# Methofill > Metotreksat · 2,5 mg · Tabletki ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Methofill - **Nazwa powszechna:** Methotrexatum - **Substancja czynna:** [Metotreksat](https://apteka.online/odpowiedniki/methotrexatum) - **Moc:** 2,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L04AX03 - **Liczba opakowań:** 20 - **Numer pozwolenia:** 24338 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/methofill-tabl-2-5-mg-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/methofill-tabl-2-5-mg-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38081/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38081/characteristic ## Dostępne opakowania (20) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 10 tabl. w blistrze | 5055565743973 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 10 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744079 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 12 tabl. w blistrze | 5055565743980 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 12 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744086 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 15 tabl. w blistrze | 5055565743997 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 15 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744093 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 20 tabl. w blistrze | 5055565744000 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 20 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744109 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 24 tabl. w blistrze | 5055565744017 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 24 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744116 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 25 tabl. w blistrze | 5055565744024 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 25 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744123 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 28 tabl. w blistrze | 5055565744031 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 28 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744130 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. w blistrze | 5055565744048 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744147 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 50 tabl. w blistrze | 5055565744055 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 50 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744154 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 100 tabl. w blistrze | 5055565744062 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 100 tabl. w blistrze perforowanym | 5055565744161 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Methofill i w jakim celu się go stosuje? Lek Methofill zawiera substancję czynną metotreksat. Metotreksat jest antymetabolitem i lekiem immunosupresyjnym (lek wpływający na namnażanie komórek ciała i zmniejszający czynność układu immunologicznego). Metotreksat jest stosowany w leczeniu: -czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, -ciężkiej łuszczycy, szczególnie postaci plackowatej, u pacjentów, którzy przyjmowali inne leki, po których nie nastąpiła poprawa stanu zdrowia, - czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, - ostra białaczka limfoblastyczna u dorosłych, młodziezy i dzieci w wieku 3 lat i powyżej. Lekarz wyjaśni, w jaki sposób lek Methofill może pomóc pacjentowi w przypadku jego choroby. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Methofill Kiedy nie stosować leku Methofill - jeśli pacjent ma uczulenie na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność nerek (lub lekarz klasyfikuje zaburzenie jako ciężkie) - jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby - jeśli u pacjenta występują zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub znaczna niedokrwistość - jeśli pacjent nadużywa alkoholu - jeśli pacjent ma osłabiony układ odpornościowy - jeśli pacjent cierpi na poważne zakażenie, takie jak gruźlica lub HIV - jeśli u pacjenta występuje owrzodzenie żołądka lub jelit - jeśli u pacjenta występuje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej - jeśli pacjentka karmi piersią oraz dodatkowo ze wskazań nieonkologicznych (w leczeniu nienowotworowym) - jeśli pacjentka jest w ciąży (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”) - jeśli pacjent niedawno zaszczepił się żywą szczepionką lub ma ją otrzymać Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Nawet jeśli metotreksat jest stosowany w małych dawkach, mogą wystąpić poważne działania niepożądane. Aby wykryć je odpowiednio wcześnie, lekarz musi wykonać badania kontrolne i badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia: Przed rozpoczęciem leczenia zostanie zbadana krew w celu sprawdzenia, czy pacjent ma wystarczającą liczbę komórek krwi. Krew zostanie również zbadana pod kątem czynności wątroby, aby dowiedzieć się, czy u pacjenta nie występuje zapalenie wątroby. Ponadto sprawdzane będą albuminy surowicy (białko we krwi), obecność zapalenia wątroby (zakażenie wątroby) i czynność nerek. Lekarz może również zdecydować się na wykonanie innych testów wątroby. Niektóre z nich to badania obrazowe, inne mogą wymagać pobrania małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania. Lekarz może również sprawdzić, czy u pacjenta występuje gruźlica, zlecić prześwietlenie klatki piersiowej lub badanie czynności płuc. Podczas leczenia: Lekarz może wykonać następujące badania: - badanie jamy ustnej i gardła pod kątem zmian błony śluzowej, takich jak stan zapalny lub owrzodzenie - badania krwi/morfologia z oceną liczby komórek krwi i pomiarem stężenia metotreksatu w surowicy - badanie krwi w celu monitorowania czynności wątroby - badania obrazowe w celu monitorowania stanu wątroby - pobranie małej próbki tkanki z wątroby w celu jej dokładniejszego zbadania - badanie krwi w celu monitorowania czynności nerek - monitorowanie dróg oddechowych i, jeśli to konieczne, badanie czynności płuc Bardzo ważne jest, aby pacjent stawił się na zaplanowane badania. Jeśli wyniki któregokolwiek z tych badań będą odbiegać od normy, lekarz odpowiednio dostosuje leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku leczeni metotreksatem powinni być ściśle monitorowani przez lekarza, aby możliwe było jak najwcześniejsze wykrycie ewentualnych działań niepożądanych. Związane z wiekiem zaburzenia czynności wątroby i nerek, a także niskie rezerwy kwasu foliowego w starszym wieku wymagają stosunkowo niskich dawek metotreksatu. Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne ostrzeżenie dotyczące dawki leku Methofill (metotreksat): Tabletki metotreksatu należy przyjmować tylko raz w tygodniu w leczeniu chorób reumatycznych lub skórnych (RZS i łuszczyca lub łuszczycowe zapalenie stawów) Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Methofill (metotreksat) może być śmiertelne. Prosimy o dokładne zapoznanie się z punktem 3 niniejszej ulotki. W przypadku jakichkolwiek pytań, przed zastosowaniem tego leku należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Przed rozpoczęciem stosowania leku Methofill należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę: - jeśli pacjent ma cukrzycę leczoną insuliną - jeśli u pacjenta występują nieaktywne, przewlekłe zakażenia (np. gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, półpasiec), ponieważ mogą one ulec zaostrzeniu - jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowała choroba wątroby lub nerek - jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności płuc - jeśli pacjent ma znaczącą nadwagę - jeśli u pacjenta występuje nieprawidłowe gromadzenie się płynu w jamie brzusznej (wodobrzusze) lub wokół płuc (wysięk opłucnowy) - jeśli pacjent jest odwodniony lub cierpi na schorzenia powodujące odwodnienie (wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) Metotreksat może zwiększać wrażliwość skóry na światło słoneczne. Należy unikać intensywnego nasłonecznienia i nie należy korzystać z solarium ani lampy opalającej bez konsultacji z lekarzem. W celu ochrony skóry przed intensywnym słońcem, należy nosić odpowiednią odzież lub stosować filtr przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony. Jeśli pacjent miał problemy skórne po radioterapii (popromienne zapalenie skóry) lub oparzenia słoneczne, reakcje te mogą nawrócić po leczeniu metotreksatem (reakcja przypominająca). Zmiany skórne łuszczycy mogą się nasilić podczas leczenia metotreksatem, jeśli pacjent jest narażony na działanie światła UV. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu może wystąpić powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak) i w takim przypadku należy przerwać leczenie. Podczas leczenia metotreksatem notowano przypadki ostrego krwawienia z płuc u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną. Jeśli u pacjenta wystąpi krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Biegunka jest możliwym działaniem niepożądanym leku Methofill i wymaga przerwania leczenia. W przypadku biegunki należy porozmawiać z lekarzem. U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących metotreksat zgłaszano występowanie pewnych schorzeń mózgu (encefalopatia/leukoencefalopatia). Takich działań niepożądanych nie można wykluczyć, gdy metotreksat jest stosowany w leczeniu innych chorób. Metotreksat tymczasowo wpływa na produkcję plemników i komórek jajowych. Metotreksat może powodować poronienie i ciężkie wady wrodzone u płodu. Pacjentka powinna unikać poczęcia dziecka podczas stosowania metotreksatu oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni unikać zapłodnienia partnerki w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet wtedy, gdy metotreksat jest stosowany w małych dawkach. Lekarz musi przeprowadzić badania i testy laboratoryjne w celu jak najwcześniejszego wykrycia tych działań. Jeśli pacjent, jego partner lub opiekun zauważą nowe wystąpienie lub nasilenie objawów neurologicznych, w tym ogólne osłabienie mięśni, zaburzenia widzenia, zmiany myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy bardzo rzadkiego, poważnego zakażenia mózgu, nazywanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież leczone metotreksatem powinny być poddawane szczególnie uważnej obserwacji lekarskiej w celu szybkiego wykrycia istotnych działań niepożądanych. Ten lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie wiekowej jest niewystarczające. Lek Methofill a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować w tym o lekach dostępnych bez recepty i preparatach ziołowych lub naturalnych. Należy pamiętać, aby poinformować lekarza o leczeniu metotreksatem, jeśli podczas leczenia przepisano pacjentowi inny lek. Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza o stosowaniu następujących leków: - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy, takie jak leflunomid, azatiopryna (stosowana również w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu narządu), sulfasalazyna (stosowana również w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) - cyklosporyna (stosowana w celu supresji układu odpornościowego) - niesteroidowe leki przeciwzapalne lub salicylany (leki przeciwbólowe i (lub) przeciwzapalne, takie jak kwas acetylosalicylowy, diklofenak i ibuprofen lub pirazol) - żywe szczepionki - diuretyki, które zmniejszają zatrzymywanie płynów - leki obniżające poziom cukru we krwi, takie jak metformina - retinoidy (stosowane w leczeniu łuszczycy i innych chorób skóry) - leki przeciwpadaczkowe (zapobieganie napadom) - barbiturany (leki nasenne) - środki uspokajające - doustne środki antykoncepcyjne - probenecyd (w leczeniu dny) - antybiotyki - pirymetamina (w zapobieganiu i leczeniu malarii) - preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy - inhibitory pompy protonowej (w leczeniu zgagi, wrzodów i niektórych innych dolegliwości żołądkowych) - teofilina (w problemach z oddychaniem) merkaptopuryna (w leczeniu niektórych rodzajów białacz - leki przeciwnowotworowe (takie jak doksorubicyna i prokarbazyna podczas leczenia dużymi dawkami metotreksatu) - metamizol (synonimy: nowaminsulfon i dipyron) (silny lek przeciwbólowy i (lub) przeciwgorączkowy) Metotreksat Accord z jedzeniem, piciem i alkoholem Ten lek można przyjmować z jedzeniem lub bez. Po przyjęciu dawki należy wypić trochę wody, aby upewnić się, że została przyjęta cała dawka i że w ustach nie pozostały resztki metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem nie należy pić alkoholu i należy unikać picia nadmiernych ilości kawy, napojów zawierających kofeinę oraz czarnej herbaty liściastej. Pacjent powinien upewnić się, że przyjmuje dużo płynów podczas leczenia metotreksatem, ponieważ odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić działania niepożądane metotreksatu. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża ! Nie należy stosować leku Methofill w okresie ciąży, o ile lekarz nie przepisał go w leczeniu onkologicznym. Metotreksat może powodować wady wrodzone, zaszkodzić nienarodzonemu dziecku lub spowodować poronienie. Jest to związane z deformacjami czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. Dlatego bardzo ważne jest, aby metotreksat nie był podawany kobietom w ciąży lub kobietom planującym ciążę, o ile nie jest stosowany w leczeniu onkologicznym. W przypadku wskazań nieonkologicznych, u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, np. przy użyciu testów ciążowych. Nie należy stosować tabletek metotreksatu, jeśli pacjentka planuje się zajść w ciążę. Należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dlatego należy przez cały ten okres stosować skuteczną antykoncepcję (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lub podejrzewa, że może być w ciąży, należy jak najszybciej porozmawiać z lekarzem. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, powinna otrzymać poradę dotyczącą ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę, powinna porozmawiać z lekarzem, który może skierować ją do specjalisty przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią w okresie leczenia, ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego. Pacjentka musi przerwać karmienie piersią, jeśli lekarz uznaje leczenie metotreksatem jako absolutnie konieczne w tym okresie. Płodność Płodność męska Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronienia, jeśli ojciec przyjmuje metotreksat w dawce mniejszej niż 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka, a także nie ma informacji dotyczących większych dawek metotreksatu. Metotreksat może mieć działanie genotoksyczne. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może wpływać na produkcję nasienia, co wiąże się z możliwością wystąpienia wad wrodzonych. Należy unikać poczęcia dziecka lub oddawania nasienia w trakcie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ponieważ leczenie metotreksatem w wyższych dawkach, powszechnie stosowanych w terapii chorób nowotworowych, może powodować bezpłodność i mutacje genetyczne, w przypadku pacjentów płci męskiej leczonych metotreksatem w dawkach większych niż 30 mg/tydzień może być wskazane rozważenie zachowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności"). Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Uwaga: ten lek może wpływać na zdolność reagowania oraz zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas leczenia lekiem Methofill mogą wystąpić działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak zmęczenie lub zawroty głowy. W niektórych przypadkach może to mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Methofill zawiera laktozę Lek Methofill zawiera laktozę Jeśli lekarz stwierdził u pacjenta nietolerancję pewnych cukrów, wówczas pacjent przed przyjęciem tego leku powinien skontaktować się z lekarzem. ### 3. Jak stosować lek Methofill? Lek Methofill powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy, którzy znają właściwości leku i sposób jego działania. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Nieprawidłowe przyjmowanie leku Methofill może spowodować poważne działania niepożądane, a nawet śmierć. Czas trwania leczenia ustala lekarz prowadzący. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów przy użyciu leku Methofill jest leczeniem długotrwałym. Zalecana dawka Lekarz zdecyduje, jaką dawkę leku Methofill należy przyjmować w zależności od leczonej choroby, jej ciężkości i ogólnego stanu zdrowia. Należy dokładnie przestrzegać dawki i zaleceń lekarza, kiedy zażywać lek. Dawkowanie w chorobach reumatycznych i skórnych (RZS, MIZS i łuszczyca lub łuszczycowe zapalenie stawów) Lek Methofill należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Należy ustalić z lekarzem najbardziej odpowiedni dzień tygodnia na przyjmowanie leku. Dawkowanie w reumatoidalnym zapaleniu stawów u dorosłych: Zwykle dawka początkowa wynosi 7,5–15 mg doustnie, raz w tygodniu. Dawkowanie w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów: Zwykle dawka początkowa wynosi 7,5–15 mg doustnie, raz w tygodniu. Lekarz może zwiększyć dawkę, jeśli zastosowana dawka nie jest skuteczna, ale jest dobrze tolerowana. Lekarz może dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi na leczenie i działań niepożądanych. Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) Lekarz poinformuje pacjenta jaką dawkę należy przyjąć i kiedy należy ją przyjmować. Należy ściśle przestrzegać zalecanej dawki. Dawkę należy przyjmować doustnie, raz w tygodniu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Lekarz obliczy potrzebną dawkę na podstawie powierzchni ciała dziecka (m2), dawka jest wyrażona w mg/m2. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na obniżoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego w tej grupie pacjentów należy zastosować odpowiednio mniejszą dawkę. Tabletki Methofill, 10 mg: Linia podziału służy jedynie ułatwieniu przełamania tabletki w przypadku trudności z połknięciem jej w całości. Bezpieczne postępowanie z lekiem Methofill Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowych rękawiczek. O ile to możliwe, kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z tabletkami metotreksatu. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Methofill Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza dotyczącymi dawkowania. Nigdy nie należy samodzielnie zmieniać dawki. W przypadku podejrzenia, że pacjent (lub ktoś inny) przyjął zbyt dużą dawkę leku Methofill, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza lub zgłosić się na oddział ratunkowy najbliższego szpitala. Lekarz zadecyduje, czy potrzebne jest jakiekolwiek leczenie. Przedawkowanie metotreksatu może spowodować poważne reakcje. Objawy przedawkowania mogą obejmować krwawienie, niezwykłe uczucie osłabienia, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, czarne lub krwawe stolce, odkrztuszanie krwi lub krwawe wymioty o wyglądzie fusów po kawie i zmniejszenie ilości oddawanego moczu. Patrz także punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”. Podczas wizyty u lekarza lub w szpitalu należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Odtrutką w przypadku przedawkowania jest folinian wapnia. Pominięcie przyjęcia leku Methofill Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki, ale kontynuować stosowanie przepisanej dawki. Należy poprosić lekarza o poradę. Przerwanie przyjmowania leku Methofill Nie należy przerywać przyjmowania leku Methofill bez uprzedniego omówienia tego z lekarzem. Jeśli pacjent podejrzewa u siebie ciężkie działanie niepożądane, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli nagle wystąpi świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza dotyczące całego ciała). Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z działań niepożądanych wymienionych poniżej: − problemy z oddychaniem (w tym ogólne uczucie choroby, suchy, drażniący kaszel, duszność, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub gorączka) − plucie lub kaszel krwią* − poważne łuszczenie lub powstawanie pęcherzy na skórze − nietypowe krwawienia (w tym krwawe wymioty), siniaki lub krwawienie z nosa − nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej lub ciężka biegunka − owrzodzenia jamy ustnej − czarne lub smoliste stolce − krew w moczu lub kale − małe czerwone plamy na skórze − gorączka, ból gardła, objawy grypopodobne − żółte zabarwienie skóry (żółtaczka) lub ciemny mocz − ból lub trudności w oddawaniu moczu − pragnienie i (lub) częste oddawanie moczu − drgawki (konwulsje) − utrata przytomności − niewyraźne lub ograniczone widzenie − silne zmęczenie *Zgłaszano w przypadku metotreksatu stosowanego u pacjentów z podstawową chorobą reumatologiczną. Zgłaszano również następujące działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): − utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej i gardła − badanie krwi wykazujące podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): − zakażenia − zmniejszenie wytwarzania krwinek ze zmniejszeniem liczby białych i (lub) czerwonych krwinek i (lub) płytek krwi (leukocytopenia, niedokrwistość, trombocytopenia) − ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy − zapalenie płuc z suchym kaszlem, dusznością i gorączką − biegunka − wysypka skórna, zaczerwienienie i świąd skóry Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): − chłoniak (guzek w obrębie szyi, pachwiny lub pach z towarzyszącym bólem pleców, utratą masy ciała lub nocnymi potami) − ciężkie reakcje alergiczne − cukrzyca − depresja − zawroty głowy, splątanie, drgawki − uszkodzenie płuc − wrzody i krwawienie z przewodu pokarmowego − choroby wątroby, obniżona zawartość białek krwi − pokrzywka, reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na światło słoneczne, brązowe przebarwienia skóry, wypadanie włosów, zwiększona liczba guzków reumatycznych, półpasiec, bolesna łuszczyca, powolne gojenie się ran − ból stawów lub mięśni, osteoporoza (osłabienie kości) − choroba nerek, stan zapalny lub owrzodzenie pęcherza (ewentualnie z obecnością krwi w moczu), bolesne oddawanie moczu − zapalenie i owrzodzenia pochwy Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): − zaburzenie krwi charakteryzujące się pojawieniem się bardzo dużych krwinek czerwonych (niedokrwistość megaloblastyczna) − wahania nastroju − osłabienie ruchów, również ograniczone tylko do lewej lub prawej strony ciała − ciężkie zaburzenia widzenia − zapalenie osierdzia, nagromadzenie płynu w worku osierdziowym − niskie ciśnienie krwi, zakrzepy − zapalenie migdałków, zatrzymanie oddechu, astma − zapalenie trzustki, zapalenie przewodu pokarmowego, krwawe stolce, zapalenie dziąseł, niestrawność − ostre zapalenie wątroby − przebarwienie paznokci, trądzik, czerwone lub fioletowe plamy spowodowane krwawieniem z naczyń krwionośnych − nasilenie łuszczycy podczas leczenia promieniami UV − zmiany skórne przypominające oparzenia słoneczne lub zapalenie skóry po radioterapii − złamania kości − niewydolność nerek, zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu, nieprawidłowe poziomy elektrolitów we krwi − upośledzone wytwarzanie plemników, zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): − wirusowe, grzybicze lub bakteryjne zakażenia ogólnoustrojowe, − poważne zaburzenie szpiku kostnego (niedokrwistość), obrzęk węzłów chłonnych − zaburzenia limfoproliferacyjne (nadmierny wzrost białych krwinek) − bezsenność − ból, osłabienie mięśni, zmiany zmysłu smaku (metaliczny smak), zapalenie błony otaczającej mózg powodujące paraliż lub wymioty, uczucie drętwienia lub mrowienia/mniejsza niż zwykle wrażliwość na bodźce − zaburzenia ruchu mięśni używanych do produkcji mowy, trudności w mówieniu, zaburzenia mowy, uczucie senności lub zmęczenia, uczucie dezorientacji, dziwne odczucia w głowie, obrzęk mózgu, dzwonienie w uszach − zaczerwienienie oczu, uszkodzenie siatkówki oka − gromadzenie się płynu w płucach, zakażenia płuc − krwawe wymioty, ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego − niewydolność wątroby − zakażenia paznokci, oddzielenie płytki paznokcia od łożyska paznokcia, czyraki, poszerzenie drobnych naczyń krwionośnych, uszkodzenie naczyń krwionośnych skóry, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych − białko w moczu − utrata popędu płciowego, problemy z erekcją, upławy, niepłodność, powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia) − gorączka Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) − patologiczna zmiana istoty białej mózgu (leukoencefalopatia) − krwotoki − krwawienie z płuc* − zaczerwienienie i złuszczanie skóry − uszkodzenie kości szczęki (wtórne do nadmiernego wzrostu białych krwinek) − obrzęk *Zgłaszano w przypadku metotreksatu stosowanego u pacjentów z podstawową chorobą reumatologiczną. Metotreksat może zmniejszać liczbę białych krwinek, a tym samym osłabiać obronę immunologiczną. W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów zakażenia, takich jak gorączka lub wyraźne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia lub gorączka z miejscowymi objawami zakażenia, takimi jak ból gardła/zapalenie gardła lub jamy ustnej lub problemy z oddawaniem moczu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zostanie wykonane badanie krwi, aby sprawdzić, czy nie występuje zmniejszenie liczby białych krwinek (agranulocytoza). Ważne jest, aby poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach. Metotreksat może powodować poważne (czasami zagrażające życiu) działania niepożądane. Dlatego lekarz przeprowadzi badania, aby sprawdzić, czy nie występują jakiekolwiek zmiany krwi (np. mała liczba białych krwinek, mała liczba płytek krwi, chłoniaki), nerek lub wątroby. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. ### 5. Jak przechowywać lek Methofill? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze/pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Blister: przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Methofill Substancją czynną jest metotreksat. Jedna tabletka zawiera 2,5 miligramów metotreksatu. Jedna tabletka zawiera 10 miligramów metotreksatu. Pozostałe składniki to: wapnia wodorofosforan bezwodny, laktoza jednowodna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), celuloza mikrokrystaliczna, talk, magnezu stearynian (E470b). Jak wygląda lek Methofill i co zawiera opakowanie Methofill, 2,5 mg to żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe niepowlekane tabletki o średnicy 4,5 ± 0,2 mm, gładkie po obu stronach. Methofill 10 mg to żółte, niepowlekane, obustronnie wypukłe tabletki w kształcie kapsułki o długości 10,0 ± 0,2 mm i szerokości 5,0 ± 0,2 mm z linią podziału po jednej stronie i gładka po drugiej. Tabletki pakowane są w blistry z oranżowej powłoki PVC i aluminiowej folii. Blister PCV/Aluminium Wielkość opakowań: 10, 12, 15, 20, 24, 25, 28, 30, 50 lub 100 tabletek. Blister jednodawkowy PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: 10 x1, 12x1, 15x1, 20x1, 24x1, 25x1, 28x1, 30x1, 50x1 lub 100x1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00 Wytwórca/Importer Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holandia Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Lek został dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego (EOG) pod następującymi nazwami: Nazwa państwa członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Dania Methotrexat Accord Hiszpania Metotrexato Semanal Accord 2,5/10 mg comprimidos EFG Holandia Methotrexaat Accord 2,5/10 mg, tabletten Finlandia Methotrexat Accord Francja METHOTREXATE ACCORD 2.5/10 mg comprimés Irlandia Methotrexate 2.5/10 mg tablets Malta Methotrexate 2.5/10 mg tablets Norwegia Methotrexate Accord Polska Methofill Rumunia Methofill 2,5/10 mg comprimate Włochy TREXOTHER Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2024 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methofill, 2,5 mg, tabletki Methofill, 10 mg, tabletki ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 12,5 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Methofill, 2,5 mg: żółta, okrągła, obustronnie wypukła niepowlekana tabletka o średnicy 4,5 ± 0,2 mm, gładka po obu stronach. Methofill 10 mg: żółta, niepowlekana, obustronnie wypukła tabletka w kształcie kapsułki o długości 10,0 ± 0,2 mm i szerokości 5,0 ± 0,2 mm z linią podziału po jednej stronie i gładka po drugiej. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Methofill, tabletki wskazany jest do leczenia: • czynnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych. • ciężkiej postaci łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, która nie może być odpowiednio leczona za pomocą standardowych terapii a także czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych • podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 3 lat i starszych. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Choroby reumatologiczne i dermatologiczne Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Methofill, tabletki: W leczeniu chorób reumatologicznych i dermatologicznych produkt Methofill, tabletki należy przyjmować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu produktu Methofill (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Metotreksat przyjmuje się raz na tydzień. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że metotreksat należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Dawkę i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego stanu zdrowia pacjenta i tolerancji metotreksatu. Leczenie czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów jest leczeniem długotrwałym. Nie należy przekraczać dawki tygodniowej wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Dodatkowo wskazana jest jednoczesna suplementacja kwasu foliowego w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu (z wyjątkiem dnia podania). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 - 15 mg metotreksatu raz na tydzień. W zależności od indywidualnej aktywności choroby i tolerancji przez pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Dawkowanie u dorosłych z ciężkimi postaciami łuszczycy i dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów Zaleca się podanie dawki testowej wynoszącej 2,5-5 mg na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia wczesnych działań niepożądanych. Jeśli po tygodniu wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień. Dawkę metotreksatu należy zwiększać stopniowo, ale na ogół dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 25 mg. Zazwyczaj stosowana dawka to 10–25 mg, przyjmowana raz na tydzień. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Zwykle odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Leczenie onkologiczne Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lat i starszych, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m2 pc., podawana raz na tydzień. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. Dzieci i młodzież Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci (patrz punkt 4.4). Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta; leczenie podtrzymujące jest leczenie długotrwałym. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Dawkę u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów należy dostosować w poniższy sposób. Zatwierdzone protokoły leczenia we wskazaniach onkologicznych powinny również uwzględniać poniższe: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30-59 50% < 30 Nie należy stosować metotreksatu Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi powyżej 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające dla tej grupy pacjentów. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz małe rezerwy kwasu foliowego, które pojawiają się wraz z wiekiem. Ponadto zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w kierunku ewentualnych wczesnych objawów toksyczności (patrz punkty 4.4, 4.5, 4.8 i 5.2). Pacjenci z nagromadzeniem płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Okres półtrwania metotreksatu może ulec czterokrotnemu wydłużeniu u pacjentów z nagromadzeniem płynów w trzeciej przestrzeni, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki, a w niektórych przypadkach nawet odstawienie metotreksatu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Wielkość zmniejszenia dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy można przyjmować z jedzeniem lub bez. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny powyżej 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), patrz punkt 4.2] - Nadużywanie alkoholu - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2) - Istniejące zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość - Niedobory odporności - Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV - Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i znane czynne owrzodzenia przewodu pokarmowego - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem Dodatkowo ze wskazań nieonkologicznych. Ciąża (patrz punkt 4.6) #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lekarz przepisujący lek powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Lekarz przepisujący powinien upewnić się, że pacjenci rozumieją, że metotreksat należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjentów należy poinstruować, jak ważne jest przestrzeganie przyjmowania dawek raz na tydzień. Pacjenci muszą być odpowiednio monitorowani podczas leczenia, aby objawy możliwych skutków toksycznych lub działań niepożądanych można było wykryć i ocenić z minimalnym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy, których wiedza i doświadczenie obejmuje leczenie antymetabolitami lub pod nadzorem takich lekarzy. Szczególnie ścisłe monitorowanie pacjenta jest wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza miednicy), zaburzeniach czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii), pogorszeniu stanu ogólnego, a także w podeszłym wieku oraz u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku (w tym wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach toksyczności) oraz o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy poinformować pacjentów, że muszą natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedawkowania i że objawy przedawkowania wymagają monitorowania (w tym regularnych badań laboratoryjnych). Dawki większe niż 20 mg (10 ml) na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, osoby takie należy leczyć ze szczególną ostrożnością i tylko małymi dawkami metotreksatu (patrz punkt 4.2). Metotreksat należy stosować tylko z dużą ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza jeśli jest/była związana z alkoholem. Płodność Zgłaszano, że u ludzi metotreksat powoduje upośledzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki w trakcie i przez krótki okres po przerwaniu leczenia, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie jego podawania. Efekty te wydają się odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Teratogenność - ryzyko reprodukcyjne Metotreksat powoduje u ludzi embriotoksyczność, poronienia i wady rozwojowe płodu. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na reprodukcję, utratę ciąży i wrodzone wady rozwojowe (patrz punkt 4.6). W przypadku wskazań nieonkologicznych przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić brak ciąży. Jeśli leczone są kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po nim należy stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dla mężczyzn dotyczące antykoncepcji mężczyzn, patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia lub wznowieniem leczenia po okresie rekonwalescencji Morfologia krwi z rozmazem krwi i płytki krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albumina w surowicy, RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy wykluczyć gruźlicę oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia Poniższe badania należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co dwa tygodnie przez miesiąc. Później, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez kolejne sześć miesięcy, a następnie co najmniej co trzy miesiące. W przypadku zwiększenia dawki należy wziąć pod uwagę zwiększenie częstości monitorowania. Szczególnie pacjentów w podeszłym wieku należy monitorować w krótkich odstępach czasu w kierunku wczesnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.2). - Badanie jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej. - Pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Zahamowanie czynności hematopoezy wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach. Każde znaczne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi sugeruje natychmiastowe przerwanie leczenia i odpowiednie leczenie wspomagające. Należy zachęcać pacjentów do zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie hematotoksyczne produkty lecznicze (np. leflunomid), należy ściśle monitorować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. - Testy czynnościowe wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. Przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz do dwu- lub trzykrotnej wartości górnej granicy normy zgłaszano u 13-20% pacjentów. Trwałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminaz pozostaje w normie. Dlatego oprócz testów czynnościowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujący się wzrost aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w wywiadzie, dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie, cukrzycę, otyłość i wcześniejszy kontakt z hepatotoksycznymi lekami lub substancjami chemicznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. U pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach dochodziło do rozwoju marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. - Czynność nerek należy monitorować za pomocą badań czynności nerek i analizy moczu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy podawać metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia umiarkowanie dużymi i dużymi dawkami metotreksatu przy wartościach pH moczu poniżej 7,0. Alkalizację moczu należy badać poprzez powtarzane monitorowanie pH (wartość większa lub równa 6,8) przez co najmniej pierwsze 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu. - Ocena układu oddechowego. Pacjentów należy obserwować w kierunku objawów zaburzeń czynności płuc, a w razie potrzeby należy wykonać badania czynności płuc. Objawy płucne (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, które występuje podczas leczenia metotreksatem, mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagają przerwania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zmienny, pacjenci z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat zwykle mają gorączkę, kaszel, duszność lub hipoksemię. Aby wykluczyć zakażenie, należy wykonać RTG klatki piersiowej. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często w połączeniu z eozynofilią krwi. Zgłaszano przypadki zgonów. Pacjentów należy poinformować o zagrożeniach związanych z zapaleniem płuc i zalecić, aby w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności natychmiast skontaktowali się z lekarzem. Ponadto zgłaszano krwawienie pęcherzykowe podczas stosowania metotreksatu we wskazaniach reumatologicznych i powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwawienia pęcherzykowego należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań w celu potwierdzenia rozpoznania. Należy przerwać stosowanie metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi i wykonać natychmiastowe badanie (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia i guzów. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami i nie wznawiać leczenia metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnozy i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. Nie zawsze są całkowicie odwracalne i były już obserwowane przy wszystkich dawkach (w tym przy małych dawkach 7,5 mg (3,75 ml) na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, które również może zakończyć się zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze strony płuc, należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku nieaktywnych zakażeń przewlekłych (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ponieważ może dojść do aktywacji tych zakażeń. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub ryzykiem zaburzeń czynności nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki dlatego należy spodziewać się zwiększonych stężeń w przypadku zaburzeń czynności nerek, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku), monitorowanie powinno odbywać się w krótszych odstępach czasu. Dotyczy to w szczególności przypadków jednoczesnego podawania produktów leczniczych, które wpływają na eliminację metotreksatu, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą prowadzić do zaburzeń hematopoezy. W przypadku obecności czynników ryzyka, w tym łagodnych zaburzeń czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z NLPZ. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu (patrz: Monitorowanie czynności nerek). Układ odpornościowy Ze względu na wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienia i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Nie należy wykonywać jednoczesnego szczepienia \żywymi szczepionkami. Złośliwe chłoniaki U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeśli chłoniaki nie ustąpią samoistnie, należy rozpocząć leczenie cytotoksyczne. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.2). Stany powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej Dolegliwości powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej, mogą zwiększać toksyczność w wyniku podwyższonego stężenia substancji czynnej. W takim przypadku leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby określić jakiekolwiek zwiększenie stężenia substancji czynnej w ciągu 48 godzin leczenia, ponieważ w przeciwnym razie może wystąpić nieodwracalne działanie toksyczne metotreksatu. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami działania toksycznego i wymagać przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon z powodu perforacji jelita. W przypadku wystąpienia krwawych wymiotów, czarnych stolców lub krwi w stolcu, leczenie należy przerwać. Suplementacja kwasem foliowym Jeśli wystąpi ostra toksyczność metotreksatu, pacjenci mogą wymagać leczenia kwasem folinowym. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą, suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczne działanie metotreksatu, np. objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie jamy ustnej, łysienie i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasem foliowym zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, szczególnie u osób dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ spożycie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B12. Produkty witaminowe Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nadwrażliwość na światło U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją na oparzenia słoneczne (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić nawroty zapalenia skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcje przypominające). Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas narażenia na promieniowanie UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Toksyczność skórna Po pojedynczej lub wielokrotnych dawkach metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne reakcje skórne, w tym martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) lub zespół Stevensa Johnsona. Encefalopatia/leukoencefalopatia Ponieważ u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych metotreksatem występowały przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii, nie można tego wykluczyć również u pacjentów ze wskazaniami nienowotworowymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ryzyko wystąpienia interakcji między NLPZ a metotreksatem należy wziąć pod uwagę u pacjentów otrzymujących małą dawkę metotreksatu, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jeśli wymagane jest leczenie skojarzone, należy monitorować morfologię krwi i czynność nerek. Należy zachować ostrożność, jeśli NLPZ i metotreksat są podawane w ciągu 24 godzin, ponieważ w takim przypadku stężenie metotreksatu w osoczu może wzrosnąć, a w rezultacie może nasilić się działanie toksyczne. Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie NLPZ, w tym kwasu salicylowego, powodowało zmniejszenie wydzielania metotreksatu w kanalikach i odpowiednio nasilało jego działanie toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy podawano jako leczenie uzupełniające u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano nasilenia działań niepożądanych. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów takimi produktami leczniczymi można kontynuować podczas leczenia małymi dawkami metotreksatu, ale tylko pod ścisłym nadzorem lekarza. Pacjenci przyjmujący potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze podczas leczenia metotreksatem (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) powinni być ściśle monitorowani w kierunku nasilenia hepatotoksyczności. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Regularne spożywanie alkoholu i podawanie dodatkowych leków o działaniu hepatotoksycznym zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Podawanie dodatkowych hematotoksycznych produktów leczniczych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych produktów. Należy wziąć pod uwagę interakcje farmakokinetyczne między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszone stężenie metotreksatu w surowicy) i 5-fluoruracylem (wydłużony okres półtrwania 5-fluoruracylu). Salicylany, fenylobutazon, difenylohydantoina (= fenytoina), barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy, diuretyki tiazydowe, doustne leki hipoglikemizujące, doksorubicyna i p-aminobenzoesan wypierają metotreksat z wiązania z albuminami surowicy, a tym samym zwiększają jego biodostępność i toksyczność (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą również zmniejszać cewkowe wydzielanie metotreksatu, a tym samym powodować pośrednie zwiększenie dawki. Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna, mogą w indywidualnych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu i spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy, któremu towarzyszy toksyczność hematologiczna i żołądkowo jelitowa. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowowątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W przypadku (wcześniejszego) leczenia produktami leczniczymi, które mogą powodować działania niepożądane w obrębie szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń hematopoezy. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie produktów leczniczych zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Połączenie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilać działanie metotreksatu, ponieważ sulfasalazyna hamuje syntezę kwasu foliowego. Może to powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano to jedynie u pojedynczych pacjentów. Cyklosporyna może zwiększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po jednoczesnym zastosowaniu tych leków. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może powodować interakcje: Jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu powodowało opóźnienie wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku, w którym metotreksat był skojarzony z pantoprazolem, doszło do zahamowania wydalania metabolitu 7-hydroksymetotreksatu przez nerki i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze. Stosowanie prokarbazyny podczas leczenia dużymi dawkami metotreksatu zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń lub czynności nerek Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje z kofeiną, czarna herbata), ponieważ działanie metotreksatu może ulegać osłabieniu wskutek możliwej interakcji między metotreksatem i metyloksantynami na receptorach adenozyny. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, w których ryzyko zakażenia jest wysokie, należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i lekami o działaniu immunomodulującym. Cholestyramina może zwiększać pozanerkową eliminację metotreksatu poprzez zakłócanie krążenia jelitowo-wątrobowego. Należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnienia klirensu metotreksatu podczas stosowania w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Radioterapia podczas stosowania metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich lub kości. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy. Skojarzone podawanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania jej metabolizmu. Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedury immunologiczne w celu oceny reakcji immunologicznej). Podczas leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety nie mogą zajść w ciążę podczas leczenia metotreksatem, a w trakcie leczenia metotreksatem i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinny stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem. Należy z całą pewnością wykluczyć ciążę, podejmując odpowiednie działania, np. test ciążowy. W trakcie leczenia testy ciążowe należy powtarzać, jeśli jest to klinicznie wymagane (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porady w zakresie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat przenika do nasienia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, więc nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronienia po ekspozycji ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg na tydzień). W przypadku wyższych dawek nie ma wystarczających danych, aby oszacować ryzyko wystąpienia wad rozwojowych lub poronienia po ekspozycji u ojca. W ramach środków ostrożności zaleca się aktywnym seksualnie mężczyznom lub ich partnerkom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu przyjmowania metotreksatu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące po odstawieniu metotreksatu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w ciąży ze wskazań nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia metotreksatem i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy zasięgnąć porady lekarza odnośnie ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko związanego z leczeniem oraz wykonać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach metotreksat wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję, zwłaszcza w pierwszym trymestrze (patrz punkt 5.3). Wykazano, że u ludzi metotreksat ma działanie teratogenne. Zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn). U ludzi metotreksat jest silnym teratogenem, który w przypadku ekspozycji podczas ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień, zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych. • Poronienia samoistne odnotowano u 42,5% kobiet w ciąży, które otrzymały metotreksat w małych dawkach (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu z 22,5% u pacjentek z analogiczną chorobą, leczonych innymi lekami niż metotreksat. • Poważne wady wrodzone wystąpiły u 6,6% żywych urodzeń kobiet narażonych na leczenie małymi dawkami metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w czasie ciąży, w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą, leczonych innymi lekami niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w czasie ciąży na dawki metotreksatu powyżej 30 mg na tydzień, ale oczekuje się wyższego odsetka samoistnych poronień i wrodzonych wad rozwojowych, w szczególności przy dawkach powszechnie stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Metotreksat stosowany we wskazaniach onkologicznych nie powinien być stosowany podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli lek jest stosowany w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Zgłaszano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. W większości przypadków efekty te wydają się odwracalne po przerwaniu leczenia. W przypadku wskazań onkologicznych, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się, jeśli to możliwe, skonsultowanie się z poradnią genetyczną przed rozpoczęciem leczenia, a mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej możliwości zachowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może działać genotoksycznie w wyższych dawkach (patrz. punkt 4.4). Karmienie piersią Ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować wystąpienie objawów toksyczności u niemowląt karmionych piersią, leczenie w trakcie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zatem przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy. Produkt leczniczy Methofill wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólnie uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych jest zależne od dawki. W leczeniu przeciwnowotworowym, dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatu ograniczającymi dawkę są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenie tych reakcji zależy od dawki, sposobu i czasu stosowania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej zwykle pojawia się około 3 do 7 dni po podaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia kilka dni później. U pacjentów z nienaruszonymi mechanizmami eliminacji zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błony śluzowej zwykle ustępuje w ciągu 14 do 28 dni. Najcięższe działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, toksyczność płucną, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, bóle brzucha, nudności, utrata apetytu) i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (np. zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny). Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, trombopenia, bóle głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc często związane z eozynofilią, owrzodzenia jamy ustnej, biegunka, wysypka, rumień i świąd. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania metotreksatu. Działania niepożądane mogą jednak wystąpić nawet przy małych dawkach, dlatego ważne jest, aby lekarz prowadzący starannie monitorował pacjentów (patrz punkt 4.4). Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i zastosować odpowiednie środki zaradcze (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem należy wznowić jedynie z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnym rozważeniu konieczności leczenia i zwiększonej czujności pod względem ewentualnego nawrotu toksyczności. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślon e (w tym torbiele i polipy) Chłoniak1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, trombocytop enia, niedokrwisto ść Pancytopenia agranulocyto za, zaburzenia hematopoezy Niedokrwist ość megaloblast yczna Zahamowan ie czynności szpiku kostnego (ciężki przebieg), Krwotoki Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana niedokrwist ość aplastyczna, zaburzenia limfoprolife racyjne2, eozynofilia, neutropenia powiększen ie węzłów chłonnych Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zmęczenie, senność Drgawki, zawroty głowy, dezorientacja Niedowład połowiczy, niedowład Obrzęk mózgu, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowordzeniowyc h (paraliż, wymioty), letarg, przemijając e niewielkie zaburzenia poznawcze, psychozy, afazja, ból, osłabienie mięśni lub parestezja, niedoczulic a, zmiany smaku (metaliczny smak), rozdrażnien ie, dyzartria, nietypowe doznania w obrębie głowy, szumy uszne Encefalopat ia/leukoenc efalopatia Zaburzenia oka Poważne zaburzenia widzenia Retinopatia, zapalenie spojówek Zaburzenia serca Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana serca Zaburzenia naczyniowe Reakcje zakrzepowozatorowe (w tym zakrzepica tętnicza i zakrzepica naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich nóg, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna), niedociśnien ie Zaburzenia układu oddechowe go, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższo we zapalenie płuc/zapaleni e płuc (może być śmiertelne) Zwłóknienie płuc Porażenie oddechu, reakcje podobne do astmy oskrzelowej, takie jak kaszel, duszność i zmiany patologiczne w badaniach czynności płuc, zapalenie gardła Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocys tis jiroveci i inne zakażenia płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy Krwawie nie pęcherzyko we3 Zaburzenia żołądka i jelit3 Utrata apetytu, nudno ści, wymio ty, ból brzucha , zapale nie i owrzod zenie błony śluzowe Biegunka Owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmoweg o Zapalenie trzustki, zapalenie jelit, zaburzenia wchłaniania, smoliste stolce, zapalenie dziąseł Toksyczne rozdęcie okrężnicy, krwawe wymioty Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana j jamy ustnej i gardła, zapale nie jamy ustnej, niestraw ność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wzrost aktywn ości enzym ów wątrobo wych (AlAT [GPT], AspAT [GOT], fosfataz a alkalicz na i bilirubi na) Stłuszczenie wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy Ostre zapalenie wątroby i toksyczne uszkodzenie wątroby Ostre zwyrodnien ie wątroby, niewydolno ść wątroby, reaktywacja przewlekłeg o zapalenia wątroby, Zapalenie wątroby i niewydolno ść wątroby4 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień, wysypka, świąd Ciężkie objawy toksyczne: zapalenie naczyń, opryszczkow