# Noroplex

> Fumaran dimetylu · 120 mg · Kapsułki dojelitowe, twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Noroplex
- **Nazwa powszechna:** Dimethylis fumaras
- **Substancja czynna:** [Fumaran dimetylu](https://apteka.online/odpowiedniki/dimethylis-fumaras)
- **Moc:** 120 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki dojelitowe, twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L04AX07
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 27994
- **Podmiot odpowiedzialny:** +pharma arzneimittel GmbH
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/noroplex-kaps-dj-tw-120-mg-pharma
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-immunosupresyjne/noroplex-kaps-dj-tw-120-mg-pharma.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46933/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46933/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 14 kaps. w blistrze | 5901720140975 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 14 kaps. w blistrze perforowanym | 5901720140982 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Noroplex i w jakim celu się go stosuje?
Co to jest lek Noroplex
Noroplex jest lekiem zawierającym substancję czynną fumaran dimetylu.

W jakim celu stosuje się lek Noroplex
Lek Noroplex jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego
(SM) u pacjentów w wieku 13 lat i starszych.

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą, która uszkadza ośrodkowy układ nerwowy (OUN),
w tym mózg i rdzeń kręgowy. Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzuje się
powtarzającymi się nasileniami objawów ze strony układu nerwowego (zwanymi rzutami). Objawy
różnią się u poszczególnych osób, ale z reguły obejmują zaburzenia chodu i równowagi oraz
osłabienie wzroku (np. niewyraźne lub podwójne widzenie). Objawy te mogą całkowicie ustąpić
po rzucie choroby, ale niektóre problemy mogą pozostać.

W jaki sposób działa lek Noroplex
Lek Noroplex wydaje się powstrzymywać układ odpornościowy przed powodowaniem uszkodzeń
mózgu i rdzenia kręgowego, co może również przyczynić się do spowolnienia postępów choroby
w przyszłości.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Noroplex

Kiedy nie przyjmować leku Noroplex
- jeśli pacjent ma uczulenie na fumaran dimetylu lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli u pacjenta podejrzewa się lub zostanie potwierdzone wystąpienie rzadkiego zakażenia
mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lek Noroplex może niekorzystnie wpływać na liczbę białych krwinek oraz czynność nerek
i wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Noroplex lekarz zbada poziom białych krwinek
u pacjenta oraz sprawdzi, czy nerki i wątroba funkcjonują prawidłowo. Badania te lekarz będzie
przeprowadzał okresowo w trakcie leczenia. Jeżeli w trakcie leczenia liczba białych krwinek
u pacjenta się zmniejszy, lekarz może rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań lub
przerwanie leczenia.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Noroplex należy zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta
występuje:
- ciężka choroba nerek
- ciężka choroba wątroby
- choroba żołądka lub jelit
- ciężkie zakażenie (np. zapalenie płuc)

Podczas leczenia lekiem Noroplex może wystąpić półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły
ciężkie powikłania. W razie podejrzenia u pacjenta jakichkolwiek objawów półpaśca należy
niezwłocznie poinformować o tym lekarza.

Jeżeli stwardnienie rozsiane się nasili (np. u pacjenta wystąpi osłabienie lub zaburzenia widzenia)
lub pojawią się nowe objawy, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ
mogą to być objawy rzadko występującego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową
leukoencefalopatią (PML). PML to poważna choroba, która może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu.

Podczas stosowania leku zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu
fumarowego używanymi w leczeniu łuszczycy (choroby skóry) zgłaszano rzadkie, ale ciężkie
zaburzenie nerek (zespół Fanconiego). Jeśli pacjent zauważy, że oddaje więcej moczu, czuje większe
pragnienie i pije więcej niż zwykle, jego mięśnie wydają się słabsze, dojdzie do złamania kości
lub po prostu czuje ból, należy możliwie jak najszybciej zgłosić się do lekarza w celu dalszego
zbadania tych objawów.

Dzieci i młodzież
Wymienione powyżej ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również dzieci. Lek Noroplex można
stosować u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej
10 lat nie są dostępne.

