# Methotrexate EVER Pharma > Metotreksat · 25 mg · Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Methotrexate EVER Pharma - **Nazwa powszechna:** Methotrexatum - **Substancja czynna:** [Metotreksat](https://apteka.online/odpowiedniki/methotrexatum) - **Moc:** 25 mg - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce - **Droga podania:** podskórna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** L04AX03 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 27716 - **Podmiot odpowiedzialny:** EVER Valinject GmbH - **Producent:** EVER Pharma Jena GmbH, Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/methotrexate-ever-pharma-rozt-amp-25-mg-ever - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/methotrexate-ever-pharma-rozt-amp-25-mg-ever.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44389/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44389/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 amp.-strzyk. 25 mg | 5909991511029 | Rp | — | Brak danych | — | | 12 amp.-strzyk. 25 mg | 5909991511043 | Rp | — | Brak danych | — | | 4 amp.-strzyk. 25 mg | 5909991511036 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Methotrexate EVER Pharma i w jakim celu się go stosuje? Methotrexate EVER Pharma zawiera substancję czynną metotreksat, której działanie polega na: - zmniejszeniu zapalenia lub obrzęku, i - zmniejszeniu aktywności układu immunologicznego (mechanizm obronny organizmu). Nadmierna aktywność układu immunologicznego jest związana z chorobami zapalnymi. Methotrexate EVER Pharma stosowany jest w leczeniu: - ciężkiej postaci czynnego, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych. Czynne, reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą zapalną, wpływającą na stawy; - ciężkiej postaci czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia pięciu lub więcej stawów (choroba zwana jest z tego powodu zapaleniem wielostawowym) u pacjentów, u których odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca; - ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy oraz ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych; ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Methotrexate EVER Pharma Kiedy nie stosować leku Methotrexate EVER Pharma - jeśli pacjent ma uczulenie na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - jeśli pacjent ma ciężkie lub czynne zakażenie - jeśli pacjenta ma zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub owrzodzenie przewodu pokarmowego - jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek (lekarz oceni, czy choroba nerek jest ciężka) - jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby (lekarz oceni, czy choroba wątroby jest ciężka) - jeśli pacjent ma chorobę układu krwiotwórczego - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności układu odpornościowego - jeśli pacjent spożywa nadmierne ilości alkoholu, ma alkoholową chorobę wątroby lub inną przewlekłą chorobę wątroby - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”) - jeśli pacjent otrzymuje w tym samym czasie szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku Methotrexate EVER Pharma: Lek Methotrexate EVER Pharma, stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry, wolno podawać wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania metotreksatu mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać punkt 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Przed rozpoczęciem stosowania leku Methotrexate EVER Pharma należy omówić to z lekarzem, jeśli: - pacjent ma cukrzycę i jest leczony insuliną - pacjent ma nieaktywne, przewlekłe zakażenie (np. gruźlicę, zapalenie wątroby typu B lub C, półpasiec) - pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę nerek lub wątroby - pacjent ma zaburzenia czynności płuc - jeśli pacjent ma dużą nadwagę - u pacjenta gromadzi się płyn w jamie brzusznej lub w przestrzeni między płucami, a klatką piersiową (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) - pacjent jest odwodniony lub ma zaburzenia prowadzące do odwodnienia (np. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej). Jeśli pacjent, jego partner lub opiekun zauważą nowe wystąpienie lub nasilenie objawów neurologicznych, w tym ogólne osłabienie mięśni, zaburzenia widzenia, zmiany myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy bardzo rzadkiego, poważnego zakażenia mózgu, nazywanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). Metotreksat wpływa czasowo na wytwarzanie plemników i owulację.. Metotreksat może wywołać poronienie i powodować ciężkie wady wrodzone u płodu. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania metotreksatu oraz przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni unikać ojcostwa podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. Podczas stosowania leku Methotrexate EVER Pharma może dojść do nawrotu zapalenia skóry wywołanego napromienianiem (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym. Narażenie na promieniowanie ultrafioletowe podczas terapii lekiem Methotrexate EVER Pharma może nasilić zmiany skórne związane z łuszczycą. Podczas leczenia metotreksatem notowano przypadki ostrego krwawienia z płuc u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną. Jeśli u pacjenta wystąpi krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Działaniem niepożądanym leku Methotrexate EVER Pharma może być biegunka, która wymaga przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia biegunki należy poradzić się lekarza. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu może wystąpić powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak). W takim przypadku leczenie należy przerwać. