odpowiedź częściowa (PR) 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Odpowiedź ogółem: CR, VGPR lub PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Czas utrzymywania się odpowiedzi - (miesiące)h Medianaa (95% CI)b 35,0 (27,9, 43,4) 22,1 (20,3, 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce; M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do określenia; P = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawane przez ≤18 cyklów leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b 95% przedział ufności dla mediany. c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów. d Wartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych KaplanaMeiera dla poszczególnych grup pacjentów. e eksploracyjny punkt końcowy (PFS2) f Mediana jest zmienną jednoparametrową nie uwzględniającą cenzorowania. g Najlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej zdefiniowanej kategorii). Zakończenie zbierania danych 24 maja 2013. h Zakończenie zbierania danych 24 maja 2013. 52 NL/H/4082/002/IB/020 → Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie leczenie podtrzymujące u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lenalidomidu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym fazy III z podwójnie ślepą próbą (MM-015) w trzech grupach badanych, z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, ze stężeniem kreatyniny w surowicy <2,5 mg/dl. W badaniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) oraz z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem do progresji choroby lub bez takiego leczenia podtrzymującego porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem przez maksymalnie 9 cyklów. Pacjentów przydzielono losowo (1:1:1) do jednej z trzech grup. Poddano ich stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 lat vs. >75 lat) oraz zaawansowanie choroby (szpiczak stopnia I i II vs. szpiczak stopnia III, zgodnie z ISS). W badaniu tym oceniano leczenie skojarzone MPR (melfalan 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. cyklu 28-dniowego; prednizon 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych i lenalidomid 10 mg na dobę doustnie w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych) w leczeniu indukującym, do 9 cyklów. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cyklów leczenia lub którzy nie mogli ukończyć 9 cyklów leczenia na skutek nietolerancji, przechodzili na leczenie podtrzymujące lenalidomidem zaczynając od 10 mg podawanych doustnie w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cyklów, do progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Do badania włączono w sumie 459 pacjentów, z czego 152 pacjentów przydzielono losowo do grupy MPR+R, 153 pacjentów do grupy MPR+p, a 154 pacjentów do grupy MPp+p. Parametry demograficzne i charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka mnogiego stopnia III oraz klirens kreatyniny <60 ml/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach MPR+R i MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p. Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013 dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli (mediana czasu obserwacji 62,4 miesiąca) przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności MPR+R MPR+p MPp+p (N=152) (N=153) (N=154) PFS określony przez badacza - (miesiące) Medianaa PFS, miesiące (95% CI) 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs. MPp+p 0,37 (0,27, 0,50); <0,001 MPR+R vs. MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); <0,001 MPR+p vs. MPp+p 0,78 (0,60, 1,01); 0,059 PFS2 - (miesiące)¤ Medianaa PFS2, miesiące (95% CI) 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs. MPp+p 0,70 (0,54, 0,92); 0,009 MPR+R vs. MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 MPR+p vs. MPp+p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 Ogólny czas przeżycia (miesiące) Medianaa OS, miesiące (95% CI) 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI]; wartość p MPR+R vs. MPp+p 0,95 (0,70, 1,29); 0,736 MPR+R vs. MPR+p 0,88 (0,65, 1,20); 0,43 MPR+p vs. MPp+p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 Okres obserwacji (miesiące) Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) 53 NL/H/4082/002/IB/020 Współczynnik odpowiedzi dla szpiczaka n (%) Odpowiedź całkowita (CP) 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) Odpowiedź częściowa (PR) 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) Choroba stabilna (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Odpowiedź, której nie można ocenić (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Czas utrzymywania się odpowiedzi oceniony przez badacza (CP+PR) - (miesiące) Medianaa (95% CI) 26,5 (19,4, 35,8) 12,4 (11,2, 13,9) 12,0 (9,4, 14,5) CI = przedział ufności; M = melfalan; OS = ogólny czas przeżycia; p = placebo; P = prednizon; R = lenalidomid a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. ¤ PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT), jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi (AMT) lub do zgonu wszystkich randomizowanych pacjentów. Wspierające badania dotyczące