Lek Noroplex a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w szczególności:
- o lekach zawierających estry kwasu fumarowego (fumarany) stosowanych
w leczeniu łuszczycy
- o lekach wpływających na układ odpornościowy, w tym innych lekach stosowanych
w leczeniu stwardnienia rozsianego, takich jak fingolimod, natalizumab, teriflunomid,
alemtuzumab, okrelizumab lub kladrybina oraz niektórych lekach powszechnie stosowanych
w leczeniu nowotworów (rytuksymab lub mitoksantron)
- o lekach mających wpływ na nerki, włącznie z niektórymi antybiotykami
(stosowanymi w leczeniu zakażeń), lekach moczopędnych (diuretykach), pewnego
rodzaju lekach przeciwbólowych (takich jak ibuprofen i podobne leki przeciwzapalne
oraz leki kupowane bez recepty) oraz lekach zawierających lit
- stosowanie niektórych rodzajów szczepionek (szczepionek żywych) w okresie leczenia
lekiem Noroplex może spowodować rozwój zakażenia, dlatego należy ich unikać.
Lekarz doradzi, czy można podać szczepionki innego rodzaju (szczepionki inaktywowane).

Stosowanie leku Noroplex z alkoholem
Należy unikać spożywania wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu
objętościowo) w ilości przekraczającej 50 ml w ciągu godziny od przyjęcia leku Noroplex, z uwagi
na ryzyko interakcji pomiędzy alkoholem i tym lekiem, co może prowadzić do wystąpienia nieżytu
żołądka (zapalenia błony śluzowej żołądka), zwłaszcza u osób podatnych na tę chorobę.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Ciąża
Leku Noroplex nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że pacjentka omówiła to z lekarzem.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy substancja czynna leku Noroplex przenika do mleka matki. Leku Noroplex
nie należy przyjmować w okresie karmienia piersią. Lekarz pomoże pacjentce zdecydować,
czy powinna przerwać karmienie piersią czy przerwać przyjmowanie leku Noroplex. Decyzja
zostanie podjęta w oparciu o ocenę korzyści dla dziecka płynących z karmienia piersią w porównaniu
do korzyści dla pacjentki wynikających z leczenia.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie jest znany wpływ leku Noroplex na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Nie należy się spodziewać, by ten lek miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

### 3. Jak stosować lek Noroplex?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Dawka początkowa
120 mg dwa razy na dobę
Taką dawkę początkową należy przyjmować przez pierwsze 7 dni, a następnie stosować lek
w zalecanej dawce.

Zwykle stosowana dawka
240 mg dwa razy na dobę

Lek Noroplex należy przyjmować doustnie.

Każdą kapsułkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Kapsułki nie należy dzielić, kruszyć,
rozpuszczać, ssać ani żuć, gdyż może to nasilać niektóre działania niepożądane.

Lek Noroplex należy przyjmować z posiłkiem – pomoże to złagodzić bardzo często występujące
działania niepożądane (wymienione w punkcie 4).

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Noroplex
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby kapsułek należy natychmiast powiedzieć
o tym lekarzowi. Mogą wystąpić działania niepożądane podobne do opisanych poniżej w punkcie 4.

Pominięcie przyjęcia leku Noroplex
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Pominiętą dawkę można przyjąć później, pod warunkiem zachowania 4-godzinnego odstępu przed
następną dawką. Jeżeli jest na to za późno, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć
następną dawkę o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane
Lek Noroplex może obniżać liczbę limfocytów (rodzaj białych krwinek). Mała liczba białych
krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia mózgu, zwanego
postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do ciężkiej
niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 do 5 lat leczenia, dlatego lekarz
powinien monitorować poziom białych krwinek u pacjenta przez cały czas jego trwania, a pacjent
powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na PML. Ryzyko
wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki zaburzające
funkcjonowanie układu odpornościowego.

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich:
pojawiające się osłabienie lub jego nasilenie po jednej stronie ciała, zaburzenia koordynacji ruchów,
zaburzenia widzenia, myślenia lub pamięci, splątanie (dezorientacja) lub zmiany osobowości,
zaburzenia mowy i trudności komunikacyjne trwające dłużej niż kilka dni. Z tego względu, jeśli
pacjent w trakcie przyjmowania leku Noroplex zauważy nasilenie objawów związanych ze
stwardnieniem rozsianym lub wystąpienie jakichkolwiek nowych objawów, powinien jak najszybciej
skontaktować się z lekarzem. Należy też porozmawiać z partnerem lub opiekunami
i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą wystąpić objawy, których pacjent może nie być
świadomy.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

Ciężkie reakcje alergiczne
Częstość występowania ciężkich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie
dostępnych danych (częstość nieznana).