ate wykwity skórne, zespół StevensaJohnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zwiększenie guzków reumatyczny ch, bolesne nadżerki blaszki łuszczycowej , zwiększona pigmentacja skóry, wypadanie Nasilone zmiany pigmentacyj ne paznokci, onycholiza, trądzik, wybroczyny, siniaki, rumień wielopostaci owy, skórne wykwity rumieniowe, możliwość nasilenia zmian łuszczycowy ch podczas jednoczesnej terapii UV, możliwość wystąpienia popromienne go zapalenia skóry i oparzeń słonecznych Ostra zanokcica, czyraki, teleangiekta zje, zapalenie gruczołów potowych Złuszczanie skóry/złusz czające zapalenie skóry Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana włosów, utrudnione gojenie się ran, reakcje nadwrażliwoś ci na światło, pokrzywka jako „reakcji przypominaj ących” Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Osteoporoza, bóle stawów, bóle mięśni Złamania naprężeniow e Martwica kości szczęki (wtórna do zaburzeń mieloprolif eracyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowyc h Nefropatia, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomocze m), dyzuria Niewydolno ść nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia Białkomocz Zaburzenia układu rozrodczeg o i piersi Zapalenie i owrzodzenie pochwy Oligosperm ia, zaburzenia miesiączkow ania Niepłodnoś ć, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomasti a Zakażenia i zarażenia pasożytnicz e Zakażenia Zakażenia oportunistycz ne (czasami śmiertelne) Półpasiec Posocznica Zakażenia wywołane wirusem cytomegalii Nokardioza, histoplazmo za, kryptokokoz a, rozsiana opryszczka pospolita Zaburzenia układu immunolog icznego Reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktycz ny, gorączka, dreszcze Immunosup resja, alergiczne zapalenie naczyń (ciężki objaw toksyczny), hipogamma -globulinem ia Zaburzenia hormonalne Cukrzyca Zaburzenia psychiczne Depresja Wahania nastroju Bezsenność Zaburzenia Cukrzyca Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana metabolizm u i odżywiania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Obrzęk 1 może być odwracalny (patrz punkt 4.4) 2 chłoniak/zaburzenia limfoproliferacyjne: opisywano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w wielu przypadkach ustąpiły po przerwaniu leczenia metotreksatem. 3 zgłoszono w przypadku metotreksatu stosowanego we wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych 4 patrz uwagi dotyczące biopsji wątroby w punkcie 4.4 Dzieci i młodzież Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będzie taka sama, jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Objawy obejmują leukocytopenię, trombocytopenię, niedokrwistość, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. Zgłaszano przypadki przedawkowania, niekiedy zakończone zgonem, z powodu omyłkowego doustnego przyjmowania metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W takich przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Istnieją doniesienia o zgonach z powodu posocznicy, wstrząsu septycznego, niewydolności nerek i niedokrwistości aplastycznej. Postępowanie terapeutyczne w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistym antidotum neutralizującym toksyczne działanie metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania należy w ciągu 1 godziny podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od niewłaściwej dawki metotreksatu, a następnie kontynuować podawanie do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 10-7 mol/l. W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Zgłaszano, że skuteczne usuwanie metotreksatu uzyskuje się podczas ostrej przerywanej hemodializy przy użyciu wysokoprzepływowego dializatora. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne Kod ATC: L04 AX03 Mechanizm działania Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do klasy cytotoksycznych substancji czynnych. Działa poprzez konkurencyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, a tym samym hamuje syntezę DNA. Do tej pory nie udało się wyjaśnić czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego, czy też do działania tego przyczynia się wywołany przez metotreksat zwiększenie pozakomórkowego stężenia adenozyny w miejscu odczynu zapalnego. Tkanki o dużej zdolności proliferacji, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry i błona śluzowa, są na ogół bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Proliferacja komórek jest zwykle większa w nowotworach złośliwych niż w prawidłowej tkance, a zatem metotreksat może wywierać długotrwały wpływ na rozrost nowotworowy bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowej tkanki. W łuszczycy proliferacja komórek nabłonka jest znacznie zwiększona w porównaniu z prawidłową skórą. Ta różnica szybkości proliferacji komórek jest punktem wyjścia do stosowania metotreksatu w szczególnie ciężkiej, uogólnionej, opornej na leczenie łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy podawaniu w małych dawkach (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 powierzchni ciała), średnia dostępność biologiczna metotreksatu wynosi około 70%, ale możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu 1-2 godzin. Dane z randomizowanego badania u pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (w wieku od 2,8 do 15,1 lat) wskazują na większą dostępność biologiczną metotreksatu po podaniu doustnym na czczo. U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC (stężenia osoczowego metotreksatu w zależności od czasu) zwiększało się wraz z wiekiem dzieci i było mniejsze niż u dorosłych. Znormalizowana względem dawki wartość AUC metabolitu 7 hydroksymetotreksatu nie była zależna od wieku. Dystrybucja Metotreksat wiąże się z białkami surowicy w około 50%. Po dystrybucji do tkanek, gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą być zatrzymywane przez tygodnie lub miesiące. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-7 godzin, jednak mogą występować znaczne różnice (3-17 godzin). Okres półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Metabolizm Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Wydalanie następuje głównie w postaci niezmienionej w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania w kanalikach proksymalnych nerek. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Występuje wyraźne krążenie jelitowo-wątrobowe. Eliminacja u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniona. Obecnie nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie. Metotreksat przenika przez barierę łożyskową u szczurów i małp. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej na myszach, szczurach i psach, obserwowano toksyczne skutki w postaci zmian żołądkowo-jelitowych, zahamowania czynności szpiku kostnego i hepatotoksyczności. Genotoksyczność i rakotwórczość Długoterminowe badania na szczurach, myszach i chomikach nie wykazały działania rakotwórczego metotreksatu. Metotreksat indukuje mutacje genów i chromosomów in vitro i in vivo. Istnieje podejrzenie działania mutagennego na ludzi. Toksyczność wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Zaobserwowano działanie teratogenne u czterech gatunków (szczury, myszy, króliki, koty). U małp rezus nie wystąpiły wady rozwojowe porównywalne do tych obserwowanych u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan bezwodny Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Talk Magnezu stearynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PCV/Aluminium. Wielkość opakowań: 10, 12, 15, 20, 24, 25, 28, 30, 50 lub 100 tabletek. Blister jednodawkowy PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: 10 x1, 12x1, 15x1, 20x1, 24x1, 25x1, 28x1, 30x1, 50x1 lub 100x1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowych rękawiczek. O ile to możliwe, kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z tabletkami metotreksatu. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 2,5 mg, pozwolenie nr: 24338 10 mg, pozwolenie nr: 24339 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.10.2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.07.2021 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 02.12.2024 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.