noworozpoznanego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy (ECOG E4A03) z udziałem 445 pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lenalidomid z małymi dawkami deksametazonu, a 223 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu. Pacjenci z grupy otrzymującej lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. co 28 dni i deksametazon w dawce 40 mg na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do ### 12. i od 17. do 20. co 28 dni przez pierwsze cztery cykle. Pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. co 28 dni oraz deksametazon w małej dawce 40 mg na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. co 28 dni. W grupie otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu u 20 pacjentów (9,1%) co najmniej raz przerwano podawanie dawki w porównaniu z 65 pacjentami (29,3%) w grupie otrzymującej lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu. W analizie post hoc danych od pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano mniejszą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu (6,8% [15/220]) niż w grupie otrzymującej lenalidomid ze standardowymi dawkami deksametazonu (19,3% [43/223]). Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia. Jednak przy dłuższej obserwacji różnica w czasie przeżycia całkowitego na korzyść lenalidomidu z małymi dawkami deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się. Szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z samym deksametazonem u leczonych uprzednio pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Wśród 353 pacjentów w badaniach MM-009 i MM-010, którzy otrzymywali lenalidomid z deksametazonem, 45,6% miało co najmniej 65 lat. Wśród 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM-010 44,6% było w wieku co najmniej 65 lat. W obu badaniach pacjenci z grupy lenalidomidu z deksametazonem (len/dex) przyjmowali doustnie 25 mg lenalidomidu raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę z placebo raz na dobę w dniach od 22. do 28. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci z grupy placebo z deksametazonem (placebo/dex) przyjmowali 1 kapsułkę z placebo w dniach od 1. do 28. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci obu grup otrzymywali doustnie 40 mg deksametazonu raz na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze cztery cykle. Po pierwszych czterech cyklach leczenia dawkę deksametazonu zmniejszono do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 54 NL/H/4082/002/IB/020 od 1. do 4. każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, a dostosowanie dawki było dozwolone na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. time to progression, TTP). Łącznie w ramach badania MM-009 oceniano dane od 353 pacjentów: 177 z grupy len/dex i 176 z grupy placebo/dex, zaś w badaniu MM-010 łącznie oceniano dane od 351 pacjentów: 176 z grupy len/dex i 175 z grupy placebo/dex. W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i związana z chorobą w grupach len/dex i placebo/dex były podobne. Średnia wieku obu populacji pacjentów wynosiła 63 lata, a stosunek kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny między grupami, podobnie jak liczba i rodzaj uprzednio stosowanych schematów leczenia. Zaplanowane wcześniej analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę leczenia len/dex (p <0,00001) nad samym deksametazonem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, TTP (mediana czasu obserwacji 98 tygodni). W obu badaniach częstość odpowiedzi całkowitej (CR) i odpowiedzi ogółem była istotnie większa w grupie len/dex niż w grupie placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły w konsekwencji do odślepienia badań, aby umożliwić pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie leczenia len/dex. Przeprowadzono analizę danych dotyczących skuteczności z przedłużonego okresu obserwacji (mediana czasu obserwacji 130,7 tygodnia). W tabeli 11 podsumowano wyniki analiz dotyczących skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010. W tej zbiorczej analizie danych z przedłużonej obserwacji mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 43,3; 73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N=353) w porównaniu z 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7; 20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N=351). Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex i 20,0 tygodni (95% CI: 16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 44,0 tygodnie (min.: 0,1, maks.: 254,9) w grupie len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, maks.: 238,1) w grupie placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (PR)) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w grupie len/dex w porównaniu z grupą placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w tej analizie zbiorczej obu badań wynosi 164,3 tygodnia (95% CI: 145,1; 192,6) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu z 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Mimo że 170 z 351 pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex w porównaniu z grupą placebo/dex (HR=0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045). Tabela 