Bardzo częstym działaniem niepożądanym jest nagłe (napadowe) zaczerwienienie skóry twarzy
lub ciała. Jeżeli napadowemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona wysypka lub pokrzywka
oraz którykolwiek z poniższych objawów:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczyniowo-ruchowy)
- świst oddechowy, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność, niedotlenienie)
- zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze)
może to świadczyć o wystąpieniu ciężkiej reakcji alergicznej (anafilaksji).
Należy przerwać przyjmowanie leku Noroplex i natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca, pieczenia
lub swędzenia skóry (napadowe zaczerwienienie skóry)
- luźne stolce (biegunka)
- mdłości (nudności)
- bóle lub skurcze żołądka
Przyjmowanie leku z posiłkiem pomoże złagodzić wymienione powyżej działania niepożądane

Podczas przyjmowania fumaranu dimetylu w badaniach moczu bardzo często stwierdza się
zwiększoną produkcję ciał ketonowych (substancji normalnie wytwarzanych w organizmie).

Należy zapytać się lekarza o to, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Lekarz może
zmniejszyć dawkę leku. Nie należy samemu zmniejszać dawki leku, chyba że zaleci to lekarz.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
− zapalenie błony śluzowej jelit (nieżyt żołądka i jelit)
− wymioty
− niestrawność
− zapalenie błony śluzowej żołądka (nieżyt żołądka)
− zaburzenia ze strony żołądka i jelit
− pieczenie skóry
− fale gorąca, uczucie gorąca
− swędzenie skóry (świąd)
− wysypka
− różowe lub czerwone plamy na skórze (rumień)
− utrata włosów (łysienie)

Działania niepożądane, które mogą powodować nieprawidłowe wyniki badań krwi lub moczu
- niski poziom białych krwinek we krwi (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba
białych krwinek może oznaczać, że organizm jest mniej zdolny zwalczać zakażenie.
W razie ciężkiego zakażenia (np. zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem.
- białko (albumina) w moczu
- zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (ALT, AST) we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
− reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
− zmniejszenie liczby płytek krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT lub AST
jednocześnie z bilirubiną)
– półpasiec, z takimi objawami jak: pęcherze na skórze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry,
zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy oraz innymi objawami, takimi jak:
gorączka i osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, a następnie drętwienie, swędzenie
lub czerwone plamy oraz silny ból
– katar (nieżyt nosa)

Dzieci (w wieku 13 lat i powyżej) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży.
Niektóre działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych,
np. ból głowy, ból brzucha lub skurcze żołądka, wymioty, ból gardła, kaszel i bolesne
miesiączki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Noroplex?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, etykiecie
butelki i pudełku tekturowym po: “EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego
miesiąca.

Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Noroplex
− Substancją czynną leku jest fumaran dimetylu.

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.

Noroplex, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

− Pozostałe składniki to:
celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon, talk, powidon, krzemionka koloidalna, bezwodna,
magnezu stearynian, trietylu cytrynian, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1),
hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna
Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), błękit brylantowy FCF (E 133), żelaza tlenek
żółty (E 172)
Tusz: szelak, potasu wodorotlenek, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czarny (E 172),
amonowy wodorotlenek stężony

Jak wygląda lek Noroplex i co zawiera opakowanie

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde (kapsułki dojelitowe)
Kapsułka żelatynowa, twarda o wymiarach 21,4 mm, składająca się z białego korpusu
z czarnym nadrukiem „DMF 120” oraz zielonego wieczka, zawierająca białe do prawie białych
minitabletki.

Lek Noroplex jest dostępny w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub blistrach jednodawkowych
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczonych w pudełku tekturowym zawierającym 14 kapsułek
dojelitowych, twardych.

Noroplex, 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde (kapsułki dojelitowe)
Kapsułka żelatynowa, twarda, o wymiarach 23,2 mm, składająca się z zielonego korpusu
z czarnym nadrukiem „DMF 240” oraz zielonego wieczka, zawierająca białe do prawie białych
minitabletki.

Lek Noroplex jest dostępny w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub blistrach jednodawkowych
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczonych w pudełku tekturowym zawierającym 56 kapsułek
dojelitowych, twardych.

Podmiot odpowiedzialny
+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz
Austria

Importer
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola PLA 3000
Malta

Adalvo Limited
Malta Life Sciences Park
Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings
San Gwann, SGN 3000
Malta

KeVaRo GROUP Ltd
9 Tzaritza Elenora Str. Office 23
Sofia 1618
Bułgaria

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego
pod następującymi nazwami:
Islandia Noroplex 120 mg magasýruþolin hörð hylki
Noroplex 240 mg magasýruþolin hörð hylki
Polska/Czechy Noroplex

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się
do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
+pharma Polska sp. z o.o.
ul. Podgórska 34
31-536 Kraków, Polska
tel. +48 12 262 32 36

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Noroplex, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu (Dimethylis fumaras).