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Nawet po zastosowaniu małych dawek metotreksatu mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W celu odpowiednio wczesnego wykrycia tych działań lekarz musi przeprowadzać badania kontrolne i laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia: Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zaleci wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca do podania leku. Lekarz zaleci również przeprowadzenie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby i ustalenia, czy występuje zapalenie wątroby. Ponadto, wykonane zostaną badania krwi w celu sprawdzenia stężenia albumin w surowicy krwi (białko we krwi), stopnia zapalenia wątroby (zakażenie wątroby) i czynności nerek. Lekarz może również zdecydować o wykonaniu innych badań wątroby, niektóre z nich mogą być badaniami obrazowymi wątroby, a inne mogą wymagać pobrania małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania. Lekarz może również sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy i zalecić wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej lub badań czynnościowych płuc. Podczas leczenia: Lekarz może zalecić wykonanie następujących badań: - badanie jamy ustnej i gardła w celu sprawdzenia, czy nie występują zmiany na błonie śluzowej, takie jak stany zapalne lub owrzodzenia - badania krwi/morfologię krwi z określeniem liczby komórek krwi oraz oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi - badanie krwi w celu kontroli czynności wątroby - badania obrazowe w celu oceny stanu wątroby - pobranie małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania - badanie krwi w celu kontroli czynności nerek - monitorowanie dróg oddechowych i w razie potrzeby wykonanie badań czynnościowych płuc Bardzo ważne jest, aby pacjent zgłosił się na wszystkie wyznaczone badania krwi. Jeśli wynik któregokolwiek z tych badań okaże się nieprawidłowy, lekarz dostosuje odpowiednio leczenie. Dzieci, młodzież i osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na niewystarczające doświadczenie dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej. W trakcie leczenia lekiem Methotrexate EVER Pharma dzieci, młodzież i osoby w podeszłym wieku, leczone metotreksatem powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza, w celu jak najwcześniejszego wykrycia ewentualnych działań niepożądanych. U osób w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie stosunkowo małej dawki metotreksatu, ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz mniejszą rezerwę kwasu foliowego. Methotrexate EVER Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych i suplementach diety, takich jak witaminy. Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza o stosowaniu: - niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów (leki stosowane w leczeniu bólu i (lub) zapalenia, takie jak kwas acetylosalicylowy, diklofenak i ibuprofen) - azatiopryny (lek stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu) - retynoidów (leki stosowane w leczeniu łuszczycy i innych chorób skóry) - metamizolu (lek stosowany w celu zmniejszenia bólu i gorączki) - innych leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy, takich jak leflunomid, sulfasalazyna (lek stosowany także w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy), penicylamina lub cyklosporyna - leków przeciwdrgawkowych (leki stosowane w zapobieganiu napadom padaczkowym), takich jak fenytoina, walproinian lub karbamazepina - leków przeciwnowotworowych, takich jak merkaptopuryny lub fluorouracyl - barbituranów (środki nasenne podawane we wstrzyknięciu) - leków uspokajających - kwasu p-aminobenzoesowego (lek stosowany w leczeniu chorób skóry) - hydroksychlorochiny (lek stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii) - doustnych leków antykoncepcyjnych - probenecydu (lek stosowany w leczeniu dny) - antybiotyków i leków stosowanych w zakażeniach, takich jak teracykliny, chloramfenikol, niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, trimetoprym z sulfametoksazolem, penicylina, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może spowodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych - pirymetaminy (lek stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii) - leków zawierających kwas foliowy i preparatów witaminowych - inhibitorów pompy protonowej (leki zmniejszające produkcję soku żołądkowego, stosowane w leczeniu silnej zgagi lub wrzodów), takich, jak omeprazol lub pantoprazol - teofiliny (lek stosowany w leczeniu astmy) - tlenku azotu (gaz stosowany do znieczulenia ogólnego) - jakichkolwiek szczepień żywymi szczepionkami (należy ich unikać), takimi jak szczepionki odry, świnki, lub żółtej gorączki - kolestyraminy (stosowana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi) Methotrexate EVER Pharma z piciem i alkoholem Podczas leczenia lekiem Methotrexate EVER Pharma nie należy pić alkoholu, a także należy unikać spożywania nadmiernej ilości kawy, napojów zawierających kofeinę i czarnej herbaty, ponieważ mogą one nasilić działania niepożądane lub wpływać na skuteczność działania leku Methotrexate EVER Pharma. Podczas leczenia lekiem Methotrexate EVER Pharma należy pić dużo płynów, ponieważ odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić toksyczne działania leku Methotrexate EVER Pharma. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie wolno stosować leku Methotrexate EVER Pharma, jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę. Metotreksat może spowodować wystąpienie wad wrodzonych, działać szkodliwie na nienarodzone dziecko lub wywołać poronienie. Może powodować wady czaszki, twarzy, serca, naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. Dlatego, bardzo ważne jest, aby metotreksatu nie stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę. U pacjentek w wieku rozrodczym należy jednoznacznie wykluczyć ciążę, np. wykonując test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentka powinna unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia metotreksatem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. W tym czasie konieczne jest stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednak kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia lub przypuszcza, że może być w ciąży powinna zwrócić się jak najszybciej do lekarza. Lekarz udzieli pacjentce porady na temat związanego z leczeniem ryzyka uszkodzenia płodu. Jeśli pacjentka planuje ciążę, lekarz prowadzący może skierować ją przed planowanym rozpoczęciem leczenia na specjalistyczną konsultację. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas leczenia, ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego. Jeśli lekarz prowadzący uzna leczenie metotreksatem za bezwzględnie konieczne w tym czasie, należy przerwać karmienie piersią. Płodność mężczyzn Dostępne dane nie wskazują zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u płodu lub poronienia w przypadku stosowania metotreksatu w dawkach mniejszych niż 30 mg na tydzień przez ojca dziecka. Jednakże, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka. Metotreksat może mieć działanie genotoksyczne. Oznacza to, że może powodować zmiany genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników, z możliwością wywoływania wad wrodzonych. Z tego względu, pacjenci leczeni metotreksatem powinni unikać ojcostwa lub oddawania nasienia w czasie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leku Methotrexate EVER Pharma mogą wystąpić działania niepożądane ze strony centralnego układu nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zmęczenie lub zawroty głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Methotrexate EVER Pharma zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Methotrexate EVER Pharma? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Methotrexate EVER Pharma podaje się tylko raz na tydzień. Wspólnie z lekarzem należy wybrać odpowiedni dzień tygodnia, w którym wykonywane będzie wstrzyknięcie. Niewłaściwe stosowanie leku Methotrexate EVER Pharma może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, które mogą zakończyć się zgonem. Zalecana dawka to: Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień. Jeśli zastosowana dawka nie jest skuteczna, a pacjent dobrze toleruje lek, lekarz może zwiększyć dawkę o 2,5 mg na tydzień. Średnia dawka tygodniowa metotreksatu wynosi 15-20 mg. Na ogół, nie należy przekraczać tygodniowej dawki 25 mg. Po uzyskaniu zamierzonego działania terapeutycznego lekarz może stopniowo zmniejszać dawkę leku Methotrexate EVER Pharma do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Oczekiwana reakcja na leczenie występuje na ogół po 4-8 tygodniach leczenia. Po odstawieniu leku Methotrexate EVER Pharma objawy mogą powrócić. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku Methotrexate EVER Pharma (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy lek Methotrexate EVER Pharma należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Zastosowanie większej ilości leku Methotrexate EVER Pharma może zakończyć się zgonem. Należy bardzo uważnie przeczytać punkt 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem tego leku. Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 3 lat i starszych) z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Lekarz obliczy wymaganą dawkę na podstawie powierzchni ciała dziecka (m2). Dawka jest wyrażona jako mg/m2 pc.). Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat, z uwagi na niewystarczające doświadczenie w tej grupie wiekowej. Dorośli z ciężką postacią łuszczycy lub łuszczycowym zapaleniem stawów Lekarz poda pacjentowi jednorazową dawkę próbną 2,5-5 mg, aby ocenić możliwe działania toksyczne. Jeśli dawka próbna jest dobrze tolerowana, leczenie będzie kontynuowane po tygodniu dawką około 7,5 mg (dotyczy osoby dorosłej o średniej masie ciała 70 kg). Na ogół, nie należy przekraczać tygodniowej dawki 25 mg. Po uzyskaniu zamierzonego działania terapeutycznego lekarz może stopniowo zmniejszać dawkę leku Methotrexate EVER Pharma do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Oczekiwana reakcja na leczenie występuje na ogół po 2-6 tygodniach. W zależności od nasilenia objawów oraz wyników badań krwi i moczu leczenie należy kontynuować lub przerwać. U osób w podeszłym wieku należy zmniejszyć dawkę, ze względu na zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem. Sposób podawania leku i czas trwania leczenia Methotrexate EVER Pharma jest podawany we wstrzyknięciu pod skórę (podskórnie). Lek wolno stosować we wstrzyknięciu raz na tydzień. Zaleca się, aby wstrzyknięcia leku Methotrexate EVER Pharma wykonywać w tym samym dniu tygodnia. Na początku leczenia lek Methotrexate EVER Pharma może być podawany we wstrzyknięciu przez personel medyczny. Lekarz może jednak zdecydować, że pacjent jest w stanie opanować samodzielnie wstrzyknięcie leku Methotrexate EVER Pharma. Pacjent zostanie odpowiednio przeszkolony w tym zakresie. Nigdy nie należy podejmować prób samodzielnego wstrzyknięcia leku bez odbycia wcześniejszego szkolenia. Czas trwania leczenia ustala lekarz prowadzący. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów wymaga długotrwałego stosowania leku Methotrexate EVER Pharma. Jak samodzielnie wykonywać wstrzyknięcie leku Methotrexate EVER Pharma Jeśli pacjent ma trudności z obsługą strzykawki, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Nie należy próbować samodzielnie wykonać wstrzyknięcia, jeśli pacjent nie został odpowiednio przeszkolony, w jaki sposób to zrobić. Jeżeli pacjent nie jest pewny, co należy zrobić, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką. Przed samodzielnym wykonaniem wstrzyknięcie leku Methotrexate EVER Pharma - Należy sprawdzić datę ważności leku. Nie wolno stosować leku po upływie terminu ważności. - Sprawdzić, czy strzykawka nie jest uszkodzona oraz czy zawarty w niej lek jest klarownym roztworem barwy żółtawej. Jeśli nie, należy użyć innej strzykawki. - Sprawdzić, czy w miejscu ostatniego wstrzyknięcia nie występuje zaczerwienienie, zmiana koloru skóry, obrzęk, wysięk lub utrzymujący się ból. Jeśli występują takie objawy, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. - Wybrać miejsce wstrzyknięcia. Miejsce wstrzyknięcia leku należy za każdym razem zmieniać. Instrukcja samodzielnego wykonania wstrzyknięcia leku Methotrexate EVER Pharma 1. Otworzyć opakowanie. Upewnić się, że opakowanie jest nienaruszone. 2. Umieścić strzykawkę i igłę z osłonką na czystej powierzchni. 3. Dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. 4. Usiąść lub położyć się w zrelaksowanej, wygodnej pozycji. Upewnić się, że można zobaczyć obszar skóry, gdzie będzie wstrzyknięty lek. Najlepsze miejsca do wstrzyknięcia to skóra przednio-bocznej ściany brzucha lub przedniej części uda. 5. Strzykawka jest napełniona i gotowa do użycia. Obejrzeć strzykawkę w celu wykrycia widocznych wad (lub pęknięć). Obejrzeć roztwór. Powinien być widoczny żółtawy płyn. W roztworze może być widoczny mały pęcherzyk powietrza, który nie będzie miał wpływu na wstrzyknięcie ani nie stanowi zagrożenia dla pacjenta. Nie należy próbować usuwać pęcherzyka powietrza przed wykonaniem wstrzyknięcia – może to prowadzić do utraty części leku. Ampułko-strzykawka leku Methotrexate EVER Pharma wyposażona jest w system zabezpieczający igłę, zapobiegający ukłuciu się igłą po użyciu. Poniższe instrukcje dotyczą ampułko-strzykawek wyposażonych w ten system i mogą różnić się od wskazówek dotyczących innych systemów wstrzykiwania. 