11 Podsumowanie wyników analiz dotyczących skuteczności do chwili zakończenia zbierania danych (cut-off date) z okresu przedłużonej obserwacji – zbiorczo badania MM-009 i MM-010 (odpowiednio na dzień 23 lipca 2008 i 2 marca 2008) Punkt końcowy len/dex placebo/dex (N=353) (N=351) Czas do zdarzenia HR [95% CI], wartość pa Czas do progresji 60,1 [44,3, 20,1 [17,7, 0,350 [0,287, 0,426], p <0,001 Mediana [95% CI], tygodnie 73,1] 20,3] Czas przeżycia bez progresji 48,1 20,0 [16,1, 0,393 [0,326, 0,473], Mediana [95% CI], tygodnie [36,4, 62,1] 20,1] p <0,001 Przeżycie ogólne 164,3 [145,1, 136,4 0,833 [0,687, 1,009], Mediana [95% CI], tygodnie 192,6] [113,1, p=0,045 55 NL/H/4082/002/IB/020 Wskaźnik przeżycia 1-rocznego ogółem 82% 161,7] 75% Współczynnik odpowiedzi Iloraz szans [95% CI], wartość pb Odpowiedź ogółem [n, %] 212 (60.1) 75 (21.4) 5.53 [3.97, 7.71], p <0,001 Odpowiedź całkowita [n, %] 58 (16.4) 11 (3.1) 6.08 [3.13, 11.80], p <0,001 a Dwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami b Dwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość Zespoły mielodysplastyczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono u pacjentów z anemią zależną od przetoczeń, której występowanie jest powiązane z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z delecją 5q wraz z innymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez nich, w dwóch głównych badaniach: wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym dwie dawki lenalidomidu podawanego doustnie (10 mg i 5 mg) z placebo (MDS-004), oraz wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II dotyczącym lenalidomidu (10 mg) (MDS-003). Przedstawione poniżej wyniki dotyczą zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT - intent-to-treat) populacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach MDS-003 oraz MDS-004. Grupa pacjentów z izolowaną delecją 5q została również przedstawiona osobno. W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów równo podzielonych za pomocą randomizacji na grupy przyjmujące lenalidomid w dawce 10 mg lub 5 mg lub placebo, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na porównaniu odsetka przypadków niezależnych od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg i 5 mg, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (faza podwójnie zaślepiona od 16 do 52 tygodni oraz otwarta do 156 tygodni). U pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, leczenie zostało przerwane. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych mogli kontynuować leczenie do momentu nawrotu objawów ze strony komórek erytroidalnych, nawrotu choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo lub lenalidomid w dawce 5 mg, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, możliwa była zmiana leczenia z placebo na lenalidomid w dawce 5 mg lub kontynuacja leczenia lenalidomidem w wyższych dawkach (z 5 mg na 10 mg). W badaniu MDS-003, w którym 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na ocenie skuteczności leczenia lenalidomidem w zakresie poprawy funkcjonowania układu hematopoetycznego u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym o niskim lub pośrednim-1 ryzyku. Tabela 12 Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badania MDS-004 (faza podwójnie zaślepiona) oraz MDS-003, populacja ITT MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg† N = 69 5 mg†† N = 69 Placebo* N = 67 10 mg N = 148 Niezależność od przetoczeń (≥ 182 dni) # 38 (55,1%) 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%) Niezależność od przetoczeń (≥ 56 dni) # 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) Mediana czasu do niezależności od przetoczeń (tygodnie) 4,6 4,1 0,3 4,1 56 NL/H/4082/002/IB/020 Mediana trwania niezależności od przetoczeń (tygodnie) NR∞ NR NR 114,4 Mediana zwiększenia się stężenia Hgb, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,6 † Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg przez 21 dni 28-dniowych cykli. †† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 5 mg przez 28 dni 28-dniowych cykli. * Większość pacjentów przyjmujących placebo przerwała leczenie w podwójnie zaślepionej fazie badania z powodu braku skuteczności leczenia po 16 tygodniach, przed wejściem do fazy otwartej. #Związane ze zwiększeniem się stężenia Hgb ≥ 1 g/dl. ∞ Nie osiągnięto (ang. not reached) (tj. mediana nie została osiągnięta). W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od przetoczeń (>182 dni) przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%). Spośród 47 pacjentów z nieprawidłowością genetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, którzy byli leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń w zakresie liczby czerwonych krwinek. Mediana czasu do niezależności od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg wynosiła 4,6 tygodnia. Mediana trwania niezależności od przetoczeń nie została osiągnięta w żadnej z leczonych grup, ale powinna być większa niż 2 lata w przypadku pacjentów leczonych lenalidomidem. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny (Hgb) od punktu początkowego w grupie leczonej lenalidomidem w dawce 10 mg wynosiła 6,4 g/dl. Do dodatkowych punktów końcowych w badaniu zaliczano odpowiedź cytogenetyczną (w grupie przyjmującej produkt w dawce 10 mg obserwowano znaczną lub niewielką odpowiedź cytogenetyczną odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów), ocenę zależnej od zdrowia jakości życia oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i oceny zależnej od zdrowia jakości życia były spójne z wynikami uzyskanymi w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego i wykazywały wyższość leczenia lenalidomidem od podawania placebo. W badaniu MDS-003 duży odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujących lenalidomid w dawce 10 mg (58,1%) osiągnął niezależność od przetoczeń (>182 dni). Mediana czasu do niezależności od przetoczeń wyniosła 4,1 tygodnia. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń wyniosła 114,4 tygodni. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny wynosiła 5,6 g/dl. Znaczna lub niewielka odpowiedź cytogenetyczna była obserwowana odpowiednio u 40,9% i 30,7% pacjentów. Duża część pacjentów włączonych do badania MDS-003 (72,9%) oraz MDS-004 (52,7%) otrzymała wcześniej leki stymulujące erytropoezę. Chłoniak z komórek płaszcza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II, w porównaniu do monoterapii lekiem z wyboru badacza, u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie, lub u których doszło do wznowy od jednego do trzech razy (badanie MCL-002). Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z komórek płaszcza, u których rozmiar guza można było zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej. Pacjenci musieli być poddani wcześniej leczeniu z zastosowaniem co najmniej jednego schematu chemioterapii. Ponadto, pacjenci w chwili włączenia do badania nie mogli kwalifikować się do intensywnej chemioterapii i (lub) przeszczepu. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lenalidomid i do grupy kontrolnej. Leczenie z wyboru badacza dobierane było przed randomizacją i obejmowało stosowanie w monoterapii: chlorambucylu, cytarabiny, rytuksymabu, fludarabiny lub gemcytabiny. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg raz na dobę, przez pierwszych 21 dni (D1 do D21) 57 NL/H/4082/002/IB/020 każdego powtarzanego 28-dniowego cyklu, aż do uzyskania poprawy lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek mieli otrzymywać mniejszą dawkę inicjującą lenalidomidu 10 mg raz na dobę, w identycznym schemacie. Profil demograficzny w chwili rozpoczęcia badania był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą lenalidomid i grupą kontrolną. W obydwu populacjach mediana wieku pacjentów wynosiła 68,5 lat z porównywalnym odsetkiem kobiet i mężczyzn. Stopień sprawności w skali ECOG był porównywalny dla obydwóch grup, podobnie jak ilość zastosowanych dotychczas schematów leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania MCL-002 w ocenie skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS - progression-free survival). Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ITT oceniane były przez niezależny komitet oceniający (ang. IRC - Independent Review Committee) i przedstawione zostały w Tabeli 13 poniżej. Tabela 13 Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badanie MCL-002, populacja ITT Lenalidomid N = 170 Grupa kontrolna N = 84 PFS PFS, medianaa [95% CI]b (tygodnie) Sekwencyjny wskaźnik ryzyka [95% CI]e Sekwencyjny test log-rank, wartość pe 37,6 [24,0, 52,6] 22,7 [15,9, 30,1] 0,61 [0,44, 0,84] 0,004 Odpowiedź na leczeniea, n (%) Odpowiedź całkowita (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Odpowiedź częściowa (PR) Choroba stabilna (SD)b Progresja choroby (PD) Nie oceniono/Brak danych 60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6) 9 (10,7) 44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0) Odsetek odpowiedzi ogółem (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c wartość pe 68 (40,0) [32,58, 47,78] 9 (10,7)d [5,02, 19,37] < 0,001 Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR, CRu), n (%) [95% CI]c wartość pe 8 (4,7) [2,05, 9,06] 0 (0,0) [95,70, 100,00] 0,043 Czas utrzymania się odpowiedzi, medianaa [95% CI] (tygodnie) 69,6 [41,1, 86,7] 45,1 [36,3, 80,9] Przeżywalność ogółem HR [95% CI]c Test log-rank, wartość p 0,89 [0,62, 1,28] 0,520 CI = przedział ufności; CCR = wskaźnik odpowiedzi pełnych; CR = odpowiedź pełna; CRu = odpowiedź pełna niepotwierdzona; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; MIPI = wskaźnik prognostyczny dla chłoniaka z komórek płaszcza; NA = nie dotyczy; PFS = czas przeżycia bez progresji; SCT = przeszczep komórek macierzystych; SE = błąd standardowy. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera. b Zakres obliczony jako 95% przedział ufności dla mediany czasu przeżycia. c Wartość średnia i mediana to zmienne jednoparametrowe nieuwzględniające cenzorowania. d Do zmiennych stratyfikacji należały: czas od rozpoznania do podania pierwszej dawki (< 3 lata oraz ≥ 3 lata), czas od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego przeciwchłoniakowego do podania pierwszej dawki (< 6 miesięcy oraz ≥ 6 miesięcy), wcześniejszy SCT (tak lub nie), oraz wskaźnik MIPI na początku badania (niskie, przeciętne, i wysokie ryzyko). e Test sekwencyjny w oparciu o średnią ważoną parametrów statystycznych testu log-rank, z zastosowaniem niestratyfikowanego testu log-rank dla przykładowego wzrostu i niestratyfikowanego testu log-rank pierwotnej analizy. Wagi zostały określone na podstawie zaobserwowanych zdarzeń w czasie, gdy odbywało się trzecie spotkanie DMC, oraz na podstawie różnicy pomiędzy zaobserwowanymi a spodziewanymi zdarzeniami w czasie przeprowadzania pierwotnej analizy. 58 NL/H/4082/002/IB/020 Podano związany z tym sekwencyjny wskaźnik ryzyka oraz odpowiadający 95% CI. W badaniu MCL-002, w populacji ITT wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid - 22/170 (13%) w porównaniu do 6/84 (7%) w grupie kontrolnej. Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza wartości te wynosiły odpowiednio 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (patrz punkt 4.4). Chłoniak grudkowy AUGMENT – CC-5013-NHL-007 Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo oceniano u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie iNHL, w tym FL w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Ogółem 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie MZL bądź FL stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa, poddano randomizacji w stosunku 1:1. Pacjenci otrzymali uprzednio co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 20 mg raz na dobę przez pierwszych 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała pacjenta (ang. body surface area, BSA) i wykorzystywano w nich aktualną masę ciała pacjenta. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne w obu grupach leczenia. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL. Skuteczność ustalano na podstawie PFS jako pierwszorzędowym punkcie końcowym. Ocen dokonywał niezależny komitet oceny (ang. independent review committee, IRC) z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG) z 2007 r., lecz bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET). Celami drugorzędowymi badania były porównanie bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo. Do dodatkowych celów drugorzędowych należały porównanie skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z lenalidomidem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo z zastosowaniem następujących dodatkowych parametrów skuteczności: Odsetek odpowiedzi ogółem (ang. ORR – overall response rate), odsetek CR i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) według kryteriów IWG z 2007 r. bez oceny PET i OS. Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang. confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p < 0,0001. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji z chłoniakiem grudkowym przedstawiono w tabeli 14. Tabela 14 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym – badanie CC-5013-NHL-007 FL (N = 295) Lenalidomid i rytuksymab (N = 147) Placebo i rytuksymab (N = 148) 59 NL/H/4082/002/IB/020 Czas przeżycia bez progresji (PFS) (zasady cenzurowania danych wg EMA) Mediana PFSa (95% CI) (miesiące) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16,0) HR [95% CI] 0,40 (0,29, 0,55)b wartość p < 0,0001c Obiektywna odpowiedźd (CR + PR), n (%) (IRC, IWGRC z 2007 r.) 95% CIf 118 (80,3) (72,9, 86,4) 82 (55,4) (47,0, 63,6) Odpowiedź całkowitad, n (%) (IRC, IWGRC z 2007 r.) 95% CIf 51 (34,7) (27,0, 43,0) 29 (19,6) (13,5, 26,9) Czas trwania odpowiedzid (mediana) (miesiące) 95% CIa 36,6 (24,9, NE) 15,5 (11,2, 25,0) Przeżywalność ogółemd,e (OS) Odsetek OS po 5 latach, n (%) 95% CI 126 (85,9) (78,6, 90,9) 114(77,0) (68,9, 83,3) HR [95% CI] 0,49 (0,28; 0,85)b Okres obserwacji Mediana czasu trwania obserwacji (min., maks.) (miesiące) #### 67.81 (0.5, 89.3) #### 65.72 (0.6, 90.9) a Mediana oszacowana z zastosowaniem analizy Kaplana-Meiera. b Wartości wskaźnika ryzyka i przedziału ufności oszacowano w oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. c Wartość p w oparciu o test log-rank. d W przypadku drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych nie badano poziomu istotności (α). e W okresie obserwacji o medianie czasu trwania 66,14 miesiąca zaobserwowano 19 zgonów w grupie R2 i 38 zgonów w grupie kontrolnej. f Dokładny przedział ufności dla rozkładu dwumianowego. Chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na rytuksymab MAGNIFY – CC-5013-NHL-008 Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono ogółem 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie FL (stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa. Pacjentów, u których osiągnięto CR/CRu, PR lub SD na koniec okresu leczenia indukcyjnego, poddano randomizacji i włączono do okresu leczenia podtrzymującego. Wszyscy pacjenci włączeni do badania musieli być wcześniej leczeni z zastosowaniem co najmniej jednej ogólnoustrojowej opcji leczenia przeciwszpiczakowego. W odróżnieniu od badania NHL-007 do badania NHL-008 włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia rytuksymabem) lub podwójnie opornych na leczenie rytuksymabem i chemioterapią. W okresie leczenia indukcyjnego lenalidomid w dawce 20 mg podawano w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody bądź progresji choroby. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., ### 9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała (BSA) oraz rzeczywistej masie ciała pacjenta. Przedstawione dane pochodzą z analizy okresowej dotyczącej okresu leczenia indukcyjnego bez grupy kontrolnej. Skuteczność ustalono w oparciu o ORR według najlepszej odpowiedzi w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego z zastosowaniem zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Response Criteria, IWGRC) z 1999 r. Celem drugorzędowym była ocena innych parametrów skuteczności, 60 NL/H/4082/002/IB/020 takich jak DoR. Tabela 15 Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności (okres leczenia indukcyjnego) – badanie CC-5013-NHL-008 Wszyscy pacjenci Pacjenci z FL Ogółem N=187a Oporni na leczenie rytuksymabe m: Tak N=77 Oporni na leczenie rytuksymabe m: Nie N=110 Ogółem N=148 Oporni na leczenie rytuksymabe m: Tak N=60 Oporni na leczenie rytuksymabe m: Nie N=88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Liczba osób wykazujących odpowiedź N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 Odsetek pacjentów z DoRb ≥ 6 miesięcy (95% CI)c 93,0 (85,1, 96,8) 90,4 (73,0, 96,8) 94,5 (83,9, 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8, 99,4) 93,5 (81,0, 97,9) Odsetek pacjentów z DoRb ≥ 12 miesięcy (95% CI)c 79,1 (67,4, 87,0) 73,3 (51,2, 86,6) 82,4 (67,5, 90,9) 79,5 (65,5, 88,3) 73,9 (43,0, 89,8) 81,7 (64,8, 91,0) CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; FL = chłoniak grudkowy. a Populacją ocenianą w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego jest populacja kwalifikująca się do oceny leczenia indukcyjnego (ang. IEE – induction efficacy evaluable). b Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas (w miesiącach) od początkowej odpowiedzi na leczenie (co najmniej PR) do udokumentowanej progresji choroby lub zgonu, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi wcześniej. c Statystyki obliczone metodą Kaplana-Meiera. 95% CI oparto na wzorze Greenwooda. Uwagi: Analizę wykonano tylko w odniesieniu do pacjentów, u których osiągnięto PR lub lepszą odpowiedź po dacie podania pierwszej dawki leczenia indukcyjnego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leczenia w okresie leczenia podtrzymującego lub dowolnego leczenia przeciwszpiczakowego w okresie leczenia indukcyjnego. Wartość procentowa jest oparta na całkowitej liczbie osób wykazujących odpowiedź. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency, EMA) przyznała właściwe dla referencyjnego produktu leczniczego zawierającego lenalidomid zwolnienie z obowiązku dołączania wyników, które dotyczy wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cząsteczka lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w aktywnych optycznie formach S(-) i S(+). Lenalidomid wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna. Jest on zasadniczo lepiej rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1N buforze HCl. Wchłanianie Lenalidomid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, a maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje po upływie 0,5 do 2 godzin po podaniu. U pacjentów i u zdrowych ochotników maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względna ekspozycja w osoczu enancjomerów lenalidomidu S(-) i S(+) wynosi w przybliżeniu, odpowiednio, 56% i 44%. 61 NL/H/4082/002/IB/020 Jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku zmniejszało u zdrowych ochotników zakres wchłaniania, powodując zmniejszenie o około 20% wartości AUC oraz o 50% Cmax w osoczu. Jednak w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego i zespołów mielodysplastycznych, w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować z pożywieniem lub niezależnie od posiłku. Badanie populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazało, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza. Dystrybucja W warunkach in vitro lenalidomid znakowany 14C wiązał się z białkami osocza w niewielkim stopniu: średnie wiązanie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosiło 23%, a u zdrowych ochotników 29%. Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę obecny jest on w ludzkim nasieniu (<0,01% podanej dawki) i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 4.4). Metabolizm i wydalanie Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest przekształcany przez enzymy układu cytochromu P450, co może oznaczać, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi, które hamują enzymy układu cytochromu P450, prawdopodobnie nie spowoduje lekowych interakcji metabolicznych u ludzi. Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. Z tego względu znaczące klinicznie interakcje w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i produktów leczniczych będących substratami tych enzymów jest mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów MRP1, MRP2 lub MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP), transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3 (ang. organic anion transporters, OAT), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) oraz transporterów kationów organicznych z tzw. nowej rodziny (ang. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2. Większa część lenalidomidu wydalana jest w moczu. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%; 4% substancji wydalana jest z kałem. Lenalidomid jest słabo metabolizowany, gdyż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid stanowią, odpowiednio, 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, dlatego w pewnym zakresie jest on co najmniej czynnie wydalany. Przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg okres półtrwania w osoczu wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, a u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza od 3 do 5 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczególnych klinicznych badań oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów w wieku od 62 NL/H/4082/002/IB/020 39 do 85 lat i wskazuje, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (<50 ml/min), co powoduje zwiększenie wartości AUC. Wartość AUC była zwiększona odpowiednio około 2,5-, 4- i 5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ze schyłkową chorobą nerek w porównaniu z grupą składającą się z osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu zwiększył się od około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min). Jednak zaburzenia czynności nerek nie zmieniały wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Około 30% produktu leczniczego było usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy. Zalecane modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Inne czynniki wewnętrzne Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u dorosłych pacjentów masa ciała (33 - 135 kg), płeć, rasa ani rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, MDS lub MCL) nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc./dobę. Wyniki tego badania wykazały, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, bez rotacji i (lub) bez części kończyny, oligo- i (lub) polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w czasie ciąży. U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona). Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność; minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły u gryzoni >2000 mg/kg mc./dobę. U szczurów wielokrotne doustne podawanie dawek 75, 150 i 300 mg/kg mc./dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich 3 dawek, bardziej zaznaczone u samic. Uznano, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg mc./dobę, czyli około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. U małp wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg mc./dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i istotnej toksyczności (znaczne zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne doustne podawanie małpom dawek wynoszących 1 i 2 mg/kg mc./dobę przez okres do 1 roku powodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku 63 NL/H/4082/002/IB/020 kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych po podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC. Badania mutagenności in vitro (mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy, transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz in vivo (mikrojąderka komórkowe szczura) ujawniły brak działania leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego lenalidomidu. Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono wcześniej na królikach. W tych badaniach królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc./dobę. Brak płata środkowego płuc obserwowano po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę, z zależnością od wielkości dawki, a przemieszczenie nerek obserwowano po podaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę. Chociaż działania te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku. Po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułkowa Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki twarde są pakowane w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 7, 14, 21, 28, 42 kapsułki, 64 NL/H/4082/002/IB/020 twarde. blistry kalendarzowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 7, 14, 21, 28 lub 42 kapsułki w 1, 2, 3, 4 lub 6 blistrach kalendarzowych, po 7 kapsułek twardych w każdym blistrze. blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 7x1, 14x1, 21x1, 28x1 kapsułkę, twardą. blistry jednodawkowe kalendarzowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: opakowania zawierają 7x1, 14x1, 21x1, 28x1 kapsułkę, twardą. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kapsułek nie należy otwierać ani zgniatać. W razie kontaktu lenalidomidu zawartego w kapsułce ze skórą, skórę należy natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je obficie przemyć wodą. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 25086 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.01.2019 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 19.06.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.