Noroplex, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu (Dimethylis fumaras).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułka żelatynowa, twarda o wymiarach 21,4 mm, składająca się z białego korpusu z czarnym
nadrukiem „DMF 120” oraz zielonego wieczka, zawierająca białe do prawie białych minitabletki.

Noroplex 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułka żelatynowa, twarda o wymiarach 23,2 mm, składająca się z zielonego korpusu z czarnym
nadrukiem „DMF 240” oraz zielonego wieczka, zawierająca białe do prawie białych minitabletki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Noroplex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS, ang. relapsingremitting multiple sclerosis).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu
stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie
Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej
dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć
pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym
razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań
niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz działania ze strony układu pokarmowego.
Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy
na dobę.

Produkt leczniczy Noroplex należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których
występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry,
przyjmowanie produktu leczniczego Noroplex z posiłkiem może poprawić tolerancję produktu
leczniczego (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u ograniczonej liczby pacjentów w wieku
55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić,
czy reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm
działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie
dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania
farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować
ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz
punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo jak u osób dorosłych.
Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.
Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Nie określono dotychczas
bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dimetylu fumaranu u dzieci w wieku poniżej
10 lat.

Sposób podawania
Podanie doustne.

Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać,
ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia
jelit.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
- Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive
multifocal leukoencephalopathy).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania krwi/analizy laboratoryjne
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany
w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian
nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu
mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach
leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym
zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy (GGN))
i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić
bezpośrednio, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu
leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności
aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [ALT], aminotransferazy asparaginianowej [AST])
i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze
wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio
przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi,
łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, przed wdrożeniem leczenia
produktem Noroplex należy dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano
u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów
produkt leczniczy należy stosować ostrożnie. Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać
u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5×109/L).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi, łącznie z oznaczeniem
liczby limfocytów.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, takie jak:
• u pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5×109/L), która utrzymuje się
przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu
• u pacjentów z długotrwałym, umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów
≥0,5×109/L do <0,8×109/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić
stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu
• u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem
referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie
bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo
zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz
punkt 5.1). Gdy to nastąpi, i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia
leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI, ang. magnetic resonance imiging)
Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI
(zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy
rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym
kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania
pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego
podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest
oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV, ang John-Cunningham
virus), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się
z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała
umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem
fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii
są następujące:
- czas trwania leczenia fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około
1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania
leczenia nie jest znana
- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są
ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na
zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać
na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących
na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania
diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą
ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR, ang. polymerase chain reaction). Objawy PML mogą
przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się
w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność
ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące
do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe
wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby
poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy
podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).
Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana
przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również
przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza
możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu
w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu.
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu.

Przypadki PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, dla których PML stanowi
znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML
występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto, większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła
u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaranu dimetyl, należy uwzględnić okres
półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ
odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie
pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać
to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej “Badania krwi/analizy laboratoryjne”).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby,
a zatem produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego
należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Nagłe zaczerwienienie skóry
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem
dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpił ten objaw, miał on nasilenie łagodne lub
umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem
nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie
prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być
krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg, bez powłoczki dojelitowej (patrz
punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego
zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły
silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości
lub reakcją rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji.
Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji
zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu
fumaranu dimetylu. Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk
naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji
anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może
jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.
Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji,
należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia
W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
i u pacjentów otrzymujących placebo, częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz
ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości
immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie,
należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem
przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy
zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia
fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8×109/L
lub <0,5×109/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do
ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML
(patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem
Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większości z nich nie była ciężka,
ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny,
półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz
zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym czasie
leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych
i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie
wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentówz ciężkimi zakażeniami należy
rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia
Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego
zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego
Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi
estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle
przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu,
aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to:
białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia
(może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak:
wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może
rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom
fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może
wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej.
W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego
i wykonać odpowiednie badania.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w zakresie oceny jakościowej jest podobny do profilu
u osób dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również tej populacji. Różnice
w profilu bezpieczeństwa w zakresie oceny ilościowej, patrz punkt 4.8.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci
i młodzieży.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani
immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.
W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi
seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości
infekcji.

Podczas leczenia fumaran dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek
inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem
71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów otrzymujących fumaran
dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany
interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33), wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna
(definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem
szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę
przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne
serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom
(antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako
≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów
w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd
pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek
u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie żywych szczepionek może nieść za sobą
zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem
dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa potencjalne
ryzyko związane ze szczepionką.

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych
kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo).