6. Trzymając korpus strzykawki jedną ręką, zdjąć nasadkę ochronną ciągnąc ją ruchem na wprost, aby uniknąć zgięcia igły. Należy uważać, aby nie dotknąć igły palcami, aby zachować jej sterylność. 7. Za pomocą dwóch palców utworzyć fałd skóry. Utworzenie fałdu skórnego umożliwi dotarcie substancji czynnej leku do podskórnej tkanki tłuszczowej. Szybki ruchem wkłuć igłę w skórę pod odpowiednim kątem (45° do 90°) i wcisnąć tłok, opuszczając go do samego końca. Sprawdzić wizualnie, czy w strzykawce nie pozostały resztki roztworu. Jeśli w strzykawce pozostał płyn, oznacza to, że nie cały lek został wstrzyknięty prawidłowo i należy skonsultować się z lekarzem. 8. Gdy tłok będzie całkowicie opuszczony, igła zostanie bezpiecznie schowana. Dopiero teraz można puścić fałd skóry. 9. Ucisnąć miejsce wstrzyknięcia wacikiem. Nie pocierać miejsca wstrzyknięcia, ponieważ może to spowodować podrażnienie. 10. Niezwłocznie wyrzucić strzykawkę do pojemnika na ostre narzędzia. Zamknąć szczelnie pokrywę i umieścić pojemnik w miejscu niedostępnym dla dzieci. Jeżeli doszło do przypadkowego kontaktu metotreksatu z powierzchnią skóry lub tkanek miękkich, należy spłukać to miejsce dużą ilością wody. Kobiety w ciąży lub planujące zajść w ciąże nie powinny mieć kontaktu z lekiem Methotrexate EVER Pharma. Czas trwania leczenia ustala lekarz prowadzący. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów wymaga długotrwałego stosowania leku Methotrexate EVER Pharma. W razie wrażenia, że działanie leku Methotrexate EVER Pharma jest za mocne lub za słabe, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Methotrexate EVER Pharma Należy stosować dawkę zaleconą przez lekarza prowadzącego. Nie wolno jej zmieniać bez zalecenia lekarza. W razie podejrzenia, że pacjent zastosował większą dawkę leku Methotrexate EVER Pharma, niż powinien, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala. Pacjenci zgłaszający się do lekarza lub szpitala powinni zabrać ze sobą opakowanie leku oraz ulotkę. Przedawkowanie metotreksatu może spowodować ciężkie reakcje toksyczne. Objawy przedawkowania mogą obejmować łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia, nieuzasadnione osłabienie, rany w jamie ustnej, nudności, wymioty, czarne lub krwiste stolce, odkrztuszanie krwią lub wymioty z treścią przypominającą fusy od kawy oraz oddawanie mniejszej ilości moczu. Patrz także punkt 4. Pominięcie zastosowania leku Methotrexate EVER Pharma Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy zwrócić się o poradę do lekarza. Przerwanie stosowania leku Methotrexate EVER Pharma Nie należy przerywać lub kończyć leczenia lekiem Methotrexate EVER Pharma bez uzgodnienia tego z lekarzem. W razie podejrzewania ciężkich działań niepożądanych należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania leku. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić już po podaniu małych dawek, konieczne jest wykonywanie regularnych badań lekarskich. Lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań w celu wykluczenia nieprawidłowości parametrów krwi (np. mała liczba białych krwinek, płytek krwi i chłoniak) oraz zmian w wątrobie i nerkach. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów, gdyż może to wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane, które wymagają pilnego podjęcia określonego leczenia: - nagły świszczący oddech, trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące całe ciało) - zapalenie płuc (objawem może być ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, skrócenie oddechu, duszność podczas spoczynku, ból w klatce piersiowej lub gorączka) - krwioplucie lub odkrztuszanie wydzieliny z krwią - silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze - niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków - ciężka biegunka - owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej - czarne lub smoliste stolce - krew w moczu lub w kale - drobne czerwone plamki na skórze - gorączka - zażółcenie skóry (żółtaczka) - ból lub trudności w oddawaniu moczu - uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu - napady padaczkowe (drgawki) - utrata przytomności - nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia Zgłaszano również następujące działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż u 1 na 10 osób): - utrata apetytu - nudności (mdłości) - ból brzucha - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - zaburzenia trawienia - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 osób): - zmniejszenie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub) czerwonych lub płytek krwi (leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość) - ból głowy - uczucie zmęczenia - senność - zapalenie płuc z suchym kaszlem bez odpluwania, duszność i gorączka - biegunka - wysypka - zaczerwienienie skóry - świąd. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 osób): - zmniejszenie liczby krwinek i płytek krwi - zawroty głowy - dezorientacja - depresja - owrzodzenie jamy ustnej - zapalenie naczyń krwionośnych - owrzodzenie i krwotoki z przewodu pokarmowego - zaburzenia czynności wątroby - cukrzyca - zmniejszenie stężenia białek we krwi - pokrzywka - nadwrażliwość skóry na światło - pęcherze wypełnione płynem na skórze - łysienie - powiększenie guzków reumatycznych - owrzodzenie skóry - półpasiec - bóle stawów lub mięśni - osteoporoza (zmniejszenie masy kostnej) - zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem) - zaburzenie czynności nerek - bolesne oddawanie moczu - zapalenie i owrzodzenie pochwy. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 1000 osób): - zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego zakażenia przewlekłego) - posocznica - zaczerwienienie oczu - reakcje alergiczne - wstrząs anafilaktyczny - zmniejszenie ilości przeciwciał we krwi - ograniczenia napełniania się komory serca z powodu nagromadzenia płynu w osierdziu - zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci - zaburzenia widzenia - zapalenie worka okalającego serce - gromadzenie płynu w worku okalającym serce - niskie ciśnienie tętnicze krwi - zakrzepy krwi - uszkodzenie płuc - duszność - astma oskrzelowa - gromadzenie płynu w worku okalającym płuca - zapalenie dziąseł - ostre zapalenie wątroby - brązowe zabarwienie skóry - trądzik - obecność czerwonych lub fioletowych plam na skutek krwawień - alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych - gorączka - złamania kości - niewydolność nerek - zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu - zaburzenia elektrolitowe - powolne gojenie się ran. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 000 osób): - znaczne zmniejszenie liczby niektórych białych komórek krwi (agranulocytoza) - ciężka niewydolność szpiku kostnego - niewydolność wątroby - obrzęk węzłów chłonnych - ból - osłabienie mięśni - uczucie mrowienia i drętwienia/mniejsza niż zwykle wrażliwość na bodźce - zaburzenia smaku (metaliczny posmak w ustach) - kurcze - zapalenie błon pokrywających mózg, powodujące porażenia lub wymioty - pogorszenie widzenia - zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) - zmiana koloru paznokci - uszkodzenie siatkówki oka - krwiste wymioty - gorączka, ból gardła, zmęczenie z następującym uszkodzeniem skóry - brak popędu płciowego - problemy z uzyskaniem wzwodu - zakażenie wału paznokciowego u rąk - ciężkie powikłania dotyczące przewodu pokarmowego - czyraki - widoczne powiększenie małych naczyń krwionośnych - upławy - powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia), - choroby limfoproliferacyjne (nadmierny rozrost krwinek białych) - zaburzenia wytwarzania nasienia - zaburzenia miesiączkowania. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zaczerwienienie i łuszczenie się skóry - obrzęk - zniszczenie tkanek w miejscu podania leku - zwiększenie liczby niektórych białych komórek krwi (eozynofilia) - pewne zaburzenia mózgu (encefalopatia/leukoencefalopatia) - krwawienie z nosa - krwawienie z płuc - obecność białka w moczu - uczucie osłabienia - uszkodzenie kości żuchwy (wtórne do nadmiernego rozrostu krwinek białych). Podskórne podanie metotreksatu jest miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano tylko lekkie reakcje skórne (takie, jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, przebarwienia, silne swędzenie, ból) po podaniu leku Methotrexate EVER Pharma, zmniejszające się podczas trwania leczenia. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Methotrexate EVER Pharma? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie ampułko-strzykawki i tekturowym pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że strzykawka jest uszkodzona lub jeśli roztwór nie jest klarowny i zawiera wytrącone cząstki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Methotrexate EVER Pharma - Substancją czynną leku jest metotreksat. Jeden mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 25 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 7,5 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,3 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 7,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 10 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,4 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 12,5 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,5 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 12,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 15 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,6 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 15 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 17,5 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,7 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 17,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 20 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,8 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 22,5 mg Każda ampułko-strzykawka z 0,9 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 22,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 25 mg Każda ampułko-strzykawka z 1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 25 mg metotreksatu. - Pozostałe składniki to sodu chlorek, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny (do ustalenia pH) i woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Methotrexate EVER Pharma i co zawiera opakowanie Lek Methotrexate EVER Pharma dostępny jest w 1 mL ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typu I), z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamkniętych korkiem z gumy bromobutylowej, z systemem zabezpieczającym igłę. Ampułko-strzykawki wyposażone są w system zabezpieczający, zapobiegający ukłuciu się po użyciu. Blister z folii PET. Dostępne są następujące wielkości opakowań ze strzykawkami w jednym pudełku tekturowym: 1 ampułko-strzykawka w blistrze 4 ampułko-strzykawki w dwóch podwójnych blistrach 12 ampułko-strzykawek w sześciu podwójnych blistrach Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria Wytwórca EVER Pharma Jena GmbH Otto-Schott-Strasse 15 07745 Jena Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: EVER Pharma Poland Sp. z o.o. e-mail: office.pl@everpharma.com Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Niemcy: Methotrexat EVER Pharma 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, #### 22.5 mg, 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Polska: Methotrexate EVER Pharma Republika Czeska: Methotrexát EVER Pharma Słowacja: Metotrexát EVER Pharma 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, #### 22.5 mg, 25 mg injekčný roztok vnaplnenej injekčnej striekačke Data ostatniej aktualizacji ulotki: 21.07.2023 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexate EVER Pharma, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Methotrexate EVER Pharma, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 25 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,3 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 7,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,4 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,5 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 12,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,6 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 15 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,7 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 17,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,8 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 0,9 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 22,5 mg metotreksatu. Methotrexate EVER Pharma, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka z 1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 25 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny, żółtawy roztwór w ampułko-strzykawce. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Methotrexate EVER Pharma wskazany jest do leczenia: - Ciężkiej postaci czynnego, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, - Wielostawowej postaci ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, - Ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy, w której nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi po zastosowaniu innych metod leczenia oraz łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu W leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry wymagających dawkowania raz na tydzień, metotreksat należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania metotreksatu mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień, do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień. Jednakże, dawki większe niż 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tygodniach. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Leczenie metotreksatem reumatoidalnego zapalenia stawów jest długotrwałe. Dawkowanie u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 2,5-5 mg, w celu oceny działania toksycznego. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień (dotyczy osoby dorosłej o średniej masie ciała 70 kg). Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać o 5-7,5 mg na tydzień, kontrolując parametry laboratoryjne. Nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu tygodniowo. Dawki większe niż 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się na ogół po około 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego i zmian parametrów laboratoryjnych leczenie można kontynuować lub je zakończyć. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W wyjątkowych przypadkach, zastosowanie dawki większej niż 25 mg może być uzasadnione klinicznie, jednak ze względu na znaczące zwiększenie toksyczności, nie należy przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Leczenie metotreksatem ciężkiej łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży z postacią wielostawową młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (ang. Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała, raz na tydzień. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20-30 mg/m2 powierzchni ciała raz na tydzień. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie. Pacjentów z młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do reumatologa, specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na związane z wiekiem, zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. Zaburzenie czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (mL/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować metotreksatu Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Sposób podawania Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Methotrexate EVER Pharma podawany jest tylko raz na tydzień. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia wstrzyknięcia leku”. Methotrexate EVER Pharma przeznaczony jest do podania podskórnego (patrz punkt 6.6). Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia, miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody (patrz punkt 6.6). W celu uzyskania informacji, jak używać ampułko-strzykawki, należy zapoznać się z treścią ulotki dla pacjenta. W przypadku samodzielnego wykonywania wstrzyknięcia metotreksatu, pacjentów należy odpowiednio przeszkolić w zakresie techniki wstrzykiwania. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Methotrexate EVER Pharma należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Ciężkie i (lub) czynne zakażenia - Zapalenie jamy ustnej, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy - Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min, patrz punkt 4.2) - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dL (85,5 μmol/L) - Istniejące wcześniej zaburzenia układu krwiotwórczego - Niedobory odporności - Nadużywanie alkoholu, alkoholowa choroba wątroby lub inna przewlekła choroba wątroby - Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu, działań niepożądanych. Należy wyraźnie poinformować o tym personel medyczny i pacjentów. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejącym ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym). Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu Należy wykonać pełną morfologię krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. Podczas leczenia Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u osób w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. ### 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. ### 2. Pełna morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. ### 3. Badania czynności wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby lub gdy takie nieprawidłowości wystąpią w trakcie leczenia. U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzycę, otyłość, wcześniejszą ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania pozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinna uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka, a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych, wynoszących co najmniej 1,5 g. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. W związku z potencjalnym działaniem toksycznym na wątrobę, w trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz. ### 4. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) konieczne jest ścisłe monitorowanie. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzeń hematopoezy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. ### 5. Ocena układu oddechowego: Należy zapytać pacjenta o możliwe zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy kaszel bez wydzieliny), ból w klatce piersiowej oraz gorączkę – i w tym kierunku należy monitorować pacjenta podczas każdej wizyty kontrolnej. Należy poinformować pacjenta o możliwym ryzyku zapalenia płuc i konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpi przewlekły kaszel lub duszność. Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej), w celu wykluczenia infekcji i nowotworów. Jeśli podejrzewana choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy podjąć leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Objawy ze strony płuc wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu. U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. ### 6. Metotreksat może wpływać na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu perforacji jelita. Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię i oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/ sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Wpływ na płodność i reprodukcję Wpływ na płodność Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu oraz wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność podczas jego stosowania. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko dla rozrodczości Metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie, możliwość poronienia i występowania wad wrodzonych u płodu (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Methotrexate EVER Pharma należy ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę. Kobiety po osiągnięciu dojrzałości płciowej muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu. Zalecenia dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak, w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione produkty lecznicze, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę i układ krwiotwórczy (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu. Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy (np. metamizolu) zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie t½ 5-fluorouracylu). Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminopiryny, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny (np. amoksycylina), glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do interakcji: jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu powodowało opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku skojarzone stosowanie metotreksatu i pantoprazolu spowodowało zahamowanie nerkowego wydalania 7-hydroksymetotreksatu, jednego z metabolitów metotreksatu, z towarzyszącymi bólami mięśni i dreszczami. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów, zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych. Metotreksat należy stosować ostrożnie z lekami immunomodulującymi, zwłaszcza w przypadku zabiegów ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest duże. Tlenek azotu zwiększa wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, powodując zwiększenie działania toksycznego, takiego, jak ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego o trudnym do przewidzenia nasileniu oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, jednakże, należy unikać leczenia skojarzonego tlenkiem azotu i metotreksatem. Kolestyramina może nasilić pozanerkową eliminację metotreksatu przez zakłócenie krążenia jelitowo-wątrobowego. Podczas leczenia skojarzonego z innymi cytostatykami należy uwzględnić opóźnienie wydalania metotreksatu. Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień i powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów immunologicznych rejestrujących reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie mogą zachodzić w ciążę i muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku wystąpienia wad rozwojowych, związanych z leczeniem metotreksatem i ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, np. wykonując test ciążowy. Podczas leczenia należy powtarzać testy ciążowe, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwach w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porady o możliwościach zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie genotoksyczne metotreksatu, tak więc, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po narażeniu ojca na działanie metotreksatu w małej dawce (mniejszej, niż 30 mg/tydzień). Nie ma wystarczających danych, aby oszacować ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po ekspozycji ojca dziecka na działanie większych dawek. Jako środki ostrożności, zaleca się aby aktywni seksualnie mężczyźni, leczeni metotreksatem, lub ich partnerki stosowali skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia ani przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania metotreksatu. Ciąża Metotreksat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży we wskazaniach innych niż onkologiczne (patrz punkt 4.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy zapewnić poradnictwo medyczne dotyczące ryzyka działań niepożądanych u dziecka, związanych ze stosowaniem metotreksatu i wykonać badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, szczególnie w czasie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano działanie teratogenne metotreksatu u ludzi: opisywano obumarcie płodu i (lub) wady wrodzone u płodów (np. wady czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn). Metotreksat wykazuje silne działanie teratogenne u ludzi. Narażenie na metotreksat w okresie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień, zmniejszenia wzrostu wewnątrzmacicznego i występowania wad wrodzonych u płodów. - Zgłaszano 42,5% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na małe dawki metotreksatu (mniej, niż 30 mg/tydzień), w porównaniu do 22,5% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi niż metotreksat. - Ciężkie wady wrodzone występowały w 6,6% przypadków żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (mniejszej, niż 30 mg/tydzień), w porównaniu do 4% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi niż metotreksat. Brak wystarczających danych dotyczących narażenia w czasie ciąży na dawki metotreksatu większe, niż 30 mg/tydzień, jednakże należy spodziewać się większej częstości występowania samoistnych poronień i wad wrodzonych u płodu. Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem. Karmienie piersią Metotreksat przenika do mleka ludzkiego i może wywierać szkodliwy wpływ na dziecko, dlatego leczenie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeśli zachodzi konieczność zastosowania metotreksatu podczas karmienia piersią, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może powodować zmniejszenie płodności. Zgłaszano, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków działania te są odwracalne po przerwaniu leczenia. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Methotrexate EVER Pharma wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najistotniejsze, ciężkie działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, działanie toksyczne na płuca, hepatotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Najczęściej występujące (bardzo często) działania niepożądane metotreksatu obejmują zaburzenia ze strony układu pokarmowego (np. zapalenie żołądka, niestrawność, ból brzucha, nudności, utrata apetytu) i nieprawidłowe badania czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej). Inne, często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, zmęczenie, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd. Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zapalenie gardła Rzadko Zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego, przewlekłego zakażenia), posocznica, zapalenie spojówek Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko Chłoniak (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość Niezbyt często Pancytopenia Bardzo rzadko Agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, choroby limfoproliferacyjne (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej) Nieznana Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Ujawnienie się cukrzycy Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, splątanie Rzadko Zmiany nastroju Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zmęczenie, senność Niezbyt często Zawroty głowy Bardzo rzadko Ból, osłabienie mięśni, parestezje/hipoestezja, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie Nieznana Encefalopatia/leukoencefalopatia Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia widzenia Bardzo rzadko Osłabienie wzroku, retinopatia Zaburzenia serca Rzadko Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia Zaburzenia naczyniowe Rzadko Niedociśnienie tętnicze, incydenty zatorowo zakrzepowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka Rzadko Zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, skrócenie oddechu i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe Nieznana Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha Często Owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka Niezbyt często Owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki Rzadko Zapalenie dziąseł Bardzo rzadko Krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększenie stężenia bilirubiny) Niezbyt często Marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko Ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko Niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Osutka, rumień, świąd Niezbyt często Nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka Rzadko Wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń Bardzo rzadko Zespół Stevensa Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje Nieznana Złuszczanie skóry/złuszczające zapalenie skóry Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko Złamania przeciążeniowe kości Nieznana Martwica kości żuchwy (wtórna do chorób limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji Rzadko Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe Nieznana Białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zapalenie i owrzodzenie pochwy Bardzo rzadko Utrata libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka, upośledzenie gojenia ran Nieznana Astenia Martwica w miejscu podania Obrzęk Opis wybranych działań niepożądanych Chłoniak i (lub) choroby limfoproliferacyjne: Opisywano pojedyncze przypadki chłoniaka i (lub) chorób limfoproliferacyjnych, które w wielu przypadkach uległy regresji po przerwaniu leczenia metotreksatem. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania produktu leczniczego. Jednak, ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Podskórne podanie metotreksatu jest miejscowo dobrze tolerowane. Po podaniu podskórnym obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), zmniejszające się podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Leczenie przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu po zastosowaniu ostrej, przerywanej hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) (patrz punkt 4.5). Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne. Kod ATC: L04AX03 Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do klasy leków cytotoksycznych, określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Crohna wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania małych dawek (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna metotreksatu wynosi ok.70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między - i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1 - 2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Dystrybucja Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach; po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do 7 μg/mL. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3-17 godzin). U pacjentów ze stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze), okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy. Metabolizm Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku i toksyczne działanie na wątrobę. Genotoksyczność i rakotwórczość Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro, jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych obserwowanych u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny(do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności 2 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Produkt leczniczy Methotrexate EVER Pharma dostępny jest w 1 mL ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typu I), z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamkniętych korkiem z gumy bromobutylowej, z systemem zabezpieczającym igłę. Ampułko-strzykawki wyposażone są w system zabezpieczający, zapobiegający ukłuciu się po użyciu. Blistry z folii PET. Strzykawki w jednym tekturowym pudełku zawierającym: 1 ampułko-strzykawkę w blistrze 2 ampułko-strzykawki w podwójnym blistrze 4 ampułko-strzykawki w dwóch podwójnych blistrach 6 ampułko-strzykawek w trzech podwójnych blistrach 12 ampułko-strzykawek w sześciu podwójnych blistrach Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Obchodzenie się z produktem leczniczym i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego, będące w ciąży, nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać metotreksatu. Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Methotrexate EVER Pharma przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Methotrexate EVER Pharma, 7,5 mg: 27709 Methotrexate EVER Pharma, 10 mg: 27710 Methotrexate EVER Pharma, 12,5 mg: 27711 Methotrexate EVER Pharma, 15 mg: 27712 Methotrexate EVER Pharma, 17,5 mg: 27713 Methotrexate EVER Pharma, 20 mg: 27714 Methotrexate EVER Pharma, 22,5 mg: 27715 Methotrexate EVER Pharma, 25 mg: 27716 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.03.2023 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21.07.2023 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.