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się
do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów
trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji
enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu
monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały potencjalnego ryzyka
interakcji lekowych.

W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym
domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów
ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu
dimetylu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego
zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie
prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub
równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej, 30 minut przed zastosowaniem
fumaranu dimetylu przez odpowiednio 4 dni i przez 4 tygodnie leczenia, nie zmieniało
farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem
acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego,
stosującym fumaran dimetylu Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu
acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne,
niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony
nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4
Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało
się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych
napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia produktu
leczniczego Noroplex, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych
działań niepożądanych.

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu
a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu
oraz złożonych doustnych leków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło
do istotnych zmian w ekspozycji na doustne leki antykoncepcyjne.
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne
progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fumaranu dimetylu u kobiet
w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Noroplex nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku
rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Fumaran dimetylu można
stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści
dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można

wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie
piersią, czy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią
dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań
przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia
płodności (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w badaniach klinicznych nie wykryto działań potencjalnie
wpływających na wykonywanie tych czynności związanych z fumaranem dimetylu.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥10%) u pacjentów leczonych
fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego
(tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej
fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe
zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie
leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi
do przerwania leczenia (częstość występowania >1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były
nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu
otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna
11318 pacjento-lat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat,
a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat.
Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania
po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów
i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją:
- bardzo często (≥1/10)
- często (≥1/100 do <1/10)
- niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- bardzo rzadko (<1/10 000)
- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 1 Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa
stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych

Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA
Działanie niepożądane Kategoria częstości

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Zapalenie żołądka i jelit Często
Postępująca leukoencefalopatia
wieloogniskowa (PML)
Nieznana

Półpasiec Nieznana

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Limfopenia Często
Leukopenia Często
Trombocytopenia Niezbyt często
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Anafilaksja Nieznana
Duszność Nieznana
Hipoksja Nieznana
Niedociśnienie tętnicze Nieznana
Obrzęk naczyniowo-ruchowy Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Często
Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Bardzo często
Uderzenia gorąca Często
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Nieżyt nosa Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często
Nudności Bardzo często
Bóle w nadbrzuszu Bardzo często
Ból brzucha Bardzo często
Wymioty Często
Niestrawność Często
Zapalenie żołądka Często
Zaburzenia żołądka i jelit Często
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększona aktywność
aminotransferazy asparaginowej
Często

Zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej
Często

Polekowe uszkodzenie wątroby Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Świąd Często
Wysypka Często
Rumień Często
Łysienie Często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Białkomocz Często

Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Uczucie gorąca Często

Badania diagnostyczne Obecność ciał ketonowych
w moczu
Bardzo często

Obecność albuminy w moczu Często
Zmniejszenie liczby białych
krwinek
Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry
W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu
do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran
dimetylu niż placebo, odpowiednio. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry
lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd
i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym
miesiącu). U pacjentów, u których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się
okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub
umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu
nagłego zaczerwienienia skóry.

Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się
w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit
Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu
do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10% w porównaniu do 6%),
ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5%
w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów
otrzymujących placebo, odpowiednio.
Zaburzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie
w pierwszym miesiącu), a u pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego,
objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne
lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie
z powodu zaburzeń ze strony układu pokarmowego.
Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem
żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).

Czynność wątroby
Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów
z podwyższonymi stężeniami transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna
granica normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonego stężenia transaminaz
wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie
w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej
zwiększone ≥3 razy GGN obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz
u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz
leczenie przerwano w <1% przypadków, zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak
i u pacjentów otrzymujących placebo.
W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz
≥3 razy GGN z równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów
wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie stężenia
transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona
GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia
W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów
przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów
zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów
zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów
pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5×109/L stwierdzono u <1%
pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów
<0,2×109/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu
i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów
leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba
limfocytów <0,91×109/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8×109/L do <0,91×109/L)
zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5×109/L
do <0,8×109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów;
ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5×109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy
zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości
liczbowych limfocytów pozostawała <0,5×109/L podczas kontynuacji leczenia.

Ponadto, po 48 tygodniach leczenia fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego,
prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono,
odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2×109/L do <0,4×109/L) lub znaczące (<0,2×109/L) zmniejszenie
liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu
<0,2×109/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1×109/L u 25% pacjentów.
W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej
DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby
limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1).

Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne
Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą
wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu
(patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.
W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła
zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczba limfocytów przeważnie
<0,5×109/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej
i łagodnej limfopenii (>0,5×109/L do 50 lat.

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas
trwającego długoterminowego badania uzupełniającego, w którym 1736 pacjentów ze stwardnieniem
rozsianym jest leczonych fumaranu dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie
zachorowania na półpasiec o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym. U większości
pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była
wyższa niż DGN. U większości pacjentów z jednoczesną liczbą limfocytów poniżej DGN, limfopenię
sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.
Po wprowadzeniu leku do obrotu, większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki
nieciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej
liczby limfocytów (ALC, ang. abosulte lymphocyte count) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu
po wprowadzeniu leku do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała
limfopenia umiarkowana (od ≥0,5×109/L do <0,8×109/L) lub ciężka (od <0,5×109/L do 0,2×109/L) (patrz
punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe
u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach
klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranu dimetylu
w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach
w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia
parathormonu (PTH, ang. parathyroid hormone) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych
fumaranem dimetylu
w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach
w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu

parametrów utrzymywały się w granicach normy.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby
granulocytów kwasochłonnych.

Dzieci i młodzież
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym czynnie kontrolowanym badaniu przeprowadzonym
u dzieci i młodzieży z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS, ang. relapsingremitting multiple sclerosis) w wieku od 10 do poniżej 18 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni,
a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; populacja badana n=78), profil
bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się być podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów
dorosłych.

Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo
u osób dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania
klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między
populacją dzieci i młodzieży a populacją osób dorosłych.

Następujące działania niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży
niż w populacji osób dorosłych:
• ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów
leczonych interferonem beta-1a.
• zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 31%
u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty
podczas stosowania fumaranu dimetylu.
• zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych
fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
Wśród nich najczęściej zgłaszano ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel podczas stosowania fumaranu
dimetylu.
• bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7%
u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.

W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży
w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy
na dobę przez pozostały czas leczenia; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=22), po którym
nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; grupa badana pod kątem
bezpieczeństwa, n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów
dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Nie określono dotychczas
bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 49 21 301,
faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były
zgodne z profilem znanych działań niepożądanych fumaranu dimetylu.

Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu,
jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego
leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07

Mechanizm działania
Mechanizm działania leczniczego fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany.
Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika
głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2
[ang. (erythroid-derived 2)-like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów regulację
genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1;
[NQO1]).

Działanie farmakodynamiczne

Działanie na układ odpornościowy
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne
i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran
monometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek
układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce
zapalne. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na
fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz
pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie lecznicze
w wielorakich modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych.
W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE)
po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu
pierwszego roku średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau.
W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, gdy liczba limfocytów
spadła poniżej DGN (910 komórek/mm3), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN.

Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie
DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (RBL,
ang. recovery baseline) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ALC, ang. absolute
lymphocyte count) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Szacowany odsetek
pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC≥0,9×109/L) w tygodniu 12. i 24., z łagodną,
umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 2, tabeli 3 i tabeli 4
z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera w odniesieniu
do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwooda.

Rycina 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości
≥910 komórek/mm3 DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL

Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów
z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
z łagodną limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=86
Tydzień 12
N=12
Tydzień 24
N=4
Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,81
(0,71; 0,89)
0,90
(0,81; 0,96)
a Pacjenci z ALC <910 i ≥800 komórek/mm3 w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią

Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem
pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
Z umiarkowaną limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=124
Tydzień 12
N=33
Tydzień 24
N=17
Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,57
(0,46; 0,67)
0,70
(0,60; 0,80)
a Pacjenci z ALC <800 i ≥500 komórek/mm3 w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią

Tabela 4: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN,
ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów
z długotrwałą ciężką limfopenią

Liczba zagrożonych pacjentów
Z ciężką limfopeniąa
Okres wyjściowy
N=18
Tydzień 12
N=6
Tydzień 24
N=4
Odsetek osiągających
DGN (95% CI)
0,43
(0,20; 0,75)
0,62
(0,35; 0,88)
a Pacjenci z ALC<500 komórek/mm3 w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką
limfopenią.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej
próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417
pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia
rozsianego.

Skuteczność (patrz Tabela 5 poniżej) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS
(Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut
choroby w ciągu roku poprzedzającym włączenie do badania, lub u których badanie mózgu MRI
wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+
(po wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prowadzono metodą zaślepioną przez badacza lub
lekarza oceniającego (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek
pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameru.

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się
następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto
u 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego
roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym
wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie
MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia
liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).

Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się
następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik
w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było
wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu
stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów
włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+
wynosiła 2,4).

W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą
i statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE,
czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach oraz pierwszorzędowego punktu
końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ARR, ang. annualized
relapse rate) po 2 latach.

W badaniu CONFIRM wskaźnik ARR dla octanu glatirameru i dla placebo wynosił odpowiednio 0,286
i 0,401, co odpowiadało redukcji o 29% (p=0,013) i co jest zgodne z zatwierdzoną Charakterystyką
Produktu Leczniczego.

(DEFINE) (CONFIRM)
Placebo Fumaran
dimetylu
240 mg
dwa razy
na dobę

Placebo Fumaran
dimetylu
dwa razy
na dobę

Octan
glatirameru

Kliniczne punkty
końcowea
Liczba pacjentów 408 410 363 359 350
Roczny wskaźnik rzutów
(nawrotów)
0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Częstość względna
(95% CI–przedział
ufności)

0,47
(0,37; 0,61)
0,56
(0,42; 0,74)
0,71
(0,55; 0,93)

Odsetek nawrotów 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**

Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,51
(0,40; 0,66)
0,66
(0,51; 0,86)
0,71
(0,55; 0,92)

Odsetek przypadków
12- tygodniowej
potwierdzonej progresji
niepełnosprawności

0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#

Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,62
(0,44; 0,87)
0,79
(0,52; 1,19)
0,93
(0,63; 1,37)

Odsetek przypadków
24- tygodniowej
potwierdzonej progresji
niepełnosprawności

0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#

Ryzyko względne
(95% CI–przedział
ufności)

0,77
(0,52; 1,14)
0,62
(0,37; 1,03)
0,87
(0,55; 1,38)

Punkty końcowe MRIb
Liczba pacjentów 165 152 144 147 161
Średnia (mediana) liczba
nowych lub na nowo
powiększających się
zmian w obrazach
T2-zależnych w ciągu
2 lat

16,5
(7,0)
3,2
(1,0)***
19,9
(11,0)
5,7
(2,0)***
9,6
(3,0)***

Średnia częstość
zmian
(95% CI–przedział
ufności)

0,15
(0,10; 0,23)
0,29
(0,21; 0,41)
0,46
(0,33; 0,63)

Średnia (mediana) liczba
zmian Gd w ciągu 2 lat
1,8
(0)
0,1
(0)***
2,0
(0,0)
0,5
(0,0)***
0,7
(0,0)**
Iloraz szans
(95% CI–przedział
ufności)

0,10
(0,05; 0,22)
0,26
(0,15; 0,46)
0,39
(0,24; 0,65)

Średnia (mediana) liczba
nowych hipointensywnych
zmian w obrazach T1-
zależnych w ciągu 2 lat

5,7
(2,0)
2,0
(1,0)***
8,1
(4,0)
3,8
(1,0)***
4,5
(2,0)**

Średnia częstość
zmian
(95% CI–przedział
ufności)

0,28
(0,20; 0,39)
0,43
(0,30; 0,61)
0,59
(0,42; 0,82)

a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT
b Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
* P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna

Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736
kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE
i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa
fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909,52%) była leczona
przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem
dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo
w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE.
Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu
w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych
dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187
(95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167)
W badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik
ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149
(95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.

W badaniu ENDORSE większość pacjentów (>75%) nie miała potwierdzonej progresji
niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy).
Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek
przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem
średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI
(do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE
i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość
pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu
6 lat skorygowana średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach
T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą
W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano
utrzymujące się działanie lecznicze wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności
działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji
niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano
jak następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach
mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51
w badaniu CONFIRM) lub
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia)
beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz
z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia
i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów
w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141
w badaniu CONFIRM).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano
w randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym (interferon beta-1a) badaniu prowadzonym
w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. 150-ciu
pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę
doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły
nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu
metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie
hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Odsetek pacjentów w populacji ITT (ang. intention to treat) bez nowych lub nowo powiększających się
zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych
wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba
nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku
do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek
(populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu
i 32,6 dla interferonu beta-1a.

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie
interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej
18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów
dorosłych (patrz punkt 4.8).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Fumaran dimetylu podawany doustnie podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy
i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny.
Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po jego doustnym podaniu,
a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były przeprowadzane
na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu.
Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych
ochotników.

Wchłanianie
Tmax fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde
z fumaranem dimetylu zawierają minitabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną,
wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny).
Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, mediana maksymalnego stężenia (Cmax)
wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC,
ang. area under the curve) wynosiła 8,02 mg.h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie
Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek
(od 120 mg do 360 mg).
W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg podawano
co 4 godziny w ramach schematu dawkowania trzy razy na dobę. Wynikiem tego była minimalna
akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cmax o 12% w porównaniu do schematu
dawkowania dwa razy na dobę (1,72 mg/L w schemacie dawkowania dwa razy na dobę w porównaniu
do 1,93 mg/l w schemacie dawkowania trzy razy na dobę) bez wpływu na bezpieczeństwo.

Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak
ten produkt leczniczy powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań
niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt
4.2).

Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy 60 L
a 90 L. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27%
do 40%.

Metabolizm
W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1%
dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie
metabolizowany przez esterazy obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach,
a następnie przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem
cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).
W badaniu oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C14 jako
główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów
należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego
szlaku - kwasu fumarowego - odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym
główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO2).

Eliminacja
Wydychanie CO2 to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.
Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach
w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.
Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu w ramach schematu dawkowania nie następuje
akumulacja leku macierzystego ani też fumaranu monometylu.

Liniowość
Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu
pojedynczych i wielokrotnych dawek w zakresie badanych dawek od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną zmienną wpływającą na
ekspozycję (wyrażoną w Cmax i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na oceniane
w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.

Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został
oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku
od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była
podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; AUC0-12h:
3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L).

Zaburzenia czynności nerek
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą
usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób
z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy bez udziału
układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami
czynności wątroby.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach klinicznych nie obserwowano niepożądanych działań opisanych poniżej w punktach
„Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano
u zwierząt przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.

Działanie mutagenne
Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach
ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego
in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.

Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres
do dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400
mg/kg m.c./dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg m.c./dobę.
U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce
75 mg/kg m.c./dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów
częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga
zwiększała się po dawce 100 mg/kg m.c./dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce
u ludzi. Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej
części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi,
a u szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje
odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksykologia
Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu
dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy)
podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłego stosowania u psów prowadzono
z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.
Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy,
szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie,
obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym
lek ten podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11 miesięcy otrzymywały
codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik
kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy
otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych
komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie
śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana
(w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.

W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te
obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach trzykrotnie
wyższych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie
jest znane.

Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez
3 miesiące i dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne
zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę), stany zapalne oraz występowanie brodawczaka
płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.

Toksyczny wpływ na reprodukcję
Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg m.c./dobę
przed parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do najwyższej
badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne
podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę przed
parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych
w okresie 14-dniowym oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym
po najwyższej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te
nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.

Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi
płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio
od 0,48 do 0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu
u szczurów ani u królików.
Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom
szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie
wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do niskiej masy ciała płodów oraz
opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie
wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Niższą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia
uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości
przyjmowanego pokarmu).

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom
królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomiast
prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki

zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej
na podstawie AUC.

Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę samicom szczura
w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz
opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach11-krotnie wyższych od dawki
zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą
masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.

Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran
dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej),
wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u
dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty
neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do najwyższej dawki 140 mg/kg m.c./dobę (około
4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci
i młodzieży). Podobnie, w drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu
na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do najwyższej dawki fumaranu dimetylu
wynoszącej 375 mg/kg m.c./dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej
dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość
kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany w densytometrii
kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu,
innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu
fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych
(NOAEL, ang. no observed adverse effect level) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych
szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci
i młodzieży. Możliwy jest związek efektów kostnych z niższą masą ciała, ale nie można wykluczyć
udziału efektu bezpośredniego. Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów
dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki (minitabletki dojelitowe)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krospowidon
Talk
Powidon
Krzemionka koloidalna, bezwodna
Magnezu stearynian
Trietylu cytrynian
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Triacetyna

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Błękit brylantowy FCF (E 133)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Nadruk kapsułki (czarny tusz)
Szelak
Potasu wodorotlenek

Glikol propylenowy (E 1520)
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Amonowy wodorotlenek stężony

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Blistry przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium
umieszczone w pudełku tekturowym.

Butelka
Butelka HDPE zamknięta zakrętką z PP/HDPE z uszczelką oraz środkiem pochłaniającym wilgoć z żelu
krzemionkowego, umieszczona w tekturowym pudełku.

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
14 kapsułek dojelitowych (blistry)
14x1 kapsułka dojelitowa (blistry jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)

Noroplex, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
56 kapsułek dojelitowych (blistry)
56x1 kapsułka dojelitowa (blistry jednodawkowe)
168 kapsułek dojelitowych (blistry)
168x1 kapsułka dojelitowa (blistry jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz
Austria

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Noroplex, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Pozwolenie nr

Noroplex, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.